DE2707072A1 - Neue derivate des dithiepino eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyrrols, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents
Neue derivate des dithiepino eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyrrols, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungenInfo
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Description
SC 4586/4613
10/bs
10/bs
RHONE-POULENC INDUSTRIES, Paris / Frankreich
Die Erfindung betrifft neue Derivate des Dithiepino[1,4][2,3-c]-pyrrols
der allgemeinen Formel
N-R
ihre Additionssalze mit Säuren, ihre Herstellung und die sie enthaltenden medizinischen Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel I bedeutet A einen Phenyl-, Pyridyl-2-,
Chinolyl-2- oder 1,e-Naphtyridin-2-yl-rest, wobei diese Reste
gegebenenfalls durch ein Halogentatom oder durch einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis
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4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, einen Cyano-oder Uitrorest
substituiert sein können und R bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen
Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Gemäß der Erfindung können die neuen Verbindungen der allgemeinen formel 1 erhalten werden durch Einwirkung eines Chlorcarbonylpiperazins
der allgemeinen formel
Cl-CO-
II
worin R wie oben angegeben definiert ist, auf ein Dithiepino-[1f4][2,3-c]pyrrol
der allgemeinen Formel
a HI
- A-
worin A wie oben angegeben definiert ist.
Die Reaktion kann durchgeführt werden, indem man ein Produkt der allgemeinen formel II mit einem Produkt der allgemeinen
formel III in form des Alkalisalzes, das gegebenenfalls in situ hergestellt ist, umsetzt, wobei in einem wasserfreien
organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur unterhalb von 600C gearbeitet
wird.
Man kann auch ein Produkt der allgemeinen formel II, gegebenenfalls
in form eines Salzes (vorzugsweise des Hydrochlorids) mit einem Produkt der allgemeinen formel III umsetzen, wobei
in Pyridin gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins,
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wie Triäthylamin, das das Produkt der allgemeinen Formel II aus
seinem Salz freisetzt, arbeitet.
Das Derivat des Dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrols der allgemeinen
Formel III kann erhalten werden durch teilweise Reduktion eines Imids der allgemeinen Formel
H-A
worin A wie oben angegeben definiert ist.
Im allgemeinen wird die Reduktion mittels eines Alkaliborhydrids durchgeführt, wobei in organischer oder wäßrig-organischer
Lösung, beispielsweise in einem Gemisch aus Dioxan-Tetrahydrofuran
oder Dioxan-Methanol oder Dioxan-Wasser oder Methanol-Wasser
oder Äthanol-Wasser gearbeitet wird.
Das Imid der allgemeinen Formel IY kann durch Einwirkung eines
Amins der allgemeinen Formel
- A
worin A wie oben angegegeben definiert ist, auf das Anhydrid der 6,7-Dihydro-5H-|l,4}-dithiepin-2,3-dicarbonsäure erhalten
werden.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäure, Dimethylformamid,
Acetonitril oder Phenyläther oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Carbodiimide, wie
Dicyclohexylcarbodiimid oder 3-(3-Diäthylaminopropyl)-isoprop- -1-yl-carbodiimid.
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Das Anhydrid der 6,7-Dihydro-5H-[i ,4j-dithiepin-2,3-dicarbonsäure
kann durch Hydrolyse von 6,7-Dihydro-5H-£t ,4j-dittiiepin-2,3-dicarbonitril
in saurem Milieu hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion vorzugsweise in etwa 20 n-Schwefelsäure
durchgeführt.
Schwefelsäure bei einer Temperatur zwischen 100 und 125°C
Bas 6,7-Dihydro-5H-[i ,4}-dithiepin-2,3-dicarDonitril kann durch
Einwirkung von 1,3-Dibrompropan auf das Dinatriumsalz des
2,3-Dimercaptomaleonitrils erhalten werden.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan oder Dimethylformamid
bei einer Temperatur zwisi
temperatur des Reaktionsgemisches.
temperatur des Reaktionsgemisches.
formamid bei einer Temperatur zwischen 200C und der Siede-
Das Dinatriumsalz des 2,3-Dimercaptomaleonitrils kann nach dem von H.R. Schweizer, HeIv. Chim. Acta., jjj2, 2228 (1969)
beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das Piperazin der allgemeinen Formel II, worin R einen Alkanoylrest
bedeutet, kann durch Einwirkung von Phosgen in toluoliecher Lösung bei einer Temperatur von etwa -50C auf ein Piperazin
der allgemeinen Formel
VI
worin R.. den entsprechenden Alkanoylrest darstellt, erhalten
werden.
Das Piperazin der allgemeinen Formel VT kann aus Piperazin erhalten werden durch Anwendung der üblichen Herstellungsmethoden
für Amide, wie Einwirkung einer Säure der allgemeinen Formel
R2 - COOH VII
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worin Rg ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis
Kohlenstoffatomen darstellt oder eines Derivats dieser Säure,
wie Halogenid, Ester, Anhydrid, gemischtes Anhydrid, Amid oder Azid, auf Piperazin. Das Produkt der allgemeinen Formel VI
kann von dem sich gleichzeitig bildenden disubstituierten Piperazin durch physikalische oder chemische Methoden abgetrennt
werden.
Gemäß der Erfindung können die neuen Produkte der allgemeinen formel I durch Einwirkung eines Piperazine der allgemeinen
formel
VIII
worin R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkenylrest
darstellt, oder eines Piperazine der allgemeinen Formel VI auf ein gemischtes Carbonat der allgemeinen Formel
IX -CO-O—Ar
hergestellt werden, worin A wie oben angegeben definiert ist und Ar einen Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Hitrorest substituiert ist.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem wasserfreien organischen
Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen 0 und 500C durchgeführt.
Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel IX kann durch Einwirkung eines Chlorameisensäureesters der allgemeinen
Formel
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Cl-CO-O-Ar X
worin Ar wie oben angegeben definiert ist, auf ein Produkt der allgemeinen Formel III erhalten werden.
Sie Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, oder in einem organischen
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels.
Gemäß der Erfindung können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkanoylrest darstellt, hergestellt
werden durch Einwirkung einer Säure der allgemeinen Formel YII oder eines reaktionsfähigen Derivats dieser Säure, wie des
Halogenide, vorzugsweise des Chlorids, Anhydrids, gemischten Anhydrids, Amide oder Azide auf ein Produkt der allgemeinen
Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, d.h. ein Produkt der allgemeinen Formel
XI 0 - CO -
worin A wie oben angegeben definiert ist.
Venn man eine Säure der allgemeinen Formel VII verwendet, so
erfolgt die Umsetzung im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Äthylacetat in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Ν,Ν-Carbonyldiimidazol, bei einer Temperatur zwischen 20 und 600C.
Venn man ein Halogenid der Säure der allgemeinen Formel ΥΠ,
vorzugsweise das Chlorid, verwendet, so erfolgt die Reaktion
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in einen organischen Lösungsmittel, wie Methylencblorid, in
Gegenwart eines Sänreakzeptors, wie Pyridin oder Triethylamin,
bei einer Temperatur sswischen O und 5O°C.
Venn nan das Anhydrid der' Saure der allgemeinen Formel YIl
oder ein gemischtes Anhydrid verwendet, so erfolgt die Reaktion im allgemeinen durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen
30 und 100°C.
Venn man das Amid der Säure der allgemeinen Formel YlI verwendet, so erfolgt die Reaktion im allgemeinen durch Erhitzen
auf eine Temperatur oberhalb 1000C, gegebenenfalls in einem
organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff und vorzugsweise in Gegenwart von Jod.
Venn man das Azid der Säure der allgemeinen Formel YII verwendet, so erfolgt die Reaktion im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Sioxan, in Gegenwart von Magnesiumoxid bei einer Temperatur zwischen 25 und 600C.
Das Produkt der allgemeinen Formel XI kann durch Einwirkung von Chlorcarbonylpiperasin auf ein Produkt der allgemeinen Formel III oder durch Einwirkung von Pipermsin auf ein gemischtes Carbonat der allgemeinen Formel IZ erhalten werden.
Das Produkt der allgmeinen Formel ZI kann auch erhalten werden,
ausgehend von einem Produkt der allgemeinen Formel
-A
ZII
O- CO -
worin A wie oben angegeben definiert ist, durch Behandlung
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mit Trifluoressigsäure bei einer Temperatur zwischen 0 und -1O0C.
Das Produkt der allgemeinen Formel XII kann durch Einwirkung von ^--Chlorcarbonyl-i-tert-butyloxycarbonyl-piperazin auf
ein Produkt der allgemeinen Formel III erhalten werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin oder Triäthylamin, bei einer Temperatur zwischen
O und 300C.
Das 4-Chlorcarbonyl-i -tert-butyloxycarbonyl-piperazin kann
durch Einwirkung von Phosgen in toluolischer Lösung bei einer Temperatur von etwa -50C auf 1-tert-Butyloxycarbonylpiperazin
erhalten werden.
Das 1-tert-Butyloxycarbonylpiperazin kann durch Einwirkung von
Piperazinhydrochlorid auf tert-Butylazidoformiat erhalten werden.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie Kristallisation oder Chromatographie)
oder chemische Methoden (wie Bildung eines Salzes, Kristallisation desselben und dann Zersetzung in alkalischem
Medium; unter diesen Bedingungen ist die Natur des Anions des
Salzes gleichgültig, die einzige Bedingung ist die, daß das Salz wohl definiert und leicht kristallisierbar ist) gereinigt
werden.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I und insbesondere diejenigen, für die R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder
Alkenylrest bedeutet, können in Additionssalze mit Säuren überführt werden.
Die Additionssalze können durch Einwirkung der neuen Verbindungen auf Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als
organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole,
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Ketone, Äther oder chlorierte Lösungsmittel. Sas gebildete
Salz fällt nach eventueller Einengung aus seiner Lösung aus und es wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte und gegebenenfalls ihre Additionssalze mit Säuren weisen interessante pharmakologische
Eingeschaften auf. Sie haben sich besonders wirksam als Tranquilizer, Antikonvulsiva, kontrakturlösende Nittel und
hypnogene Mittel gezeigt.
Im Tierversuch (Maus) haben sie sich in Dosen zwischen 1 und 100 mg/kg p.o., insbesondere bei den folgenden Tests als
wirksam erwiesen:
- elektrischer Kampftest nach einer Technik ähnlich wie von
Tedeshi und Mitarb., J. Pharmacol., 125» 28 (1959),
- Konvulsion mit Pentetrazol nach einer Technik ähnlich derjenigen
von Everett und Richards, J. Pharmacol., 81_, 402 (1944)»
- Supramaximaler Elektroschock nach der Technik von Swinyard und Mitarb., J. Pharmacol., 106. 319 (1952)
- Mortalität mit Strychnin nach einer Technik ähnlich derjenigen von F. Barzaghi und Mitarb., Arzneimittel-Forschung, 2£,
683 (1973) und
- lokomotorische Aktivität nach der Technik von Courvoisier,
Congres des Medecins Alienistes et Neurologistes, Tours 8.- 13*6.1959 und Julou, Bulletin de la Societe de Pharmacie
de Lille, Nr. 2, Januar 1967» S. 7·
Im übrigen haben die erfindungsgemäBen Produkte eine sehr
niedrige Toxizität; ihre DLc0 p.o. (Maus) liegt im allgemeinen
höher als 900 mg/kg.
Von ganz besonderem Interesse sind diejenigen Produkte der allgemeinen Formel I, worin A einen Pyridyl-2- oder 1,8-Naphtyridin-2-yl-rest
bedeutet, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituiert ist und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlen-
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stoffatomen bedeutet.
Bei der medizinischen Anwendung werden die neuen Verbindungen entweder als Base oder als Additionssalz mit pharmazeutisch
annehmbaren Säuren, d.h. solchen Säuren, die bei den angewendeten Dosen nicht toxisch sind, verwendet.
Als Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze
kann man die Salze von Mineralsäuren (wie die Hydrochloride,
Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder organischen Säuren (wie die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate,
Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphalinate, Methylen-bisß-oxynaphtoate)
oder von Substitutionsderivaten dieser Verbindungen nennen.
Sie folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie
zu beschränken.
Zu einer Suspension von 9,7 g 6-Hydroxy-7-(4-nitrophenyl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
und 54,Og 1-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazinhydrochlorid in 300 ecm wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei 100C 48 ecm
Triäthylamin und dann 120 ecm wasserfreies Pyridin. Das Reaktionsgemisch
wird während 15 Stunden auf 500C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 250 ecm
Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase1 wird mit 250 ecm
η Natronlauge und dann sechsmal mit insgesamt 1,5 1 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock
net und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ecm siedendem Äthanol gelöst und man gibt eine Lösung von 17,0 g
Fumarsäure in 250 ecm siedendem Äthanol zu. Nach 15 Stunden
Abkühlen auf 20C werden die aufgetretenen Kristalle durch
Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 40 ecm eisgekühltem Äthanol und dann dreimal mit insgesamt 60 ecm Äther ge-
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waschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt wird mit 250 ecm η Natronlauge und 100 ecm Methylenchlorid behandelt;
die wäßrige Phase wird von neuem zweimal mit insgesamt 100 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden dreimal mit insgesamt 300 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ecm siedendem Acetonitril gelöst und man gibt zu der Lösung 20 ecm
Isopropyläther. Nach 2 Stunden Kühlen bei 20C werden die aufgetretenen
Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ecm Äthanol, dreimal mit insgesamt 30 ecm
Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 9,8 g 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-carbonyloxy-7-(4-nitrophenyl
)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H, 6H-dithiepino[1,4j[2,3-c]pyrrol
vom F. = 1490C
Das als Ausgangsprodukt verwendete 6-Hydroxy-7-(4-nitrophenyl)-8Toxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
- Herstellung des Dinatriumsalzes des 2,3-Dimercaptomaleonitrils
gemäß H.R. Schweizer, HeIv. Chim. Acta £2, 2228 (1969).
- Herstellung von 48,8 g 6,7-Dihydro-5H[1,4]dithiepin-2,3-dicarbonitril
(F = 1060C) durch Einwirkung von 121,2 g 1,3-Dibrompropan auf 112,0 g Dinatriumsalz des 2,3-Dimercaptomaleonitrils
in 1,2-Dimethoxyäthan bei 55 bis 6O0C, dann
Sieden unter Rückfluß.
- Herstellung von 35,1 g 6,7-Dihydro-5H[1,4]dithiepin-2,3-dicarbonsäureanhydrid
(F = 1260C) durch schwefelsaure Hydrolyse
von 45,5 g 6,7-Dihydro-5H[1,4]dithiepin-2,3-diearbonitril bei 120 bis 1250C
- Herstellung von 15,4 g 6,8-Dioxo-7-(4-nitrophenyl)-3,4,7,8-tetrahydrö-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c}pyrrol
(F = 2320C) durch Einwirkung von 8,3 g 4-Nitroanilin und 11,9 g 3-(3-Diäthylaminopropyl)-isopropyl-1-carbodiimid
auf 12,1 g 6,7-Dihydro-5H[1,4]dithiepin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in Acetonitril
unter Sieden zum Rückfluß.
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/r
- Herstellung von 12,1 g 6-Hydroxy-7-(4-nitrophenyl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[i,4][2,3-c]pyrrol
(P = 20O0C) durch Einwirkung von 1,4 g Natriumborhydrid auf 16,1 g 6,8-Bioxo-7-(4-nitrophenyl)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[i,4]-[2,3-c]pyrrol
in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Methanol (5/1 in Vol.) zwischen -200C und +20C.
Zu einer Suspension von 12,6 g 7-(5-Chlor-pyridyl-2)-6-hydroxy-
-8-0X0-3 »4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol,
48,0 g i-Chiorcarbonyl-4-methylpiperazinhydrochlorid in 350 ecm
wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei 100C 46 ecm Iriäthylamin
und dann bei 200C 200 ecm wasserfreies Fyridin. Bas
Reaktionsgemisch wird auf 500C während 6 Stunden erwärmt.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch durch Zugabe vom 500 ecm Methylenchlorid verdünnt. Bie organische Phase wird sechsmal
mit insgesamt 3 1 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ber Rückstand wird in 200 ecm siedendem Äthanol gelöst. Nach 15 Stunden
Kühlen bei 2°C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal ait insgesamt 75 ecm eisgekühltem
Äthanol und dreimal mit insgesamt 75 ecm Äther gewaschen und unter vermindertem Brück (20 mm Hg) getrocknet. Bas erhaltene
Produkt (12,5 g; P. = 1540C) wird in der Siedehitze in einem
Gemisch aus 140 ecm Äthanol und 40 ecm Acetonitril gelöst.
Nach dem Filtrieren der siedenden Lösung und dann vierstündigem Abkühlen auf 20C werden die aufgetretenen Kristalle durch
Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ecm eisgekühltem Äthanol und dann 15 ecm Äther gewaschen und unter vermindertem
Druck (0,2 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 8,6 g 7-(5-Chlor-pyridyl-2)-6-(4-methylpiperazin-i-yl)-carbonyloxy-
-8-0X0-3,4,7» 8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
vom P. = 1560C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-(5-Chlor-pyridyl-2)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]
-
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Ab
pyrrol kann auf folgende Weise hergestellt werden: -Herstellung von 27,4 g 7-(5-Chlor-pyridyl-2)-6,8^10X0-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
(F. = 234°C) durch Einwirkung von 12,8 g 2-Amino-5-chlorpyridin auf 20,2 g
6,7-Dihydro-5H[1,4]dithiepin-2,3-dicar"bonsäureanhydrid in
Phenyläther bei 1600C in Gegenwart von 0,5 ecm wasserfreier
Essigsäure.
- Herstellung von 10,5 g 7-(5-Chlor-pyridyl-2)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8^tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
(F. = 1680C) durch Einwirkung von 2,1 g Natriumborhydrid auf
17,2 g 7-(5-Chlorpyridyl-2)-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
in einem Gemisch aus Methanolletrahydrofuran (1-5 in Vol.) zwischen -20 und +20C.
Wenn man wie in Beispiel 2 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 7,9 g 7-(5-Chlor-pyridyl-2)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
und 48,0 g i-Chlorcarbonyl-4-äthylpiperazinhydrochlorid in einem Gemisch
aus 250 ecm Methylenchlorid und 100 ecm wasserfreiem Pyridin
in Gegenwart von 40 ecm Triäthylamin, so erhält man nach dem
Umkristallisieren aus 15 ecm Acetonitril 4,7 g 7-(5-Chlorpyridyl-2)-6-(4-äthylpiperazin-1-yl)-carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
vom F. = 13O0C.
Das i-Chlorcarbonyl-4-äthylpiperazinhydrochlorid kann aus 74,6 g
Äthylpiperazin und 129,Og Phosgen in 500 ecm Äther bei O0C hergestellt
werden. Man erhält so 115,7 g i-Chlorcarbonyl-4-äthylpiperazinhydrdehlorid,
das sich bei etwa 2700C zersetzt.
Wenn man wie in Beispiel 2 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 7,9 g 7-(5-Chlor-pyridyl-2)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
und 51,5 g 4-Allyl-i-chlorcarbonyl-piperazinhydrochlorid in einem Gemisch
aus 250 ecm Methylenchlorid und 100 ecm wasserfreiem Pyridin
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in Gegenwart von 40 ecm Triäthylamin, so erhält man nach dem
Umkristallisieren aus einem Gemisch von 15 ecm Acetonitril und 50 ecm Isopropylather 5»8 g 6-(4-Allylpiperazin-1-yl)-carbonyloxy-7-(5-chlor-pyridyl-2)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-cJpyrrol
vom F. = 1390C.
Das 4-Allyl-i-chlorcarbonylpiperazinhydrochlorid kann aus
63,Og 1-Allylpiperazin und 99,Og Phosgen in 400 ecm Äther
bei O0C hergestellt werden. Man erhält so 86,1 g 4-Allyl-1-.-chlorcarbonylpiperazinhydrochlorid,
das sich bei etwa 2000C zersetzt.
Zu einer Suspension von 10,3 g 6-Hydroxy-7-(5-methyl-pyridyl-2)-8-0X0-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-diethiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
und 63,Og 1-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazinhydrochlorid
in 350 ecm wasserfreiem Methylenchlorid gibt man nacheinander bei 100C 56 ecm Triäthylamin und 140 ecm wasserfreies Pyridin.
Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden auf 500C erwärmt.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch durch Zugabe von 250 ecm Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wird mit 250ocm
2 η Natronlauge und dann sechsmal mit insgesamt 1,5 1 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ecm siedendem Äthanol gelöst und man gibt 75 ecm Isopropyläther
zu. Nach 15 Stunden Abkühlen bei 2°C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit
insgesamt 10 ecm eisgekühltem Äthanol und dreimal mit insgesamt 30 ecm Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck
(20 mm Hg) getrocknet. Das erhaltene Produkt (8,0 g; F.=144°C) wird in 60 ecm siedendem Äthanol gelöst und man gibt dann
30 ecm Isopropyläther und 0,5 g Entfärbungskohle zu. Nach dem Filtrieren der siedenden Lösung und 4 Stunden Kühlen bei 20C
werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 6 ecm eisgekühltem Äthanol und dreimal
mit insgesamt 60 ecm Isopropyläther gewaschen und unter ver-
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minderten] !Druck (0,2 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 6,0 g 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-carbonyloxy-7-(5-methyl-pyridyl-2)-
-8-0X0-314,7,8-te trahydro-2H, 6H-di thi epino [ 1,4 ] [ 2,3-c jpyrr öl
vom F. = 1450C.
las als Ausgangsmaterial verwendete 6-Hydroxy-7-(5-methylpyridyl-2)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[
1,4][2,3-c ]-pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
- Herstellung von 19,4 g 6,8-Dioxo-7-(5-methyl-pyridyl-2)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
(F. = 270°C) durch Einwirkung von 7,6 g 2-Amino-5-methylpyridin auf 14,1 g 6,7-Dihydro-5H[1,4]dithiepin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in Phenyläther
bei 2000C in Gegenwart von 0,5 ecm Essigsäure.
- Herstellung von 12,5 g 6-Hydroxy-7-(5-methyl-pyridyl-2)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[i,4][2,3-c]pyrrol
(F. = 1280C) durch Einwirkung von 5>1 g Natriumborhydrid auf
19,4 g 6,8-Dioxo-7-(5-methyl-pyridyl-2)-3,4,7,8-tetrahydro-
-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol in einem Gemisch aus
Tetrahydrofuran-Methanol (5-1 in YoI.) zwischen -200C und +20C.
Zu einer Suspension von 14,1 g 6-Hydroxy-7-(5""ni"fcro""Py:ridy1~2)~
8-0X0-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
und 78,0 g 1-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazinhydrochlorid in 430 ecm wasserfreiem Methylenchlorid gibt man nacheinander
bei 100C 69,5 ecm Triäthylamin und 174 ecm wasserfreies Pyridin.
Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden auf 450C erwärmt.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 500 ecm destilliertem Wasser und 100 ecm 10 η Natronlaugelösung behandelt. Die
wäßrige Phase wird dreimal mit insgesamt 900 ecm Methylenchlorid extrahiert.Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden viermal
mit insgesamt 1 1 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit 150 ecm Acetonitril behandelt. Nach zweistündigem Kühlen bei 20C werden die unlöslichen
Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt
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30 ecm eisgekühltem Acetonitril und zweimal mit insgesamt
20 ecm Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Brück
(20 mm Hg) getrocknet. Das erhaltene Produkt (15,9 g; P.= 1800C)
wird in 480 ecm siedendem Acetontril gelöst. Nach 2 Stunden
Kühlen bei 20C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren
abgetrennt, zweimal mit insgesamt 40 ecm eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg)
getrocknet. Man erhält so 10,4 g 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-carbonyloxy-7-(5-nitro-pyridyl-2)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
vom P. = 1820C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Hydroxy-7-(5-nitropyridyl-2)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]-pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
- Herstellung von 18,9 g 6,8-Dioxo-7-(5-nitro-pyridyl-2)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[i,4][2,3-c]pyrrol
(P. = 23O0C) durch Einwirkung von 10,5 g 2-Amino-5-nitropyridin auf 15,1 g
6,7-Dihydro-5H[1,4]dithiepin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in Phenyläther
bei 2000C in Gegenwart von 0,5 ecm Essigsäure.
- Herstellung von 15,9 g 6-Hydroxy-7-(5~nitro-pyridyl-2)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
(P. = 20O0C) durch Einwirkung von 1,7 g Natriumborhydrid auf 19,4 g
6,e-Dioxo-7-(5-nitro-pyridyl-2)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran-Methanol (5-1 in Vol.) zwischen -200C und +20C.
Zu einer Suspension von 13,3 g 7-(7-Chlorchinolyl-2)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[i,4][2,3-c]pyrrol
und 44,Og i-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazinhydrochlorid in
320 ecm wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei 10°C 43 ecm
Triäthylamin und dann bei 200C 185 ecm wasserfreies Pyridin.
Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden auf 500C erwärmt.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch durch Zugabe von 500 ecm Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wird siebenmal
mit insgesamt 3,5 1 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
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Rückstand wird in 180 ecm siedendem Äthanol^gelöst. Nach
1 Stunde Abkühlen bei 20C werden die unlöslichen Kristalle
durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ecm
Äthanol und zweimal mit insgesamt 20 ecm Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Das erhaltene
Produkt (13,6 g; F. = 2230C) wird in 245 ecm Dimethylformamid
bei 1000C gelöst. Nach dem Filtrieren der heißen Lösung, Zugabe
von 100 ecm siedendem Acetonitril zu dem Filtrat und dann 18 Stunden Kühlen bei 20C werden die aufgetretenen Kristalle
durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 100 ecm Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck
(0,2 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 11,9 g 7-(7-Chlorchinolyl-2)-6-(4
-.methylpiperazin-1-yl)-carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
vom F. = 223 bis 2240C
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-(7-Chlorchinolyl-2)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]-pyrrol
kann in folgender V/eise hergestellt werden:
- Herstellung von 33,1 g 7-(7-Chlorchinolyl-2)-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
(F. = 25O0C) durch Einwirkung von 17»9 g '2-Amino-7-chlorchinolin
auf 20,2 g 6,7-Dihydro-5H[i,4]dithiepin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in Phenylather bei 150 bis 1700C in Gegenwart von
0,5 ecm wasserfreier Essigsäure.
- Herstellung von 9,1 g 7-(7-Chlorchindlyl-2)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c
jpyrrol
(F. = 1920C) durch Einwirkung von 1,9 g Natriumborhydrid auf
18,2 g 7-(7-Chlorchinolyl-2)-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-cjpyrrol
in einem Gemisch aus Methanol-Tetrahydrofuran (1—5 in Vol.) zwischen -200C und +20C.
Zu einer Suspension von 3,9 g 6-Hydroxy-7-(1f8-naphtyridin-2-yl
)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4 j[2,3-c jpyrrol
und 21,0 g 1-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazinhydrochlorid in 150 ecm wasserfreiem Methylenchlorid gibt man nacheinander
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"bei 1O0C 18,2 ecm Triäthylamin und 65 c£m wasserfreies Pyridin.
Das Reaktionsgemisch wird während 7 Stunden auf 5O0C erwärmt.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 300 ecm Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wird dreimal mit insgesamt
360 ecm destilliertem Wasser gewaschen, mit 1 g Entfärbungskohle
behandelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (7,2 g) wird mit
80 ecm Äthanol behandelt. Nach 1 Stunde Kühlen bei 20C werden
die unlöslichen Kristalle durch filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ecm eisgekühltem Äthanol und zweimal mit
insgesamt 20 ecm Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Das in Form des Hydrochlorids erhaltene
Produkt (4,4 g; P. = 235 - 2400C) wird in 40 ecm Dimethylformamid
bei etwa 1100C gelöst. Nach einer Stunde Kühlen bei 20C
werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit 5 ecm eisgekühltem Dimethylformamid und zweimal mit insgesamt
10 ecm Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 2,6 g 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-carbonyloxy-7-(1,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrolhydrochlorid,
das bei 2550C unter Zersetzung schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Hydroxy-7-(1,8-naphtyridln-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]-pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
- Herstellung von 9,1 g 6,8-Dioxo-7-(i,8-naphtyridin-2-yl)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
(P. = 2520C) durch Einwirkung von 6,0 g 2-Amino-1,8-naphtyridin
und 8,1 g 3-(3-Diäthylaminopropyl)-isoprop-1-yl-carbodiimid
auf 8,35 g 6,7-Dihydro-5H[1,4]dithiepin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in Acetonitril unter Rückfluß.
- Herstellung von 3,9 g 6-Hydroxy-7-(i,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
(P. = 224°C) durch Einwirkung von 0,65 g Natriumborhydrid auf 7,1 g 6,8-Dioxo-7-(i,8-naphtyridin-2-yl)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
in einem Gemisch aus Methanol-Tetrahydrofuran (1-5 in Vol.) zwischen -20° und +20C.
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Zu einer Suspension von 15»6 g 6-Hydroxy-7-(7-methyl-1,8- ^-
naphtyridin-2-y.l )-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H, 6H-di thiepino-[1»4][2,3-c]pyrrol
und 80,0 g i-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazinhydrochlorid
in 450 ecm wasserfreiem Methylenchlorid gibt man nacheinander bei 10°C 70 ecm Iriäthylamin und 270 ecm wasserfreies
Pyridin. Das Reaktionsgemisch wird während 7 Stunden auf 500C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 500 ecm
Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wird mit 500 ecm 2 η Natronlauge und sechsmal mit insgesamt 3 1 destilliertem
Wasser gewaschen, mit 2 g Entfärbungskohle behandelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird in 350 ecm siedendem Äthanol gelöst. Nach 18 Stunden Kühlen bei 20C werden die aufgetretenen Kristalle
durch Filtrieren abgetrennt, siebenmal mit insgesamt 350 ecm Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg)
getrocknet. Das erhaltene Produkt (6,9 g; F. = 2150C) wird in
einem siedenden Gemisch aus 170 ecm Isopropanol und 130 ecm
Äthanol gelöst. Nach 18 Stunden Kühlen bei 2°C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit
insgesamt 120 ecm Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 3,4 g
7-(7-Methyl-i,8-naphtyridin-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-i-yl)-carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]-pyrrol
vom F. = 23O0C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Hydroxy-7-(7-methyl-1,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dith±epino-[1,4][2,3-c]pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
- Herstellung von 28,0 g 6,8-Dioxo-7-(7-methyl-1,8-naphtyridin- '
2-yl )-3,4,7,8-.tetrahydro-2H, 6H-dithiepino [ 1,4 ] [2,3-c jpyrrol
(F. = 2560C) durch Einwirkung von 15,9 g 2-Amino-7-methyl-1,8-naphtyridin
und 19,8 g 3-(3-Diäthylaminopropyl)-isoprop-1-ylcarbodiimid
auf 20,2 g 6,7-Dihydro-5H[i,4]dithiepin-2,3-dicarbonsäureanhydrid
in Acetonitril unter Rückfluß.
- Herstellung von 7,7 g 6-Hydroxy-7-(7-methyl-1,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c
]-
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ti
pyrrol (P. = 26O0C) durch Einwirkung von 0,90 g Natriumborhydrid
auf 10,2 g 6,8-Dioxo-7-(7-methy1-1,8-naphtyridin-2-yl)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
in einem Gemisch aus Methanol-Tetrahydrofuran (1-5 in Vol.) zwischen
-20° und +20C.
Zu einer Suspension von 1,9 g 6-Hydroxy-7-(7-methoxy-1,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,
6H-di thiepino [ 1,4 ][2,3-c> pyrrol und 9,4 g 1-Chlorcar'bonyl-4-inethylpiperazinhydrochlorid
in 80 ecm wasserfreiem Methylenchlorid gibt man nacheinander 8,1 ecm Triäthylamin und 34 ecm wasserfreies Pyridin. Das Reaktionsgemisch
wird während 9 Stunden auf 500C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 180 ecm Methylenchlorid
und 80 ecm η Natronlauge behandelt. Die organische Phase wird dreimal mit insgesamt 150 com destilliertem Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (4,7 g) wird in 40 ecm siedendem
Äthanol gelöst. Nach 2 Stunden Kühlen bei 20C werden die aufgetretenen
Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit 8 ecm eisgekühltem Äthanol und 10 ecm Äther gewaschen und unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) getrocknet. Das erhaltene Produkt (1,9 g» F· = 204 - 2060C) wird in 34 ecm siedendem Äthanol gelöst.
Nach 2 Stunden Kühlen bei 20C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt
10 ecm eisgekühltem Äthanol und mit 10 ecm Äther gewaschen
und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 1,6 g 7-(7-Methoxy-1,8-naphtyridin-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
vom F. = 2150C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Hydroxy-7-(7-methoxy-1,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1»4][2,3-c]pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden: - Herstellung von 11,1 g 6,8-Dioxo-7-(7-methoxy-1,8-naphtyridin-2-yl)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
(F. = 2480C) durch Einwirkung von 8,0 g 2-Amino-7-methoxy-1,β-SS 3 4 / 1t) i S
naphtyridin und 9,0 g 3-(3-Diäthylamino-propyl)-isopropyl-1-;
carbodiimid auf 9,2 g 6,7-Dihydro-5H[1,4]dithiepin-2,3-dicarbonsäureanhydrid
in Acetonitril unter Rückfluß. - Herstellung von 1,0 g 6-Hydroxy-7-(7-methoxy-1,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]-pyrrol
(F. = 142°C) durch Einwirkung von 0,12 g Natriumborhydrid auf 1,5 g 6,8-Dioxo-7-(7-methoxy-1,8-naphtyridin-2-yl)-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
in einem Gemisch aus Methanol-Tetrahydrofuran (1-5 in Vol.) zwischen -20° und -t2°0.
Zu einer Suspension von 3,2 g 7-(7-Chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c>
pyrrol und 10,6 g 1-Chlorcarbonyl-4-methylpiperazinhydrochlorid in 50 ecm wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei 100C 10,1 ecm
Triäthylamin und dann bei 200C 50 ecm wasserfreies Pyridin. Das
Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden auf 500C erwärmt. Nach
dem Abkühlen wird das Gemisch durch Zugabe von 250 ecm Methylenchlorid
verdünnt. Die organische Phase wird sechsmal mit insgesamt 1,5 1 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird mit 100 ecm Äthanol gewaschen und unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) getrocknet. Das erhaltene Produkt (1,9 g; F. = 2800C) wird in 85 ecm Dimethylformamid bei 1000C gelöst.
Nach dem Filtrieren der heißen Lösung, Zugabe von 140 ecm siedendem Acetonitril zu dem Filtrat und dann 3 Stunden Kühlen
bei 20C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren
abgetrennt, dreimal mit insgesamt 45 ecm Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) getrocknet. Man erhält
so 1,5 g 7-(7-Chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[
1,4] [2,3-c Jpyrrol vom P. = 283°C
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-(7-Chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4]-[2,3-c]pyrrol
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
7 0 9-834/1018
- Herstellung von 11,2 g 7-(7-Chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c
Jpyrrol (P. = 2880C) durch Einwirkung von 8,4 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphtyridin
und 9,25 g 3-(3-Diäthylamino-propyl)-isopropyl-1-carbodiimid auf 9,45 g 6,7-Dihydro-5H[1,4]dithiepin-2,3-dicarbonsäureanhydrid
in Acetonitril unter Rückfluß.
- Herstellung von 1,8 g 7-(7-Chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithlepino[1,4][2,3-c]-pyrrol
(P. = 2420C) durch Einwirkung von 0,33 g Natriumborhydrid
auf 4,6 g 7-(7-Chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
in einem Gemisch aus Methanol-Tetrahydrofuran (1-5 in Vol.) zwischen
-20° und +20C.
Wenn man wie in Beispiel 11 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend
von 7,3 g 7-(7-Chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c
Jpyrrol und 38,4 g 1-Chlorcarbonyl-4-äthylpiperazinhydrochlorid in
einem Gemisch aus 250 ecm wasserfreiem Methylenchlorid und 80 ecm wasserfreiem Pyridin in Gegenwart von 32 ecm Triäthylamin,
so erhält man nach dem Umkristallisieren aus 210 ecm Acetonitril 7,4 g 7--(7-Chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-6-(4-äthylpiperazin-1-yl)-carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[
1,4][2,3-c]pyrröl vom P. = 2540C
Wenn man wie in Beispiel 11 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend
von 9,1 g 7-(7-Chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
und 52,Og 1-Chlorcarbonyl~4-propylpiperazinhydrochlorid in einem
Geraisch aus 250 ecm wasserfreiem Methylenchlorid und 100 ecm
wasserfreiem Pyridin in Gegenwart von 40 ecm Triäthylamin, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus 210 ecm Acetonitril
7,9 g 7-(7-Chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-6-(4-propylpiperazin-1-yl)-carbonyloxy-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino
[1,4][2,3-cJpyrrol vom P. = 2250C
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Das i-Chlorcarbonyl^-propylpiperazinhydrochlorid kann aus
64>0 g 1-Propylpiperazin und 9910 g Phosgen in 550 ecm Äther
bei O0C hergestellt werden. Wan erhält so 102,2 g 1-Chlorcarbonyl-4-propylpiperazinhydrochlorid,
das sich bei etwa 2700C zersetzt.
Wenn man wie in Beispiel 11 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend
von 7»3g7-(7-Chlor-1f8-naphtyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
und 41,6 g i-Chlorcarbonyl-4-isopropylpiperazinhydrochlorid in einem
Gemisch aus 250 ecm wasserfreiem Methylenchlorid und 80 ecm
wasserfreiem Pyridin in Gegenwart von 32 ecm Triäthylamin, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von
15 ecm Dimethylformamid und 120 ecm Acetonitril 3,8 g T-(J-Chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-6~(4-isopropylpiperazin-1-yl)-carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[i,4]
[2,3-e]-pyrrol vom F. = 248°C.
Das i-Chlorcarbonyl-4-isopropylpiperazinhydrochlorid kann aus
64,0 g 1-Isopropylpiperazin und 99 »0 g Phosgen in 400 ecm Äther
bei O0C hergestellt werden. Man erhält so 91»4 g 1-Chlorcarbonyl-4-isopropylpiperazinhydrochlorid,
das sich bei etwa 2700C zersetzt.
Wenn man wie in Beispiel 11 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend
von 11,0 g 7-(7-Chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-0X0-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
und 61,8 g 4-Allyl-i-chlorcarbonylpiperazinhydrochlorid in
einem Gemisch aus 300 ecm wasserfreiem Methylenchlorid und 120 ecm
wasserfreiem Pyridin in Gegenwart von 48 ecm Triäthylamin, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus 440 ecm Acetonitril
9 >1 g 6-(4-Allylpiperazin-i-yl)-carbonyloxy-7-(7-chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7»8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1»4][2,3-c]pyrrol
vom P. = 2260C.
•70983 4/1018
Zu einer Suspension von 3,0 g 7-(7-Chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-8-5-0X0-6-(piperazin-1
-yl )-carbonyloxy-3,4»7
> 8-te trahydro-2H, 6H-dithiepino[i,4][2,3-c]pyrrol
und 2,0 g Dicyclohexylcarbodiimid in 60 ecm wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei 200C 0,90 ecm
Butansäure. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei 200C gerührt. Der gebildete Dicylcohexylharnstoff wird entfernt,
einesteils durch Filtrieren des Reaktionsgemisches (1,55 g), andererseits durch Ausschütteln des nach dem Eindampfen
des Methylenchlorids erhaltenen Rückstands mit 50 ecm siedendem Äthanol. Das erhaltene Produkt (3,1 g; F. = 203°C,
dann 2300C) wird in 230 ecm siedendem Acetonitril gelöst.
Nach dem Filtrieren der siedenden Lösung, Zugabe vom 20 ecm
Äthanol, Abkühlen bei 20C während 2 Stunden, werden die aufgetretenen
Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 ecm eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter
vermindertem Druck (0,2 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 2,6 g 6-(4-Butyryl-piperazin-1-yl)-carbonyloxy-7-(7-chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[i,4][2,3-c]pyrrol,
das bei 2100C und dann bei 2300C schmilzt.
Das 7-(7-Chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-6-(piperazin-1-yl)-carbonyloxy-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-cJ-pyrrol
wird durch Einwirkung von 50 ecm wasserfreier Trifluoressigsäure
bei -100C auf 11,7 g 6-(4-tert-Butyloxycarbonylpiperazin-1-yl)-carbonyloxy-7-(7-chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-8-0X0-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c
Jpyrrol hergestellt. Man erhält so 4,8 g 7-(7-Chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-6-(piperazin-1-yl)-carbonyloxy-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-cJpyrrol
vom P. = 2950C
Das 6-(4-tert-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)carbonyloxy-7-(7-chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-
dithiepino[i,4][2,3-cJpyrrol kann auf folgende Weise hergestellt
werden:
Zu einer Suspension von 9,1 g 7-(7-Chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4
J[2,3-c]·
70983 W1018
pyrrol in 50 ecm Methylenchlorid gibt man nacheinander 3»5 ecm
Triäthylamin, 50 ecm wasserfreies Pyridin und dann bei 100C
eine Lösung von 12,4 g .(4-Chlorcarbonyl-piperazin-1-yl)-carbonsäure-tert-butylester
in 50 ecm Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird bei 200C während 2 Stunden gerührt und dann mit
150 ecm Methylenchlorid verdünnt. Die organische Lösung wird zweimal mit insgesamt 250 ecm destilliertem Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Rückstands aus einem
Gemisch von 250 ecm Äthanol und 60 ecm Dimethylformamid erhält man 6,1 g 6-(4-tert-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)-carbonyloxy-7-(7-chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-cJpyrrol
vom P.= 2210C.
Der (4-Chlorcarbonyl-piperazin-i-yl)-carbonsäure-tert-butylester
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
- Herstellung von 91,0 g Piperazin-1-yl-carbonsäure-tert-butylester
(P. = 600C) durch Einwirkung von 259,0 g tert-Butyloxycarbonylazid
auf 310,0 g Piperazin-monohydrochlorid in einem Gemisch aus Wasser-Dioxan (1-2 in YoI.) bei 450C.
- Herstellung von 24,8 g (4-Chlorcarbonyl-piperazin-i-yl)-carbonsäure-tert-butylester
(P. = 990C) durch Einwirkung von 11,0 g Phosgen auf 40,8 g Piperazin-1-yl-carbonsäure-tertbutylester
in !Toluol bei -5°C«
Wenn man wie in Beispiel 16 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend
von 7,1 g 7-(7-Chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-6-(piperazin-1-yl)-carbonyloxy-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-[1»4][2,3-c]pyrrol,
4,75 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1,75 ecm
Propansäure in 150 ecm wasserfreiem Methylenchlorid, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von
100 ecm Acetonitril und 20 ecm Dimethylformamid 5,3 g 7-(7-Chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-8-oxo-6-(4-propionyl-piperazin-1-yl)-carbonyloxy-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c
] pyrrol vom P. = 2460C.
709834/1018
Zu einer Suspension von 1,6 g rj-(5-Chlor-pyridyl-2)-8-oxo-5,4,7,8-1etrahydrO-2H,6H-di
thiepino[1,4][2,3-cJpyrrol-6-yl} phenyl-carbonat
in 20 ecm.Acetonitril gibt man 1,1 g 1-IJethylpiperazin.
Die erhaltene Suspension wird während 20 Stunden bei etwa 200C gerührt. Das Acetonitril wird unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) eingedampft. Der kristallisierte Rückstand
(2,4 g; P. = etwa 150 C) wird in 40 ecm Methylenchlorid gelöst.
Die Methylenchloridlösung wird mit 40 ecm η Natronlauge gewaschen und zweimal mit insgesamt 200 ecm einer wäßrigen
0,1 η Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten wäßrigen sauren Extrakte werden mit etwa 10 η Natronlauge
alkalisch gemacht. Das sich bildende Öl wird zweimal mit insgesamt 80 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die organische
Lösung wird zweimal mit insgesamt 100 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft. Das erhaltene Produkt (1,6 g; P. = 1530C) wird
in 4 ecm siedendem Acetonitril gelöst und man gibt 14 ecm
siedendes Äthanol zu. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 20C
während 2 Stunden werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit 5 ecm eisgekühltem Äthanol gewaschen
und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) getrocknet. Man erhält so 0,7 g 7-(5-Chlorpyridyl-2)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-carbonyloxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino-••[1i4][2,3-c]pyrrol
vom P. = 1560C.
Das £r-(5-Chlor-pyridyl-2)-8-0X0-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol-6-yl^-phenyl-carbonat
kann durch Einwirkung von 3,14 g Chlorameisensäure-phenylester auf 2,10 g 7-(5-Chlor-pyridyl-2)-6-hydroxy-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol
in 25 ecm wasserfreiem Pyridin bei einer Temperatur zwischen -100C und 200C hergestellt werden.
Man erhält nach dem Umkristallisieren aus 50 ecm Acetonitril 1,73 g (7-(5-Chlor-pyridyl-2)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrol-6-ylJ-phenyl-carbonat
vom
P. = 1730C
709834/1018
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Derivate der allgemeinen Formel I und/oder ihre Salze in reinem Zustand
oder in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmittels enthalten, bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden
Erfindung. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem, parenteralem oder perkutanem Weg angewandt werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können
Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff
mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen
können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat,
enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen,
Sirupe und Elixiere verwenden, welche inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Paraffinöl, enthalten können. Diese Zusammensetzungen
können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise Netzmittel, Süßmittel oder Aromastoffe,
enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung
können sterile, wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder
Vehikel kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche
Öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, beispielsweise Ä'thyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen
können auch Hilfsmittel, insbesondere Netzmittel, Emulgier- und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation
kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, indem man der Zusammensetzung
sterilisierende Mittel einverleibt, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von festen sterilen
Zusammensetzungen hergestellt sein, welche im Augenblick der
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Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren
sterilen Milieu gelöst werden·
Pie Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien,
welche außer dem aktiven Wirkstoff Exzipientien, wie
Kakaobutter oder guppowachs, enthalten können.
Kakaobutter oder guppowachs, enthalten können.
.Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind insbesondere in
der Humantherapie wegen ihrer tranquilierenden und antikonvulsiven Eigenschaften oder als kontrakturlösende Mittel und
als hypnogene Mittel nützlich.
der Humantherapie wegen ihrer tranquilierenden und antikonvulsiven Eigenschaften oder als kontrakturlösende Mittel und
als hypnogene Mittel nützlich.
In der Humantherapie hängen die Dosen vom gewünschten Effekt
und der Behandlungsdauer ab; sie liegen im allgemeinen für
einen Erwachsenen zwischen 10 und 500 mg pro Tag bei oraler
Verabre i chung.
und der Behandlungsdauer ab; sie liegen im allgemeinen für
einen Erwachsenen zwischen 10 und 500 mg pro Tag bei oraler
Verabre i chung.
Ganz allgemein wird der behandelnde Arzt die Posologie, welche er am geeignetsten hält im Hinblick auf das Alter, das Gewicht
und die anderen dem Patienten eigenen Faktoren bestimmen.
Das folgende Beispiel soll eine erfindungsgemäße Zusammensetzung näher erläutern;
Man stellt nach der Üblichen Technik Tabletten mit 25 mg Wirkstoff und folgender Zusammensetzung her:
7-(7-Chlor-1,8-naphtyridin-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl )-earbonylQjcy-8-oxo-3 »4,7,8-
tetrahydro-2H,6H-dithiepino[1,4j[2,3-c]pyrrol 0,025 g
Stärke 0,090 g
gefälltes Siliciumdioxid 0,030 g
709834/101.8
Claims (8)
1. Neue Derivate des Dithiepino[i,4j[2,3-c]pyrro]s der allgemeinen
Formel·
N-A
O - CO - N
N-R
worin A einen Phenyl-, Pyridyl-2-, Chinolyl-2- oder 1,8-Naphtyridin-2-yl-rest
bedeutet, wobei diese Reste gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, einen Cyano- oder Nitrorest substituiert sein
können und
R «in Waeaeretoffato« odtr einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen
stoff at omen, einen Alkenylrest «it 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder einen Alkanoylreet «it 1 bis 4 Kohlenetoffatomen darstellt
und gegebenenfalls die Additioneealse ait Säuren.
2. Verfahren sur Herstellung einer Verbindung gemäfl JLnepruch 1,
dadurch gekennzeichnet, deJ «an ein Chlorcarbonyl-piperaein
der allgeaeinen Torsei
Cl-CX)-
worin R wie in Anspruch 1 angegeben definiert ist, «it einem Derivat des Dithiepino[1,4][2,3-e]pyrrole der allgeaeinen
Formel 0
- A
709834/1018
n „ ^ _ - OH
ORIGINAL INSPECTED
worin A wie oben in Anspruch 1 angegeben definiert ist, umsetzt
und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Chlorcarbonyl-piperazin, wie in Anspruch 2 definiert, mit einem Derivat des Dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrols in Form
des Alkalisalzes, das gegebenenfalls in situ hergestellt ist, umsetzt, wobei in einem organischen Lösungsmittel gearbeitet
wird und daß man das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer 3äure überführt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chlorcabonyl-piperazin, wie es in Anspruch 2 definiert
ißt, gegebenenfalls in Porm des Salzes, mit einem Derivat des Dithiepino[1,4][2,3-c]pyrrols, wie es in Anspruch 2 definiert
ist, umsetat, wobei in Pyridin und gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen tertiären Base gearbeitet wird
und dad man das erhalten· Produkt gegebenenfalls in ein Additloneeal» mit einer Säure überführt.
5. Verfahren sur Herstellung eines Produkts gemäi Anspruch 1,
dadurch gekenneeichnet, da£ «an ein Piperaein der allgemeinen
Torael
N-I
worin R wie in Anspruch 1 angegeben definiert ist, Mit einem
gemischten Carbonat der allgemeinen Joreel
O - CO - O - Ar
umsetzt, worin A wie in Anspruch 1 definiert ist und Ar einen
709834/1018
Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Nitrorest substituiert ist und daß man das erhaltene Produkt gegebenenfalls
in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
6. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1,
worin R einen Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure oder ein reaktives Derivat einer Säure der allgemeinen Formel
R2 - COOH,
worin R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Produkt gemäß Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Produkt der allgemeinen Formel
H-CO-O-
worin A wie in Anspruch 1 angegeben definiert ist, der Einwirkung von Trifluoressxgsäure unterwirft.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend wenigstens ein Produkt gemäß Anspruch 1 oder gegebenenfalls eines seiner
Salze als Wirkstoff.
70983 W1018
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Legal Events
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| D2 | Grant after examination | ||
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