SU869559A3

SU869559A3 - Способ получени производных (1,4)-дитиепино-(2,3-с)-пиррола или их солей

Info

Publication number: SU869559A3
Application number: SU772453398A
Authority: SU
Inventors: Жанмар Клод; Леже Андре
Original assignee: Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма)
Priority date: 1976-02-20
Filing date: 1977-02-18
Publication date: 1981-09-30
Also published as: CH620443A5; PT66203B; JPS52100495A; SE7701843L; NO145539C; AU503745B2; YU39990B; SU674672A3; FI770530A; SE427353B; IE44564B1; GB1512620A; ATA109977A; IE44564L; NO770552L; LU76799A1; DK71877A; DK146069B; ES456041A1; DK146069C

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

Cl,43-ДИТИЕПИНО-(2,3-с)-ПИРРОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относитс к способу получени новых производных пиррола или их солей, которые могут найти применение в химико-фармацевтнческой промышленности. Известен способ получени производных 4-алкил-1-пиперазин карбонил ных соединений, заключающийс в том что производные изоиндолина подвергают взаимодейств1 о с хлоркарбонилпиперазином 1. Цель изобретени - разработка на основе известного метода способа по лучени новых соединений, обладгиоши ценными фармакологическими свойствами . Постгшленна цель достигаетс способом получени производных Г1,43 дитиепино-(2,3-е)-пиррола общей фор мулы 0-CO-N K-R где А означает фенильный, 2-пиридиль ный, 2-хинолильный или 1,8-нафтиридин-2-ильный радикал, причем эти pSr дикалы могут быть замещены атомом галогена или алкильным радикалом с 1-4 атомгиш углерода, алкилокси-радикалом , алкильна часть которого содержит 1-4 атома углерода, цианоили нитро-группой, ft означает водорода или алкильный, радикал с 1-4 атомагш углерода, алкенильный, раднкал с 2-4 атомами углерода или алканоильный радикал с 1-4 атомами углерода, или их солей, заключающимс в том, что хлоркабонилпиперазина общей формула ci-co- icQii-A где R имеет вышеуказанное значение/ подвергают взаимодействию с производным Г1,4J-дитиепино-(2,3-е)-пиррола общей формулы де А имеет вышеуказанное значение. Реакци может быть осуществлена утем взаимодействи соединени II

с соединением общей формулы III в форме щелочной соли в безводном органическом растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран при 20-60 С.

Можно также соединение общей формулы II в форме соли, предпочтительно в виде хлоргидрата, вводит ь во взаимодействие с сое инением общей формулы til в среде пиридина и в присутствии третичного амина, такого , как триэтиламин, который освобождает продукт-общей формулы 1I от его соли.

Новые соединени общей формулы I могут быть очищены физическими мето дами такими, как кристаллизаци или хроматографи , или химическими методами такими, как образование , кристаллизаци ее, затьм разложение в щелочной среде, в этих услови х природа аниона соли безразлична , должно соблюдатьс только одно условие: соль должна хорошо определ тьс и легко кристаллизоватьс . Новые соединени .общей фotзмyлы и особенно такие, в которых R означает атом водорода или алкильный или алкенильный радикал, могут быть превращены в соли присоединени кислот , которые могут быть получены воздействием новых соединений на кислоты в соответствующих растворитл х . В качестве органических растворителей используют, например, спирты , кетоны, простые эфиры или хлорсодержащие растворители. Образовавша с соль осаждаетс после возможного концентрировани ее раствора и отдел етс путем фильтрации или декантации . Новые продукты по предлагаемому способу и в известных случа х их соли присоединени кислот обладают интересными фармакологическими свойствами. Они вл ютс особенно активными в качестве успокаивающих , противосудорожных, противоконтрактурных и гипнотических средств.

Способ осуществл ют следующим . образом.

Пример 1. К суспензии 9,7 б окси-7- 4-нитрофенил -8-оксо-3 ,4, 7,8-тетрагидро -{1,4 -2Н,бН-дитиепино- (2,3-е)-пиррола и 54,0 г хлоргидрата 1-хлорка6онил 4-метил-пиперазина в 300 см безводного хлористого метилена добавл ют при 10 С 48 см триэтиламина, затем . 120 см безводного пиридина. Реакционную смесь нагревают при 50С в течение 15 ч. После охлаждени смесь разбавл ют путем добавлени 250 см хлористого метилена. Органическую фазу промывают 250 см 1 н раствора едкого натра, затем б раз в целом 1,5л дистиллированной воды высушивают над безводным сульфатом магни и выпаривают досуха. Остаток

раствор ют в 100 смЗ кип щего этанола и добавл ют раствор 17 , О г фумаровой кислоты в 250 см кип щего этанола . После охлаждени при в течение 15 ч по вившиес кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 2 раза в целом 40 см охлажденного этанола, 3 раза в целом 60 см эфира и высушивают на воздухе. Полученный продукт обрабатывают 250 см 1 н раствора едкого натра и 100 см хлористого метилена) водную фазу снова экстрагируют 2 раза в целом 100 см хлористого метилена. Объединенные органические фазы промывают 3 раза в целом 300 см дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом магни и выпаривают досуха. Остаток раствор ют в 30 см кип щего ацетонитрила и добавл ют к раствору 20 см диизопропилового эфира. После охлаждени при 2°С в течение 2 ч по вившиес кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают 2 раза в целом 20 см этанола, 3 раза в целом 30 см диизопропилового эфира и высушивают при пониженном давлении (0,2 мм рт. ст.): Получают таким образом 9,8 г (4-метил-1-пиперазинил)-6-карбонилокси-7- (4-нитрофенил)-8-оксо-3,4,7, 8-тетрагидро- Cl, 43 ,бН-дитиепино- (2,3-е)-пиррола, плав щевос при 149°С.

Исходный 6-окси-7-(4-нитрофенил.)-8-оксо-3 ,4, 7,8-тетрагидро- Cl,, 6 Н-дитиепино-(2,3-е)-пиррол может быть получен следующим образом:

Получение динатриевой соли 2,3-димеркапто-малеонитрила .

Получение 48,8 г 6,7-дигидpo- tl -5Н-дитиепино-2,3-дикарбонитрила (т.пл. ) воздействием 121,2 г 1,3-дибромпропана на 112,0 г динатривой соли 2,3-димеркапто-малеонитрила в 1,2-диметоксиэтана при 55-60 С затем при температуре кипени с обратным холсдильНИКОМ.

Получение 35,1 г 6,7-дигидро- 1 ,4 -5Н-дитиепино-2,3-дикар6онового ангидрида (т.пл. 12бс) сернокислым гидролизом при 120-125 0 45,5 г 6,7-дигидрЬ-tl/4}-5H-дитиeпинo-2 , 3-дикарбонитрила.

Получение 15,4 г 6,8 диоксо-7- (4-нитрофенил)-3,4,7,8-тетрагидро- ,6H-дитиeпинo-(2,3-c)-пиppoлa (т.пл. ) воздействием 8,3 г 4-нитроанилина и 11,9 г 3-СЗ-диэтиламино-пропил )-1-изопропил-карбодиимЯда на 12,1 г 6, 7-дигидро- 1,4 -5Н-дитиепино-2 ,3-карбонового ангидрида в ацетонитриле при температуре кипени с обратным холодильником.

Получение 12,1 г 6-окси-7-(4-нитрофенил ) -8-оксо- 3,4,1,8-т,етрагидро-tl/4 -2Н ,бН-дитиепино-(2,3-е)-пиррола (т.пл. ) воздействием 1,4 боргидрида натри на 16,1 г 6,8-диоксо-7 (4-нитрофенил-) -3,4 ,7,8-тетрагидро- l ,,6Н-дитиепино-(2,3-с) -пиррола в смеси тетрагидрофурана с метанолом (5:1 по объему, от -20 до Пример 2. К суспензии 12,6 7-(5-хлор-2-пиридил)-6-окси-8-оксо-3 ,4,7 8ттетрагидро-fl,,6H-дитиепино- (2/3-е)-пиррола, 48,0 г хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-метил-пиперазина в 350 см безводного хл ристого метилена, при , добавл ют 46 см триэтиламина, затем, при 200 см безводного пиридин Реакционную месь нагревают при 50 в течение 6ч. После охлаждени сме разбавл ют путем добавлени 500 см хлористого метилена. Органическую фазу промывают 6 раз в целом 3 и. дистиллированной воды, высушивают н безводным сульфатом магни и выпаривают . Остаток раствор ют в 200 см кип щего этанола. После охлаждени в течение 15 ч при выпавшие кри таллы отфильтровывают, промывают 3 раза в целом 75 см охлгикденного этанола, 3 раза в целом 75 см эфира и высушивают при пониженном давлении j(20 мм рт.ст.). Полученный пр дукт (12,5; т.пл. 154с) раствор ют при кипении в смеси 140 см этанола и 40 см ацетонитрила. После фильтровани кип щего раствора, охлаждени в течение 4 ч при по вившие с кристаиапы отдел ют фильтрованием . прО1иК|1вают 2 раза в целом 20 см охЛсокденного этанола, затем 15 см эф ра и высушивают при пониженном давлении (0,2 мм рт.ст.). Получают таким образом 8,6 г 7-(5-хлор-2-пиридил )-(4-метил-1-пиперазинил)-6-окси карбонил-8-оксо-З,4,7,8-тeтpaгидpo- II , 4 -2Н , 6Н-дитиепино-(2,3-е)-пирр ла, плав щегос при 15бс. , Исходный 7-(5-хлор-2-пиридил)-6-ОКСИ-8-ОКСО-3 ,4,7,8-тетрагидро-tl 4 -2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пирр может быть получен следующим образом .. Получение 27,4 г 7-(5-хлор-2-пирн дил)-6,8-диоксо-З,4,7,8-тетрагидро- 1 , ,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола (т.пл. ) воздействием 12,8 г 2-амино-5-хлор-пиридина на 20,2 г ангидрида 6,7-дигидро-5Н и 4j-дитиепино-2,3-дикарбоновой кислоты в дифениловом эфире . при 160С, в присутствии 0,5 см безводной уксусной кислоты. . Получение 10,5 г 7-(5-хлор-2-пиридил )-6-окси-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- l, 4 -2Н,6Н-дитиепино-()-пиррола (т.пл. 168®С) воздействием 2,1 г боргидрида натри на 17,2 г 7-(5-хлор-2-пиридил),8-диоксо-3 ,4,7,8-тетрагидро- tl, 4 -2Н,6Н-дитиепино- (2,3-е)-пиррола, в смеси метанола с тетрагидрофураном (1,5 псу Объему) от -20вдо +2°С. Пример 3. Следу методике примера 2, но исход из 7,9 г 7-(5-хлор-2-пиридил )-6-окси-8-тетрагидро-3 ,4,7,8-Г1«4J-2Н,7Н-дитиепино- (2,3-е)-пиррола и 48,0 г хлоргидрата 1-хлоркарбонил 1-этил-пиперазина в смеси 250 см хлористого метилена и 100 см безводного пириди- . на в присутствии. 40 см триэтиламина, получают после перекристаллизации из 15 см ацетонитрила, 4,7 г 7-(5-хлор-2-пиридил )-(4-этил-1-пиперазинил )-6-океикарбонил-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- р.,43-2Н,бН-дитиепино- (2,3-с)-пиррола, плав щегос при 130С. Хлоргидрат 1-хлорка6онил-1-этил-пнперазина может iiTb получен из 74,6 г 1-этил-пиперазица и 129,0 г фосгена в 500 с 4 эфира при . Таким образом, получают 115,7 г хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-этил-пиперазина , который разлагаетс около . Пример 4. Следу методике примера 2, ио исход из 7,9 г 7-(5-хлор-2-пиридил )-6-океи-8-окер-3,4, (7,8-тетрагидро- Г1,43-2Н,6Н-дитиепино- (2,3-е)-пиррола и 51,5 г хлоргидрата 4-аплил-1-хлоркарбонил-пиперазина в смеси 250 см хлористого метилена и 100 см безводного пиридина в присутствии 40 см триэтиламина , получают после перекристаллизации из смеси 15 см ацетонитрила, и 50 см диизопропилового эфира, 5,8 г (4-аллил-1-пиперазинил)-6-океикарбонил-7- (5-хлор-2-пиридил)-8-окео-3 ,4,7,8-тетрагидро- 1,4 -2Н,6Н-дитиепино- (2,3-е)-пиррола, плав щегое при . Хлоргидрат 4-алЛил-1-хлоркарбонил-пиперазина может быть получен из 63,0 г 1-аллил-пиперазина и 99,0 г фоегена в 400 ем эфира при . Таким образом получают 86,1 г хлоргидрата 4-аллил-1-хлоркарбонил-пиперазина , который разлагаете около 200С. Пример 5. К еуепензни 10,3 г 6-океи-7-(5-метил-2-пиридил)-8-оксо-3 ,4, 7,8-тетрагидро- 1, 4J -2Н,6Н-дитиепино- (2,3-е)-пиррола и 63,0 г хлоргидрата 1-хлоркаобонил-4-метил-пиперазина в 350 см безводного хлориетого метилена добавл ют поелеовательно при 10°С, 56 ем триэтиламина и 140 см безводного пиридина. Реакционную емесь нагревают при 50с в течение 15 ч. После охлаждени смесь разбавл ют путем добавлени 250 см хлористого метилена. Органиескую фазу промывают 250 см 2 н аствора едкого натра, затем 6 раз целом, 1,5 л дистиллированной воды, йсушивают над безводным сульфатом агни и выпаривают досуха. Остаток аствор ют в 75 см кип щего этаноа и добавл ют 75 см кип щего этанола и добавл ют 75 см дииэопропилового эфира. После охлаждени в течение 15 ч при выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают два раза в целом 10 см охлажденного эта нола, 3 раза в целом 30 см диизопро пилового эфира и высушивают при они женном давлении (20 мм рт.ст,)- Полу ченный продукт (8,0 г, т.пл. 144с) раствор ют в 60 см кип щего этанола затем добавл ют 30 см диизопропилового эфира и 0,5 г растительной сажи . После фильтровани кип щего раствора, а затем охлаждени в течение 4 ч при , по вившиес кристал лы отфильтровывают, промывают два раза в целом 6 см охлажденного этанола , 3 раза в целом 60 см дикзопропилового эфира и высушивают при опониженном давлении (0,2 мм рт.ст.). Таким образом получают 6,0 г (4-метил-1-пиперазинш1 )-6-оксикарбонил-7- (5-метил-2-пиридил)-8-оксо-З,4, 7,8-тетрагидро- l ,,6Н дитиепино- (2,3-е)-пиррола, плав щегос при 145С. Исходный 6-ОКСИ-7- (5-метил-2-пири дил)-8-оксо-З,4,7,8-тетрагидро- D- 43 -2Н,6Н дитиепино-(2,3-е)-пиррол может быть получен следующим образом. Получение 19,4 г 6,8-диoкco-7-(5-мeтил 2-пиpидил )-3, 4,7,8-тетрагидро - 1, , бН-дитиепино-(2,3-с)-пирро л а (т.пл. ) воздействием 7,6 г (амино-5-метил-пиридина} на 14,1 г ангидрида 6,7-дигидро- tl, 4 -дитиепино-2 ,3-дикарбоновой кислоты в дифениловом эфире при 200с в присутст ВИИ 0,5 см уксусной кислоты. Получение 12,5 г 6-окси-7-(5-метил-2-пиридил )-3-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- 1,,4 -2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с )-пиррола (т.пл. 128°С) воздействием 5,1 г боргидрида натри на 19,4 г 6,8-диоксо-7-(5-мeтил-2-пиpидил ) -3 , 4,7,8-тетрагидро-fl,, бН-дитиепино-(2,3-е)-пиррола в смеси тетрагидрофурана с метанолом (5:1 по объему) от . Пример 6. К суспензии 14,1г 6- окси-7-(5-нитро-2-пиридш1)-8-оксо -3,4,7, 8-тетрагидро- 1, 4J-2H, бН-дитиепино- (2,3-с)-пиррола и 78,0 г хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-метил-пиперазина в 430 см безводного хло ристого метилена последовательно добавл ют , 69,5 см триэтилами на и 174 см безводного пиридина. Реакционную смесь нагревают при в течение 15 ч. После охлаждени смесь обрабатывают 500 см дистиллированной воды и 100 см 10 н раствора едкого натра. Водную фазу экстра руют 3 раза в целом 900 см хлористого метилена. Объединенные метилен хлоридные экстракты промывают 4 раза в целом 1 л дистиллированной воды , высушивают над безводным суль фатом магни и выпаривают досуха. Остаток обрабатывают 150 см ацетонитрила . После охлаждени в течение 2 ч при 2°С, нерастворимые кристаллы отфильтровывают, промывают три раза в целом 30 см охлажденного ацетонитрила , 2 раза в целом 20 см диизопропилового эфира и высушивают при пони кенном двалении(20 мм рт. ст.). Полученный продукт (15,9 г, т.пл. 180С) раствор ют в 480 см кип щего ацетонитрила. После охлаждени в течение 2 ч при , по вившиес кристаллы отфильтровывают, промывают 2 раза в целом 40 см охлажденного ацетонитрила и высушивают при пониженном давлении 0,2 мм рт.ст . Получают, таким образом, 10,4 г (4метил ) -1-пиперазилинил- (6-оксикарбонил-7 )-5-нитро-2-пиридил-8-оксо-З,4, 7,8-тетрагидро- fl, 4}-2Н, бН-дитиепино- (2, 3-е)-пиррола с т.пл. 182С. Исходный 6-ОКСИ-7-(5-нитро-2-пиридил )-8-оксо-З,4,7,8-тетрагидро-tl ,,бН-дитиепино-(2,3-е)-пиррол может быть получен следующим образом. Получение 18,9 г 6,8-диоксо-7- (5-нитро-2-пиридил)-3,4,7,8-тетрагидро- 1,,бН-дитиепино-(2,3-е)-пиррола (т.пл. 230с) воздействием 10,5 г 2-амино-5-нитро-пиридина на 15,1 г ангидрида 6, 7-д1 гидро- 1, 4 -дитиепино-2,3-дикарбоновой кислоты в дифениловом эфире при в присутствии 0,5 см уксусной кислоты. получение 15,9 г 6-окси-7- -нитро -2-пиридил)-8-оксо-З,4,7,8-тетрагидро- 1,4 -2Н,6Н-дитиепино- (2,3-е) -пиррола (т.пл. 200°С) воздействием 1,7 1Г боргидрида натри на 19,4 г 6,8-ДИокео-7-(5-нитро-2-пиридил )-3,4,7,8-тетрагидро- l, 4 -2Н,6Н-дитиепино- (2,3-е)-пиррола в смеси тетрагидрофурана с метанолом (5:1) по объему от -20 до +2°С. Прлмео 7. К суспензии 13,Зг 7- (.7-ХЛОР-2-ЙИНОЛИЛ) -6гСкси-8-оксо-3 ,4,7,8-тетрагидро- 1/4 -2Н,6Н-дитиепино- (2,3-е)-пиррола и 44,0 г хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-метил-пиперазина и 320 см безводного хло-риетого метилена добавл ют при 10°С 43 ем триэтиламина, затем при 20°С 185 ем безводного пиридина. Реакционную смееь нагревают при 50с в течении 6 ч. После охлаждени смесь разбавл ют путем добавлени 500 ем хлориетого метилена. Органическую фазу промывают 7 раз в целом 3,5 л диетиллированной воды, высушивают над безводньм сульфатом магни и выпаривают . Остаток раетвор ют в 180 ем кип щего этанола. Поеле охлаждени в течение 1 ч при , нераетвориМые кристаллы отдел ютфильтрова-, нием, промывают 2 раза в целом 20 скг этанола, 2 раза в целом 20 см эфира и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.),Полученный пролукт (13,6 г, т.пл. 223°С) раствор ют в 245 см диметилформамида при . После фильтровани гор чего раствора к фильтрату добавлени 100 см кип щего ацетонитрила, затем охлаждени в течение 18 ч при , по вившиес кристаллы отфильтровывают , промывают 2 раза в целом 100 см ацетонитрила и высушивают при пониженном давлении (0,2 мм рт.ст.). Таким образом получают 11,9 г 7-(7-хлор-2-хинолил)- (4-метил-1-пиперазинил)-б-оксикарбонил-8-оксо-З ,4,7,8-тетрагидро- 1,4 -2Н,6Н-дитиепино-(2,3-е)-пиррола , с т.пл. 223-224.с. Исходный 7-(7-хлор-2-хинолил)-бокси-8-оксо-3 , 4,7,8-тетрагидро- 1, -2Н,6Н-дитиепино-(2,3-е)-пиррол может быть получен следующим образом Получение 33,1 г 7-(7-хлор-2-хинолил )-б,8-диоксо-З,4,7,8-тетрагидро- 1,4}- 2Н,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола (т. пл. ) воздействием 17,9 г 2-сии1ино-7-хлор-хинолина на 20,2 г 6,7-дигидро-TI 43-5Н-дити пино-2,3-дикарбонового ангидрида -в дифениловом эфире при 150-170С в присутствии 0,5 см безводной уксус ной кислоты. Получение 9,1 г 7-(7-хлор-2-хино лил)-6-окси-8-оксо-3,4,7,8-тетрагид РО- В.,,6Н-дитиепино-(2,3-с) ,-пиррола (т.пл. ) воздействием 1,9 г боргидрида натри на 18,2 г 7-(хлор-2-хинолил)-б,8-диоксо-З,4, 7,8-тетрагидро- 1,4 -2Н,6Н-дитиепи но- (2,3-е)-пиррола в смеси метанола с тетрагидрофураном (1:5 по объему) от -20 до , Пример 8. К суспензии 3,9 6-ОКСИ-7-(1,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо-3 ,4,7,8-тетрагидро- 1,4 -2Н, бН-дитиепино-(2,3-е)-пиррола и 21,0 хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-метил-пиперазина в 150 ем безводног хлористого метилена добавл ют последовательно при 18,2 см триэтиламина и 65 см безводного пиридина . Реакционную смесь нагревают при в течение 7 ч. После охлаж дени смесь разбавл ют 300 см хлористого метилена. Органическую Фазу промывают 3 раза в целом 360 см ди тиллированной воды, обрабатывают 1 растительной сажи, высушивают над безводным сульфатом магни и выпари вают. Полученный остаток (7,2 г) об рабатывают 80 см этанола. После охлс1ждени в течение 1 ч при нерастворимые кристаллы отфильтровывают , промывают 2 раза в целом 20 ем лед ного этанола, 2 раза в целом 20 ем эфира и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Продукт, полученный в форме хлоргидрата (4,4 г, Т.Ш1. 235-240°С), раствор ют в 40 см диметилформамида при температуре около 110°С. Пое ле охлаждени в течение 1 ч при 2 С по вившиее криеталлы отфильтровывают , промывают 5 ем лед ного диметилформамида , 2 раза в целом 10 см эфира и выеушивают при пониженном давлении (0,2 юл рт.ст.). Получают таким образом, 2,6 г хлоргидрата (4-метил-1-пиперазинил)-6-оксикарбонил- (7-1,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо-3 ,4,7, 8-тетрагидро- fl, 4J -2Н,6Н-дитиепино- (2,3-е)-пиррола с т.пл. 255 С с разложением. Исходный 6-окси-7-(1,8-нафтиридин-2-ил )-8-окео-3,4,7,8-тетрагидро 1/4 -2Н,бН-дитиепино-(2, 3-е)-пиррол может быть получен еледуюцим образом. Получение 9.1 г 6,8-диокео-7-(1,8-нафтиридин-2-ил ) -3,4,7 ,8-тетргиидро- fl,43-2Н,6Н-дитиепино-(2,3-е -пиррола (т.пл. ) воздейетвием, 6,0 г 2-амино-1,8-нафтиридина и 8,1 г. 3-(3-диэтиламино-пропил)-1-изопропил-карбодиимила на 8,35 г ангидрида б, 7-дигидро - l, 4j -5Н-дитиепнно-2 ,3-дикарбог-овой киелоты в ацетонитриле при кип чении с обратным холодильником. Получение 3,9 г 6-окси-7-(1,8-нафтиридин-2-ил )-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- 1,41-2Н,6Н-дитиепино-С2 ,3-е)-пиррола (т.пл. 224сГ воздействием 0,65 г боргидрида натри на 7,1 г 6,8-диокео-7-(1,8-нафтиридин-2-ил )-3,4,7,8-тетрагидро- 1,4 -2Н ,бН-дитиепино-(2,3-е)-пиррола в смеси метанола с тетрагидрофураном (1:5 по объему) при температуре от -20 до +2°С. Пример 9. К суспензии 15,6г 6-ОКСИ-7-) 7-мет.ил-1,8-нафтиридин- -ил ).- 8-оксо- 3,4, 7,8-тетрагидрб- 1, ,6Н-дитиепино- (2,3-е)-пиррола и 80,0 г хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-метил-пиперазина в 450 см безводного хлористого метилена добавл ют последовательно при 70 см триэтиламина и 270 dM безводного пиридина . Реакционную смесь нагревают при в течение 7 ч. После охлаждени смесь разбавл ют 500 ем хлористого метилена. Органическую : фазу прокслвают 500 ем 2 н раствора едкого натра 6 раз в целом 3 л дие-и тиллированной воды, обрабатывают 2 г раетительной еажи, выеушивают над безводным еульфатом магни и выпаивают . Остаток раетвор ют в 350 ем ки щего этанола. После охлаждени в ечение 18 ч при 2°С по вившиее ристаллы отфильтровывают, промыва- т 7 раз в целом 350 см диизопропиового эфира и высушивают при пониенном давлении (20 мм рт ст.). По- ученный продукт (6,9 г, т.пл. 215 С) аствор ют в кип щей смеси 170 ем зопропанола и 130 см этанола. Посе охлаждени в течение 18 ч при 2 С

по вивишес кристаллы отфильтровывают , промывают 3 раза в целом 120 см дииэопропилового эфира и высушивают при пониженном давлении (0,2 NWf рт, ст.) . Таким образом, получают 3,4 г 7-(7-метил-1,8-нафтиридин-2-ил)4-метил-1-пиперазмнил )-6-оксикарбоНИЛ-8-оксо-3 ,4,7 8-тетрагидро-fl HJ -2Н , 6Н дитиепино-(2, )-пиррола, плав щегос при .

Исходный б-окси-7--метил-1, 8-нафтиридин-2-ил-8-оксо-3 ,4,7,8-тетрагид ро- 1,,6Н-дитиепино(2,)-пиррол может быть получен следующим образом.

Получение 28,0 г б,8-диоксо 7- (7--метил-1, 8-нафтиридин-2-ил)-3, 4, 7,8-тетрагидро tl , ., бН-дитиепино- (2,3-е)-пиррола (т.пл.256°С) воздействием 15,9 г 2 амино-7 Метил-1 ,8-нафтиридина и 19,8 г 3-(3-диэтиламино-пропил )-1-изопропил-карбодиимида на 20,2 г ангидрида, 6,7-дигидро- 1,4 -5Н-дитйепино-2, 3-дикарбоновой кислоты в ацетонитриле при температуре кипени с обратным холодильником,.

Получение 7,7 г 6 окси-7--(7-метил 1, 8-нафтиридин-2-ил),4, 7,8-тетрагидро- 1,4 -2Н,бН-дитиепино (2,3-е)-пиррола (т.пл. ) воздействием 0,90 г боргидрида натри на 10,2 г 6,8-ДИОКСО-7-(7-метил-1,8-нафтиридин-2-ил )-3,4,7,8-тетрагидро- 1 , , бн-дитиепино-(2,3-с)-пирро ,ла в смеси метанола с тетрагидрофураном (1:5 по объему) от -20 до -2с I Пример 10. К суспензии 1,9г 6-ОКСИ-7- (7-метокси-1,8-нафтиридин2-ил ) - 8-оксо-3, 4 , 7,8-тетрагидро- fl 4 -2Н,6Н-дитиепино-{2,3-е)-пиррола и 9,4 г хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-метил-пиперазина в 80 см безводного хлористого метилена последовательно добавл ют 8,1 см триэтиламина и 34 см безводного пиридина. Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 9 ч. После охлаждени реакционную смесь обрабатывают 180 см хлористого метилена и 80 см 1 и раствора едкого натра. Органическую фазу .промывают 3 ра;за в целом 150 см дистиллированной воды, высушивают над безводным сульфатом магни и выпаривают . Остаток (4,7 г) раствор ют в 40 см 1 ип 1цего этанола. После охлаждени в течение 2 ч при 2°С по вишиес кристаллы отфильтровывают, промывают 8 см охлажденного этанола , 10 см эфира и высушивают при по . ниженном давлении (20 мм рт.ст.). Полученный продукт (1,9 .пл. 204206с ) раствор ют в 34 см кип щего этанола. После охлалсдени в течение 2 ч при 2 С по вившиес кристаллы отдел ют фильтрованием ., промывают 2 раза в целом 10 см охлажденного этанола, 10 см эфира и высушивают при пониженном давлении (0,2 мм рт.

ст.). Таким образом, получают 1,6 г 7-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)- (4-метил-1-пиперазинил)-6-оксикарбонил-8-оксо-3 ,4/7,8-тетрагидро-fl,43-2Н ,6Н-дитиепино-(2,3-е)-пиррола, плав щегос при. 215°С.

Исходный 6-океи 7-(7-метокси-1,8нафтиридин-2-ил )-8-оксо-З,4,7,8-тетрагидро- Cl ,4J-2Н,бН-дитиепино-(2,3-е -пиррол может быть получен следук дим образом.

Получение 11,1 г 6,8-диоксо-7- (7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3 ,4,7, 8-твтрагидро-Clr43-2Н,бН-дитиепино- (2,3-е)-пиррола (т.пл. воздействием 8,0 г 2-аминЬ-7-метокси-1 ,8-нафтиридин 9,2 г ангидрида 6,7-дигидро- 1,4 -5Н-дитиепино-2,3-дикабоиовой киелоты в ацетонитриле при кип чении с обратным холодильников.

Получение 1,0 б-океи-7-(7-метокси-1 ,8-нафтиридин-2-ил)-8-Ькео 3,4,7, 8 тетрагидро- 1,43-2Н,бН-дитиепино- (2, 3-е)-пиррола (т.пл. 142с) воздействием 0,12 г боргидрида натри на 1,5 г 6,8-диoкco-7-(7-мeтoкcи-l ,8-нафтиридин-2-ил)-3,4,7,8-тетрагидро- i,,6Н-дитиепино-(2,3-с)-пиррола в смеси метанола с тетрагидрофураном (1:5 по объему) при температуре от.-20 до 4-2с.

ПримерЦ.К суспензии 3,2 7-(7-хлор-1, 8-нафтиридин-2-ил)-6 окСИ-8-ОКСО-3 , 4,7, 8-т.етрагидро- tl, 4} ,бН-дитиепино-(2,3-е)-пиррола и 10,6 г хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-метил-пиперазина в 50 ем безводного хлориетого метилена, добавл ют при 10°С io,l ем триэтиламина, затем при 2О с 50 ем еухого пиридина. Реакционную емесь нагревают при 50 С в течение б ч. Поеле охлаждени , смесь разбавл ют путем добавлени 250 см хлористого метилена. Органическую фазу проливают 6 раз в целом 1,5 л дистиллированной воды, высушиваю1 над безводным сульфатом махани и выпаривают. Полученное твердое вещество промывают 100 ем этанола и выеушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Полученный продукт (1,9 г; т.пл. ) раствор ют в 85 ем диметилформсшида при 100®С. После фильтровани гор чего раетвора добавлени к фильтрату 140 ем кип щего ацетонитрила, затем охлалвдени в течение 3 ч при 2С, по вившиес .кристаллы отфильтровывают, промывают 3 раза в целом 45 ем ацетонитрила и выеушивают при пониженном давлении (0,2 мм рт.ет.). Таким образом получают 1,5 г 7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-4-метил-1-пиперазинил )-6-океикарбонил-8-окео-3,4,7,8-тетрагидро- l, 4 -2Н, бН-дитиепино- (2,3-е)-пиррола, плав щегос при 283°С.

Claims

Исходный 7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-б-окси-8-окео-3,4,7,8-тетрагидро- fl,4J-2H,6H-дитиeпинo- 5н,6Н-дитиепино -(2,3-с)-циррол может, быть получен следующим образом . Получение 11,2 г 7-{7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-6,8-диоксо-3,4,7, -тетрагйдро-Cl,4 -2Н,бН-дитиепино- (2,3-е)-пиррола (т.пл. ) воздействием 8,4 г 2-амино-7-хлор-1,8-нафтиридина и 9,25 г 3-(3-диэтиламинопропил )-1-из опропилкарбодиимида на 9,45 г ангидрида 6,7-дигидро- 1,4 -5Н-дитиепино-2,3-дикарбоновой кислоты в ацетонитриле при кип чении с обратным холодильником. Получение 1,8 г 7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-6-окси-8-оксо-3 ,4,7,8-тетрагидро- 1,4 -2Н,6Н-дитиепино- (2.3-е)-пиррола (т.пл. 242° воздействием 0,33 г боргидрида натри на 4,6 г 7-(7-хлор-1,8-нафти ридин-2-ил)-6,8-диоксо-З,4,7,8-тетр гидро- i,,бН-дитиепино-(2,3-е) -пиррола в смеси метанола с тетрагид рофураном (1:5 по объему) при темпе ратуре от -20 до +2с. Пример 12. Следу методике примера 11, но исход из 7,3 г 7-(7 -хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-6-окси-8-оксо-3 ,4,7,8-тетрагидро- 1,4 -2Н бН-дитиепино-(2,3-е)-пиррола и 38,4 хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-этил-пиперазина в смеси 250 см безводного хлористого метилена и 80 см сухого пиридина в присутствии 32 см триэтиламина получают после перекри Тсшлизации из 210 см ацетонитрила 7,4 г 7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -(4-этил-1-пиперазинил-(6-оксикарбо НИЛ-8-ОКСО-3,4,7,8-тетрагидро)- 1,4 -2Н,6Н-дитиепино-(2,3-е)-пиррола, плав щегос при 254с. Пример 13. Следу методике примера 11 но исход из 9,1 г 7(7-хлор-1 ,8-нафтиридин-2-ил)-6-окси-8-оксо-3 ,4,7,8-тетрагидро- fl,41- 2Н, 6Н-дитиепино-(2,3-е)-пиррола и 52,Ог хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-пропил-пиперазина в смеси 250 см безводного хлористого метилена и 100 см сухого пиридина в присутствии 40 см . триэтиламина получают после перекрис таллизации из 210 ем ацетонитрила 7,9 г 7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -8-оксо-(4-пропил-1-пиперазинил)-6оксикарбонил-3 ,4,7,8-тетрагидро- Г1,4 -2Н,бН-дитиепино-(2,3-с)-пиррола, плат щегос при . Хлоргидрат 1-хлоркарбонил-4-пропил-пиперазина может быть получен из 64,0 г 1-пропил-пнперазина и 99,0 г фосгена в 550 см эфира при . Таким образом, получают 102,2 г хлоргидрата 1-хлор-карбонил-4-пропил-пиперазина , разлагающегос около 2700с. При ме р 14. Следу методике .примера 11, но исход из 7,3 г 7-(7- .хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-6;окси-8оксо-3 ,4,7,8-тетрагидро-fl,,бН-дитиепи о- (2,3-е)-пиррола и 41,6 г хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-изопропил-пиперазииа в смеси 250 см безводного хлористого метилена и 80 сухого пиридина в присутствии 32 см триэтиламииа, получают после перекристаллиза1ши из смеси 15 см до мётклфо мкамида и 120 см ацетонитрила , 3,8 г 7-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил )-(4-изопропил-1-пиперазинил )-6-оксикарбонил-8-оксо-3,4,7,8- .тетрагидро-fl, 43-2Н, бН-дитиепино- (2,3-е)-пиррола, плав щегос при 248С. Хлоргидрат 1-хлоркарбонил-4-изопропил-пиперазина может быть получен из 64,0 г 1-изопропилпиперазина и 99,0 г фосгена в 400 см эфира лри : . Таким образом, получают 91,4 г хлоргидрата 1-хлоркарбонил-4-изопропил-пипе азина , разлагающехос около . Пример 15. Следу методике примера 11, но исход из 11,0 г 7- (7-ХЛОР-1,, -нафтиридин-2-ил,)-8-оксо-3 ,4,7,8-тетрагидро-Cl 4 -2Н, 6Н-дитиепино-(2,3-е)-пиррола и 61,8 г хлоргидрата 4-аллил-1-хлоркарбонил-пиперазина в емееи 300 см безводного хлористого метилена И . 120 см сухого пиридина в присутствии 48 см триэтиламина, получают после перекристаллизации из 400 см ацетонитрила 9,1 г (4-аллил-1-пиперазинил )-6-оксикарбонил-7-(7-хлор-1 ,8-нафтиридин-2-ил)-8-оксо-3,4,7,8-тетрагидро- 1,,бН-дитиепино- (2,3-е)-пиррола, плав щегос при 226С. Пример 16. Следу методике примера 15, но исход из еоответетвующих продуктов, получают (бутирил-4пиперазйнил-1 )-карбонилокси-6-(хлор- 7-нафтиридин-1,8-ил-2)-7-оксо-8-тетрагидро-3 ,4,7,8-2Н,бН-дитиепино- 1 43-{2 ,3-е)-пиррол, плав щийс при , затем 230с. Пример 17. (Хлор-7-Не фгиридин-1 ,8-ил-2)-7-окео-8-(пропионил-4-пиперазинил-1 )-карбонилокеи-6-тетрагидро-3 ,4,7,8-2Н,6Н-дитиепино- &43-(2,3-с)-пиррол, плав щийс jMi . Пример 18. (Хлор-7-нафтиидин-1 ,8-ИЛ-2)-7-окео-8-(пиперазинил-1 )-карбонилокси-б-тетрагидро3 ,4,7,8-2Н,6Н-днтиепино- Cl.(2, 3-с )-пиррол, плав щийе при 295 С. Формула изобретени 1. Способ получени производных 1,4 -дитиепино-(2,3-е)-пиррола обей формулы I : 0-СО-М К-И где А означает фенильный, 2-пиридиль ный, 2-хинолильный или 1,8-нафтиридин-2-ильный радикал, причем эти радикалы могут быть замещены атомом галогена или алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода, алкилоксйльным радикалом, алкильна часть которого содержит 1-4 атома углерода, циано- или нитро-группой; R означает атом водорода или алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-4 атомами углерода или алканоильный радикал с 1-4 атомами углерода, или их солей, о т л и ча ющийс тем, что хлоркарбонилпиперазин общей формулы II Cl-CO--K -Ai f - v где R имеет вышеуказанные значени / подвергают взаимодействию с производны )«1 1,4) -дитиепино-(2, 3-е)-пиррола общей формулы III Й где А - имеет ВЕлиеуказанные значени в форме щелочной соли, в среде безводного органического растворител , такого как диметилформамид или тетрагидрофуран , при 20-60 С и целевой продукт вьздел ют в свободном виде или в виде соли. Приоритет по признакам: 20,02.76 при R - водород, алкил алкенил C. 22.11.76 при R алканоил С -С Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент Франции I 2117740. . кл. А 61 К 27/00, опублик. 1972.