DE3529372A1 - Aminoacyl-derivat von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)-thieno(3,2-e) (1,4)-diazepinon und von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)thieno(3,4-e) (1,4)diazepinon, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Aminoacyl-derivat von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)-thieno(3,2-e) (1,4)-diazepinon und von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)thieno(3,4-e) (1,4)diazepinon, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin A gleich ist,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
n den Wert 0, 1 oder 2 hat,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, wenn n gleich 1 ist, und ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn n gleich 2 ist,
wenn n unterschiedlich von 0 ist, M einen 5- oder 6-gliedrigen cyclischen Aminorest darstellt, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält,
wenn n gleich 0 ist, M einen der folgenden Reste bedeutet: deren Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren und mögliche enantiomere Formen davon.
Die cyclische Aminogruppe, die gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, umfaßt erfindungsgemäß die folgenden Gruppe: 1-Pyrrolidinyl, 1-Thiazolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Morpholinyl, 1-Piperazinyl, 1-(4-Methyl)-piperazinyl.
Die Rest 1-Piperdinyl und 1-(4-Methyl)-piperazinyl sind besonders bevorzugt.
In der US-PS 39 53 430 sind Verbindungen der allgemeinen Formel II als Zwischenverbindungen für die Herstellung von Verbindungen mit Wirkung auf das Zentralnervensystem beschrieben.
Im Gegensatz dazu besitzen die Verbindungen der Formel I, auf welche sich die vorliegende Erfindung bezieht, interessante Antiulkus-, antisekretorische, Antimuskarin- und spasmolytische Wirksamkeit. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist demnach die Schaffung pharmazeutischer Zusammensetzungen, welche die Verbindung I als den aktiven Wirkstoff enthalten.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Reaktion einer tricyclischen Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV worin R1 der zuvor angegebenen Bedeutung entspricht, mit Halogensäurechloriden der allgemeinen Formel V worin R2 und n den oben angegebenen Bedeutungen entsprechen und X für Cl, Br oder J steht, vorzugsweise Cl bedeutet, oder mit aktivierten Derivaten von N-Methyl-nipecotsäure oder -isonipecotsäure, wie Chloriden oder Anhydriden.
Die Verbindungen, die aus der Reaktion mit den Chloriden nach Formel V erhalten werden, werden sodann mit den zuvor genannten cyclischen Aminen, wie Pyrrolidin, Thiazolidin, Piperidin, Piperazin, 4-Methyl-piperazin usw. umgesetzt, um Verbindungen der allgemeinen Formel I zu ergeben. Die Reaktion zwischen den tricyclischen Verbindungen III oder IV und den Acylchloriden V oder N-Methylnipecotsäure- und -isonipecotsäurechlorid wird vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Pyridin, Dioxan, Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin oder Alkalicarbonaten oder -bicarbonaten bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels für eine Zeit im Bereich von 2 bis 24 h oder von 0,5 bis 4 h im Falle von n-Methyl-nipecot- und N-Methyl-isonepecotsäurechloriden durchgeführt.
Auch die Reaktion zwischen den Halogenacylderivaten, die aus der Reaktion von V mit III oder IV erhalten werden, wird in inerten Lösungsmitteln durchgeführt, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Alkoholen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, die ein Überschuß des als Reagens eingesetzten Amins selbst sein kann oder Triethylamin, Alkalihydroxide und -carbonate. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von der Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, und die Zeiten liegen im Bereich von 1 bis 24 h.
Die Verbindungen der Formel III sind aus der US-PS 39 53 430 bekannt, während die Verbindungen der Formel IV per se neu sind und somit eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung darstellen. Diese Verbindungen sind geeignete Zwischenverbindungen, und können durch reduktive Cyclisierung des Nitroesters der allgemeinen Formel VI worin R1 der oben genannten Bedeutung entspricht, vorzugsweise mittels SnCl2 in konzentrierter wäßriger HCl hergestellt werden.
Die Verbindung VI kann durch Umsetzung von 2-Chlor-3-nitropyridin VII und dem Methylester von 3-Aminothiophen-2-carbonsäure VIII nach dem folgenden Schema hergestellt werden:
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Chlorbenzol, Trichlorbenzol, Isoamylalkohol, oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von 100 bis 200°C, gegebenenfalls in Gegenwart von Basen, durchgeführt.
Die Reaktionszeiten liegen im Bereich von 2 bis 12 h.
Die nachfolgenden, nicht begrenzenden Beispiele, erläutern ferner die Erfindung.
Beispiel 1
a) 3-(3-Nitropyridin-2-yl)-aminothiophen-2-carbonsäure- methylester
2-Chlor-3-nitroanilin (35 g) und Methyl-3-aminothiophen- 2-carboxylat (34,5 g) werden auf 150°C für 8 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Kühlen in Chloroform gelöst. Die unlöslichen Verunreinigungen werden abfiltriert und das Filtrat wird nach der Entfärbung über Aktivkohle eingedampft.
Der Rückstand wird mit Ethanol trituriert und ergibt eine Ausbeute von 17,5 g (28,3%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 183°C.
b) 5-Methyl-3-(3-nitropyridin-2-yl)-aminothiophen-2- carbonsäuremethylester
Nach demselben Verfahren, welches im Beispiel 1 beschrieben wurde, unter Verwendung von 5-Methyl-3-aminothiophen-2- carbonsäuremethylester wird das Titelprodukt erhalten.
Ausbeute: 44,8%, Schmelzpunkt 171-174°C.
c) 4,9-Dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e] [1,4]-diazepin- 10-on
3-(3-Nitropyridin-2-yl)aminothiophen-2-carbonsäuremethylester (14,6 g) wird einer Suspension des Dihydrats von Zinnchlorid (64 g) in konzentrierter HCl (210 ml) und Ethanol (235 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h unter Rückfluß erhitzt, wodurch eine stufenweise Auflösung der Reagentien und ein anschließender Niederschlag eines Feststoffes erreicht werden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Feststoff filtriert und mit einer gesättigten Lösung von NaHCO3 trituriert, filtriert, mit H2O gewaschen und getrocknet, um 6,4 g (56%) des Titelproduktes mit einem Schmelzpunkt von 273-279°C zu ergeben.
Beispiel 2
2-Methyl-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e][1,4]- diazepin-10-on
Nach demselben Verfahren, welches in Beispiel 1 beschrieben wurde, wird unter Verwendung des Methylesters von 5- Methyl-3-(3-nitropyridin-2-yl)-amino-thiophen-2-carbonsäure das Titelprodukt erhalten.
Ausbeute: 68%, Schmelzpunkt 254°C (Zersetzung)
Beispiel 3
a) 4-Chloracetyl-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b[thieno- [3,2-e] [1,4]-diazepin-10-on
Chloracetylchlorid (1,9 ml) wird in 20 min gleichzeitig mit Triethylamin (3,4 ml) zu einer Suspension von 4,9- Dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e][1,4]-diazepin-10-on (4,4 g) in Dioxan (200 ml) gegeben und auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird 6 h auf Rückflußtemperatur erhitzt und sodann heiß filtriert. Die klare Lösung wird eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid trituriert und ergibt 1,8 g des Titelproduktes (30,7%) mit einem Schmelzpunkt von 266 bis 267°C (Zersetzung).
b) 4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)acetyl]-4,9-dihydro-10H- pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e][1,4]-diazepin-10-onhydrochlorid
Eine Suspension der in a) erhaltenen Verbindung und N- Methylpiperazin (1 ml) in Dioxan (30 ml) wird 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Feststoff filtriert und aus einem Gemisch von Aceton-Ethanol umkristallisiert, um 0,5 g des Titelproduktes (37,7%) mit einem Schmelzpunkt von 242-246°C (Zersetzung) zu ergeben.
Beispiel 4
4-(2-Chlorpropionyl)-4,8-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno- [3,2-e] [1,4]-diazepin-10-on
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3a) wird unter Verwendung von 2-Chlorpropionylchlorid das Titelprodukt erhalten.
Ausbeute 20%. Schmelzpunkt 198-201°C (Zersetzung) (CH2Cl2).
Beispiel 5
4-(3-Chlorpropionyl)-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno- [3,2-e] [1,4]-diazepin-10-on
Nachdem in Beispiel 3a) beschriebenen Verfahren wird unter Verwendung von 3-Chlorpropionylchlorid das Titelprodukt erhalten.
Ausbeute 14,6%
Beispiel 6
a)2-Methyl-4-chloracetyl-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]- thieno[3,2-e][1,4]diazepin-10-on
Nachdem in Beispiel 3a) beschriebenen Verfahren und unter Verwendung von 2-Methyl-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno- [3,2-e][1,4]-diazepin-10-on als Ausgangsmaterial wird die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 26,8%, Schmelzpunkt 269-272°C (Zersetzung) (Dioxan).
b) 2-Methyl-4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)acetyl]-4,9-dihydro- 10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e][1,4]-diazepin-10-on
Eine Suspension des in a) erhaltenen Produktes (5 g) und von N-Methylpiperazin (4,3 ml) in Dioxan-Ethanol im Verhältnis von 9:1 (50 ml) wird für 2 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen und dem Filtrieren der unlöslichen Verunreinigungen wird das klare Filtrat eingedampft und der Rückstand wird in Chloroform (100 ml) gelöst. Die Lösung wird mit einer verdünnten Ammoniumhydroxid- Lösung (20 ml) gewaschen, getrocknet, entfärbt und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach der Kristallisation aus Methanol eine Ausbeute von 2,2 g des Titelproduktes mit einem Schmelzpunkt von 273-275°C (Zersetzung).
Beispiel 7
4-(N-Methyl-isonipecotinoyl)-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b] thieno[3,2-e][1,4]-diazepin-10-on
Eine Suspension von N-methyl-isonipecotsäurechlorid (15 g) in Dioxan (50 ml) wird in 4 Anteilen zu einer Suspension von 4,9-Dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e][1,4]-diazepin- 10-on (10 g) in Dioxan (200 ml) und Pyridin (40 ml) zugesetzt und auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird 3 h unter Rückfluß erhitzt und sodann eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak auf 10 eingestellt. Die Lösung wird sodann wiederholt mit Chloroform extrahiert und die gesammelten organischen Extrakte werden eingedampft. Der Rückstand beträgt nach der Umkristallisation aus Acetonitril 5,9 g des Titelprodukts mit einem Schmelzpunkt von 280-282°C.
Beispiele 8 bis 12
Nach den in den voranstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen mit der allgemeinen Formel erhalten.
Tabelle I
Beispiel 13
a) 4-Chloracetyl-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,4- e][1,4]-diazepin-10-on
Chloracetylchlorid (3,4 ml) wird in einem Zeitraum von 20 min gleichzeitig mit Triethylamin (5,8 ml) einer Suspension von 4,9-Dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,4-e]- [1,4]-diazepin-10-on (6,5 g) in Dioxan (200 ml) zugesetzt und unter Rückflußtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird für 1 h unter Rückfluß erhitzt und sodann heiß filtriert. Die klare Lösung wird eingedampft und der Rückstand wird mit Ethylacetat trituriert. Die Ausbeute beträgt 6,4 g des Titelproduktes mit einem Schmelzpunkt von 264-266°C.
b) 4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)acetyl]-4,9-dihydro-10H-pyrido [3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]-diazepin-10-on
Eine Suspension des in a) erhaltenen Produktes (2,4 g) und von N-Methyl-piperazin (1,8 ml) in Dioxan (50 ml) wird für 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und entfärbt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt eine Ausbeute von 1,1 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 230°C.
Beispiel 14
a) 3-Methyl-4-chloracetyl-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b] thieno[3,4-e][1,4]-diazepin-10-on
Nach dem in Beispiel 13a) beschriebenen Verfahren und unter Verwendung des Ausgangsmaterials 3-Methyl-4,9-dihydro-10H- pyrido[3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]-diazepin-10-on wurde die Titelverbindung hergestellt.
Ausbeute 60,1%, Schmelzpunkt 196-198°C (Ethylacetat).
b) 4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)acetyl]-3-methyl-4,9-dihydro- 10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]-diazepin-10-on
Aus dem in a) erhaltenen Produkt wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 12 das Titelprodukt erhalten (Ausbeute 35%), Schmelzpunkt 238-240°C (Acetonitril).
Beispiel 15
4-(N-Methyl-isonipecotinoyl)-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b] thieno[3,4-e][1,4]-diazepin-10-on
Eine Suspension von N-Methyl-isonipecotsäurechlorid (2,9 g) in Dioxan (10 ml) wird in 4 Portionen einer Suspension von 4,9-Dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]-diazepin- 10-on (1,9 g) in Dioxan (50 ml) und Pyridin (10 ml) zugesetzt und auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Erhitzen unter Rückfluß wird für 1 h fortgesetzt, und das Gemisch wird sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit konzentriertem Ammoniak auf einen pH- Wert von 11 alkaliniert. Die Lösung wird wiederholt mit Chloroform extrahiert und die gesammelten organischen Extrakte werden auf ein kleines Volumen konzentriert. 0,5 g des Titelproduktes werden nach dem Stehenlassen erhalten, Schmelzpunkt 274-278°C.
Beispiel 16
4-(N-Methyl-isonipecotinoyl)-3-methyl-4,9-dihydro-10H-pyrido [3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]-diazepin-10-on
Ausgehend vom 3-Methyl-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b] thieno[3,4-e][1,4]-diazepin-10-on wurde nach dem im voranstehenden Beispiel beschriebenen Verfahren das Titelprodukt erhalten. Ausbeute 54%, Schmelzpunkt 208-210°C.
Beispiel 17
4-(N-Methyl-nipecotinoyl)-4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b] thieno[3,4-e][1,4]-diazepin-10-on
Zu einer siedenden Suspension von 4,9-Dihydro-10H-pyrido [3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]-diazepin-10-on (9, g) in Dioxan (120 ml) und Pyridin (30 ml) wird eine Suspension von N-Methyl-nipecothinoylchlorid-hydrochlorid (9,5 g) in Dioxan (30 ml) in vier Anteilen zugesetzt. Das Erhitzen unter Rückfluß wird für 1 h fortgesetzt, und das Gemisch wird sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit konzentriertem Ammoniak auf den pH-Wert 11 eingestellt; die Lösung wird wiederholt mit CHCl3 extrahiert und die gesammelten organischen Extrakte werden zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert. 5 g des Titelprodukts mit einem Schmelzpunkt von 151-153°C (Zersetzung) werden erhalten.
Die Verbindungen nach den Beispielen 3, 13 und 14 wurden pharmakologischen Tests unterworfen unter Verwendung der folgenden Methoden:
1. Magensäuresekretion bei einer Ratte mit abgebundenem Magenausgang (pylorus)
Es wurde das Verfahren von H. Shay, S. A. Kamarov, S. S. Fels, D. Meranee, M. Gruenstein, H. Siplet, Gastroenterology, 5, 43 (1945) unter leichter Modifizierung gemäß folgender Beschreibung eingesetzt:
Es wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 150 + 5 g, die seit 48 h gefastet hatten, eingesetzt. Die Pylorus-Ligation wurde für 4 h durchgeführt. Die zu untersuchenden Produkte wurden auf oralem Wege unmittelbar nach der Ligation verabfolgt.
2. Streßulkus (Zwangsberuhigung + Eintauchen) bei der Ratte
Es wurde das Verfahren nach K. Takagi, S. Okabes, Jap. J. Pharmacol., 18, 9 (1968) eingesetzt. Die für 48 h ohne Nahrungszufuhr gehaltenen Tiere wurden in einem Streßkäfig ruhiggestellt (zylindrisch ausgebohrtes Rohr mit einem Durchmesser von 14,5 × 3,5 cm) und in H2O eingetaucht (bei einer Temperatur von etwa 20°C) bis zum Xiphoid- Verfahren. Nach 6-stündigem Eintauchen wurden die Tiere in überschüssigem Ether getötet, der Magen wurde entfernt und entlang der großen Krümmung geöffnet.
Die Ulcera wurden nach folgender Skala mit Bewertungen von 0 bis 5 eingeteilt:
0,5 für jeden kleinen Ulkus (≦ωτ3 mm) oder in Gegenwart von Erosionen oder Blutungen.
1 für jeden großen Ulkus (≦λτ3 mm).
Die orale Behandlung mit dem Vergleichsmedikament Pirenzepin bei den Dosen von 12,5-25-50 mg/kg wurde 1 h vor der Streßsituation durchgeführt.
3. Charbacol-Speichelabsonderung bei der Ratte
Es wurde das von R. Turner: "Parasympatholytic Agents" in R. Turner "Screening Methods in Pharmacology", Seite 137, Academic Press, New York & London 1965, beschriebene Verfahren unter leichten Abwandlungen eingesetzt. Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 150 + 5 g wurden nach 24-stündigem Fasten verwendet.
Die Speichelabsonderung wurde durch intraperitoneale Verabfolgung von 1 mg/kg Charbacol induziert.
Die zu untersuchenden Produkte wurden oral 1 h vor dem cholinergischen Reiz verabfolgt.
4. Oxotremorin-Zittern bei Mäusen
Es wurde das Verfahren nach R. W. Brimbelcambe, D. M. Green, Int. J. Neuropharmacol., 7, 15, 1968 eingesetzt. Das Zittern bei den Mäusen wurde durch intraperitoneale Verabfolgung von 2 mg/kg Oxotremorin induziert.
Bei den behandelten Tieren wurden die Zuckungen innerhalb von 10 min nach der Oxatremorin-Injektion deutlich.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden auf oralem Wege 60 min vor dem Reiz verabfolgt.
Die Ergebnisse werden durch Prozentzahlen von geschützten Tieren ausgedrückt.
5. Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde ermittelt durch orale Verabfolgung der zu untersuchenden Substanzen an Swiss-Mäusen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 20 + 2 g. Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage. 10 Tiere wurden für jede untersuchte Dosis verwendet.
Die Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen Tests sind in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben.
Tabelle II
PharmakologischeWirksamkeit
Aus den obigen Angaben ist zu entnehmen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Antiulkus-, antisekretorische, Antimuskarin- und spasmolytische Wirkstoffe in der Humantherapie eingesetzt werden können.
Zur Verwendung als Medikamente können die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre nicht-toxischen Salze auf oralem oder parenteralem Wege verabfolgt werden.
Geeignete Dosierungsformen für die orale Verabfolgung umfassen Kapseln, Tabletten, Granalien, Sirupe. Geeignete te Dosierungsformen für die parenterale Verabfolgung sind sterile, injizierbare Lösungen. Diese Dosierungsformen werden unter Verwendung herkömmlicher Verfahren und herkömmlicher Exzipienten hergestellt, wobei die aktiven Bestandteile zusammen mit geeigneten Trägern, Exzipienten, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksmitteln usw. formuliert werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können gegebenenfalls andere aktive Bestandteile enthalten, welche komplementäre oder sonstige nützliche Wirksamkeiten aufweisen.

Claims (9)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin A gleich ist,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
n den Wert 0, 1 oder 2 hat, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, wenn n gleich 1 ist, und ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn n gleich 2 ist,
wenn n unterschiedlich von 0 ist, M einen 5- oder 6- gliedrigen cyclischen Aminorest darstellt, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel, oder Stickstoff enthält,
wenn n gleich 0 ist, M einen der folgenden Reste bedeutet: deren Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren und mögliche enantiomere Formen davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A für steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A für steht.
4. Verbindungen nach den voranstehenden Ansprüchen, worin der cyclische Aminrest ausgewählt ist aus der Gruppe von 1-Pyrrolidinyl, 1-Thiazolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Morpholinyl, 1-Piperazinyl, 1-(4-Methyl)piperazinyl.
5. Verbindungen nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin der cyclische Aminrest 1-Piperidinyl oder (4-Methyl)- 1-piperazinyl ist.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV mit Acylchloriden der allgemeinen Formel V umgesetzt werden, worin R2 und n der obigen Definition entsprechen und X für Cl, Br oder J steht oder mit einem aktivierten Derivat von Nipecot- oder Isonipecotsäuren, und die aus der Reaktion mit Acylchloriden der Formel V erhaltenen Produkte sodann mit Aminen aus der Gruppe von Pyrrolidin, Thiazolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, 4-Methyl-piperazin umgesetzt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in inerten Lösungsmitteln und in Gegenwart von Basen als Aziditätsakzeptoren durchgeführt wird.
8. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV worin R1 ein Methylrest oder ein Wasserstoffatom ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil mindestens eine der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5 im Gemisch mit geeigneten Trägern oder Exzipienten enthalten.
DE19853529372 1985-08-16 1985-08-16 Aminoacyl-derivat von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)-thieno(3,2-e) (1,4)-diazepinon und von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)thieno(3,4-e) (1,4)diazepinon, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Granted DE3529372A1 (de)

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