NO168582B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme dihydrobenzofuran- og chroman-carboxamidderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme dihydrobenzofuran- og chroman-carboxamidderivater Download PDF

Info

Publication number
NO168582B
NO168582B NO870199A NO870199A NO168582B NO 168582 B NO168582 B NO 168582B NO 870199 A NO870199 A NO 870199A NO 870199 A NO870199 A NO 870199A NO 168582 B NO168582 B NO 168582B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carboxamide
dihydrobenzofuran
pyrrolidinylmethyl
methyl
pharmacologically acceptable
Prior art date
Application number
NO870199A
Other languages
English (en)
Other versions
NO870199D0 (no
NO168582C (no
NO870199L (no
Inventor
Jacqueline Franceschini
Josette Margarit
Original Assignee
Delagrange Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delagrange Lab filed Critical Delagrange Lab
Publication of NO870199D0 publication Critical patent/NO870199D0/no
Publication of NO870199L publication Critical patent/NO870199L/no
Publication of NO168582B publication Critical patent/NO168582B/no
Publication of NO168582C publication Critical patent/NO168582C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk virksomme dihydrobenzofuran- og chroman-carboxamidderivater med den generelle formel (I):
hvor
R er hydrogen eller methyl,
n er 1 eller 2,
Y er klor, lavere-alkylsulfamoyl, lavere-alkylsulfonyl eller cyclo-(lavere alkyl)-methylsulfonyl, og
R3 betegner cyclo-(lavere alkyl)-(lavere alkyl) eller cyclo-(lavere alkenyl)-lavere-alkyl,
og deres i farmakologisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter.
Fra europeisk patentskrift nr. 124.783 er det kjent dihydrobenzofuran- og chroman-carboxamidderivater, bg fra europeisk patentskrift nr. 147.044 er det kjent dihydrobenzofuran-carboxamidderivater, spesielt derivater som har en N-(l-alkyl-2-pyrrolidinyl-methyl)-carboxamidgruppe. Disse kjente forbindelser oppviser neuroleptisk aktivitet.
Det har nå vist seg at når alkylgruppen i pyrroli-dinets 1-stilling i forbindelsene ifølge de ovennevnte europeiske patentskrifter nr. 124.783 og 147.044 erstattes med en cyclo-(lavere alkyl)-(lavere alkyl)-gruppe eller en cyclo-(lavere alkenyl)-lavere-alkylgruppe, fås forbindelser med betydelig øket neuroleptisk aktivitet.
De nye dihydrobenzofuran- og chroman-carboxamidderivater med forbedrede neuroleptiske egenskaper fremstilles ved at:
(a) en syre med den generelle formel (II):
hvor R, Y og n er som, ovenfor angitt, eller et reaktivt derivat derav, behandles med et amin med den generelle formel
(III):
hvor R3 er som ovenfor angitt, eller
(b) en syre med den generelle formel (II) ovenfor, eller et reaktivt derivat derav, behandles med et dihalogenal-kylamin med den generelle formel (IV): hvor Hal betegner et; halogenatom, og at den oppnådde forbindelse med den generelle formel (V): hvor R, Y, n og Hal er som ovenfor angitt, omsettes med et amin med den generelle formel (VI):
hvor R3 er som ovenfor angitt,
og en oppnådd forbindelse med den generelle formel (I) even-tuelt overføres til et i farmakologisk henseende aksepterbart syreaddisjonssalt.
De reaktive derivater av syren med formel (II) som anvendes ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, inn-befatter spesielt syrehalogenider, estere, symmetriske anhydrider og blandede anhydrider.
Det reaktive derivat av syren med formel (II) kan anvendes ved amideringsreaksjonen direkte etter dets fremstilling eller etter at det er blitt isolert fra reaksjons-mediet.
Amideringsreaksjonen kan utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel, såsom aceton, methylethylketon, kloroform og dimethylformamid.
De optiske isomerer av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved kjemisk omsetning av de tilsvarende racemiske forbindelser med en optisk aktiv syre eller ved omsetning av en syre med formel (II) med en optisk isomer av aminet med formel (III) eller - i det tilfelle hvor R er en methylgruppe - ved omsetning av et amin med formel (III) med i en optisk isomer av syren med formel (II).
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser.
Eksempel 1: N-( 1- cyclohexenylmethyl- 2- pyrrolidinylmethyl)- 5-methylsulfamoyl- 2- methyl- 2, 3- dihydrobenzofuran-7- carboxamid.
5-klorsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylsyre.
630 g klorsulfonsyre ble innført i en 1-liters rundkolbe. Innholdet ble kjølt til 0°C, og 160 g finmalt 2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylsyre ble så tilsatt porsjonsvis, mens temperaturen ble holdt mellom 0°C og 5°C ved kjøling i et isbad.
Blandingen ble omrørt i én time ved 5°C og i én time ved romtemperatur og ble deretter hellet over på is under omrøring og holdt ved 0°C ved kjøling i et isbad og ved innføring av is i rundkolben. Krystallene som dannet seg, ble frafiltrert, vasket med vann og tørret i luft. Det ble oppnådd 213 g. Utbytte = 85,5%.
5-methylsulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxyl-syre.
108 g av en 40%-ig vandig oppløsning av methylamin og 108 ml vann ble innført i en 2-liters rundkolbe. Innholdet ble kjølt til 5°C, og 193 g 5-klorsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylsyre ble så tilsatt i porsjoner å 10 g mens det ble foretatt kjøling i et bad av is og salt for å holde temperaturen ved 5°C. Etter hver tilsetning av syre ble det tilsatt 14,5 ml av en oppløsning inneholdende 140 ml 30%-ig natriumhydroxyd i 140 ml vann.
Den oppnådde oppløsning ble fortynnet, filtrert og deretter surgjort med konsentrert saltsyre inntil det ble iakttatt farveendring med kongorødt.
Den oppnådde utfeining ble frafiltrert, vasket og tørret ved 50°C. Etter omkrystallisering fra methanol ble det oppnådd 119 g syre. Smeltepunkt 214°C. Utbytte: = 63%..
5-methylsul f amoyl-2-methy 1-2,3-dihydrobenzof uran-7-carbonyl'-klorid.
232 g thionylklorid og 66 g 5-methylsulfamoy1-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylsy.rej bie; innført i en 1-liters rundkolbe. Kolben ble oppvarmet i et vannbad inntil innholdet var blitt: oppløst, hvoretter 66 g: av; syren ble tilsatt og oppvarmningen fortsatt inntil syren; var oppløst. Overskuddet av thionylklorid ble fjernet ved destillasjon under vakuum til konstant vekt, og residuet ble så behandlet med petrolether. Det erholdte pastaaktige produkt ble frafiltrert og tørret under vakuum.
N-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-methylsul-famoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid. 95 g 1-cyclohexenylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin og 380 ml kloroform ble innført i en 2-liters rundkolbe. Innholdet ble kjølt til 5°C, og en oppløsning av 142 g 5-methylsulfamoy1-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonylklorid i 300 ml kloroform ble tilsatt dråpevis, mens temperaturen ble holdt mellom 5°C og 10°C ved ekstern kjøling.
Temperaturen ble så tillatt å stige, og reaksjons-mediet ble tatt opp i vann. Etter fjerning av kloroformen
ble den resterende oppløsning filtrert og gjort alkalisk med 20%-ig ammoniakk, inntil det ble oppnådd en farveendring med fenolfthalein.
Utfeiningen, som størknet etter tilsetning av ether, ble frafiltrert, vasket med vann og tørret ved 50°C. De erholdte 170 g base ble oppløst i oppvarmet tilstand i 510 ml absolutt ethanol. Den kokende oppløsning ble filtrert, og krystallene som dannet seg ved avkjøling, ble frafiltrert, vasket med ethanol og tørret ved 50°C. Det ble oppnådd 101 g av basen, som ble omkrystallisert fra 300 ml absolutt ethanol. Det ble oppnådd 86 g. Smeltepunkt 155-156°C. Utbytte 39%.
Eksempel 2: N-( 1- cyclohexenylmethyl- 2- pyrrolidinylmethyl)- 6-methylsulfamoylchroman- 8- carboxamid. 6-klorsulfonylchroman-8-carboxylsyre.
930 ml klorsulfonsyre ble innført i en én-liters rundkolbe, og 165 g chroman-8-carboxylsyre ble så tilsatt i små porsjoner, mens temperaturen ble holdt mellom 0°C og 10°C ved kjøling. Oppløsningen ble omrørt i én time ved 10°C og deretter tillatt å stå natten over ved romtemperatur. Den ble deretter hellet i små porsjoner over på is, under omrøring og opprettholdelse av temperaturen ved 0°C ved ekstern kjøling og ved innføring av is i kolben. Krystallene som dannet seg, ble frafiltrert, vasket med vann og tørret i luft. Det ble oppnådd 254 g. Utbytte = 99%.
6-methylsulfamoylchroman-8-carboxylsyre.
207 g av en 40%-ig vandig oppløsning av methylamin ble innført i en 1-liters rundkolbe, og 123 g finmalt 6-klorsulfonylchroman-8-carboxylsyre ble tilsatt porsjonsvis, mens temperaturen ble holdt mellom 0 og 5°C ved kjøling.
Blandingen ble holdt ved 5°C i 45 minutter, hvoretter temperaturen ble tillatt å stige. Den oppnådde oppløsning ble fortynnet med 1 1 vann, filtrert og deretter surgjort med 125 ml konsentrert saltsyre. Den erholdte syre ble frafiltrert, vasket med vann og tørret ved 50°C. Det ble oppnådd 107 g. Smeltepunkt 204°C. Utbytte = 90%.
N-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-methylsul-famoylchroman-8-carboxamid.
76 g 6-methylsulfamoylchroman-8-carboxylsyre, 200 ml kloroform og 28,5 g triethylamin ble innført i en 1-liters rundkoble. Innholdet ble kjølt til 0°C, og 30,5 g ethylklorformiat ble deretter tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt mellom 0 og 5°C ved kjøling i et isbad. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter, og en oppløsning av 55,5 g 1-cyclohexenylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin i 50 ml kloroform ble så tilsatt dråpevis, ved temperatur mellom 0 og 5°C.
Temperaturen ble så tillatt å stige, og reaksjonsblandingen ble tillatt å stå natten over. Den erholdte opp-løsning ble tatt opp i vann, og kloroformen ble avdestillert. Hydrokloridkrystallene oppløstes på ny i den oppvarmede tilstand etter tilsetning av 1,8 1 vann. Den kokende oppløsning ble filtrert og deretter gjort alkalisk ved tilsetning av 30%-ig natriumhydroxyd inntil det ble iakttatt en farveendring med fenolfthalein. Oljen som dannet seg, ble kjølt, dekantert og ekstrahert med methylenklorid. Den methylenkloridholdige oppløsning ble tørret over kaliumcarbonat, og methylenkloridet ble så avdestillert, idet destillasjonen ble foretatt under vakuum henimot, slutten, inntil det ble oppnådd konstant vekt. De erholdte 126 g produkt ble så oppløst på ny i den oppvarmede tilstand i 250 ml absolutt ethanol. Krystallene som dannet seg ved avkjøling, ble frafiltrert, vasket med ethanol og tørret. Det ble oppnådd 99,5 g produkt, som om-krystalliserte fra 200 ml ethanol. Det ble oppnådd 90,5 g. Smeltepunkt 144,5-145,5°C. Utbytte = 72%.
Eksempel 3: N-( 1- cyclohexenylmethyl- 2- pyrrolldinylmethyl)-5-cyclopropylmethylsulfonyl- 2- methyl- 2, 3- dihydro-benzof uran- 7- carboxamid- methansulfonat. 5-mercapto-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylsyre.
216 g 5-klorsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylsyre, 585 ml eddiksyre og 348 g tinn ble innført i en seks-liters rundkolbe, hvoretter 1560 ml konsentrert saltsyre (d = 1,18) ble tilsatt dråpevis, mens temperaturen ble holdt mellom 45 og 55°C. Innholdet ble så oppvarmet i to timer ved 55-60°C, inntil tinnet var blitt fullstendig oppløst. Oppløsningen ble så hellet over i 12 1 vann og filtrert. Krystallene som dannet seg, ble frafiltrert, vasket med vann og tørret ved 40°C. Det ble oppnådd 130,5 g. Smeltepunkt 158°C. Molvekt 225. Utbytte = 79,5%)
5-cyclopropylmethylthio-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylsyre. 73 g kaliumhydroxyd ble oppløst i 84 ml vann i en to-liters rundkolbe, hvoretter 387 ml absolutt ethanol og 130,5 g 5-mercapto-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxyl-syre ble tilsatt. 86 g cyclopropylmethylbromid ble så hurtig tilsatt, og innholdet ble kokt med tilbakeløpskjøling i én time. Etter tilsetning av vann ble innholdet filtrert, og oppløsningen ble surgjort ved tilsetning av konsentrert saltsyre inntil det ble oppnådd en farveendring med kongorødt. Utfelningen som dannet seg, ble frafiltrert, vasket med vann og tørret ved 40°C. Det ble oppnådd 133 g. Smeltepunkt 90°C. Utbytte = 87%.
5-cyclopropylmethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylsyre.
133 g 5-cyclopropylmethylthio-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylsyre ble oppløst i 735 ml eddiksyre i en to-liters rundkolbe, og 315 ml 107,5 vol% hydrogenperoxyd ble så tilsatt. Temperaturen steg fra 20°C til 40°C.
Innholdet ble så kokt med tilbakeløpskjøling i fem timer, hvoretter mesteparten av eddiksyren ble avdestillert og residuet ble tatt opp i 3 liter vann. Krystallene som dannet seg, ble frafiltrert, vasket med vann og tørret ved 40°C. Det ble oppnådd 133,5 g. Smeltepunkt 178°C. Utbytte = 89%.
N-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-cyclopropyl-methylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid. 97 g 5-cyclopropylmethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylsyre, 350 ml kloroform og 34 g triethylamin ble innført i en én-liters rundkolbe. Oppløsningen ble kjølt til 0°C, hvoretter det ble tilsatt dråpevis 36 g ethylklorformiat, mens temperaturen ble holdt mellom 0 og 5°C. Innholdet ble så omrørt i én time ved temperatur mellom 0 og 5°C, og-^ l g 1-cyclohexenylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin ble så tilsatt dråpevis, ved temperatur mellom 5 og 10°C. Blandingen ble omrørt i én time ved temperatur mellom 5 og 10°C, hvoretter temperaturen ble tillatt å stige. Den erholdte oppløsning ble tatt opp i 2 1 vann. Det ble tilsatt eddiksyre inntil pH = 4, og kloroformen ble avdestillert. Den gjenværende oppløsning ble filtrert og deretter gjort alkalisk med 30%-ig natriumhydroxyd inntil det ble iakttatt en farveendring med fenolfthalein. Oljen som var blitt dannet, ble dekantert og ekstrahert med ether, og den etherholdige oppløsning ble så tørret over kaliumcarbonat. Etheren ble avdestillert, idet destillasjonen henimot slutten ble utført under vakuum,
inntil det var oppnådd konstant vekt. Det ble oppnådd 146 g. Utbytte = 94%.
N-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-cyclopropyl-methylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid-methansulfonat.
141 g N-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-cyclopropylmethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid ble oppløst i 340 ml ethylacetat, og 29 g methan-sulfonsyre ble så tilsatt. Krystallene som dannet seg, ble frafiltrert, vasket med ethylacetat og tørret ved 40°C. Det ble oppnådd 133 g produkt, som ble oppløst på ny i den oppvarmede tilstand i 400 ml isopropylalkohol. Den kokende opp-løsning ble filtrert med trekull. Krystallene som dannet seg ved kjøling, ble frafiltrert, vasket med isopropylalkohol og
tørret ved 40°C. Det erholdte produkt ble tillatt å stå i luft, inntil vekten var blitt konstant. Det ble oppnådd 120 g av et produkt som inneholdt 1 mol vann. Smeltepunkt 126°C. Utbytte = 68%.
Eksempel 4: N-( l- cyclopropylmethyl- 2- pyrrolidinylmethyl)- 6-cyclopropylmethylsulfonylchroman- 8- carboxamid.
6-mercaptochroman-8-carboxy1syre.
238 g 6-klorsulfonylchroman-8-carboxylsyre og 645 ml eddiksyre ble innført i en seks-liters rundkolbe. Blandingen ble oppvarmet til 80°C, og 384 g tinn ble tilsatt, hvoretter blandingen ble avkjølt til 50°C. 1720 ml saltsyre (d = 1,18) ble så tilsatt dråpevis, mens temperaturen ble holdt mellom 55 og 60°C, først ved kjøling i et isbad og deretter ved oppvarming i et vannbad. Oppvarmingen ble så fortsatt i tre timer ved 60°C, og oppløsningen ble så hellet over i 6 1 vann. Utfelningen som dannet seg, ble frafiltrert, vasket med 1 1 fortynnet saltsyre og deretter med vann, hvoretter den ble tørret i luft. Det ble oppnådd 168 g. Smeltepunkt 130-133°C. Utbytte = 93%.
6-cyclopropylmethylthiochroman-8-carboxylsyre.
90 g kaliumhydroxyd ble oppløst i 90 ml vann i en tre-liters rundkolbe og det ble så tilsatt 900 ml ethanol og 137 g 6-mercaptochroman-8-carboxylsyre. 162 g 90%-ig cyclo-propylmethyltosylat ble så tilsatt dråpevis. Blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i tre timer, og en del av alkoholen ble avdestillert, mens residuet ble tatt opp i vann. Den erholdte oppløsning ble filtrert med trekull og deretter surgjort med konsentrert saltsyre. Krystallene som dannet seg, ble frafiltrert, vasket med vann og tørret i luft. Det ble oppnådd 177 g. Smeltepunkt 85°C. Molvekt 295. Utbytte = 91% på tørrvektbasis.
6-cyclopropylmethylsulfonylchroman-8-carboxylsyre..
177 g 6-cyclopropylmethylthiochroman-8-carboxylsyre, 780 ml eddiksyre og 366 ml 110 vol% hydrogenperoxyd ble
innført i en tre-liters rundkolbe. Innholdet ble så oppvarmet i et vannbad i fem timer. Oppløsningen ble filtrert med trekull, og en del av eddiksyren ble avdestillert.
Residuet ble tatt opp i vann, og det erholdte
faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørret ved 40-50°C. Det ble oppnådd 146 g. Utbytte = 82%.
N-(l-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-cyclopropyl-methy1sulfonylchroman-8-carboxamid.
63 g 6-cyclopropylmethylsulfonylchroman-8-carboxyl-syre, 250 ml kloroform og 21,5 g triethylamin ble innført i en én-liters rundkolbeT Innholdet ble kjølt til 5°C, og 23 g ethylklorformiat ble tilsatt dråpevis, mens temperaturen ble holdt mellom 0 og 5°C. Innholdet ble så omrørt i 30 minutter ved 5°C, hvoretter 35,5 g 1-cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin ble tilsatt dråpevis, ved temperatur mellom 5 og 10°C. Innholdet ble så omrørt i én time ved 10°C og i to timer mens temperaturen ble tillatt å stige. Størstedelen av kloroformen ble avdestillert under et svakt vakuum, og residuet ble tatt opp i vann og saltsyre. Den gjenværende kloroform ble fjernet ved at den ble drevet over med vann. Det ble så foretatt fortynning for å oppnå 600 ml oppløsning, og opp-løsningen ble så gjort alkalisk med 20%-ig ammoniakk, inntil det ble iakttatt en farveendring med fenolfthalein. Oljen som dannet seg, krystalliserte etter tilsetning av ether. Produktet som ble oppnådd, ble frafiltrert, vasket med vann og tørret i luft. Det ble oppnådd 89 g. Utbytte = 97%.
De 89 g base ble oppløst i 210 ml absolutt ether og 24 g 85%-ig fosforsyre. Krystallene som dannet seg, ble frafiltrert, vasket og tørret. Det ble oppnådd 87 g fosfat, som ble oppløst i 800 ml vann inneholdende en liten mengde natrium-metabisulfitt. Den erholdte oppløsning ble filtrert med trekull og deretter gjort alkalisk med 20%-ig ammoniakk i nærvær av en liten mengde ether. Krystallene som dannet seg, ble frafiltrert, vasket med vann og tørret ved 30°C.
De 69 g base som ble oppnådd, ble omkrystallisert i 140 ml isopropanol. Etter frafiltrering og tørring ble det oppnådd 55 g produkt, som ble oppløst på ny i den oppvarmede tilstand i 110 ml isopropanol. Den kokende oppløsning ble filtrert med trekull. Basen krystalliserte ut ved kjøling. Den ble frafiltrert, vasket med isopropanol og tørret ved 30°C. Det ble oppnådd 43,5 g. Smeltepunkt 95-95,5°C. Utbytte ved rensningen = 50%. Totalt utbytte = 48%.
Eksempel 5: N-( 1- cyclopropylmethyl- 2- pyrrolidinylmethyl)- 6-ethylsulfonylchroman- 8- carboxamid- hydroklorid. 6-ethylsulfonylchroman-8-carboxylsyre.
461 ml vann, 100 g vannfritt natriumsulfitt og
134 g natriumbicarbonat ble innført i en tre-liters rundkolbe. Innholdet ble oppvarmet til 70°C under omrøring, hvoretter 147 g 6-klorsulfonylchroman-8-carboxylsyre ble innført i små porsjoner, ved temperatur mellom 70 og 80°C. Temperaturen ble så holdt på mellom 70 og 80°C i to timer. Oppløsningen ble avkjølt til 20°C, og 106 ml 30%-
ig natriumhydroxyd, 530 ml ethanol og 249 g ethyljodid ble så tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstempera-turen, som øket gradvis under reaksjonen fra en begynnelses-temperatur på 60°C til 82°C etter 18-20 timers oppvarmning. Etter avskjøling ble reaksjonsblandingen tatt opp i vann, og oppløsningen ble filtrert med trekull og surgjort med konsentrert saltsyre, inntil det ble iakttatt en farveendring med kongorødt. Utfeiningen som dannet seg, ble frafiltrert, vasket med vann og tørret ved 40°C. Det ble oppnådd 121 g. Smeltepunkt 156-157°C. Utbytte = 84,5%.
N-( 1 -cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid.
80,5 g 6-ethylsulfonylchroman-8-carboxylsyre, 440 ml aceton og 30 g triethylamin ble innført i en én-liters rundkolbe. Innholdet ble kjølt til 0°C, og 32,5 g ethylklorformiat ble tilført dråpevis, mens temperaturen ble holdt mellom 0 og 5°C.
Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 5°C, og 46 g 1-cyclopropylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin ble så tilsatt dråpevis under kjøling. Innholdet ble omrørt i én time, mens temperaturen ble tillatt å øke, hvoretter triethylamin-hydrokloridet ble frafiltrert. Acetonet ble avdestillert, idet destillasjonen henimot slutten ble utført under vakuum, inntil det var oppnådd konstant vekt. Residuet ble da oppløst i vann og saltsyre. Den oppnådde oppløsning ble filtrert med trekull og deretter gjort alkalisk med 20%-ig ammoniakk, inntil det ble iakttatt en farveendring med fenolfthalein.
Den dannede olje ble dekantert og ekstrahert med methylenklorid, og den methylenkloridholdige oppløsning ble tørret over kaliumcarbonat. Methylenkloridet ble avdestillert, idet destillasjonen henimot slutten ble utført under vakuum, inntil det var oppnådd konstant vekt. Det ble oppnådd 115 g. Utbytte = 95%.
N-(1-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid-hydroklorid.
130 g N-(1-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethylsulfonylchroman-8-carboxamid ble oppløst i 230 ml ethanol, og en oppløsning av 12 g hydrogenkloridgass i 20 ml absolutt ethanol ble så tilsatt inntil det ble iakttatt en farveendring med methylrødt.
Krystallene som dannet seg etter kimtilsetning, ble frafiltrert, vasket med absolutt ethanol og tørret i luft og deretter ved 60°C. De 106 g hydroklorid som ble oppnådd, ble oppløst i den oppvarmede tilstand i 212 ml absolutt ethanol. Den kokende oppløsning ble filtrert med trekull. Etter kjøling ble de dannede krystaller frafiltrert, vasket med absolutt ethanol og med ether og tørret i luft og deretter ved 60°C. Det ble oppnådd 96 g. Smeltepunkt 182-183°C. Utbytte = 68%.
Eksempel 6: N-( 1- cyclopropylmethyl- 2- pyrrolidinylmethyl)- 5-ethylsulfonyl- 2- methyl- 2. 3- dihydrobenzofuran- 7-carboxamid- hydroklorid.
5-ethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylsyre.
147 g natriumsulfitt, 196 g natriumbicarbonat og 870 ml vann ble innført i en fire-liters rundkolbe. Innholdet ble oppvarmet til 80°C, og 215 g 5-klorsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylsyre ble deretter tilsatt i små porsjoner, ved temperatur mellom 70 og 80°C. Innholdet
ble så oppvarmet i to timer ved 80°C, inntil gassutviklingen opphørte. Innholdet ble avkjølt til 20°C, og 800 ml ethanol, 240 ml 30%-ig natriumhydroxyd og 364 g ethyljodid ble så tilsatt, hvoretter blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling, idet tap av ethyljodid ble erstattet. I løpet av 54 timer og 30 minutter ble det tilsatt 86 g ethyljodid, og temperaturen steg fra 60°C til 82°C.
Etter avdestillering av en del av alkoholen ble residuet tatt opp i 1,6 1 vann. Den erholdte oppløsning ble filtrert med trekull, hvoretter den ble surgjort med konsentrert saltsyre, inntil det ble iakttatt en farveendring med kongorødt. Den dannede utfeining ble frafiltrert, vasket med vann, tørret ved 50°C og deretter oppløst i 900 ml vann og natriumbicarbonat. Oppløsningen ble filtrert med trekull og surgjort med konsentrert saltsyre, inntil det ble iakttatt en farveendring med kongorødt. Utfeiningen ble frafiltrert, vasket med vann og tørret ved 50°C. Det ble oppnådd 172 g. Smeltepunkt 191°C. Utbytte = 82%.
N-(1 -cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-ethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid. 81 g 5-ethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylsyre, 300 ml kloroform og 30 g triethylamin ble innført i en én-liters rundkolbe. Innholdet ble kjølt til 0°C, og 32 g ethylklorformiat ble så tilsatt dråpevis, mens temperaturen ble holdt mellom 0 og 5°C. Innholdet ble omrørt i to timer, og 46,5 g 1-cyclopropylmethyl-2-aminomethylpyr-rolidin ble så tilsatt dråpevis, mens temperaturen ble holdt mellom 5 og 10°C.
Temperaturen ble så tillatt å stige, og oppløs-ningen ble tatt opp i 1600 ml vann og surgjort til pH 4 med eddiksyre. Kloroformen ble avdestillert, og den tilbakeblivende vandige oppløsning ble filtrert med trekull og gjort alkalisk med 20%-ig ammoniakk, inntil det ble iakttatt en farveendring med fenolfthalein.
Oljen som ble dannet, ble dekantert og ekstrahert med ether. Den erholdte oppløsning ble tørret over kaliumcarbonat, og etheren ble avdestillert, idet destillasjonen henimot slutten ble utført under vakuum, inntil det var oppnådd konstant vekt. Det ble oppnådd 104 g. Utbytte = 85%.
N-(1-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-ethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid-hydroklorid.
104 g av basen ble oppløst i 370 ml ethylacetat, og en oppløsning av 9,5 g hydrogenkloridgass i 70 ml ethylacetat ble tilsatt. Hydrokloridutfeiningen ble så frafiltrert, vasket med 50 ml ethylacetat og deretter med ether og så tørret i luft og deretter ved 40°C.
De erholdte 104 g hydroklorid ble oppløst i 520 ml vann, og oppløsningen ble så filtrert med trekull og gjort alkalisk med 20%-ig ammoniakk, inntil det ble iakttatt en farveendring med fenolfthalein.
Oljen som dannet seg ble dekantert og ekstrahert med ether. Den erholdte oppløsning ble tørret over kaliumcarbonat, hvoretter etheren ble avdestillert, idet destillasjonen henimot slutten ble utført under vakuum, inntil det var oppnådd konstant vekt.
De 91 g; base som ble oppnådd, ble oppløst i 320 ml ethylacetat, og en oppløsning av 8 g hydrogenkloridgass i 50 ml ethylacetat ble så tilsatt. Den dannede utfeining ble frafiltrert, vasket med ethylacetat og deretter med ether og* tørret i luft og deretter ved 40°C. Det ble oppnådd 96 g hydratisert produkt (inneholdende 0,5 mol vann). Smeltepunkt 137-138°C. Utbytte = 83%.
Eksempel 7 : N-( 1- cyclohexenylmethyl- 2- pyrrolidinylmethyl)-6- ethylsulfonylchroman- 8- carboxamid. N-(2,5-diklorpentyl)-6-ethylsulfonylchroman-8-carboxamid. 75 g 6-ethylsulfonylchroman-8-carboxylsyre, 280 ml kloroform og 28 g triethylamin ble innført i en én-liters rundkolbe. Innholdet ble kjølt til 0°C, hvoretter 30 g ethylklorformiat ble tilsatt dråpevis, mens temperaturen ble holdt mellom 0 og 5PC. Blandingen ble så omrørt i 30 minutter ved temperatur mellom 0 og 5°C. 54 g 2,5-diklorpentylamin-hydroklorid, 280 ml
kloroform og 28 g triethylamin ble innført i en to-liters rundkolbe og den tidligere fremstilte oppløsning ble tilsatt dråpevis. Temperaturen steg til 27°C. Oppløsningen ble så tatt opp i vann. Kloroformskiktet ble dekantert og tørret over natriumsulfat, og kloroformen ble avdestillert, idet destillasjonen henimot slutten ble utført under vakuum,
inntil det var oppnådd konstant vekt. Det ble oppnådd 107 g. Utbytte =95%.
N-(1 -cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid.
107 g finmalt N-(2,5-diklorpentyl)-6-ethylsulfonyl-chroman-8-carboxamid og 203,5 g 1-cyclohexenylmethylamin ble innført i en én-liters rundkolbe. Innholdet ble oppvarmet ved 60°C i to timer, og oppløsningen ble så tillatt å stå i en ovn ved 60°C i 48 timer. Etter tilsetning av vann og 30
ml 30%-ig natriumhydroxyd ble overskuddet av amin avdestillert. Blandingen ble kjølt, og utfeiningen ble så ekstrahert med ether. Krystallene som dannet seg, ble frafiltrert, vasket med ether og tørret i luft. Det ble oppnådd 47 g produkt.
Videre ble oppløsningene inneholdende ether inndampet og residuet tatt opp i methylenklorid. Oppløsningen ble tørret over kaliumcarbonat, og methylenkloridet ble avdestillert, idet destillasjonen henimot slutten ble utført under vakuum, inntil det var oppnådd konstant vekt. Residuet ble tatt opp i ether, og krystallene som dannet seg, ble frafiltrert, vasket og tørret i luft. Det ble oppnådd ytterligere 21 g av produktet.
De 68 g produkt ble oppløst i den oppvarmede tilstand i 136 ml isopropanol. Den kokende oppløsning ble filtrert med trekull og deretter kjølt. Krystallene som dannet seg, ble frafiltrert, vasket med isopropanol og deretter med ether og ble tørret i luft og deretter ved 35°C. Det ble oppnådd 57 g produkt. Smeltepunkt 91°C. Utbytte = 49%.
Eksempel 8 : N-( 1- cyclohexenylmethyl- 2- pyrrolidinylmethyl)-6- klorchroman- 8- carboxamid- fumarat. 6-klorchroman-8-carbonylklorid.
246 g thionylklorid og 55 g 6-klorchroman-8-carboxyl-syre ble innført i en én-liters rundkolbe, og kolben ble oppvarmet i et vannbad ved 40-50°C inntil alt var blitt oppløst. Innholdet ble avkjølt noe, hvoretter ytterligere 55 g 6-klorchroman-8-carboxylsyre ble tilsatt og koblen på ny ble oppvarmet inntil alt var blitt oppløst. Innholdet ble så oppvarmet i et vannbad i én time, og overskuddet av thionylklorid ble avdestillert under vakuum. Det ble oppnådd 109 g av kloridet av syren. Utbytte = 91%.
N-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-klorchroman-8-carboxamid,
101 g Tl-cyclohexenylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin og 200 ml methylethylketon ble innført i en to-liters rundkolbe. Innholdet ble kjølt til 5°C, og en oppløsning av 109
g 6-klorchroman-8-carbonylklorid i 500 ml methylethylketon ble tilsatt dråpevis, mens temperaturen ble holdt mellom 0 og 5°C. Blandingen ble så tillatt å stå i én time ved 5°C og deretter natten over ved romtemperatur. Det erholdte produkt ble frafiltrert,,. vasket med methylethylketon og tørret ved 40°C.
De 195 g produkt som ble oppnådd, ble oppløst i den oppvarmede tilstand i 2 1 vann. Oppløsningen ble filtrert med trekull og deretter gjort alkalisk med 20%-ig ammoniakk, inntil det ble iakttatt en farveendring med fenolfthalein. Oljen som dannet seg ble ekstrahert med ether, hvoretter etherfasen ble ble: tørret over kaliumcarbonat, og etheren avdestillert, idet destillasjonen henimot slutten ble utført under vakuum, inntil det var oppnådd konstant vekt.
Det ble oppnådd 177 g produkt. Utbytte = 97%.
N-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-klorchroman-8-carboxamid-fumarat.
197 g N-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-klorchroman-8-carboxamid ble oppløst i 450 ml absolutt ethanol og 59 g fumarsyre. Krystallene som dannet seg ved
kjøling, ble frafiltrert, vasket med ethanol og tørret ved 40°C. Det ble oppnådd 218 g fumarat, som ble omkrystallisert i 650 ml 95%-ig ethanol. Krystallene som dannet seg, ble frafiltrert, vasket og tørret ved 40°C. Det ble oppnådd 196 g. Smeltepunkt 166-167°C. Utbytte = 77%.
Eksempel 9 : N-( 1- cyclohexenylmethyl- 2- pyrrolidinylmethyl)-5- klor- 2, 3- dihydrobenzofuran- 7- carboxamid. 5-klor-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylsyre. 34 g 2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylsyre og 204 ml eddiksyre ble innført i en én-liters rundkolbe, og en klorstrøm ble ledet gjennom den erholdte oppslemning, mens denne ble kjølt x et bad av is og salt. Etter to-tre timer gikk oppslem-ningen over til å bli en væske. 40 g klor ble absorbert. Overskuddet av klor ble så fjernet ved sugning under vakuum, idet det ble anbragt en felle inneholdende natriumhydroxyd i sugeledningen. Hovedandelen av eddiksyren ble fjernet under vakuum, og residuet ble så tatt opp i isholdig vann. Den erholdte syre ble frafiltrert, vasket med vann og tørret ved 50°C i en vifteovn. Det ble oppnådd 28,5 g produkt, som ble tatt opp i 30 ml ether. Produktet ble frafiltrert, vasket og tørret i luft og deretter ved 40°C. Det ble oppnådd 20 g. Smeltepunkt 226°C. Utbytte = 48%.
N-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-klor-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid.
32 g 5-klor-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylsyre,
130 ml kloroform og 16 g triethylamin ble innført i en én-liters rundkolbe. Innholdet ble kjølt til 0-5°C, hvoretter 17,5 g ethylklorformiat ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i én time og 30 minutter. En oppløsning av 34 g 1-cyclohexenylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin i 68 ml kloroform ble så tilsatt dråpevis, ved temperatur mellom 5 og 10°C, hvoretter blandingen ble omrørt i én time ved 5°C og i én time ved romtemperatur. Kloroformen ble avdestillert under et svakt vakuum, og residuet ble tatt opp i vann og en til-strekkelig mengde eddiksyre til å innstille pH-verdien på 4. Den erholdte oppløsning ble filtrert med trekull og gjort alkalisk med 30%-ig natriumhydroxyd, inntil det ble iakttatt
en farveendring med fenolfthalein. Den dannede utfelning ble frafiltrert, vasket med vann og tørret i en vifteovn ved 40°C. Det ble oppnådd 60 g base, som ble omkrystallisert i 150 ml 90%-ig ethanol. Det ble oppnådd 39 g produkt. Smeltepunkt 104°C. Utbytte = 65%.
Eksempel 1'0 : Nøytralt ethandisulfonat av N-( 1- cyclohexenylmethyl- 2- pyrrolidinylmethyl)- 5- klor- 2- methyl-2, 3- dihydrobenzofuran- 7- carboxamid. N-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-klor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid. 51 g 5-klor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carb-oxylsyre, 240 ml kloroform og 24,5 g triethylamin ble innført i en én-liters rundkolbe. Innholdet ble kjølt til 0°C, hvoretter 26 g ethylklorformiat ble tilsatt dråpevis, mens temperaturen ble holdt mellom 0 og 5°C. Blandingen ble omrørt i to timer, og 46,5 g 1-cyclohexenylmethyl-2-aminomethylpyrrolidin ble tilsatt dråpevis, ved temperatur mellom 5 og 10°C. Innholdet ble omrørt i 30 minutter, idet temperaturen ble tillatt å stige. Oppløs-ningen ble så tatt opp i vann, og pH-verdien ble innstilt på 4 gjennom tilsetning av eddiksyre. Kloroformen ble avdestillert under vakuum, og den erholdte oppløsning ble så filtrert med trekull og gjort alkalisk med 20%-ig ammoniakk, inntil det ble iakttatt en farveendring med fenolfthalein.
Den dannede olje ble ekstrahert med ether, og den etherholdige oppløsning ble så tørret over natriumsulfat og etheren avdestillert, idet destillasjonen henimot slutten ble utført under vakuum, inntil det var oppnådd konstant vekt.
De erholdte 83 g base ble oppløst i 332 ml absolutt ethanol. 24,8 g fumarsyre ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet inntil alt var blitt oppløst. Krystallene som dannet seg ved kjøling, ble frafiltrert, vasket med absolutt ethanol og tørret ved 50°C.
De 85 g fumarat som ble oppnådd, ble omkrystallisert 1 500 ml vann. Utfeiningen som dannet seg ved kjøling, ble frafiltrert, vasket med vann og tørret og deretter oppløst i
2 1 vann. Den erholdte oppløsning ble gjort alkalisk med
20%-ig ammoniakk, inntil det ble iakttatt en farveendring med fenolfthalein. Den dannede olje ble ekstrahert med ether, og den etherholdige oppløsning ble deretter tørret over natriumsulfat og etheren avdestillert, idet destillasjonen henimot slutten ble utført under vakuum, inntil det var oppnådd konstant vekt. Det ble oppnådd 56 g av et oljeaktig produkt. Utbytte = 60%. Nøytralt ethandisulfonat av N-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrroli-dinylmethyl)-5-klor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid, 56 g av basen ble oppløst i 250 ml absolutt ethanol, og 33 g ethandisulfonsyre inneholdende 18% vann ble så tilsatt. Blandingen ble oppvarmet inntil alt var oppløst. Etter kjøling ble de dannede krystaller frafiltrert, vasket med ethanol og tørret ved 50°C.
De 57 g produkt som ble oppnådd, ble oppløst i kald tilstand i 570 ml vann, og oppløsningen ble så konsentrert i et vannbad. Krystallene som dannet seg ved kjøling, ble tørret i en ovn. Etter å være blitt malt ble produktet tillatt å ligge i kontakt med luft, inntil produktets vekt var blitt konstant. Produktet inneholdt 2 mol vann. Det ble oppnådd 53 g hydratisert produkt. Smeltepunkt 85-90°C. Utbytte = 71%.
De nye dihydrobenzofuran- og chroman-carboxamidderivater er bitt underkastet toksikologiske og farmakologiske undersøkelser.
Den akutte toksisitet ble undersøkt på mus, idet forbindelsene ble administrert intravenøst, subkutant, intraperitonealt og oralt.
De doser som forårsaket døden hos 50% av dyrene (LD50), ble bestemt etter Bliss' metode. De følgende resultater ble oppnådd.
I henhold til erfaringene på det farmakologiske område skulle den kjemiske struktur av de nye forbindelser tilsi at de skulle kunne ha neuroleptiske egenskaper.
Følgelig ble det foretatt en undersøkelse av deres virkning på sentralnervesystemet, idet det ble benyttet klassiske tester utarbeidet for å vise denne egenskap. Således foretok man spesielt undersøkelser av den inhiberende virkning på den spontane motoriske funksjon hos mus, evnen til å frembringe katalepsi hos rotter og evnen til å motvirke visse apomorfin- og amfetamin-frembragte adferdseffekter.
Med hensyn til den spontane motoriske funksjon hos mus ble
en inhiberende virkning av forbindelsene effektivt påvist og registrert ved hjelp av en fotoelektrisk metode, i henhold til en teknikk lik den ifølge Winter og Flatåker (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1951, 101, 156-162) og ved måling av aktiviteten under anvendelse av et Animex-apparat.
Forbindelsene ble administrert intraperitonealt og oralt, henholdsvis 15 eller 60 minutter før registreringen, avhengig av den benyttede metode.
Verdiene for de 50% inhiberende doser for den motoriske funksjon, ID50, for forbindelsene er oppført i den følgende tabell:
Den katalepsifrembringende funksjon av de nye forbindelser ble undersøkt på rotter. Hver av forbindelsene ble administrert subkutant, i økende doser, til grupper å 10 rotter (én gruppe for hver dose). Hver gruppe ble observert i syv timer, og den prosentvise andel av dyrene som viste tegn til katalepsi, ble bestemt hver time, idet kriteriet for kataleptisk tilstand var ubevegelighet i 30 sekunder når rottenes forpoter ble anbragt fra hverandre på 4 cm høye terninger av tre.
Dosen som gir opphav til katalepsi hos 50% av dyrene (ED50) ble bestemt grafisk, da virkningen var på topp. De oppnådde verdier er vist i den følgende tabell:
Apomorfin og amfetamin frembringer stereotype bevegelser hos rotter, og disse motvirkes av neuroleptika. Forskjellige doser av apomorfin, som ble adminstrert på ulike måter, ble benyttet for å frembringe disse bevegelser: 1,25 mg/kg intravenøst, som ved den test som anbe-fales av Janssen (Arzn. Forsch. 1960, 10, 1003-1005), idet testforbindelsen administreres subkutant 60 minutter før og iakttagelsen av antagonismen foretas 20 minutter etter administreringen av apomorfinet, eller 0,50 mg/kg subkutant, i henhold til en metode avledet fra metoden ifølge Puech (Eur. J. Pharmacol. 1978, 50, 291-300), idet forbindelsen administreres intraperitonealt 30 minutter før og virkningen iakttas 20 minutter etter administreringen av apomorfinet.
Ved testen hvor det ble benyttet dexamfetamin, og som ble utført i henhold til metoden ifølge Janssen (Arz. Forsch. 1961, 11, 932-938), ble 10 mg/kg dexamfetamin injisert intravenøst, idet testforbindelsen ble injisert samtidig og subkutant og virkningen ble målt 60 minutter etter disse
injeksjoner.
Disse forskjellige forsøksbetingelser gjorde det mulig å bestemme dosene som motvirker stereotypi i en utstrek-ning på 50% (ID50), bedømt på basis av de forskjellige kompo-nenter av bevegelsene som ble iakttatt.
Disse ID5o~verdier er oppført i den følgende tabell:
Det ble også foretatt en annen test under anvendelse av apomorfin, hvor man baserte seg på iakttagelse av den klatreadferd som stoffet frembringer hos mus. Denne adferd motvirkes av neuroleptika, i henhold til Puech (Eur. J. Pharmacol. 1978, 50, 291-300).
Forbindelsen ble administrert intraperitonealt 30 minutter før apomorfinet (1 mg/kg subkutant), og graden av motvirkning ble bestemt 45-50 minutter etter administreringen av forbindelsen.
Dosene som hindret 50% av denne adferd (ID50), og som ble bestemt under disse betingelser, er oppført i den følgende tabell:
Resultatene som ble oppnådd ved de ovenfor beskrévne tester, viser at de nye forbindelser er i stand til, enkelte ganger i meget lave doser, å hindre den spontane motoriske funksjon hos mus, å hindre katalepsi hos rotter og å motvirke visse typer av adferd (stereotypi, klatring) frembragt av apomorfin eller amfetamin hos mus eller rotter.
Følgelig er de nye forbindelser i besittelse av farmakologiske egenskaper som er typiske for neuroleptika, og enkelte av forbindelsene er meget kraftige i denne henseende.
De kliniske forsøk som er blitt utført med de nye ) forbindelser, har bekreftet det neuroleptiske potensiale som de farmakologiske undersøkelser har avdekket.
De nye dihydrobenzofuran- og chroman-carboxamidderivater er blitt sammenlignet med beslektede forbindelser kjent
fra de innledningsvis omtalte europeiske patentskrifter EP-<5> 124783 og EP-147044.
Da de farmakologiske tester som er blitt benyttet i EP-124783 for å vise den neuroleptiske aktivitet av de der beskrevne forbindelser, er forskjellige fra dem benyttet i det foreliggende skrift, ble det fremstilt noen forbindelser ifølge EP-patentskriftet med en struktur som ligger nær opp til strukturen av de foreliggende nye forbindelser, hvoretter disse forbindelser ble underkastet de samme tester som de nye forbindelser.
De følgende forbindelser, som omfattes av formelen for forbindelsene i EP-124783, ble fremstilt:
- forbindelse A: N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-methyl-sulfamoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid (denne forbindelse ble sammenlignet med forbindelsen ifølge eksempel 1 ovenfor, hvilken forbindelse har de samme substituenter, bortsett fra at den har en cyclohexenylmethylgruppe istedenfor en ethylgruppe i pyrrolidinringens 1-stilling).
- forbindelse B: N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-ethyl-sulf onyl-2-methyl-2, 3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid (denne forbindelse ble sammenlignet med forbindelsen ifølge eksempel 6 ovenfor, hvilken forbindelse har de samme substituenter, bortsett fra at den har en cyclopropylmethylgruppe istedenfor en ethylgruppe i pyrrolidinringens 1-stilling).
- forbindelse C: N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-methyl-sulfamoyl-chroman-8-carboxamid (denne forbindelse ble sammenlignet med forbindelsen ifølge eksempel 2 ovenfor, hvilken forbindelse har de samme substituenter, bortsett fra at den har en cyclohexenylgruppé istedenfor en ethylgruppe i pyrrolidinringens 1-stilling).
- forbindelse D: N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethyl-sulf onyl-chroman-8-carboxamid (denne forbindelse ble sammenlignet med forbindelsen ifølge eksempler 5 og 7 ovenfor, hvilke forbindelser har de samme substituenter, bortsett fra en cyclopropylmethylgruppe, henholdsvis en cyklo-hexenylmethylgruppe, istedenfor en ethylgruppe i pyrrolidinringens 1-stilling).
De følgende resultater ble oppnådd:
Motvirkninq av virkningene av apomorfin på rotter.
Hemning av den spontane motoriske aktivitet hos mus. Motvirkninq av oppreisninqsadferd forårsaket av apomorfin hos mus.
Disse resultater viser at når alkylgruppen i pyrroli-dinets 1-stilling i forbindelsene kjent fra EP-124783 erstattes med en cyclo-(lavere alkyl)-(lavere alkyl)-gruppe eller en cyclo-(lavere alkenyl)-lavere-alkylgruppe, fås forbindelser med øket neuroleptisk aktivitet.
Den neuroleptiske aktivitet av de nye forbindelser er også blitt sammenlignet med aktiviteten av forbindelsene ifølge EP-147044.
Da den neuroleptiske aktivitet av forbindelsene ifølge EP-147044 ble påvist spesielt ved hjelp av forsøket med hemning av den oppreisningsadferd som frembringes av apomorfin hos mus, og denne test også er blitt utført på de nye forbindelser beskrevet i det foreliggende skrift, er resultatene av denne test blitt benyttet for å sammenligne forbindelsene ifølge EP-147044 med de foreliggende forbindelser.
Av resultatene som er gitt på side 41 i EP-147044, fremgår det at ID50-dosene, gitt intraperitonealt, av derivatene av N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dihydrobenzofuran-6-carboxamid, med forskjellige substituenter i 5-stillingen, ligger i området mellom 3 og 50 mg/kg. Spesielt er ID50 for 5-klorderivatet på 5 mg/kg, mens ID50 for den mest nær-beslektede av de nye forbindelser, nemlig forbindelsen ifølge eksempel 9 ovenfor, er på 0,27 mg/kg.
Av resultatene som er gitt på side 42 i EP-147044, fremgår det at ID50 (IP) for derivatene av N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carboxamid med forskjellige substituenter i 5-stillingen, er i området mellom 2 og 25 mg/kg. For de nye derivater av 2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran som beskrives i det foreliggende skrift, er det blitt funnet verdier for ID50 (IP) i området fra 0,28 til 0,63 mg/kg.

Claims (11)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, ter-peutisk virksomme dihydrobenzofuran- og chroman-carboxamidderivater med den generelle formel (I): hvor R er hydrogen eller methyl, n er 1 eller 2, Y er klor, lavere-alkylsulfamoyl, lavere-alkylsulfonyl eller cyclo-(lavere alkyl)-methylsulfonyl, og R3 betegner cyclo-(lavere alkyl)-(lavere alkyl) eller cyclo-(lavere alkenyl)-lavere-alkyl, og deres i farmakologisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter, karakterisert ved at (a) en syre med den generelle formel (II): hvor R, Y og n er som ovenfor angitt, eller et reaktivt derivat derav, behandles med et amin med den generelle formel (III): hvor R3 er som ovenfor angitt, eller (b) en syre med den generelle formel (II) ovenfor, eller et reaktivt derivat derav, behandles med et dihalogenal-kylamin med den generelle formel (IV): hvor Hal betegner et halogenatom, og at den oppnådde forbindelse med den generelle formel (V): hvor R, Y, n og Hal er som ovenfor angitt, omsettes med et amin med den generelle formel (VI): hvor R3 er som ovenfor angitt, og en oppnådd forbindelse med den generelle formel (I) even-tuelt overføres til et i farmakologisk henseende aksepterbart syreaddisj onssalt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(l-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-methylsul-famoyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid og i farmakologisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter av dette, karakterisert ved at de tilsvarende ut gangsmaterialer anvendes.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(l-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-methylsul-famoylchroman-8-carboxamid og i farmakologisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter av dette, karakterisert ved at de tilsvarende ut gangsmaterialer anvendes.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(l-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-cyclopro-pylmethy1sulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid og i farmakologisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter av dette, karakterisert ved at de tilsvarende ut gangsmaterialer anvendes.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(l-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-cyclopropyl-methylsulfonylchroman-8-carboxamid og i farmakologisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter av dette, karakterisert ved at de tilsvarende ut gangsmaterialer anvendes.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(l-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethylsulfo-nylchroman-8-carboxamid og i farmakologisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter av dette, karakterisert ved at de tilsvarende ut gangsmaterialer anvendes.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(l-cyclopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-ethylsulfo-nyl~2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid og i farmakologisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter av dette, karakterisert ved at de tilsvarende ut gangsmaterialer anvendes.
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(l-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethylsulfo-nylchroman-8-carboxamid og i farmakologisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter av dette, karakterisert ved at de tilsvarende ut gangsmaterialer anvendes.
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(l-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-klorchro-man-8-carboxamid og i farmakologisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter av dette, karakterisert ved at de tilsvarende ut gangsmaterialer anvendes.
10. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(l-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-klor-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid og i farmakologisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter av dette, karakterisert ved at de tilsvarende ut gangsmaterialer anvendes.
11. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(l-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-klor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamid og i farmakologisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter av dette, karakterisert ved at de tilsvarende ut gangsmaterialer anvendes.
NO870199A 1986-01-30 1987-01-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme dihydrobenzofuran- og chroman-carboxamidderivater NO168582C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8601279A FR2593504B1 (fr) 1986-01-30 1986-01-30 Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO870199D0 NO870199D0 (no) 1987-01-16
NO870199L NO870199L (no) 1987-07-31
NO168582B true NO168582B (no) 1991-12-02
NO168582C NO168582C (no) 1992-03-11

Family

ID=9331629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO870199A NO168582C (no) 1986-01-30 1987-01-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme dihydrobenzofuran- og chroman-carboxamidderivater

Country Status (40)

Country Link
US (1) US5006570A (no)
EP (1) EP0231139B1 (no)
JP (1) JPS62277376A (no)
KR (1) KR870007160A (no)
CN (2) CN1016420B (no)
AT (1) ATE70063T1 (no)
AU (1) AU593605B2 (no)
BE (1) BE1000164A5 (no)
BG (1) BG46600A3 (no)
CA (1) CA1300161C (no)
CH (1) CH670827A5 (no)
CS (2) CS264288B2 (no)
DD (1) DD260065A5 (no)
DE (2) DE3702005A1 (no)
DK (1) DK46987A (no)
ES (2) ES2038679T3 (no)
FI (1) FI870347A (no)
FR (1) FR2593504B1 (no)
GB (1) GB2187188B (no)
GR (2) GR870134B (no)
HU (1) HU206107B (no)
IE (1) IE870128L (no)
IL (1) IL81299A (no)
IN (2) IN164389B (no)
IS (1) IS1446B6 (no)
IT (1) IT1205729B (no)
LU (1) LU86747A1 (no)
MA (1) MA20861A1 (no)
NO (1) NO168582C (no)
NZ (1) NZ219068A (no)
OA (1) OA08472A (no)
PH (1) PH23392A (no)
PL (2) PL152491B1 (no)
PT (1) PT84224B (no)
SU (2) SU1609451A3 (no)
TN (1) TNSN87012A1 (no)
YU (1) YU46185B (no)
ZA (1) ZA87552B (no)
ZM (1) ZM987A1 (no)
ZW (1) ZW1387A1 (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2611713B1 (fr) * 1987-02-27 1990-11-30 Adir Nouveaux derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2611715B1 (fr) * 1987-02-27 1989-05-12 Adir Nouveaux acetamides derives de la dihydro-2,3 phenyl-3 benzofurannone-2, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
JP2726306B2 (ja) * 1989-04-14 1998-03-11 本田技研工業株式会社 車両の前後輪操舵装置
US5122361A (en) * 1989-04-17 1992-06-16 Trustees Of The University Of Pennsylvania Dopamine receptor ligands and imaging agents
EP0412939A3 (en) * 1989-08-11 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
WO1991017144A1 (en) * 1990-05-02 1991-11-14 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Amide compound, pharmaceutical use thereof and novel 1-substituted pyrrolidinemethyl-amines
US5114947A (en) * 1990-12-27 1992-05-19 Erbamont Inc. Method for alleviating anxiety using benzobicyclic carboxamides
MA22647A1 (fr) * 1991-09-14 1993-04-01 Smithkline Beecham Plc Procede de preparation d'un ester ou d'un amide d'un nouveau produit .
WO1993016072A1 (en) * 1992-02-06 1993-08-19 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists
AU5150393A (en) * 1992-10-13 1994-05-09 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic -esters or -amides used as 5-ht4 receptor antagonists
US6127379A (en) * 1993-02-01 2000-10-03 Smithkline Beecham P.L.C. Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
JP2999669B2 (ja) * 1993-08-24 2000-01-17 株式会社三和化学研究所 ベンゾ［ｂ］フランカルボキサミド誘導体、その製法及び用途
JPH0820586A (ja) * 1994-07-05 1996-01-23 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途
JPH0873463A (ja) * 1994-07-05 1996-03-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1984003281A1 (en) * 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS59186969A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体
CA1297877C (en) * 1983-12-22 1992-03-24 Daniel Lednicer Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
JPS63139180A (ja) * 1986-12-02 1988-06-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd カルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DD260065A5 (de) 1988-09-14
ZA87552B (en) 1987-10-28
HU206107B (en) 1992-08-28
DE3702005A1 (de) 1987-08-06
PL272298A1 (en) 1989-02-20
IL81299A (en) 1991-09-16
BG46600A3 (en) 1990-01-15
ATE70063T1 (de) 1991-12-15
ES2003671A6 (es) 1988-11-01
YU46185B (sh) 1993-05-28
KR870007160A (ko) 1987-08-17
IL81299A0 (en) 1987-08-31
PL152491B1 (en) 1990-12-31
GR870134B (en) 1987-05-28
BE1000164A5 (fr) 1988-07-05
CS36288A2 (en) 1988-09-16
NO870199D0 (no) 1987-01-16
FR2593504A1 (fr) 1987-07-31
IN164389B (no) 1989-03-04
JPS62277376A (ja) 1987-12-02
PT84224A (fr) 1987-02-01
FI870347A0 (fi) 1987-01-27
GB2187188A (en) 1987-09-03
PT84224B (pt) 1989-03-30
EP0231139A3 (en) 1988-04-27
IT1205729B (it) 1989-03-31
ES2038679T3 (es) 1993-08-01
AU593605B2 (en) 1990-02-15
GB8701870D0 (en) 1987-03-04
IT8747583A0 (it) 1987-01-29
CS264300B2 (cs) 1989-06-13
GB2187188B (en) 1989-11-08
SU1609451A3 (ru) 1990-11-23
CN87100978A (zh) 1987-09-16
US5006570A (en) 1991-04-09
NO168582C (no) 1992-03-11
EP0231139B1 (fr) 1991-12-04
AU6785587A (en) 1987-08-06
TNSN87012A1 (fr) 1990-01-01
CS57887A2 (en) 1988-09-16
ZM987A1 (en) 1987-09-30
CH670827A5 (no) 1989-07-14
SU1607688A3 (ru) 1990-11-15
FR2593504B1 (fr) 1988-12-09
IS3189A7 (is) 1987-07-31
OA08472A (fr) 1988-07-29
CN1062144A (zh) 1992-06-24
ZW1387A1 (en) 1987-10-28
PH23392A (en) 1989-07-26
IE870128L (en) 1987-07-30
NZ219068A (en) 1990-12-21
CA1300161C (fr) 1992-05-05
CN1016420B (zh) 1992-04-29
PL263885A1 (en) 1988-09-15
IS1446B6 (is) 1990-12-14
DK46987D0 (da) 1987-01-29
GR3003653T3 (no) 1993-03-16
HUT47093A (en) 1989-01-30
MA20861A1 (fr) 1987-10-01
FI870347A (fi) 1987-07-31
IN167060B (no) 1990-08-25
LU86747A1 (fr) 1987-06-02
PL152404B1 (en) 1990-12-31
YU11387A (en) 1988-06-30
DK46987A (da) 1987-07-31
EP0231139A2 (fr) 1987-08-05
DE3774888D1 (de) 1992-01-16
CS264288B2 (en) 1989-06-13
NO870199L (no) 1987-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168582B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme dihydrobenzofuran- og chroman-carboxamidderivater
US4387099A (en) Alkanolamine derivatives
DE69433353T2 (de) Bicyclische, heterocyclische sulfonamide und sulfonsäureester
US4808599A (en) Benzo[b]thiophene- and benzo[b]furancarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and use
EP0654024A1 (en) 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
NO149034B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme n-alkylerte aminoalkoholer
BG60347B2 (bg) Метод за получаване на 3-заместени 2-оксиндол-1-карбоксамиди
JPS58174363A (ja) ４−フエニルピペリジン化合物の製法
DD144545A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydropyridin-und piperidinderivaten
WO2006032541A1 (de) Indol derivative als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
US5286735A (en) Derivatives of 4-aminomethylpiperidine, their preparation and their use as therapeutics
DK157008B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolidinyl- eller n-pyrrolidinylmethylsubstituerede benzamider samt mellemprodukter til brug ved fremstillingen
FI62077B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara fenoximetylpiperidinopropanolderivat
NO129043B (no)
NO852133L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater.
NO169386B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner
EP1802572A1 (de) Indol derivative als inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
NO124724B (no)
JPH0710839A (ja) インドロイルグアニジン誘導体
DK151957B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede 2-oxo-1-benzimidazolinalkansyrer eller estere eller amider deraf eller salte deraf med baser
NO820291L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
NO143169B (no) Veggkonsoll til feste av forhaandsmonterte markisebeslag
NO177962B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5Ådecan-derivater
JPH04225954A (ja) アミド化合物、その医薬用途および新規１−置換ピロリジンメチルアミン類
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof