JPS6021994B2 - 置換されたチエノベンゼンジアゼピノン、その酸付加塩、その製法及びこれを含有する胃腸薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 明細書 本発明は、置換されたチェノ三瀦化合物、その製法、そ
の使用及びこれを含有する医薬品に関する。

本発明による化合物は、製薬工業で中間体として、かつ
医薬の製造に使用される。

西ドイツ特許出願公開第１７９５１７６号明細書には、
特定のジベンゾジアゼピノンに濃蕩抑制及び分泌抑制作
用が記載されている。

米国特許第３９５３４３び号明細書からは、抗抑圧及び
鎮痛作用を有する贋検されたペンゾジアゼピノンが公知
である。米国特許第４１斑２６計亭明細書には、鎮痛作
用を有する置換されたチェノベンゾジアゼピノンが記載
されている。ところで、新規の重要な薬物学的作用を有
する新規チェノベンゾジアゼピノンが考えられた。本発
明の目的は、一般式１： 〔式中ＲＩは水素原子又は炭素原子数１〜４のアルキル
基を表わし、Ｒ２はハロゲン原子を表わすか又はＲＩの
定義の１つを表わし、Ｒ３はハロゲン原子又は基−Ｎ（
Ｒ４）Ｒ５を表わし、Ｒ４は炭素原子数１〜４のアルキ
ル基を表わしＲ５はＲ４の定義の１つを表わすか又はＲ
４とＲ５はそれらと結合している窒素原子と一緒になっ
てモルホリノ基、ピロリジノ基、ピベリジ／基、４位で
メチル−、エチル−又はペンジル基で置換されていても
よいビベラジンー１−ィル基を表わし、Ａは炭素原子数
１〜５の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表わす〕の置
換されたチェノベンゾジアゼピノン並びにそれらの酸付
加塩である。

炭素原子数１〜４のアルキル基は、メチル−、エチル−
、プロピル−、イソブロピル−、ｎ−ブチル−、イソブ
チル−、ｓｅｋ．ーブチル−、ｔｅｒ．−ブチル基であ
る。

アルキル基のうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５において
は、メチル−及びエチル基が有利である。特にアルキル
基ＲＩ及びＲ２としてメチル基が有利である。ハ。

ゲン原子Ｒ２は、臭素原子殊に塩素原子である。ハロゲ
ン原子Ｒ３（Ｈａｌ）は、沃素一、臭素一及び殊に塩素
原子である。炭素原子数１〜５のアルキレン基は、トリ
メチレン−、テトラメチレンー、ベンタメチレンー、プ
ロピレン−、エチルメチレン基、有利にエチレン基殊に
メチレン基である。

塩としては任意の酸付加塩がこれに該当する。

特にレヌス法で慣用の無機及び有機酸の薬物学的に認容
性の塩が挙げられる。薬物学的に非認容性の塩は、当業
者に公知の方法で薬物学的に認容性の塩に変えられる。
このようなものとしては、例えば水落性又は水に不溶の
酸付加塩例えば臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、
酢酸塩、安息香酸塩、ハィベンゼート〔２一（４一ヒド
ロキシベンゾイル）ーベンゾエート〕、フエンジゾエー
ト〔２−〔（２−ヒドロキシ−４−ピフエニリル）−カ
ルポニル〕ーベンゾェート〕、ブロピオン酸塩、酪酸塩
、スルホサリチル酸塩、ラウリル酸塩、綾酸塩、アムソ
ネート〔４・４′−ジアミノスチルベン−２・２ージス
ルホネート〕、エンボネート〔４・４′−メチレンービ
ス−（３−ヒドロキシー２ーナフトエート）〕、メトエ
ンボネート〔４・４′ーメチレンーピスー（３−メトキ
シー２ーナフトェート）〕、ステアリン酸塩、２ーヒド
ロキシ−３ーナフトェ酸塩、３ーヒドロキシー２ーナフ
トェ酸塩、殊に塩酸塩、燐酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、
グルコン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩
、コハク酸塩、酒石酸塩、トジレート（ｐートルオール
スルホン酸塩）、メシレート（メタンスルホン酸塩）、
アミドスルホン酸塩である。本発明の１実施態様は、一
般式１＊： 〔式中ＲＩ＊は水素原子、メチル−又はエチル基を表わ
し、Ｒ２＊は塩素原子を表わすか又はＲＩ＊の定義を有
し、Ｒ３木は塩素原子で、ＡＩ＊＊は炭素原子数１〜２
の直鎖又は分枝鎖のアルキルレン基を表わす〕の置換さ
れたチェ／ペンゾジアゼピノンである。

実施態様１＊の有利な代表は、式中のＲＩ＊が水素原子
又はメチル基を表わし、Ｒ２＊が水素原子又はメチル基
を表わし、Ａ＊がメチレン基を表わすものである。

実施態様１＊の特に有利な代表は、式中のＲＩ＊及びＲ
２＊が水素原子を表わし、Ｒ３＊が塩素原子を表わし、
Ａ＊がメチレン基を表わすものである。

本発明のもう１つの実施態様は、一般式１＊＊：〔式中
ＲＩ＊＊は水素原子、メチル一又はエチル基を表わし、
Ｒ２＊＊は塩素原子を表わすか又はＲＩ＊＊の定義の１
つを表わし、Ｒ３＊＊は基−Ｎ（Ｒ４＊＊）Ｒ５＊＊を
表わし、Ｒ４＊＊は炭素原子数１〜４のアルキル基を表
わし、Ｒ５＊＊はＲ４＊＊の定義を表わすか又は、Ｒ４
＊＊とＲ５＊＊とは、それらに結合している窒素原子を
包含して一緒になって、モルホリノ基、ピロリジ／基、
ピベリジノ基、４位でメチル−、エチル一又はペンジル
基で置換されていてもよいピベラジン−１ーィルー基、
Ａ＊＊は炭素原子数１又は２を有する直鏡又は分枝鎖の
ァルキレン基を表わす〕の置換されたチェノベンゾジア
ゼピノン及びそれらの酸付加塩である。

実施態様１＊＊の１群の代表は、式中のＲＩ＊＊が水素
原子、メチル−又はエチル基を表わし、Ｒ２＊＊が塩素
原子を表わすか又は、ＲＩ＊＊の定義の１つを表わし、
Ｒ４＊＊がメチル−又はエチル基を表わし、Ｒ５＊＊が
Ｒ４＊＊の定義を表わすか又はＲ４＊＊とＲ５＊＊とは
、窒素原子を包含して一緒になって、ピロリジノ−又は
ピベリジノ基を表わし、Ｒ６＊＊及びＲ７＊＊はメチル
−又はエチル基を表わし、ｍ＊＊は２であり、Ａ＊＊は
メチレン基を表わすもの、並びにそれらの薬物学的に認
容性の酸付加塩である。

実施態様１＊＊の他の群の代表は、式中のＲＩ＊＊が水
素原子、メチル一又はエチル基を表わし、Ｒ２＊＊が塩
素原子を表わすか又はＲＩ＊＊の定義の１つを表わし、
Ｒ４＊＊とＲ５＊＊とは、窒素原子を包含して一緒にな
って、４位でメチル−、エチル−又はペンジル基で置換
されたピベラジン−１ーイル−基、を表わし、Ａ＊＊が
メチレン基を表わすもの、並びにそれらの薬物学的に認
容性の酸付加塩である。

実施態様１＊＊の有利な代表は、式中のＲＩ＊＊が水素
原子又はメチル基を表わし、Ｒ２木＊が水素原子又はメ
チル基を表わし、Ｒ４＊＊とＲ５＊＊とは窒素原子を包
含して一緒になって、４位でメチレン基により置換され
たピベラジン−１ーイル基を表わし、Ａ＊＊がメチレン
基を表わすもの並びにそれらの薬物学的に認容性の酸付
加塩である。

本発明の化合物の代表として例えば次のものが挙げられ
る：９・１０−ジヒドロー４一〔２−（ジーｎープロピ
ルアミノ）−プロピオニル〕−４日ーチエノ〔３・４一
ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１０−オン、４一〔
４一（ジーｎ−プチルアミノ）ープチリル〕一９・１０
ージヒドロー４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペ
ンゾジアゼピン−１０ーオン、４一〔２−（ジエチルア
ミノ）−プロピオニル〕一９・１０ージヒドロー山日一
チエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１
０ーオン、４−〔５一（シイソブロピルアミノ）−バレ
リル〕−９・１０ージヒドロ−４日ーチエ〔３・４−ｂ
〕〔１・５〕ペンゾジアゼビン−１０ーオン、４−〔ジ
イソブチルアミノアセチル〕−９・１０ージヒドロ−３
−メチル−４Ｈ−チエ／〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペン
ゾジアゼビンー１０ーオン、４一〔Ｎ‐ｎ−プチルーに
ｒｔ．一プチルアミノアセチル〕一９・１０ージヒドロ
−３ーメチル−山Ｈ−チエ／〔３・４一ｂ〕〔１・５）
ペンゾジアゼピンー１０ーオン、４−〔ジーｓｅｋ．一
ブチルアミノアセチル〕−９・１０ージヒドロー４日ー
チエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１
０−オン、４−〔２−（Ｎーエチル−ｎ−プチルアミノ
）−プロピオニル〕一９・１０ージヒドロー４日ーチエ
ノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１０−
オン、９・１０ージヒドロー３ーメチルー４一〔Ｎ−メ
チル一ｓｅｋ．一ブチルアミノアセチル〕一辺日ーチエ
ノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１０ー
オン、９・１０ージヒドロー４一〔５一（Ｎーメチルー
にｒｔ．‐ブチルァミノ）‐バレリル〕‐岬‐チェノ〔
３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１０−オン
、９・１０ージヒドロ−４−〔２ーピベリジノプロビオ
ニル〕−』Ｈ−チエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾ
ジアゼピン−１０ーオン、４−〔３一（ジーｎ−プチル
アミノ）−プロピオニル〕一９・１０−ジヒドロー山日
一チエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー
１０ーオン、４−〔３−ジーｓｅｋ．ープチルアミノ）
−プロピオニル〕一９・１０ージヒドロ−４日ーチエノ
〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ーベンゾジアゼピンー１０−
オン、４一〔３一（Ｎ一ｎープチルーｔｅｒｔ．ーブチ
ルアミノ）プロピオニル〕−９・１０−ジヒドロー４Ｈ
−チエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー
１０ーオン、４一〔３一（Ｎ−エチル−ｎ−ブチルアミ
ノ）−プロピオニル〕−９・１０ージヒドロ−』Ｈ−チ
エノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１０
ーオン、９・１０ージヒドロー４一〔３一（Ｎーメチル
−ｓｅｋ．ーブチルアミノ）ープロピオニル〕−山Ｈ−
チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１
０ーオン、９・１０−ジヒドロー４−〔３ーピベリジノ
プロビオニル〕一辺Ｈ−チエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５
〕ペンゾジアゼピンー１０−オン、９・１０ージヒドロ
ー１ーメチル−４一〔（４−メチルピベラジンー１−イ
ル）−アセチル〕一４日ーチヱ／〔３・４一ｂ〕〔１・
５〕ペンゾジアゼピン−１０ーオン、有利に、 ９・１０ージヒドロー４一〔（４ーメチルビベラジン‐
１‐ィル）‐ァセチル〕‐山−チェノ〔３・４一ｂ〕〔
１・５〕ペンゾジアゼピン−１０−オン、９・１０ージ
ヒドロー１・３−ジメチル−４−〔（４−メチルピベラ
ジン−１ーイル）ーアセチル〕一４日ーチエノ〔３・４
一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１０ーオン及び９
・１０−ジヒドロ−３−メチル一４一〔（４ーメチルピ
ベラジンー１−イル）−アセチル〕−山Ｈ−チエノ〔３
・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１０−オン並
びにそれらの薬物学的に認容性の酸付加塩。

一般式１の値摸されたチェ／ペンゾジアゼピ／ン及びそ
の酸付加塩もしくは実施態様１＊及び１×＊は、産業上
利用することのできる重要な特性を有する。

式中のＲ３が基Ｎ（Ｒ４）Ｒ５を表わし、Ｒ４及びＲ５
は前記のものを表わす一般式１の贋捺されたチェノベン
ゾジアゼピノンもしくは、実施態様１＊＊のそれは、溢
血動物における優れた胃−及び腸保護作用で優れており
、これらは例えば青滋嫁の形成を抑制する。更に、これ
らは低い毒性及び重大な副作用の欠如に基づき、好適な
治療幅を有する。式中のＲ３がハロゲン原子（舷１）を
表わし、Ｈａｌが前記のものを表わす一般式１の贋換さ
れたチェノベンゾジァゼピノンもしくは実施態様１＊の
それは、薬物学的に有効で、治療に使用できる本発明の
化合物を製造する際の重要な中間体である。薬物学的に
有効な置換されたチェノベンゾジアゼピノン及びそれら
の薬物学的に則ち生物学的に認容性の酸付加塩の優れた
作用は、これらのヒト−及び動物−医療での使用を可能
にし、この際これらは、胃又は腸の疾病に基づく病気の
処道及び予防のために使用される。

例えば、ヒト又は動物の急性及び慢性の胃潰賜及び十二
指腸簿賜、胃炎又は冒酸過多刺激胃を処直する。従って
、本発明の化合物は、前記の１つの病気にかかっている
噸乳動物の処置の際に使用され、この際、この病気の俺
乳動物に、一般式１、１＊＊の化合物、それらの有利な
代表及び／又はそれらの塩の１種以上を治療上有効かつ
薬物学的に認容性の量で適用する。

従って、本発明の目的は、前記の病気の治療に使用する
際の本発明による化合物でもある。同様に、本発明は、
前記の病気の治療に使用される医薬品の製造の際に本発
明の化合物を使用することをも包含する。本発明のもう
１つの目的は、一般式ｌｚ：〔式中ＲＩは水素原子又は
炭素原子数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ２はハロゲ
ン原子を表わすか又はＲＩの定義の１つを表わし、Ｒ３
１は基−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５を表わし、Ｒ４は炭素原子数１
〜４のアルキル基を表わし、Ｒ５はＲ４の定義の１つを
表わすか又は、Ｒ４とＲ５とはそれらに結合している窒
素原子を包含して一緒になって、モルホリノ基、ピロリ
ジノ基、ピベリジノ基、４一位でメチル一、エチル‐又
はペンジル基で置換されていてもよいビベラジン−１−
ィル基を表わし、Ａは炭素原子数１〜５の直鎖又は分枝
鎖のアルキレン基を表わす〕のチヱノベンゾジアゼピノ
ン及び／又は薬物学的に認容性の酸付加塩１種以上を含
有する医薬品である。

医薬品の実施態様は、式１＊＊・のチェノベンゾジアゼ
ピノン又はその有利な代表及び／又は薬物学的に認容性
の酸付加塩を含有するものである。

この医薬品は公知の方法で製造できる。医薬品としては
、本発明の化合物そのもの自体又は適当な製剤用担持物
質と組み合せて使用される。この新規の製剤学的組成物
は、本発明の化合物と共に製剤用担持物質を含有し、こ
の混合物の有効物質含分は、全混合物の０．５〜９５有
利に１５〜７５重量％である。この医薬品は例えば経口
、直腸又は腸管外（静脈、筋肉、皮下）適用のために好
適な適用形、例えば錠剤、糠衣丸、カプセル、坐剤又は
測定量の粉末、額粒、溶液、ェマルジョン又は懸濁液に
される。経口適用の際の１日量は、一般にヒト又は幅乳
動物に０．０１〜５有利に０．０５〜２．５殊に０．１
〜１．５のｐ／ｋ９（体重）であり、これらは、場合に
よっては、所望の結果を得るために１回量の数倍「有利
に１〜３倍が適用される。

製剤組成物は、有利に、本発明の有効物質及び固体、半
固体又は液状の混合物又は稀釈剤として又は被包剤とし
て、例えばカプセル、錠剤被覆、包髪又は他の容器の形
で使用される無害の製剤学的に認容性の医薬迫持剤より
なる。

迫持物質は、例えば体による医薬品吸収の助剤、成形助
剤、甘味剤、贋味簾臭剤、色素又は保存剤として役立つ
こともできる。本発明により置換されたチェノベンゾジ
アゼピノン及ぴ／又はそれらの薬物学的に認容性の酸付
加塩を所定の疾病の処置に使用すべき場合には、これら
製剤学的組成物は、他の医薬品群の１種以上の薬物学的
に作用のある成分例えば制酸剤、例えば水酸化アルミニ
ウム、アルミン酸マグネシウム：分泌抑制剤例えば日２
一遮断剤、例えばシメチジン（Ｃｉｍｅｔｉｄｉｎ）；
翼一及び腸一治療剤例えばメトクロプラミド（Ｍｅｔｏ
ｃｌｏｐｒａｍｉｄ）、プロモプリド（Ｂｒｏｍｏｐｒ
ｉｄ）、チアプリド（Ｔｉａｐｒｉｄ）；トランキライ
ザー例えばジベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム；抗
けいれん剤例えばピェタミベリン（Ｂｉｅｔａｍｉｖｅ
ｈｎ）、力ミ。

フイン（Ｃａｍｙｌｏｆｉｎ）；抗コリン剤例えばオキ
シフェンシクリミン（０広ｙｐｈｅｎｃｙｃｌｉｍｉｎ
）、フエンカルバミド（Ｐｈｅｎｃａｒｂａｍｉｄ）；
糖コルチコィド例えばブレドニゾロン（Ｐｒｅｄｏｎｉ
ｓｏｌｏｎ）、フルオコルトロ ン（ＦＩ皿ｏｒｔｏｌ
ｏｎ）、ベ タ メ サゾ ン（控ｔａｍｅｔｈａｓｏ
ｎ）；非ステロイド系消炎剤例えばアリール酢酸及びー
プロピオン酸、ヘテロアリール酢酸及びプロピオン酸、
ベンゾチアジンカルポキサミドジオキサイド、ピラゾジ
ンジオン、シナゾリノン例えばイブロフェン（比ｕｐｒ
ｏｆｅｎ）、ナプロキセン でＮａｐｒｏｘｅｎ）、ジ
クロフエナツク（ＤｉｃｌｏｆｅＭｃ）、フエンブフエ
ン（Ｆｅ血山ｅｎ）、インドメタシン（ｌｎｄｏｍｅｔ
ａｃｉｎ）、ロナゾラツク（山ｎａＺｏｌａｃ）、スド
キシカム（Ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）、ピロキシカム（Ｐｉ
ｒｏｘｉｃａｍ）、フエニルブタゾン（Ｐｈｅｎｙｌｂ
ｕＱｚｏｎ）、ブマジゾンーカルシウム（Ｂｕｍ岬ｄｉ
ｚｏｎ一Ｃａｌｃｉｕｍ）、ブ ロクア ゾ ン（Ｐｒ
のｕａｓｏｎ）：局所麻酔剤例えばテトラカィン（Ｔｅ
Ｄａｃａｉｎ）、プロカイン（ＰｒＯｃａｉｎ）、場合
によっては酵素、ビタミン、アミノ酸等を含有していて
よい。本発明のもう１つの目的は、一般式１： 〔式中ＲＩは水素原子又は炭素原子数１〜４のアルキル
基を表わし、Ｒ２はハロゲン原子を表わすか又はＲＩの
定義の１つを表わし、Ｒ３はハロゲン原子又は基−Ｎ（
Ｒ４）Ｒ５を表わし、Ｒ４は炭素原子数１〜４のアルキ
ル基を表わし、Ｒ５は、Ｒ４の定義の１つを表わすか又
はＲ４とＲ５とは、それらに結合している窒素原子を包
含して一緒になって、モルホリン、ピロリジノ基、ピベ
リジノ基、４位でメチル−、エチル又はペンジル基で置
換されていてもよいピベラジン−１−ィル−基を表わし
、Ａは炭素原子数１〜５の直鎖又は分枝鍵のアルキレン
基を表わす〕の置換されたチェノベンゾジアゼピノン並
びにそれらの酸付加塩の製法である。

この方法は、一般式０：〔式中ＲＩ及びＲ２は前記のも
のを表わす〕のチヱノベンゾジアゼピノンをアシル化し
、かつ場合によっては引続きアミン基置換し、かつ／又
は得られた塩基を酸付加塩に又は得られた酸付加塩を遊
離塩基に又は薬物学的に認容性の酸付加塩に変えること
を特徴とする。

アシル化及び場合によって引続くアミン基置換は、公知
方法で行なう。

式中のＲ３がＨａｌを表わす一般式１のチェノベソゾジ
アゼビノンを製造するために、式中のＲＩ及びＲ２が前
記のものを表わす０式の出発化合物又はその酸付加塩を
一般式ｍ：比１−Ａ−ＣＯ−比１′（ｍ）又は一般式Ｗ
：〔Ｈａｌ‐Ａ‐ＣＯ〕２０（Ｗ）〔これら式中日ａｌ
′は也１の定義の１つを表わし、Ａ及び舷１は前記のも
のを表わす〕の化合物と反応させる。

このアシル化は、不活性溶剤なしで、又は有利に不活性
溶剤中で、室温で又は高めた温度、技高溶剤の沸点で、
場合によっては助剤塩基及びノ又はアシル化触媒の存在
で行なう。酸ハロゲニドｍは、酸糠水物Ｎに比べて有利
である。酸ハロゲニドｍとしては、クロルアセチルクロ
リドが、酸磯水物Ｗとしては糠水クロル酢酸が有利であ
る。溶剤の例としては、芳香族炭化水素例えばトルオー
ル、キシロール又はクロルベンゾール；閉鎖状又は環状
のエーテル例えばジイソプロピルェーテル又はジオキサ
ン、塩素化された炭化水素例えばジクロルェタン、他の
溶剤例えばピリジン、アセトニトリル又はジメチルホル
ムアミドが挙げられる。助剤塩基としては、例えば３級
有機塩基例えばトリェチルアミン及びエチルジイソプロ
ピルアミン又はピリジン又は無機塩基例えば無水のアル
カリ金属−又はアルカリ土類金属−炭酸塩が挙げられる
。

アシル化触媒としては、例えばィミダゾール、．ピリジ
ン又は４−ジメチルアミノピリジンが使用される。従っ
て「一般式１の中間体の製法は、一般式ｎのチェノベン
ゾジアゼピノンを一般式ｍ又はＷの化合物でアシル化す
ることを特徴とする。

一般式１＊の中間体の製造の際に、相応する出発物質が
使用される。式中のＲ１、Ｒ２及びＡは前記のものを表
わし、Ｒ３は基−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５を表わす一般式１の置
換されたチェ／ペンゾジアゼビノンを製造するために、
式中のＲ３が舷１を表わす縛られる１式の反応生成物を
一般式：ＨＮ（Ｒ４）Ｒ５（Ｖ）（式中Ｒ４、Ｒ５及び
Ｈａｌは前記のものを表わす）の２級アミンと反応させ
る。

アミン基置換は不活性溶剤中で、０℃〜溶剤の沸点温度
で、少なくとも２級アミンＶ２モル又は２級アミン１〜
２モルと助剤塩基とを用いて行なう。

溶剤としては、例えば塩素化された炭化水素、例えば塩
化メチレン、クロロホルム又はジクロルェタン、閉鎖状
又は環状エーテル例えばジェチルェーテル、テトラヒド
ロフラン又はジオキサン、芳香族炭化水素例えばベンゾ
ール、トルオール、キシロール、クロルベンゾール又は
ビリジン：アルコール例えばエタノール又はイソブロバ
／一ル；ケトン例えばアセトン；アセトニトリル又はジ
メチルホルムアミドが使用される。助剤塩基としては、
例えば３級有機塩基、例えばトリェチルアミン、Ｎーメ
チルピベリジン、ジエチルアニリン又はピリジン又は無
機塩基例えばアルカリ金属−又はアルカリ士類金属炭酸
塩又は一炭酸水素塩、アルカリ士類金属水酸化物又は一
酸化物が挙げられる。場合によっては、反応をアルカリ
金属沃化物の添加により促進することができる。この反
応時間は、使用アミンＶの量及び種類に応じて１９分〜
８ｑ時間の間である。式中のＡが炭素原子数２〜５のア
ルキレン基を表わす出発化合物の反応の際に、反応は日
一日ａｌの離脱下に進行することもでき、中間的に形成
された場合により単機可能なアルケニル化合物は、２級
アミンＶと反応して同じ最終生成物を生じる。式中のＲ
１、Ｒ２及びＡが前記のものを表わし、Ｒ３が基−Ｎ（
Ｒ４）Ｒ５を表わす一般式１の置換されたチェ／ペンゾ
ジアゼピノンを製造するために、一般式０（式中ＲＩ及
びＲ２は前記のものを表わす）の選択的のチェノベンゾ
ジアゼピノンを一般式Ｋ：Ｚ−ＣＯ−Ａ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ
５ （Ｋ）〔式中Ａ、Ｒ４及びＲ５は前記のも
のを表わし、Ｚは除去可能基（＝除去しうる基）を表わ
す〕の化合物を用いてアシル化する。

０式の化合物と酸誘導体Ｋとの反応は、公知方法で行な
う。

除去可能基Ｚは、それに結合しているカルボニル基と一
緒になって反応性カルポン酸誘導体を形成する基である
。反応性カルボン酸議導体としては、例えば醗ハロゲニ
ド、一ェステル、一無水物又は混合無水物例えば相応す
る酸（Ｚ＝ＯＨ）の塩及び酸クロリド、例えばオキシ塩
化燐又はクロルギ酸ェステルから形成されるようなもの
が挙げられる。反応は、強駿殊にクロル燐酸の浪合無水
物戊を用いて実施するのが有利である。場合により、反
応は、酸結合剤（プロトン受容体）の存在で実施される
。好適なプロトン受容体としては、例えばアルカリ金属
炭酸塩又は−炭酸水素塩例えば炭酸ナトリウム又は炭酸
水素カリウム、３級有機アミン例えばピリジン、トリェ
チルアミン、エチルジィソプロピルアミン又は水素化ナ
トリウムが挙げられる。反応は−２５ｑｏ〜５０℃の温
度で、不活性溶剤特にジメチルホルムアミド中に実施す
る。一般式１（式中Ｒ１、Ｒ２及びＡは前記のものを表
わし、Ｒ３は基一Ｎ（Ｒ４）Ｒ５を表わし、ここでＲ４
とＲ５はそれらに結合している窒素原子を包含して一緒
になって、４位でメチル−又はエチル基で置換されたピ
ベラジン−１−ィルー基を表わす）の置換されたチェノ
ベンゾジァゼピノンを製造するために、選択的に縛られ
る一般式Ｘ：〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＡは前記のものを表
わし、ｎは２を表わす〕のピベラジニルチェノベンゾジ
アゼピノンをメチル化又はエチル化する。

このメチル化及びエチル化は公知方法で実施される。

一般式Ｘの化合物に対するメチル化−及びエチル化剤と
しては、例えば強酸例えば硫酸、燐酸又はｐ−トルオー
ルスルホン酸のメチル一及びエチルヱステル又はメチル
−又はエチルハロゲニドがこれに該当し、これらは、０
〜５０℃で、場合によりプロトン受容体の存在で、Ｈｏ
心ｅｎ−Ｗｅｙｌ母ｎｄ 幻／１ ２４頁以降及び２０
５頁以降、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ‐Ｖｅｄａｇ、Ｓ
■ｔぢａｎ（１９５７年）に記載のような水性又は非水
性媒体中で使用され；ホルムアルデヒド又はアセトアル
デヒドと還元剤との混合物（還元性アルキル化の方法）
がこれに該当し、この際、還元剤としては、発生期の水
素（例えば亜鉛と塩酸とから）、白金又はラネーニツケ
ルのような水素化触媒の存在下での水素、ギ酸又は水素
化金属鍵体例えばホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ
水素化ナトリウムが使用される。遼元性アルキル化の方
法は、例えばフーベンーウェィル（Ｈｏｍｅｎ一Ｗｅｙ
ｌ）第幻／１巻６０２貢以降（戊ｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ
−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓ山ｔｔ餌ｒｔ（１９５７年））：Ｗ
．Ｓ．エマーソン（Ｅｍｅ岱ｏｎ）のオルガニック・リ
アクションズ（ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ）第
４巻１７４頁以降（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ
、ＮｅｗＹｏｒｋ（１９４８牢））；Ｍ．Ｌ．モーレ（
ＭＭｒｅ）同書第５巻３０１頁以降（１９４９年）：Ｃ
．Ａビューフー（Ｂｕｅｈｌｅｒ）、Ｄ．Ｅ．ピアソン
（Ｐｅａｒｓｏｎ）、のサーベイ・オプ・オルガニツク
・シンセシス（Ｓｍｖｅｙｏｆ０ｒ鱗ｎｉｃＳ叩ｔｈｅ
ｓｉｓ）第１巻４２４〜４２９頁（１９７０年）、第２
巻４０３〜４０７頁（１９７７年）（ＪｏｈｎＷｉｌｅ
ｙａ肘 Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）；Ｓ．Ｒ．サン
ドラ−（Ｓａｎｄｌｅｒ）、Ｗ．カロ（Ｋａｒｏ）のオ
ルガニツク・フアンクシヨナル・グループ・ブレバレー
シヨンズ（０笹ａｎｉｃ Ｆ肌ｃｔｉｏＭＩ Ｇｒｏｕ
ｐＰｒｅｐａねｔｉｏｎｓ）第１巻３４５頁以降（１９
６８年）（Ａｃａｄｅｍｉｃｐｒｅｓｓ、ＮｅｗＹｍｋ
）に記載されている。メチル化は還元性メチル化として
行なうのが有利である。薬物学的に有効な一般式１のチ
ェノベンゾジアゼピノンの製法は、式中のＲ３がＨａｌ
を表わす１式の化合物を、一般式Ｖの化合物と反応させ
るか又は一般式０のチェノベンゾジアゼピノンを酸誘導
体Ｋでアシル化するか又は化合物Ｘをメチル化又はエチ
ル化し、それぞれ場合によって引続き得られた塩基を薬
物学的に認容性の酸付加塩に又は得られた酸付加塩を遊
離の塩基に又は薬物学的に認容性の酸付加塩に変えるこ
とを特徴とする。

酸付加塩は、得られる遊離塩基を適当な溶剤中例えば所
望の酸を含有するか又は後に所望の酸が加えられる水、
アセトン、アルコール例えばエタノール又はイソプロパ
ノール、閉鎖又は環状のエーテル例えばジェチルェーテ
ル又はテトラヒドロフラン中に溶かすことにより得られ
る。塩を猿過、酸付加塩に対する非溶剤での沈殿による
か又は溶剤の蒸発により得ることができる。塩は、塩基
に変えることにより、かつ更に他の酸との反応により他
の塩に、例えば薬物学的に認容性の酸付加塩に変えるこ
ともできる。得られる塩は、例えば水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウム水でアルカリ性にすることにより遊離
の塩基に変えることができ、これらは、適当な手段例え
ば水と混じらない溶剤例えばクロロホルム、ジェチルェ
ーテル、トルオールを用いる溶剤抽出により回収するこ
とができる。

一般式Ｄの出発化合物の製造は、米国特許第３９技処３
び号明細書の記載によるか又はこれと同様に、次の反応
式に従って行なわれる：フェニレンジアミン（町）は、
不活性溶剤例えばトルオール中でテトラヒドロチオフエ
ンカルボン酸譲導体（肌）（式中ＲＩは前記のものを表
わし、Ｒ２は水素原子又は炭素原子数１〜４のアルキル
基、Ｒ８は水素原子又は炭素原子数１〜５のアルキル基
を表わす）により、加熱下に、テトラヒドロチェ／ペン
ゾジアゼピノン岬に変えられる。

化合物Ｗは適当な脱水秦化剤例えばジメチルホルムアミ
ド中のＮ−プロムスクシンイミドを用いて脱水表してジ
ヒドロチェ／ペンゾジアゼピノン比にされる。適当なハ
ロゲン化剤を用いる塩素化又は臭素化により、代表０．
（式中Ｒ２１は水素原子を表わす）はハロゲン誘導体Ｄ
ｂ（式中Ｒ２ｂは塩素又は臭素原子を表わす）に変えら
れる。化合物Ｋは公知であるかもしくは公知方法で場合
によってはその場で製造することができるごピベラジノ
チェノベンゾジアゼピノンＸの製造は、１式の化合物（
式中Ｒ３はＨａｌを表わす）と相応するアミンＶ即ち、
ビベラジン又はホモピベラジンとの反応により、ァミン
基置換のために従来文献に記載の方法で行なうことがで
きる。化合物１＊もしくは１＊＊の製造のために、相応
する出発化合物ｏ＊、ｏ＊＊、ｍ＊、ｍ＊＊Ｗ＊、Ｗ＊
＊、Ｖ＊木、Ｋ＊＊、Ｘ＊＊が使用される：ＣＩ−Ａ＊
−ＣＯ−ＣＩ（ｍ＊）、ＣＩ−Ａ＊＊‐ＣＯ−ＣＩ（ｍ
＊＊）、（ＣＩ−Ａ＊−ＣＯ）２０（Ｎ＊）、（ＣＩ−
Ａ＊＊−ＣＯ）２０（Ｗ＊＊）、ＨＮ（Ｒ４＊＊）Ｒ５
＊＊（Ｖ＊＊）、Ｚ＊＊一ＣＯ−Ａ＊＊−Ｎ（Ｒ４＊＊
）Ｒ５＊＊，（Ｋ＊＊）、式中ＲＩ＊もしくはＲＩ＊＊
は水素原子、メチル−又はエチル基を表わし、Ｒ２＊も
しくはＲ２＊＊は塩素原子を表わすか又はＲＩ＊もしく
はＲＩ＊＊の定義の１つを表わし、Ａ＊もしくはＡ＊＊
は炭素原子数１又は２を有する直鎖又は分枝鎖のアルキ
レン基を表わし、Ｒ４＊＊は炭素原子数１〜４のアルキ
ル基を表わし、Ｒ５＊＊はＲ４＊＊の定義を表わすか又
は基一（ＣＨ２）ｍ＊＊−Ｎ（Ｒ６＊＊）Ｒ７＊＊を表
わすか、又はＲ４＊＊とＲ５＊＊はそれらに結合してい
る窒素原子を包含して一緒になって、モルホリノ基、ピ
ロリジノ基、ピベリジノ基、４位でメチル−、エチル又
はペンジル基で置換されていてもよいピベラジン−１−
ィル−基を表わし、ｎ＊＊は２を表わし、Ｚ＊＊は除去
可能基を表わす。

次の実施例を本発明を詳述するために使用する。

「Ｆ．」は「融点」を意味し、「Ｚ」は「分解」を意味
する。例１４−クロルアセチル−９・１０−ジヒド。

一山日一チエノ〔３・４一ｂ〕〔１１５〕ペンゾジアゼ
ピンー１０−オン３．５夕、Ｎ−メチルピベラジン８１
夕及びトルオール５０の‘を８０ｑｏで２時間健枠する
。稀苛性ソーダ６０の上を加え、層を分離し、水相をな
おトルオールで数回振出し、これを真空中で濃縮乾燥さ
せる。残分を少量のアセトンで晶出させる。９・１０−
ジヒドロー４−〔（４−メチル−ビベラジン−１−イル
）アセチル〕一』Ｈ−チエノー〔３・４一ｂ〕〔１・５
〕ペンゾジアゼピンー１０ーオン４．２夕が得られる。

Ｆ．１７７〜１７が０（アセトン）。同様に、４−クロ
ルアセチルー９・１０ージヒドロー３ーメチル−４日ー
チユノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１
０ーオン、３ークロル−４ークロルアセチルー９・１０
−ジヒドロー４Ｈ−チヱ／〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペ
ンゾジアゼピンー１０−オンもしくは４ークロルアセチ
ルー９・１０−ジヒドロー１・３−ジメチル−４Ｈ−チ
エ／〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１０
ーオンとＮ−メチルピベラジンとの反応により、９・１
０ージヒドロ−３ーメチル−４−〔（４ーメチル−ピベ
ラジン−１−イル）アセチル〕−山日一チエノ〔３・４
一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１０−オン（Ｆ．
２６３〜２６４午０（エタノール））、３−クロルー９
・１０−ジヒドロ−４−〔（メチルーピベラジン−１−
イル）アセチル〕一辺Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・
５〕ペンゾジアゼピンー１０ーオン（Ｆ．２３軌○）も
しくは９・１０−ジヒドロ−１・３−ジメチル−４−〔
（４‐メチルーピベラジン−１‐ィル〕−岬‐チエノ〔
３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１０−オン
（Ｆ．２０４〜２０５ｑｏ）が得られる。

例２４ークロルアセチル−９・１０−ジヒドロー山Ｈ−
チエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１
０ーオン１４．９夕、Ｎーメチルピベラジン２１夕及び
ジオキサン７０の‘を８０午○で１時間縄拝し、溶液を
真空中で濃縮乾燥させる。

残分にィソプロパノール１５０の‘及び水４０の‘を加
え、濃塩酸２５の上を滴加し、氷浴中で冷却すると、９
・１０ージヒドロー４−〔（４ーメチルピベラジンー１
ーイル）ーアセチル〕−４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔
１・５〕ペンゾジアゼピンー１０−オンー２塩酸塩がＮ
−メチルピベラジン塩酸と混合して得られる。この塩酸
塩を水及びクロロホルム中に溶かし、州苛性ソーダでｐ
Ｈ８．２にし、水相をクロロホルムで充分に振出し、有
機溶液を乾燥させ、これを真空中で濃縮乾燥させる。９
・１０−ジヒドロー４一〔（４−メチルピベラジン−１
−イル）アセチル〕一４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１
・５〕ペンゾジアゼピンー１０−オン１６夕が得られる
。

Ｆ．１７７〜１７９℃（アセトンから）。同様に、４ー
クロルアセチル−９・１０ージヒドロー山日一チエノ〔
３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼビン−１０ーオン
とモルホリン、Ｎ−ペンジルピベラジン、Ｎーェチルビ
ベラジンとの反応により、９・１０ージヒドロー４一（
モルホリノアセチル）一山日一チ工／〔３・４一ｂ〕〔
１・５〕ペンゾジアゼピンー１０−オン（Ｆ．１５４〜
１斑℃）、４−〔（４ーベンジルピベラジン−１−イル
）アセチル〕一９・１０ージヒドロ一辺Ｈ−チエノ〔３
・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１０ーオン（
Ｆ．１２９〜１３ｙ０）、４一〔（４ーエチルピベラジ
ン−１−イル）ーアセチル〕−９・１０ージヒドロ−山
日一チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン
−１０−オン（Ｆ．１桝〜１８６℃）が得られる。

例３ ４ークロルアセチル−９・１０−ジヒドロー４日−チエ
ノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１０ー
オン１．９夕、ピロリジン０．５５夕、粉砕炭酸ナトリ
ウム０．８５夕及び無水エタノール１５舷を２時間加熱
沸騰させ、熱溶液を猿過し、真空中で濃縮する。

ジクロルメタン中に溶かし、有機溶液をｐＨ７で水で洗
浄し、これを濃縮すると、９・１０−ジヒドロー４−（
ピロリジノアセチル）一４日ーチエノ〔３・４−ｂ〕〔
１・５〕ペンゾジアゼピン−１０ーオン（Ｆ．１８６〜
１８ぼ○）１．４夕が得られる。例４ ４−クロルアセチル−９・１０−ジヒドロ−４日ーチエ
／〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１０−
オン１．９夕、ピベリジン３．７夕及びジオキサン１５
の‘を８０こ○で１時間縄拝し、真空中で濃縮し、磯分
をイソプロバノール／水から再結晶させる。

９・１０ージヒドロ−４一（ピベリジン−１ーイルーア
セチル）−４Ｈ−チヱノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペン
ゾジアゼピンー１０ーオン（Ｆ．１９９〜２０２０）２
．０夕が得られる。

同様に、４−クロルアセチルー９・１０−ジヒドロー３
−メチル一４Ｈ−チエ／〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペン
ゾジアゼビン−１０−オンとピベラジンとの反応により
９・１０−ジヒドロ−３ーメチルー４一（ピベラジンー
１−イルーアセチル）一４日ーチエ／〔３・４−ｂ〕〔
１・５〕ーベンゾジアゼピンー１０−オン（Ｆ．滋５〜
滋８ｑ０、Ｚ）が：４−クロルアセチルー９・１０ージ
ヒドロ−１・３−ジメチル−４Ｈ−チエノ〔３・４一ｂ
〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１０−オンとモルホリ
ンとの反応により９・１０ージヒドロー１・３−ジメチ
ルー４−（モルホリンー４ーイルーアセチル）一』日一
チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ーベンゾジアゼピンー
１０−オン（Ｆ．１８８〜１９０ｑ０）が；４−クロル
アセチルー９・１０ージヒドロ−１・３−ジメチル−』
日一チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン
ー１０−オンとピべリジンとの反応により９・１０ージ
ヒドロ−１・３ージメチル−４‐（ピベリジン‐１−ィ
ルーァセチル）‐岬‐チエノ−〔３・４一ｂ〕〔１・５
）ペンゾジアゼピンー１０−オン（Ｆ．１６２〜ＩＭＯ
○）が得られる。

例５４ークロルアセチルー９・１０一４Ｈ−チエノ〔３
・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１０−オン２
．０夕、４０％ジメチルアミン水溶液６の【及びジクロ
ルメタン１０の‘を３５ｑｏで２時間縄拝し、炭酸ナト
リウム０．３５夕を加え、真空中で濃縮乾燥させる。

少量の水を加え、溶液を繰り返しクロ。ホルムで振出し
、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、これを濃縮乾
燥させる。４−（ジメチルアミノアセチル）−９・１０
ージヒドロ一辺日ーチエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペ
ンゾジアゼピンー１０ーオン（Ｆ．１７３〜１７６℃）
１．９夕が得られる。

同様に、４ークロルアセチルー９・１０−ジヒドロ−３
−メチル−４日ーチエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペン
ゾジアゼピン−１０ーオンもしくは４ークロルアセチル
９・１０−ジヒドロー１・３ージメチル−山Ｈ−チエノ
〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１０−オ
ンとジヱチルアミンとの反応で、４一（ジェチルアミノ
アセチル）−９・１０ージヒドロ−３ーメチルー４Ｈ−
チエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１
０ーオン〔Ｆ．１９６〜１９７０（トルオールから）〕
もしくは４−（ジエチルアミ／アセチル）一９・１０−
ジヒドロ−１・３−ジメチルー山日一チエノ〔３・４一
ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１０ーオン〔Ｆ．１
８６〜１８７０（トルオール）〕が得られる。例６例４
と同様に、４ークロルアセチル−９・１０−ジヒドロ−
３−メチル一辺日ーチエ／〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペ
ンゾジアゼピンー１０ーオン、３−クロル−４ークロル
アセチルー９・１０ージヒドロー山Ｈ−チエ／〔３・４
一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１０ーオンもしく
は４ークロルアセチル−９・１０ージヒドロ−１・３ー
ジメチルー山日一チエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペン
ゾジアゼピンー１０ーオンとピロリジンとの反応により
、９・１０−ジヒドロー３−メチル一４一（ピロリジノ
ァセチル）‐山一チェノ〔３・４‐ｂ〕〔１・５〕ペン
ゾジアゼピン−１０−オン（Ｆ．２３５〜２３７℃）、
３ークロルー９・１０−ジヒドロ−４−（ピロリジノア
セチル）一４日ーチエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペン
ゾジアゼピンー１０−オンもしくは９・１０−ジヒド。

一１・３−ジメチル−４一（ピロリジノァセチル）‐岬
‐チェ／〔３・４‐ｂ〕〔１・５）ペンゾジアゼピン−
１０−オンが得られる。例７ 例５と同様に、４ークロルアセチルー９・１０−ジヒド
ロー３−メチル一山日一チヱノ〔３・４一ｂ〕〔１・５
〕ペンゾジアゼピン−１０−オン、３−クロルー４−ク
ロルアセチル−９・１０−ジヒドｏ−山日一チエ／〔３
・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１０ーオンも
しくは４−クロルアセチル−９・１０−ジヒドロー１・
３−ジメチルー』Ｈ−チエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕
ペンゾジアゼピンー１０−オンとジメチルアミンとの反
応により、４一（ジメチルアミノアセチル）一９・１０
−ジヒドロー３−メチル−４Ｈ−■チヱ／〔３・４一ｂ
〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１０ーオン（Ｆ．２１
２〜２１４℃）、３ークロル−４一（ジメチルアミノア
セチル）−９・１０ージヒドロ−４Ｈ−チエノ〔３・４
一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１０ーオンもしく
は４−（ジメチルアミノアセチル）一９・１０ージヒド
ロ−１・３−ジメチル−４日ーチエノ〔３・４一ｂ〕〔
１・５〕ペンゾジアゼピン−１０ーオンが得られる。

例８ ジオキサン１６０の【中の９・１０ージヒドロー３ーメ
チルー山Ｈ−チエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジ
アゼピン−１０ーオン８夕及びクロルアセチルクロリド
５．６の‘を粉砕炭酸カリウム８夕の存在で還流下に８
時間沸騰させる。

溶液を濃縮乾燥させ、残分をトルオールに入れ、重炭酸
ナトリウム溶液及び引続き水で洗浄し、トルオール溶液
を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮により、４ーク
ロルアセチル−９・１０ージヒドロー３ーメチルー４日
ーチエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５）ペンゾジアゼンー１
０−オンが得られる。Ｆ．１５６〜１斑℃。同機に、３
ークロル−９・１０−ジヒドロー４Ｈ−チエノ〔３・４
−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１０−オンもしく
は９・１０−ジヒドロ−１・３ージメチル−４Ｈ−チエ
ノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１０ー
オンとクロルアセチルクロリドとの反応により、３−ク
ロル−４−クロルアセチル−９・１０ージヒドロ−４日
ーチエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー
１０ーオン（Ｆ．２１４〜２１が○）もしくは４−クロ
ルアセチルー９・１０−ジヒドロー１・３−ジメチル−
山Ｈ−チエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼビ
ン−１０−オン（Ｆ．１班〜１９５ｑｏ）が得られる。
例９ ジオキサン５００の【中の９・１０ージヒドロー４Ｈ−
チエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼビンー１
０ーオン１８．８夕の懸濁液に、室温で、クロルアセチ
ルクロリド１０．４の‘を滴加すると、澄明溶液が生じ
る。

３時間放置し、溶液を濃縮乾燥させ、残分をトルオール
中に入れ、重炭酸ナトリウム溶液で、かつ引続き水で洗
浄し、トルオール溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させる
。

濃縮により４−クロルアセチル−９・１０−ジヒドロー
山日一チエ／〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピ
ンー１０−オンが油状物として得られ、これは徐々に結
晶する。Ｆ．２２０℃。同様に、９・１０−ジヒドロー
１ーメチルー４日ーチエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペ
ンゾジアゼピン−１０−オンもしくは９・１０−ジヒド
ロ−３−メチル−４Ｈ−チエノ−〔３・４一ｂ〕〔１・
５〕ペンゾジアゼピンー１０ーオンとクロルアセチルク
ロリドとの反応により、４ークロルアセチル−９・１０
ージヒドロー１−メチル一辺日ーチヱノ〔３・４一ｂ〕
〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１０ーオンもしくは４ー
クロルアセチル−９・１０ージヒドロ−３ーメチルー山
Ｈ−チエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン
−１０−オン（Ｆ．１５６〜１５８午０）が得られる。

例 １０ 無水ジオキサンン３０必中の９・１０ージヒドロー』Ｈ
−チエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー
１０−オン２．２夕の沸騰溶液に、４ぴ分かかって同時
にクロルアセチルクロリド２．２夕及びトリェチルアミ
ン２の‘を滴加し、３時間更に健梓する。

冷却させ、漁遇し、濃縮乾燥させ、石油ヱーテルノ酢酸
エチルヱステル（１：１）の混合物を用いて、シリカゲ
ル上のクロマトグラフイにかけトルオールから再結晶さ
せると、４ークロルアセチル−９・１０ージヒドロー４
日ーチエノ〔３．４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼビン
ー１０ーオン２．０夕が油状物として得られ、これは徐
々に結晶する。Ｆ．２２ぴ○。例１１ 塩化メチレン１００必中の塩化スルフリル５の【の溶液
を、塩化メチレン３００必中の４−クロルアセチル−９
・１０−ジヒドロ一辺Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・
５〕ペンゾジアゼピンー１０−オン１２夕の溶液に２ぴ
０で滴加する。

混合物を室温で１細時間放直し、次いで、炭酸水素ナト
リウム溶液で抽出し、水で洗浄する。相を乾燥させ、か
つ濃縮する。銭分を少量のメタノールで結晶させる。３
−クロルー４ークロルアセチルー９・１０ージヒドロー
４日ーチエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピ
ンー１０ーオン７夕が得られる。

Ｆ．２１４〜２１６℃（フセトニトリル）。例 １２ ジメチルホルムアミド１６必中の（４−メチルピベラジ
ンー１ーィル）‐酢酸１．００夕と７５％水素化ナトリ
ウム（パラフィン油中）０．２０夕の混合物を、水素発
生が止むまで（２〜３時間）加熱する。

この生じる酸のナトリウム塩に、９・１０ージヒドロ−
山日一チエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピ
ン−１０−オン１．３５夕を加え、一１０つ０で１０分
間かかって聡％オキシ塩化燐０．９９夕を通加る。−１
０ｑｏで４時間、０℃で４時間及び室温で２０時間燈梓
する。バッチを氷上に注ぎ、苛性ソーダでｐＨを３．５
にし、塩化メチレンで振出し、水相を舟９に調節し、再
び塩化メチレンで塚出する。有機相を水で洗浄し、これ
を真空中で濃縮する。９・１０−ジヒドロー４一〔（４
−メチルーピベラジン−１ーイ）アセチル〕−４日ーチ
エノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１０
−オン０．６夕が得られる。

Ｆ．１７７〜１７８ｑｏ（アセチルから）。同様に、（
４−メチルピベラジンー１ーィル）一酢酸と水素化ナト
リウムとの反応、９・１０ージヒドロー３−メチル一辺
Ｈ−チエ／〔３ ．４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピ
ンー１０ーオンもしくは９・１０ージヒドロー１・３ー
ジメチル−４日ーチエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペン
ゾジアゼピン−１０ーオンとオキシ塩化隣との反応によ
り、９・１０ージヒドロ−３ーメチル−４一〔（４−メ
チルーピベラジン‐１‐ィル）ァセチル〕‐岬−チエノ
〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼビンー１０ーオ
ンー（Ｆ．２６３〜２６４℃）もしくは９・１０ージヒ
ドロー１・３−ジメチルー４−〔（４−メチルーピベラ
ジンー１−イル）アセチル〕一４Ｈ−チエノ〔３・４−
ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１０ーオン（Ｆ．２
０４〜２０５ｏｏ）が得られる。

例１３ テトヒドロフラン２０必中の（４ーメチルピベラジンー
１ーィル）一酢酸１．５夕の懸濁液に、０℃でクロルギ
酸エチルェステル１．１夕を通加する。

生じる懸濁液に、９・１０‐ジヒドｏ−山一チェノ〔３
・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１０ーオン２
．１８夕を添加し、０℃でなお１時間縄拝し、引続き室
温で４時間額梓する。が苛性ソ‐ダ１６０舷上に注ぎ、
トルオールで抽出し、有機相を濃縮乾燥させる力ラムク
ロマトグラフィ精製（シリカゲル：ジオキサン／メタノ
ール１：１）の後に、９・１０ージヒドロ−４−〔（４
−メチルーピベラジン−１−イル）アセチル〕一４日ー
チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１
０−オンが得られる。Ｆ．１７７〜１７９ｏＣ。同様に
、９・１０ージヒドロー３−メチル−』日一チヱノ〔３
・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１０ーオンと
く４一メチルピベラジン−１ーィル）−酢酸及びクロル
ギ酸エチルェステルとの反応により、９・１０ージヒド
ロー３ーメチル−４一〔（４ーメチルーピベラジン一１
ーイル）ーアセチル〕一４日ーチエノ〔３・４一ｂ〕〔
１・５〕ペンゾジアゼピンー１０ーオン（Ｆ．２６３〜
２６４℃）が得られる。例１４ ９・１０ージヒドロー３ーメチルー４一（ピベラジンー
１ーイルーアセチル）一４日ーチエノ〔３・４一ｂ〕〔
１・５〕ペンゾジアゼピンー１０−オン２．０夕、９８
％ギ酸１．３夕及び３５％ホルムアルヂヒド水溶液０．
３夕を１００〜１０ｙｏに２時間加熱し、この際、混合
物はガス発生下に液化する。

真空下で濃縮し、水で稀釈し、稀塩酸でｐＨ３．５に鯛
し、ジクロルメタンで振出する。水相をｐＨ９に−節し
、ジクロルメタンで柚世る。有機相を洗・し、乾燥させ
、濃縮する。務分をメタノールから再結晶させると、９
・１０−ジヒドロー３−メチ′一４−〔（４ーメチルー
ピベラジン一１−イル）ーアセチル〕−山日一チエノ〔
３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１０−オン
が得られる。Ｆ．２筋〜２６４３０。出発化合物は次の
方法で得られる： 例Ａ： ジクロルメタン３００必中の９・１０ージヒド
ロー山日一チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジア
ゼピン−１０−オン２１．６夕の溶液に−４℃でジクロ
ルメタン１００の‘中の塩化スルフリル１３５夕を滴加
する。

室溢でなお１時間放置し、重炭酸ナトリウム溶液で振出
し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、これを濃縮する。
磯分を′量のメタノールを用いて結晶させる。３−クロ
ル−９・１０−ジヒドロ一辺Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕
〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１０ーオンが得られる。

例Ｂ：１・３・９・１０’一テトラヒドロ−３−メチル
−山Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼ
ピン−１０ーオン１０夕及びＮ−プロムスクシンイミド
８２夕をジメチルホルムアミド２５０の上中に溶かす。

１時間後に、水２〆上に注〈。沈殿を吸引し、熱トルオ
ールで溶かし、トンシル（Ｔｏｎｓｉｌ■）で澄明にす
る。冷却時に、沈殿として９・１０−ジヒドロ−３−メ
チ−４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジア
ゼピンー１０−オンが得られる。Ｆ．２２８〜２３０℃
（メタ／−ル）。同様に、１・３・９・１０ーテトラヒ
ドロー１ーメチルー山日一チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・
５〕ペンゾジアゼピンー１０ーオンもしくは１・３・９
・１０−テトラヒドロー１・３ージメチルー４日ーチエ
ノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１０−
オンをＮ−プロムスクシンイミドで脱水素することによ
り、９・１０−ジヒドロ−１ーメチル−４Ｈ−チエノ〔
３・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１０−オン
もしくは９・１０−ジヒドロ−１・３−ジメチルー４日
−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー
１０−オン（Ｆ．１９５〜１６℃）が得られる。

例Ｃ： ０−フェニレンジアミン４９．９夕及び５ーメ
チルーテトラヒドロー４−オキソー３−チオフェンカル
ボン酸８０夕をトルオール４．５ク中で沸騰させる。

７時間の経過で生じる水を溶剤２〆と共に共粉溜去する
。

溶剤を除去る。１・３・９・１０−テトラヒドロ−３ー
メチルー４日ーチエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾ
ジアゼピン−１０ーオンが得られる。

Ｆ．１９５〜１９７ｑ０（イソプロパノール）。同様に
、テトラヒドロ−２ーメチル−４ーオキソ−３一チェノ
フェンカルボン酸もしくはテトラヒドロー２・５−ジメ
チルー４−オキソー３−チオフェンカルボン酸とフェニ
レンジアミンとの反応により、１・３・９・１０−テト
ラヒドロー１−メチル一也日一チエノ〔３ ．４一ｂ〕
〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１０ーオンもしくは１・
３・９・１０−テトラヒドロ−１・３ージメチル一辺Ｈ
−チエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−
１０−オン（Ｆ．１４８〜１５０つ○）が得られる。

次の例は、本発明の化合物の医薬品への処方を記載して
いる。

例１５ ２０の２の作用物質舎分を有する１０００偽淀を次の成
分から製造する：９・１０−ジヒドロ−４−（４ーメチ
ルーピベラジン一１ーイル）アセチル〕一４日ーチエノ
〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１０−オ
ン２００夕、トウモロコシデンプン９００夕へ、乳糖５
００夕、無定形珪酸３０夕及びラゥリル硫酸ナトリウム
４０夕を混合し、輪別する。

この混合物をアルコール３２０の【中のポリビニルピロ
リドン（平均分子量２５０００）５０夕の溶液で湿らせ
、網目幅１．２５側の節を通して造粒する。この額粒を
４０午Ｃで乾燥させ、ペクチン１６０夕、タルク１００
夕及びステアリン酸マグネシウム２０夕と混合する。こ
の混合物を直径８畑を有する約２００紬の錠剤に圧縮成
形する。例１６作用物質含分３０倣を有る１０００００
カプセルを次の成分から製造する：９・１０ージヒドロ
−４一〔（４ーメチルーピベラジン‐１‐ィル）ァセチ
ル〕‐山−チェノ〔３・４−ｂ〕〔１１５〕ペンゾジア
ゼピン−１０−オン３０００２を中性油（Ｍｉｇｌｙｏ
ｌ■８１２）５ｏｏｏ夕と混合し、軟質ゼラチンカプセ
ル中に充填する。

例 １７作用物質含分３０のｏを有する１０００００カ
プセルをを次の成分から製造する：９・１０ージヒドロ
−４一〔（４−メチルーピベラジンー１−イル）アセチ
ル〕一４Ｈ−チエノ〔３・４−ｂ〕〔１・５〕ペンゾジ
アゼピンー１０−オン１５００夕及び三珪酸マグネシウ
ム１５００夕を中性油（Ｍｉｇｌｙ。

１■８１２）５ｏｏｏ夕と混合し、軟質ゼラチンカプセ
ル中に充填する。

例１５〜１７と同様にして、９・１０ージヒドロー４一
〔（４日ーメチルーピベラジン−１ーイル）アセチル〕
一４日ーチヱ／〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼ
ピンー１０−オンの代りに、９・１０ージヒドロー３−
メチル一４一〔（４−メチル−ピベラジンー１ーイル）
アセチル〕一山日一チエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペ
ンゾジアゼピンー１０ーオンもしくは９・１０−ジヒド
ロ−１・３−ジメチル−４一〔（４−メチルーピベラジ
ンー１ーイル）ァセチル）‐山一チェノ〔３・４‐ｂ〕
〔１・５〕ペンゾジアゼピンー１０−オンを使用して、
相応する医薬品が得られる。

薬物学 薬物学的に有効な置換されたチェノベンゾジァゼピンの
優れた胃保護作用は、いわゆるシアィ−ラッテ（Ｓｈａ
ｙ−Ｒｅｔｔｅ）のモデルで立証できる。

この場合、本発明の化合物は、公知の市販品カルべ／キ
ソロン（Ｃａｒｂｅ血×ｏｌｏｎ）‘１）よりも、胃保
護作用及び治療幅で、例えば‘１’と９・１０ージヒド
ロー４−〔（４ーメチルーピベラジン一１ーイル）アセ
チル〕一』Ｈ−チエノ〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペンゾ
ジアゼビンー１０ーオン【２）、３−クロルー９・１０
ージヒドロー４−〔（４ーメチルピベラジン‐１‐ィル
）ァセチル〕‐岬‐チェ／〔３・４一ｂ〕〔１・５〕ペ
ンゾジアゼピン−１０−オン‘３’、９・１０−ジヒド
ロ−３ーメチル−４−〔（４−メチルピベジン−１ーイ
ル）アセチル〕一４Ｈ−チエノ〔３・ ４一ｂ〕〔１・
５〕ペンゾジアゼピン−１０ーオン【４’及び９・１０
ージヒドロー１・３ージメチル−４一〔（４ーメチルピ
ベラジン‐１‐ィル）ァセチル〕‐岬‐チェノ〔３・４
一ｂ〕〔１・５〕ペンゾジアゼピン−１０ーオン【５｝
との比較により示すことができるように、明らかに濠れ
ていることが証明される。

第１表 ＥＤ５ｏ＝対照群に比べた処理群における濃蕩指数を５
０％だけ低下する適用量Ｌはｏ＝ 動物の５０％が死亡
する適用量ＴＱ＝治療商ＬＤ別／ＥＤ別 ＋）抑制率％＝ 抗涜場性ＥＤ５ｏの適用４時間後の胃
液分泌の抑制率％化合物１でＥＤ５ｏはなお測定可能で
あるが、適用量作用曲線は非常に箸るしく平らになり、
３００のｏ／ｋ９でも、抗潰蕩作用の箸るしい増大は達
成可能でないことが、特に立証されている。

これとは反対に、化合物２〜５の作用は箸るしく適用量
に関係し、９５％までの抑制効果を達成することができ
る。抗潰蕩作用の試験は、いわゆるシャイーラッチの方
法で行なった：２独特間空腹にしたラツテ（雌、１８０
〜２００夕、高格子上の１概当り動物４匹）で、幽門結
繁くジェチルェーテル麻酔下）及びアセチルサリチル酸
１００のｏ／１０の【／ｋ９の経口適用により薄場誘発
を行なう。

被検物質を幽門結繋の１時間前に経口適用する（１０の
‘／ｋ９）。傷口閉鎖はミッシェル釣を用いて行なう。
その後エーテル麻酔状態の動物を環椎転位及び胃の切除
により殺す。胃を縦に開き、コルク板上に固定し、予め
分泌した胃液の量（容量）を測定した後に、立体顕微鏡
を用いて、存在濃湯の１の音‘こ拡大した、数及び大き
さ（＝直径）を測定する。重症度（次の点スケールによ
る）と糟湯の数との積を個々の薄賜指数として使用する
。点スケール：濃賜なし
０造擬直径 ０．１〜１．仇岬
１１，５〜２，４欄 ２２
，５〜３，４凧 ３３，５〜４
，４欄 ４４，５〜５，４肌
５＞５．５欄
６抗涜蕩作用の尺度として、対照群の平
均簿糠指数（＝１００％）に比べた各処理群の平均債場
指数の低下を使用する。

ＥＤ５ｏは、平均損賜指数を５０％だけ低下する適用量
である。毒性の測定 毒性試験を雌ＮＭＲＩ−マウス（体重２２〜２６夕）で
実施する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子又は炭素原子数１〜４のアルキ
   ル基を表わし、Ｒ＾２はハロゲン原子を表わすか又はＲ
   ＾１の定義の１つを表わし、Ｒ＾３はハロゲン原子又は
   基−Ｎ（Ｒ＾４）Ｒ＾５を表わし、Ｒ＾４は炭素原子数
   １〜４のアルキル基を表わし、Ｒ＾５はＲ＾４の定義の
   １つを表わすか又はＲ＾４とＲ＾５とはそれらに結合し
   ている窒素原子を包含して一緒になつて、モルホリノ基
   、ピロリジノ基、ピペリジノ基、４位でメチル−、エチ
   ル−又はベンジル基で置換されていてもよいピペラジン
   −１−イル基を表わし、Ａは炭素原子数１〜５の直鎖又
   は分枝鎖のアルキレン基を表わす〕の置換されたチエノ
   ベンゾジアゼピン又はその酸付加塩。 ２ 一般式I＾＊： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１＾＊は水素原子、メチル−又はエチル基を
   表わし、Ｒ＾２＾＊は塩素原子を表わすか又はＲ＾１＾
   ＊の定義の１つを表わし、Ｒ＾３＾＊は塩素原子を表わ
   し、Ａ＾＊は炭素原子数１又は２を有する直鎖又は分枝
   鎖のアルキレン基を表わす〕の請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３ 一般式I＾＊＾＊： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１＾＊＾＊は水素原子、メチル−又はエチル
   基を表わし、Ｒ＾２＾＊＾＊は塩素原子を表わすか又は
   Ｒ＾１＊＊の定義の１つを表わし、Ｒ＾３＾＊＾＊は基
   −Ｎ（Ｒ＾４＾＊＾＊）Ｒ＾５＾＊＾＊を表わし、Ｒ＾
   ４＾＊＾＊は水素原子数１〜４のアルキル基を表わし、
   Ｒ＾５＾＊＾＊はＲ＾４＾＊＾＊の定義の１つを表わす
   か又はＲ＾４＾＊＾＊とＲ＾５＾＊＾＊とはこれらに結
   合している窒素原子を包含して一緒になつて、モルホリ
   ノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、４位でメチル−、
   エチル−又はベンジル基で置換されていてもよいピペラ
   ジン−１−イル基を表わし、Ａ＾＊＾＊は炭素原子数１
   又は２の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表わす〕の置
   換されたチエノベンゾジアゼピノン又はその酸付加塩で
   ある、請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ９・１０−ジヒドロ−３−メチル−４−〔（４−メ
   チルピペラジン−１−イル）アセチル〕−４Ｈ−チエノ
   〔３・４−ｂ〕〔１・５〕−ベンゾジアゼピン−１０−
   オン又はその２塩酸である、請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５ 式中のＲ＾１＾＊＾＊は水素原子、メチル−又はエ
   チル基を表わし、Ｒ＾２＾＊＾＊は塩素原子を表わすか
   又はＲ＾１＾＊＾＊の定義の１つを表わし、Ｒ＾３＾＊
   ＾＊は基−Ｎ（Ｒ＾４＾＊＾＊）Ｒ＾５＾＊＾＊を表わ
   し、Ｒ＾４＾＊＾＊はメチル−又はエチル基を表わし、
   Ｒ＾５＾＊＾＊はＲ＾４＾＊＾＊の定義の１つを表わす
   か又はＲ＾４＾＊＾＊とＲ＾５＾＊＾＊とは窒素原子を
   包含して一緒になつて、ピロリジノ−又はピペリジノ基
   を表わし、Ａ＾＊＾＊はメチレン基を表わす、請求の範
   囲第３項記載の化合物又はその薬物学的に認容性の酸付
   加塩。 ６ 式中のＲ＾１＾＊＾＊は水素原子、メチル−又はエ
   チル基を表わし、Ｒ＾２＾＊＾＊は塩素原子を表わすか
   又はＲ＾１＾＊＾＊の定義の１つを表わし、Ｒ＾３＾＊
   ＾＊は基−Ｎ（Ｒ＾４＾＊＾＊）Ｒ＾５＾＊＾＊を表わ
   し、Ｒ＾４＾＊＾＊及びＲ＾５＾＊＾＊とは窒素原子を
   包含して一緒になつて、４位でメチル−、エチル−又は
   ベンジル基で置換されたピペラジン−１−イル−基を表
   わし、Ａ＾＊＾＊はメチレン基を表わす、請求の範囲第
   ３項記載の化合物又はその薬物学的に認容性の酸付加塩
   。 ７ 式中のＲ＾１＾＊＾＊は水素原子又はメチル基を表
   わし、Ｒ＾２＾＊＾＊は水素原子又はメチル基を表わし
   、Ｒ＾３＾＊＾＊は基−Ｎ（Ｒ＾４＾＊＾＊）Ｒ＾５＾
   ＊＾＊を表わし、Ｒ＾４＾＊＾＊とＲ＾５＾＊＾＊とは
   窒素原子を包含して一緒になつて、４位でメチル基で置
   換されたピペラジン−１−イル−基を表わし、Ａ＾＊＾
   ＊はメチレン基を表わす、請求の範囲第３項記載の化合
   物又はその薬物学的に認容性の酸付加塩。 ８ 一般式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子又は炭素原子数１〜４のアルキ
   ル基を表わし、Ｒ＾２はハロゲン原子を表わすか又はＲ
   ＾１の定義の１つを表わし、Ｒ＾３はハロゲン原子又は
   基−Ｎ（Ｒ＾４）Ｒ＾５を表わし、Ｒ＾４は炭素原子数
   １〜４のアルキル基を表わし、Ｒ＾５はＲ＾４の定義の
   １つを表わすか又はＲ＾４とＲ＾５とはそれらに結合し
   ている窒素原子を包含して一緒になつて、モルホリノ基
   、ピロリジノ基、ピペリジノ基、４位でメチル−、エチ
   ル−又はベンジル基で置換されていてもよいピペラジン
   −１−イル基を表わし、Ａは炭素原子数１〜５の直鎖又
   は分枝鎖のアルキレン基を表わす〕の置換されたチエノ
   ベンゾジアゼピノン並びにそれらの酸付加塩を製造する
   ために、一般式II：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は前記のものを表わす〕のチエ
   ノベンゾジアゼピノンをＨａｌ−Ａ−ＣＯ−Ｈａｌ′（
   III）、〔Ｈａｌ−Ａ−ＣＯ〕＿２Ｏ（IV）又は▲数式
   、化学式、表等があります▼〔式中Ｈａｌ及びＨａｌ′
   はハロゲン原子を表わし、Ａは前記のものを表わし、Ｒ
   ＾４及びＲ＾５は前記のものを表わし、Ｚは除去可能な
   基を表わす〕の化合物を用いてアシル化し、かつ／又は
   得られる塩基を酸付加塩に、又は得られる酸付加塩を遊
   離塩基に、又は薬物学的に認容性の酸付加塩に変じるこ
   とを特徴とする、置換されたチエノベンゾジアゼピノン
   又はその酸付加塩の製法。 ９ 一般式＾＊： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１＾＊は水素原子、メチル−又はエチル基を
   表わし、Ｒ＾２＾＊は塩素原子を表わすか又はＲ＾１＾
   ＊の定義の１つを表わし、Ｒ＾３＾＊は塩素原子及びＡ
   ＾＊は炭素原子数１又は２の直鎖又は分枝鎖のアルキレ
   ン基を表わす〕の置換されたチエノベンゾジアゼピノン
   を、一般式II＾＊：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１＾＊及びＲ＾２＾＊は前記の意味する〕の
   チエノベンゾジアゼピノンと酸誘導体III＾＊：Ｃｌ−
   Ａ＾＊−ＣＯ−Ｃｌ（III＾＊）又はIV＾＊：（Ｃｌ−
   Ａ＾＊−Ｏ）＿２Ｏ（IV＾＊）〔式中Ａ＾＊は前記のも
   のを表わす〕との反応により製造する、請求の範囲第８
   項記載の方法。 １０ 一般式I＾＊＾＊： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１＾＊＾＊は水素原子、メチル−又はエチル
   基を表わし、Ｒ＾２＾＊＾＊は塩素原子を表わすか又は
   Ｒ＾１＾＊＾＊の定義の１つを表わし、Ｒ＾３＾＊＾＊
   は、基−Ｎ（Ｒ＾４＾＊＾＊）Ｒ＾５＾＊＾＊を表わし
   、Ｒ＾４＾＊＾＊は水素原子数１〜４のアルキル基を表
   わし、Ｒ＾５＾＊＾＊はＲ＾４＾＊＾＊の定義の１つを
   表わすか又はＲ＾４＾＊＾＊とＲ＾５＾＊＾＊はこれら
   に結合している窒素原子を包含して一緒になつて、モル
   ホリノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、４位でメチル
   −、エチル−又はベンジル基で置換されていてもよいピ
   ペラジン−１−イル基を表わし、Ａ＾＊＾＊は炭素原子
   数１又は２の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表わす〕
   の置換されたチエノベンゾジアゼピノンを、一般式II＾
   ＊＾＊：▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ｒ＾
   １＾＊＾＊及びＲ＾２＾＊＾＊は前記のものを表わす〕
   のチエノベンゾジアゼピノンと一般式IX＾＊＾＊：Ｚ＾
   ＊＾＊−ＣＯ−Ａ＾＊＾＊−Ｎ−（Ｒ＾４＾＊＾＊）Ｒ
   ＾５＾＊＾＊（IX＾＊＾＊）（式中Ｚ＾＊＾＊は除去可
   能基を表わし、Ａ＾＊＾＊、Ｒ＾４＾＊＾＊及びＲ＾５
   ＾＊＾＊は前記のものを表わす）の反応性酸誘導体との
   反応により製造する、請求の範囲第８項に記載の方法。 １１ 一般式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子又は炭素原子数１〜４のアルキ
   ル基を表わし、Ｒ＾２はハロゲン原子を表わすか又はＲ
   ＾１の定義の１つを表わし、Ｒ＾３は基−Ｎ（Ｒ＾４）
   Ｒ＾５を表わし、Ｒ＾４は炭素原子数１〜４のアルキル
   基を表わし、Ｒ＾５はＲ＾４の定義の１つを表わすか又
   はＲ＾４とＲ＾５とはそれらに結合している窒素原子を
   包含して一緒になつて、モルホリノ基、ピロリジノ基、
   ピペリジノ基、４位でメチル−、エチル−又はベンジル
   基で置換されていてもよいピペラジン−１−イル基を表
   わし、Ａは炭素原子数１〜５の直鎖又は分枝鎖のアルキ
   レン基を表わす〕の置換されたチエノベンゾジアゼピノ
   ン並びにそれらの酸付加塩を製造するために、一般式I
   I：▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ｒ＾１又
   はＲ＾２は前記のものを表わす〕のチエノベンゾジアゼ
   ピノンをＨａｌ−Ａ−ＣＯ−Ｈａｌ′（III）又は〔Ｈ
   Ａｌ−Ａ−ＣＯ〕＿２Ｏ（IV）〔式中Ｈａｌ及びＨａｌ
   ′はハロゲン原子を表わし、Ａは前記のものを表わす〕
   の化合物を用いてアシル化し、引続きＨＮ（Ｒ＾４）Ｒ
   ＾５（V）〔式中Ｒ＾４及びＲ＾５は前記のものを表わ
   す〕の２級アミンを用いてアミン基置換し、かつ／又は
   得られる塩基を酸付加塩に、又は得られる酸付加塩を遊
   離塩基に、又は薬物学的に認容性の酸付加塩に変じるこ
   とを特徴とする、置換されたチエノベンゾジアゼピノン
   又はその酸付加塩の製法。 １２ 一般式I＾＊＾＊： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１＾＊＾＊は水素原子、メチル−又はエチル
   基を表わし、Ｒ＾２＾＊＾＊は塩素原子を表わすか又は
   Ｒ＾１＾＊＾＊の定義の１つを表わし、Ｒ＾３＾＊＾＊
   は、基−Ｎ（Ｒ＾４＾＊＾＊）Ｒ＾５＾＊＾＊を表わし
   、Ｒ＾４＾＊＾＊は炭素原子数１〜４のアルキル基を表
   わし、Ｒ＾５＾＊＾＊はＲ＾４＾＊＾＊の定義の１つを
   表わすか又はＲ＾４＾＊＾＊とＲ＾５＾＊＾＊はこれら
   に結合している窒素原子を包含して一緒になつて、モル
   ホリノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、４位でメチル
   −、エチル−又はベンジル基で置換されていてもよいピ
   ペラジン−１−イル基を表わし、Ａ＾＊＾＊は炭素原子
   数１又は２の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表わす〕
   の置換されたチエノベンゾジアゼピノン及びそれらの酸
   付加塩を、一般式I＾＊＾＊（式中Ｒ＾３＾＊＾＊は塩
   素原子を表わす）の化合物と一般式V＾＊＾＊：ＮＨ（
   Ｒ＾４＾＊＾＊）Ｒ＾５＾＊＾＊（V＾＊＾＊）（式中
   Ｒ＾４＾＊＾＊及びＲ＾５＾＊＾＊は前記のものを表わ
   す）のアミンとの反応により製造する、請求の範囲第１
   １項に記載の方法。 １３ 一般式I＾＊＾＊〔式中のＲ＾１＾＊＾＊は水素
   原子、メチル−又はエチル基を表わし、Ｒ＾２＾＊＾＊
   は塩素原子を表わすか又は、Ｒ＾１＾＊＾＊の定義の１
   つを有し、Ｒ＾３＾＊＾＊は基：−Ｎ（Ｒ＾４＾＊＾＊
   ）Ｒ＾５＾＊＾＊を表わし、Ｒ＾４＾＊＾＊はメチル−
   又はエチル基を表わし、Ｒ＾５＾＊＾＊はＲ＾４＾＊＾
   ＊の定義を表わすか又はＲ＾４＾＊＾＊とＲ＾５＾＊＾
   ＊は窒素原子を包含して一緒になつて、ピロリジノ−又
   はピペリジノ基を表わし、Ａ＾＊＾＊はメチレン基を表
   わす〕の化合物又はその薬物学的に認容性の酸付加塩を
   製造することを特徴とする、請求の範囲第１２項記載の
   方法。 １４ 一般式I＾＊＾＊〔式中Ｒ＾１＾＊＾＊は水素原
   子、メチル−又はエチル基を表わし、Ｒ＾２＾＊＾＊は
   塩素原子を表わすか又はＲ＾１＾＊＾＊の定義の１つを
   表わし、Ｒ＾３＾＊＾＊は基−Ｎ（Ｒ＾４＾＊＾＊）Ｒ
   ＾５＾＊＾＊を表わし、Ｒ＾４＾＊＾＊及びＲ＾５＾＊
   ＾＊は窒素原子を包含して一緒になつて、４位でメチル
   −、エチル−又はベンジル基で置換されていてもよいピ
   ペラジン−１−イル−基を表わし、かつＡ＾＊＾＊はメ
   チレン基を表わす〕の化合物又はその薬物学的に認容性
   の酸付加塩を製造することを特徴とする、請求の範囲第
   １２項記載の方法。 １５ 一般式I＾＊＾＊〔式中Ｒ＾１＾＊＾＊は水素原
   子又はメチル基を表わし、Ｒ＾２＾＊＾＊は水素原子又
   はメチル基を表わし、Ｒ＾３＾＊＾＊は基−Ｎ（Ｒ＾４
   ＾＊＾＊）Ｒ＾５＾＊＾＊を表わし、Ｒ＾４＾＊＾＊と
   Ｒ＾５＾＊＾＊とは窒素原子を包含して一緒になつて、
   ４位でメチル基により置換されたピペラジン−１−イル
   −基を表わし、Ａ＾＊＾＊はメチレン基を表わす〕の化
   合物又はその薬物学的に認容性の酸付加塩を製造する、
   請求の範囲第１２項記載の方法。 １６ 一般式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子又は炭素原子数１〜４のアルキ
   ル基を表わし、Ｒ＾２はハロゲン原子を表わすか又はＲ
   ＾１の定義の１つを表わし、Ｒ＾３は基−Ｎ（Ｒ＾４）
   Ｒ＾５を表わし、Ｒ＾４とＲ＾５とはそれらに結合して
   いる窒素原子を包含して一緒になつて、４位でメチル−
   又はエチル基で置換されたピペラジン−１−イル基を表
   わし、Ａは炭素原子数１〜５の直鎖又は分枝鎖のアルキ
   レン基を表わす〕の置換されたチエノベンゾジアゼピノ
   ン又はその酸付加塩を製造するために、一般式II：▲数
   式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は前記のものを表わす〕のチエ
   ノベンゾジアゼピノンを、一般式：Ｈａｌ−Ａ−ＣＯ−
   Ｈａｌ′（III）又は（Ｈａｌ−Ａ−ＣＯ）＿２Ｏ（IV
   ）〔式中Ｈａｌ及びＨａｌ′はハロゲン原子を表わし、
   Ａは炭素原子数１〜５のアルキレン基を表わす〕の化合
   物を用いてアシル化し、引続き、ピペラジンと反応させ
   、得られる、一般式X：▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＡは前記のものを表わし、ｎ
   は２を表わす〕の反応生成物を強酸のメチル−又はエチ
   ルエステル、ハロゲン化−メチル又は−エチルもしくは
   ホルムアルデヒド又はアセトアルデヒドと還元剤との混
   合物を用いてメチル化又はエチル化し、かつ／又は得ら
   れる塩基を酸付加塩に、又は得られる酸付加塩を遊離塩
   基に、又は薬物学的に認容性の酸付加塩に変じることを
   特徴とする、置換されたチエノベンゾジアゼピノン又は
   その酸付加塩の製法。 １７ 一般式I＾＊＾＊： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１＾＊＾＊は水素原子、メチル−又はエチル
   基を表わし、Ｒ＾２＾＊＾＊は塩素原子を表わすか又は
   Ｒ＾１＾＊＾＊の定義の１つを表わし、Ｒ＾３＾＊＾＊
   は基−Ｎ（Ｒ＾４＾＊＾＊）Ｒ＾５＾＊＾＊を表わし、
   Ｒ＾４＾＊＾＊とＲ＾５＾＊＾＊とは、それらに結合し
   ている窒素原子を包含して一緒になつて、４位でメチル
   −又はエチル基により置換されたピペラジン−１−イル
   −基を表わし、Ａ＾＊＾＊は炭素原子数１又は２の直鎖
   又は分枝鎖のアルキレン基を表わす〕の置換されたチエ
   ノベンゾジアゼピノン及びその酸付加塩を、一般式I＾
   ＊＾＊（式中Ｒ＾３＾＊＾＊は塩素原子を表わす）の化
   合物とピペラジンとの反応及び得られる一般式X＾＊＾
   ＊：▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ｒ＾１＾
   ＊＾＊、Ｒ＾２＾＊＾＊及びＡ＾＊＾＊は前記のものを
   表わし、ｎ＾＊＾＊は２を表わす〕のピペラジノチエノ
   ベンゾジアゼピノンのメチル化又はエチル化により製造
   することを特徴とする、請求の範囲第１６項記載の方法
   。 １８ 一般式I＾＊＾＊〔式中＾１＾＊＾＊は水素原子
   又はメチル基を表わし、Ｒ＾２＾＊＾＊はＲ＾１＾＊＾
   ＊の定義の１つを表わし、Ｒ＾３＾＊＾＊は基−Ｎ（Ｒ
   ＾４＾＊＾＊）Ｒ＾５＾＊＾＊を表わし、Ｒ＾４＾＊＾
   ＊とＲ＾５＾＊＾＊とは窒素原子を包含して一緒になつ
   て、４位でメチル基で置換されたピペラジン−１−イル
   基を表わし、Ａ＾＊＾＊はメチレン基を表わす〕の化合
   物又はその薬物学的に認容性の酸付加塩を製造する、請
   求の範囲第１７項記載の方法。 １９ 一般式I＿ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子又は炭素原子数１〜４のアルキ
   ル基を表わし、Ｒ＾２はハロゲン原子を表わすか又はＲ
   ＾１の定義の１つを表わし、Ｒ＾３＾ａは基−Ｎ（Ｒ＾
   ４）Ｒ＾５を表わし、Ｒ＾４は炭素原子数１〜４のアル
   キル基を表わし、Ｒ＾５はＲ＾４の定義の１つを表わす
   か又はＲ＾４とＲ＾５はそれらに結合している窒素原子
   を包含して一緒になつて、モルホリノ基、ピロリジノ基
   、ピペリジノ基、４−位でメチル−、エチル−又はベン
   ジル基で置換されていてもよいピペラジン−１−イル−
   基を表わし、Ａは炭素原子数１〜５の直鎖又は分枝鎖の
   アルキレン基を表わす〕のチエノベンゾジアゼピノン及
   び／又は薬物学的に認容性のそれらの酸付加塩１種以上
   を含有する胃腸薬。