NO124724B

NO124724B -

Info

Publication number: NO124724B
Application number: NO0309/68A
Authority: NO
Inventors: A Braendstroem; S Carlsson
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1967-01-25
Filing date: 1968-01-24
Publication date: 1972-05-29
Also published as: CH481104A; FR7657M; FR7659M; FR7661M; SE328579B; US3703524A; IL29367A; IE31930B1; GB1202781A; AT273096B; IE31930L; CH489497A; FR7658M; ES349721A1; US3509163A; FR1568067A; JPS4931987B1; BE709834A; NL6801068A; DE1695111B1

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, farmakologisk virksomme indolderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye farmakologisk virksomme indolderivater og deres farmasoytisk aksepterbare salter med uorganiske og organiske syrer.

Det er overraskende blitt funnet at nye indolderivater med den generelle formel

hvor R betyr en lavere^alkylgruppe eller en fenylgruppe, som kan være substituert med lavere alkyl- eller alkok-sygrupper, eller med fluor, klor eller brom, R^ og R2 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl-, alkoksy- eller alkanoyloksygrupper, en fenylalk-oksygruppe med hoyst 9 karbonatomer, fluor, klor, brom eller hydroksygrupper, eller sammen metylendioksygruppen, A en alkylenrest med ikke mer enn 4 karbonatomer, og enten R^ eller R^ hver en lavere alkylgruppe eller gruppen -NR-jR^ en pyrrolidino- , piperidino- , heksametylenimino- , morfolino-, lavere dialkylmorfolino- eller en tetra-hydropyridinogruppe,

såvel som deres farmasoytisk aksepterbare salter har verdi-fulle farmakologiske egenskaper, spesielt analgetiske, beten-nelseshemmende (antiinflammatoriske) såvel som antitussive, beroligende, antiallergiske, anti.ødematose, adrenolyt i ske og narkose-potenserende virkninger. Samtidig har de en relativt lav toksisitet og egner seg derfor som virksomme stoffer i

farmasøytiske preparater for lindring og opphevelse av smerte-tilstander, for behandling av betennelser, perifert betingede sirkulasjonsforstyrrelser, hosteirritasjoner, visse sinnsfor-styrrelser, som kan behandles med beroligende midler, såvel som for narkose-potensering.

De nye forbindelsene med den generelle formel I og deres salter fremstilles på overraskende enkel måte, idet man

a) omsetter et indolderivat med den generelle formel

hvor R har foran angitte betydning og

R^ og R2 har foran angitte betydning med unntagelse av hydroksygrupper og

X betyr hydrogen eller et alkalimetall, med en forbindelse med den generelle formel

hvor A, R^, R^ og gruppen -NR^R^ har foran angitte betydning og Y står for resten av en reaksjonsdyktig ester, under dannelse av en eterbro, eller b) omsetter et indolderivat med den generelle formel hvor R, R^ og R2 har foran angitte betydning, med en .forbindelse med den generelle formel

hvor A, R^ og R^ har foran angitte betydning,

i nærvær av en sterk base, eventuelt spalter av lavere alka-noyl-, metyl- eller benzylgrupper som beskytter hydroksygrup-pene i R^ og/eller R2 ved hydrolyse eller hydrogenolyse og overforer, hvis onsket, en forbindelse med den generelle formel I med en hydroksygruppe i R^ og/eller R2 ved behandling med et tilsvarende alkyleringsmiddel henh. alkanoyleringsmiddel til en forbindelse med formel I, hvor R^ og/eller R2 betyr en lavere alkoksy- henh. alkanoyloksyrest og omdanner, hvis onsket, de slik erholdte reaksjonsprodukter med den generelle formel I til farmasøytisk aksepterbare salter.

Beskyttede hydroksygrupper og/eller R2 i den generelle formel II er f.eks. de "hydrolytisk spaltbare lavere alkanoyloksygrupper, som acetoksygruppen og den likeledes hydrolytisk spaltbare metoksygruppe eller den hydrogenolytisk eller hydrolytisk spaltbare benzyloksygruppe. Tilsvarende definisjonen av R^ og R2 under formel I er frigjoringen av hydroksygrupper fra lavere alkanoyloksygrupper, metoksygrupper eller benzyl-oksygrupper en fakultativ foranstaltning.

En mulig forekommende hydrolytisk eterspaltning for omdannelse av en alkoksyrest i substituenten R^ og/eller R,> til hydroksy-resten finner sted etter i og for seg kjente metoder, spesielt ved behandling med 48 %'ig bromhydrogensyre. Den mulig forekommende omdannelse av en alkanoyloksyrest i substituenten R^ og/eller R2 til hydroksygruppen finner sted ved hydrolyse, eventuelt på i og for seg kjent måte.

Som alkyleringsmiddel, dvs. for omdannelse av en hydroksygruppe som R^ og/eller R^ til en lavere alkoksygruppe kommer spesielt diazoalkaner, som f.eks. diazometan, på tale.

Som alkanoyleringsmiddel, dvs. for omdannelsen av hydroksygruppen som R^ og/eller R2 til en lavere alkanoyloksygruppe, egner seg fremfor alt reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av lavere alkankarboksylsyrer, som f.eks. anhydrider og halo-genider. Nevnes skal: eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid, acetylklorid, acetylbromid såvel som propionylklorid.

Omsetningen ifolge oppfinnelsen gjennomfores fortrinnsvis i et opplosningsmiddel, som f.eks. aceton, dioksan, eddikester, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid, eller i en opplosnings-middelblanding. Eventuelt anvendes et kondensasjonsmiddel, som f.eks. kaliumkarbonat, rubidiumkarbonat eller natriumhydrid.

I tilfelle man fremstiller forbindelser med den generelle formel I, idet man omsetter et indolderivat med den generelle formel II, hvor R^, R2 og R har den under formel I angitte betydning og X står for metylgruppen, med en forbindelse med den generelle formel III, hvor R^, R^ og A har den under formel I angitte betydning og Y står for hydroksygruppen, i nærvær av en sterk base, gjennomføres reaksjonen fortrinnsvis ved tempe-raturer, ved hvilke det frigjorte metanol, eventuelt sammen med en del av reaksjonsmediet, destillerer av. Som reaksjons-medium tjener f.eks. et overskudd av forbindelsen med den generelle formel III alene eller i blanding med et inert organisk opplosningsmiddel, som f.eks. toluen. Som sterke baser anvender man f.eks. alkalimetaller eller alkalimetallforbindej.-ser som natrium henh. natriumhydrid ved hjelp av hvilke man eventuelt for omsetningen med indolderivatet med den generelle formel II omdanner den ekvimolare mengde av forbindelsen med den generelle formel III eller en brokdel av denne til det tilsvarende alkoholat. Videre kan man som sterk base anvende f.eks. benzyltrimetylammoniumhydroksyd.

De nye indolderivater med den generelle formel I overfores, hvis onsket, til salter med uorganiske og organiske syrer, som f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksy-etansulfonsyre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, eple-syre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, benzosyre, salicyl-syre, fenyleddiksyre, mandelsyre eller embonsyre. Fremstillingen av de nevnte og ytterligere salter kan finne sted på vanlig måte. F.eks. tilsetter man en eventuelt oppvarmet opplosning av et amin med den generelle formel I i et organisk opplosningsmiddel som dietyleter, metanol, etanol, isopropanol, aceton eller butanon, eller i vann, med den som saltkomponent onskede syre eller en opplosning av denne og skiller fra det umiddelbart eller etter avkjoling, konsentrering eller tilsetning av en andre organisk væske, f.eks. dietyleter til en av de nevnte alkanoler, utfelt salt.

Utgangsstoffene med den generelle formel

hvor R, og R2 har foran angitte betydning, kan fremstilles etter folgende metode:

idet z betyr et halogenatom, når R er en alkylgruppe, sml. DRP 111.890 av 29. mai 1900, eller en hydroksygruppe, når R er en fenylgruppe eller substituert fenylgruppe.

Syntesen av N-fenacyl-antranilsyrer. De fleste forbindelser av denne type lar seg fremstille etter folgende fremgangsmåte: 0,2 mol av et uu-hydroksy-acetofenon og 0,2 mol av en antranilsyre opploses i 200 ml 95%'ig etanol, og blandingen kokes natten over under tilbakelop. Deretter avkjoles blandingen til -IO<0>. De utskilte krystaller består for det meste av det onskede produkt. Holder dette stikk, filtreres de fra. Når krystallene består av et av utgangsstoffene, oppvarmes reaksjonsblandingen for å opplose dem og avkjbles igjen. Ved rivning eller podning oppnås i alminnelighet det riktige produkt.

Reaksjonsproduktet er i alminnelighet urent og vanskelig å rense. Heldigvis kan det anvendes direkte for de folgende trinn. Noen eksempler på reaksjonsproduktene er angitt i tabell 1.

Syntesen av N-fenacyl-antranilsyremetylestere.

Disse forbindelser fremstilles etter folgende generelle fremgangsmåte: Den rå N-fenacyl-antranilsyre tilsettes til et overskudd av diazometan i eter. Blandingen står til henstand noen timer ved værelsetemperatur og deretter avdampes eteren under for-minsket trykk. Resten omkrystalliseres fra metanol eller etanol.

Noen illustrative eksempler på etter denne metode fremstilte forbindelser er angitt i tabell 2.

Fremstilling av 2-benzoyl-3-hydroksy-indoler:

Den folgende generelle fremgangsmåte anvendes for alle forbindelser av denne type: 0,1 mol natrium opploses i 250 ml 99,5%'ig etanol. 0,1 mol N-fenacyl-antranilsyre-metyléster tilfoyes og blandingen kokes i 20 minutter under tilbakelop. Deretter helles den på en blanding av is og saltsyre. De dannede krystaller filtreres fra og omkrystalliseres, vanligvis fra etanol.

Av de tallrike etter denne metode fremstilte forbindelser angis noen illustrative eksempler i tabell 3.

Likeledes for fremstillingen av 2-benzoyl-3-hydroksyindoler kan folgende metode anvendes:

30 g (150 mmol) fenacylbromid i 50 g (330 mmol) antranilsyre-metylester står til henstand i 20 timer ved 20°. Den dannede krystalline masse oppvarmer man i 2 timer til 90°, las så avkjble og opploser deretter i 300 ml absolutt etanol: Nå tilsetter man en opplosning av 6,9 g (300 mmol) natrium i 400 ml absolutt etanol og oppvarmer blandingen i 30 minutter under tilbakelbp. Man inndamper, opploser resten i 500 ml vann og 150 ml metylenklorid og filtrerer gjennom Celite og aktivkull. Man skiller den vandige fase fra, ekstraherer den fire ganger hver gang med 150 ml metylenklorid og innstiller så med 100 ml 2-n saltsyre på pH 1. Det således oppnådde bunnfall filtreres fra, vaskes med 50 ml vann og omkrystalliseres fra etanol. Utbytte på 2 benzoyl-3-hydroksyindol,

smp. 126°, utgjor 65%.

Noen eksempler på etter denne metode fremstilte indoksyderi-vater er angitt i tabell 4.

Utgangsstoffer med den generelle formel IV for den andre fremstillingsfremgangsmåte oppnår man analogt den forste fremstillingsfremgangsmåte for sluttstoffer med den generelle formel I, idet man omsetter et utgangsstoff med den generelle formel II med et metylhalogenid, dimetylsulfat eller diazometan i stedet for med en forbindelse med den generelle formel III.

Det redegjores nærmere for nærværende oppfinnelse ved de folgende eksempler. Temperaturene deri er angitt i Celsius-grader.

EKSEMPEL 1

En blanding av 10 g 2-benzoyl-3-hydroksy-indol, 100 ml aceton, 17,3 g kaliumkarbonat og 6,6 g 2-dimetylamino-etylklorid-hydroklorid kokes under roring og tilbakelop i 24 timer. Blandingen filtreres, aceton og flyktige forurensninger fjernes ved destillasjon under redusert trykk på vannbadet. Resten opploses i eter og hydrokloridet opploses ved tilsetning av en opplosning av hydrogenklorid i eter. Produktet filtreres fra og omkrystalliseres fra etanol. På denne måte oppnås 4,4 g 2- benzoyl-3-(2-dimetylamino-etoksy)-indol som hydroklorid,

smp. 220°.

EKSEMPEL 2

En blanding av 5,2 g 2-(p-etoksybenzoyl)-3-hydroksy-5-metyl-indol, 60 ml aceton, 7,3 g kaliumkarbonat og 3,0 g 2-pyrrolidinoetylklorid-hydroklorid kokes i 24 timer under tilbakelop. Produktet isoleres som beskrevet under eksempel 1. Etter omkrystallisasjon fra isopropanol oppnås 4,2 g 2-(p-etoksybenzoyl)-3- (2-pyrrolidinoetoksy)-5-metylindol-hydroklorid, smp. 207°.

EKSEMPEL 3

En blanding av 10 g 2-(p-metylbenzoyl)-3-hydroksy-5-metylindol,

100 ml dioksan, 15,7 g kaliumkarbonat og 7,1 g 2-pyrrolidinoetylklorid-hydroklorid kokes i 24 timer under tilbakelop.

Produktet isoleres som beskrevet under eksempel 1. Etter omkrystallisasjon fra etanol oppnås 8,4 g 2-(p-metylbenzoyl)-3-(2-pyrrolidino-etoksy)-5-metylindol-hydroklorid, smp. 230°.

EKSEMPEL 4

I en med rorer og tilbakelopskjoler forsynt 500 ml kolbe tilsettes 8,4 g p-toluensulfonylklorid, 2O0 ml aceton og 5,1 g 2-pyrrolidinoetanol. Blandingen kokes i 10 minutter under tilbakelop og avkjoles så. Deretter tilsettes 11,8 g 2-(p-etoksy-benzoyl)-3-hydroksy-5-metylindol og 16,6 g kaliumkarbonat, og blandingen kokes natten over under tilbakelop. Etter avkjoling filtreres den og acetonet avdampes. Resten ekstraheres med kokende eter, eteren avdampes, og resten opploses i 200 ml aceton. Dette oppløsning ansyres med en.opp-løsning av hydrogenklorid i aceton og filtreres varm. Deretter konsentreres den til et lite volum. Etter avkjølingen oppnås 2-(p-etoksybenzoyl)-3-(2-pyrrolidinoetoksy)-5-metylindol-hydroklorid, smp. 207°.

EKSEMPEL 5

En blanding av 8,5 g 2-(p-etoksybenzoyl)-3-hydroksy-5-metyl-indol, 200 ml aceton og 10,8 g 2-pyrrolinoetylklorid kokes natten over under tilbakelop. Deretter tilsettes 10 g kaliumkarbonat, og blandingen rores noen minutter under tilbakelop. Produktet isoleres så på nbyaktig samme måte som beskrevet under eksempel 2. Det på denne måte oppnådde produkt nød-vendiggjor flere omkrystallisasjoner fra isopropanol, inntil smeltepunktet utgjor 207°.

EKSEMPEL 6

En blanding av 11,2 g 2-benzoyl-3-hydroksyindol, 120 ml tri-etylamin og 7,5 g 2-dimetylamino-etylklorid-hydroklorid kokes natten over under tilbakelop. Deretter tilsettes 20 g kaliumkarbonat. Blandingen filtreres og resten behandles som beskrevet under eksempel 1. Det på denne måte oppnådde produkt nødvendiggjor flere omkrystallisasjoner fra etanol, inntil

smeltepunktet utgjor 220°.

EKSEMPEL 7

1,0 g 50%'ig natriumhydrid opploses i 150 ml dimetylsulfoksyd. Deretter tilsettes 11,8 g 2-(etoksybenzoyl)-3-hydroksyindol og 6,7 g 2-pyrrolidinoetylklorid. Blandingen rbres på vannbadet

i 3 timer, avkjoles og filtreres. Opplosningsmidlet avdestil-leres under redusert trykk, og resten opploses i eter. Hydrokloridet utfelles ved tilsetning av en opplosning av hydrogenklorid i eter og produktet omkrystalliseres fra etanol. 5 g 2-(p-etoksybenzoyl)-3-(2-pyrrolidinoetoksy)-indol-hydroklorid oppnås, smp. 166°.

EKSEMPEL 8

I eksempel 2 erstattes kaliumkarbonat med en ekvivalent mengde rubidiumkarbonat. På denne måte oppnås 4,3 g 2-(p-etoksy-benzoyl) -3-(2-pyrrolidinoetoksy)-5-metylindol-hydroklorid,

smp. 207°.

EKSEMPEL 9

En blanding av 11,2 g 2-benzoyl-3-hydroksyindol, 120 ml aceton, 19,5 g kaliumkarbonat og 11,5 g 2-dietylamino-etylbromid kokes natten over under tilbakelop. Produktet, 2-benzoyl-3-(2-dietylamino-etoksy)-indol-hydroklorid, isoleres i et utbytte på 8,6 g som beskrevet under eksempel 1, smp. 162°.

EKSEMPEL 10

Erstattes i eksempel 2 aceton med det samme volum dimetylformamid, oppnås 4,0 g 2-(p-etoksybenzoyl)-3-(2-pyrrolidino-etoksy) -5-metylindol-hydroklorid, smp. 207°.

Etter metoden i eksempel 1 kan også forbindelser fremstilles, hvor betyr hydrogen og R^ 5-metyl, 6-etyl, 7-metyl, 5-fluor, 5-klor, 5-metoksy og 5-benzyloksy (for hydrogenolyse til en 5-hydroksygruppe) såvel som også slike, hvor betyr 5-metyl og R2 6-metyl eller R^ 6-metyl og R2 7-metyl, idet man anvender de tilsvarende substituerte 2-benzoyl-3-hydroksyindoler.

Etter den samme metode kan også forbindelser fremstilles, hvor NR^R4 står for pyrrolidino-, piperidino-, heksametylenimino-, morfolino-, 2,6-dimetylmorfolino-gruppen og en tetrahydro-pyridinogruppe, idet man anvender de tilsvarende aminoetyl-klorid-hydroklorider.

Etter metoden i eksempel 2 kan også forbindelser fremstilles, hvor R betyr metyl, tert.butyl, m-metylfenyl, o-metoksyfenyl, p-metylfenyl, p-klorfenyl- og p-bromfenyl, idet man tilsvarende varierer acylgruppen i 2-acyl-3-hydroksy-indolet. En rekke illustrative eksempler av fremstilte forbindelser er sammen-stilt med de tilsvarende utbytter i tabell 5:

EKSEMPEL 11

250 mg 2-benzoyl-3-metoksyindol innfores i en opplosning av 50 mg natrium i 2,0 ml 2-pyrrolidinoetanol. Reaksjonskaret forsynes med en destillasjonsoppsats og oppvarmes i 24 timer til 120°. Derved farges opplosningen mbrk og man oppnår et destillat. Man lar avkjole, tilforer vann og ekstraherer med eter. Eterekstraktet vaskes med vann og uttrekkes deretter med fortynnet saltsyre. De sure uttrekk innstilles svakt alkalisk og ekstraheres med eter, ekstraktet vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Resten opptas i aceton og tilsettes en opplosning av saltsyregass i eter. Ved anrivningen oppnår man det krystalline hydroklorid med smp. 209-211°. Etter omkrystallisasjon under tilsetning av noe dyrekull oppnår man 2-benzoyl-3- [2-(l-pyrrolidinyl) -etoksy]-indol-hydroklorid méd smp. 215-217°.

EKSEMPEL 12

230 mg 2-benzoyl-3-metoksyindol innfores i en opplosning av 30 mg natriumhydrid i 2,0 ml dimetylaminoetanol og oppvarmes så til svak koking etter tilsetning av 5 ml toluen i en destillasjonsapparatur med Vigreux-kolonne i 24 timer, slik at temperaturen ved kolonnehodet utgjor 60 - 70°. Opplosningen farges mork og man oppnår et destillat. Opparbeidelsen og isolering av produktet finner sted som beskrevet under eksempel 11. Man oppnår fra aceton 2-benzoyl-3-(2-dimetylaminoetoksy)-indol-hydroklorid i gulaktige krystaller med smp. 215-217°.

EKSEMPEL 13

4,74 g (20 mmol) 2-benzoyl-3-hydroksy-indol, 3,17 g (22 mmol) 2-dimetylaminoetyl-klorid-hydroklorid og 6,07 g (44 mmol) fint pulverisert pottaske oppvarmes i 100 ml eddikester og 1 ml vann i 15 timer under tilbakelop.

Man avkjoler til 15°, tilsetter 100 ml vann, skiller den organiske fase fra og vasker den to ganger hver gang med 25 ml l-n natronlut. Nå ekstraherer man to ganger hver gang med 100 ml 0,5-n saltsyre og vasker de forente ekstrakter med 50 ml eter. Ved tilsetning av 2-n iskald natronlut felles basen og skilles fra ved tre gangers ekstraksjon hver gang med 50 ml metylenklorid. Torkning av den organiske fase over pottaske, inndampning og tilsetning av resten med saltsyre i isopropanol gir 95 %'ig 2-benzoyl-3-[2-dimetylamino-etoksy]-indol-hydroklorid med smp. 216°.

På analog måte kan de i tabell 6 angitte forbindelser fremstilles:

EKSEMPEL 14

10,0 g (21 mmol) 2-benzoyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-etoksy]-5-benzyloksyindol-hydroklorid hydreres i 400 ml absolutt etanol med 1 g 10%<1>ig palladium på dyrekull som katalysator ved normaltrykk, idet 110% av den beregnede mengde hydrogen hurtig opptas.

Man filtrerer fra katalysatoren, inndamper og omkrystalliserer resten fra metanol. Utbytte på 2-benzoyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-etoksy]-5-hydroksy-indol-hydroklorid, smp. 2 55° spaltning, utgjor 40%.

EKSEMPEL 15

10,5 g (22 mmol) 2-benzoyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-etoksy]-5-benzyloksy-indol-hydroklorid suspenderes i 50 ml iseddik. Ved tilsetning av 21 ml (187 mmol) 48%'ig bromhydrogensyre oppnår man en klar opplosning. Etter 20 timer ved 20° tilsetter man reaksjonsblandingen 500 ml eter, avdekanterer og opploser resten i 300 ml varm metanol. Den således oppnådde opplosning helles under roring i 1 liter 0,3-n natriumbikarbonatopplosning idet et lysegult bunnfall straks utfelles. Man filtrerer fra, vasker med vann og lite kald metanol, opploser i 250 ml varm etanol og tilsetter deretter 3 ml konsentrert saltsyre. Etter avkjoling til 0° filtrerer man fra og vasker med isopropanol og eter. Utbytte på 2-benzyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-etoksy]-5-hydroksy-indol-hydroklorid, smp. 255° spaltning, utgjor 78%.

EKSEMPEL 16

200 mg (0,5 mmol) 2-benzoyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-etoksy]-5-metoksy-indol-hydroklorid lar man stå til henstand i 48 timer ved 20° i 3 ml 48%'ig bromhydrogensyre. Etter opparbeidelse som under eksempel 15 oppnår man 35% 2-benzoyl-3-[2-(1-pyrroli-dinyl) -etoksy]-5-hydroksy-indol-hydroklorid med smp. 255°.

EKSEMPEL 17

381 mg (1 mmol) 2-benzoyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-etoksy]-5-hydroksy-indol-hydroklorid suspenderes i 5 ml pyridin og tilsettes 204. mg (2 mmol) eddiksyreanhydrid i 2 ml pyridin. Etter 20 timer ved 20° heller man reaksjonsblandingen på 50 ml isvann,

tilsetter 5 ml l-n natronlut og 50 ml eddikester. Man skiller den organiske fase fra, vasker den tre ganger hver gang med 50 ml vann, torker over pottaske og inndamper. Man opploser

resten i isopropanol, tilsetter saltsyre i isopropanol, avkjoler og filtrerer fra. Utbytte på 2-benzoyl-3-[2-(1-pyrroli-dinyl) -etoksy]-5-acetoksy-indol-hydroklorid, smp. 208°, utgjor .60%.

EKSEMPEL 18

350 mg (1 mmol) 2-benzoyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-etoksy]-5-hydroksy-indol opploses i 50 ml varm etylenglykol-dimetyleter.

Etter avkjbling tilsetter man eterisk diazometanopplosning, lar den stå til henstand i 2 timer ved 20° og inndamper. Man opptar resten i 20 ml isopropanol, tilsetter 2 ml saltsyre i isopropanol, filtrerer og vasker bunnfallet med kald isopropanol og eter. Utbytte på 2-benzoyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-etoksy]-5-metoksy-indol-hydroklorid, smp. 244°, utgjor 80%.

EKSEMPEL 19

430 mg 2-benzoyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-etoksy]-5-acetoksy-indol-hydroklorid oppvarmes i 100 ml l-n saltsyre i 2 timer under tilbakelop. Man inndamper og omkrystalliserer resten to ganger fra metanol. Utbytte på 2-benzoyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-etoksy]-5-hydroksy-indol-hydroklorid, smp. 255° spaltning, utgjor 80%.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, farmakologisk virksomme indolderivater med den generelle formel

hvor R betyr en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, som kan være substituert med lavere alkyl- eller alkok-sygrupper, eller med fluor, klor eller brom, R^ og R2 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl-, alkoksy- eller alkanoyloksygrupper, en fenylalk-oksygruppe med hoyst 9 karbonatomer, fluor, klor, brom eller hydroksygrupper, eller sammen metylendioksygruppen, A en alkylenrest med ikke mer enn 4 karbonatomer, og enten R^ eller R^ hver en lavere alkylgruppe eller gruppen -NR^R^ en pyrrolidino-, piperidino-, heksametylenimino-, morfolino-, lavere dialkylmorfolino- eller en tetra-hydropyridinogruppe, såvel som deres farmasøytisk aksepterbare salter,-karakterisert ved at man a) omsetter et indolderivat med den generelle formel

hvor R har foran angitte betydning og R^ og R2 har foran angitte betydning med unntagelse av hydroksygrupper og

X betyr hydrogen eller et alkalimetall,

med en forbindelse med den generelle formel

hvor A, R^, R^ og gruppen -NR^R^ har foran angitte betydning og

Y står for resten av en reaksjonsdyktig ester, under dannelse av en eterbro, eller - b) omsetter et indolderivat med den generelle formel 6

hvor R, R^ og R^ har foran angitte betydning,

med en forbindelse med den generelle formel

hvor A, R, og R^ har foran angitte betydning,

i nærvær av en sterk base, eventuelt spalter av lavere alka-noyl-, metyl- eller benzylgrupper som beskytter hydroksygrup-pene i R^ og/eller R2 ved hydrolyse eller hydrogenolyse og overforer, hvis onsket, en forbindelse med den generelle formel I med en hydroksygruppe i R^ og/eller R2 ved behandling med et tilsvarende alkyleringsmiddel henh. alkanoyleringsmiddel til en forbindelse med formel I, hvor R^ og/eller R2 betyr en lavere alkoksy- henh. alkanoyloksyrest og omdanner, hvis onsket, de slik erholdte reaksjonsprodukter med den generelle formel I til farmasøytisk aksepterbare salter.