SU1382400A3 - Способ получени конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов - Google Patents

Способ получени конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов Download PDF

Info

Publication number
SU1382400A3
SU1382400A3 SU833576799A SU3576799A SU1382400A3 SU 1382400 A3 SU1382400 A3 SU 1382400A3 SU 833576799 A SU833576799 A SU 833576799A SU 3576799 A SU3576799 A SU 3576799A SU 1382400 A3 SU1382400 A3 SU 1382400A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
substituted
determined
alkyl
unsubstituted
amino
Prior art date
Application number
SU833576799A
Other languages
English (en)
Inventor
Хирага Кентаро
Садзи Есиаки
Original Assignee
Такеда Кемикал Индастриз,Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP1983/000032 external-priority patent/WO1984003089A1/ja
Application filed by Такеда Кемикал Индастриз,Лтд (Фирма) filed Critical Такеда Кемикал Индастриз,Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1382400A3 publication Critical patent/SU1382400A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных гетероциклических соединений, в частности получени  конденсированных производных Z-C C-CHK-NX-C 0, где X фенил , не- или замещенный галогеном, С -С -алкилом, С,-C;j-алкоксштом, бен- зш1Окси-,окси-аминог)уппой,окси-С,-С} алкилом и/или С,,-Сс-алканоиламино- группами, пиридил, замещенный хлором, н-афтиридил, замещенный хлором; К Y - С(0)ОН или C(0) R - -алкил или C(0) где R2 и R , - одинаковые или разные, , С -алкил, фенил, замещенный фтором, бензил; - незамещенный пирро- лидинил, гексагидроазепинил, морфоли- ногруппа, триазолидинил, пиперидино- группа, не- или замещенна  диоксиэтн- леном оксо- или гидроксилом, шшера- зинил, не- или замещениьй фенилом или С -С/-алкилом, иезамещенное колЫ цо содержит группу Z: а) (СН СН-СН С-); б) (-S-(CH,i)2-S-); в) ( ) или г) (СН,)у, , причем, когда Z - а, то кольцо моно- или ди- замещено галогеном, нитро-, амино-, Г Cg -ал(Саноилой, С -С -алкоксйкарбони- лом, карбоксилом или карбамоилом, или их гидрохлоридов, которые оказывают успокаивающее действие иа центральную нервную систему. Цепь - создание новых активных и малотоксичных веществ указаииого класса Их синтез ведут из соедииеиий (ОН)-NX-Q 0 и (CgHj) Z,X,Y указаны выие. При необходимости, когда Y - CXDOR, соединение амидируют. Выделение целевых веществ ведут в свободном виде или в виде гидрохлоридов. Новые со, единени  предотвращают паралич флексора , экстензора. 5 табл. О)

Description

Изобретение относитс  к получению овых конденсированных производных ирролинона общей формулы
о
CnHri rY де X - фенил,
щенный галогеном, лом; С,-С.-алкокси, бензил- окси, окси, амино, окси С -алкнпом, амидо, нитро, трифторметилом, С -С -алкано- илокси -С,-С,-алкилом, и/или Cn-Cg, алканоиламиногруппами, пиридил, замещенный хлором; нафтиридил, замещенный атомом хлора;
Y - карбоксильна  группа, котора  может быть этерифицирована в группу формулы ,,
-COOR .,
незамещенный или замеС -С -алкигде R , - С -С -алкил,
или может быть амидирована в группу
формулы
-CON
де
R и
R- - одинаковые или различные , и каждый водород, ,с С -С,-алкил, фенил, замещенный фтором или бензил, или R „и R вместе с атомом азота, к которому они присо- д0 единены, образуют неза- мещенньп пирролидинил, гексагидроазепинил, морфолино, триазолидинил , пиперидино, незамещенный или .замещенный диоксиэтиленом, оксо- или гидроксилом, или пиперазинил, незаме- щенньш или замещенный фенилом или С -С,-алки лом;
Z - группа -СН СН-СН СН-, -П-(ПН2)2Й-, -N CH-CH- И- или (СНг) -;
ольпо А - незамещенное или,когда Z группа ,Н - заме1ченное 1 или 2 заме тнтел ми: галогеном.
5
0
5
0
нитро, амино, каноиламино.
-, С,-Сд-ал f П С
оксикарбонилом, карбок- си- или карбамоилом; п 1
или их гидрохлоридов, которые обладают успокаивающим центральную нервную систему действием и св зывающей ди- азепам и противосудорожной активности о
Целйю изобретени   вл етс  разработка на основе известных методов способа получени  новых соединений, обладаюрщх ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.
Пример 1. З-окси-2-(3,4,5- триметоксифенил)изоиндолин-I-он (1,1 г), пиперидинкарбонилметилен- трифенилфосфоран (1,8 г) растворили в 20 мл толуола и нагревали раствор при температуре дефлегмации в течение 2 ч. После охлаждени  толуол отогнали, к остатку прибавили диэти- ловый эфир и получили сырые кристаллы , которые перекристаллизовали из диэтилового эфира, получив 1,0 г 2-(3,4,5-триметоксифенил)-3-пипери- динкарбонилметилизоиндолин-1-она, т.пл. 84-86°С.
Вычислено, %: N 6,60.
С 67,90; Н 6,65;
с 0
5
0
5
Найдено, /,;
N
С 67,88; Н 6,66; 6,56.
Пример 2. По такому же способу , как описан в примере 1, получили соединени , перечисленные в табл.1.
Пример 3. РастворЗ-окси-2- (4-метоксифенил)изоиндолин-1-она (12,0 г) и этоксикарбонилметилентри- фенилфосфорана (16,0 г) в толуоле (200 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 3ч. После охлаждени  толуол отогнали и остаток растворили в 100 мл метанола. Раствор 10 г карбоната кали  в 70 мл воды прибавили к вышеуказанному раствору в метаноле и смесь нагревали медленно при температуре дефлегмации в течение 1 ч. После охлаждени  прибавили 200 мл воды и 300 мл дизтилового эфира и смесь хорошо встр хнули. Водный слой отделили, подкислили 5 н. сол ной кислотой и получили 12 г 3-оксо- 2-(4-метоксифеннл)изоиндолин-I-уксусной кислоты, т.пл. 222-223 0.
Вычислено, %: С 68,67; н 5,08; N 4,71.
Найдено, %: С 68,49;- Н 4,90; N 4,69„
II. Вьпчеуказанное производное уксусной кислоты (6,53 г) растворили в 30 мл тионилхлорида и раствор осторожно нагревали при температуре дефлегмации в течение 10мин.После охлаждени  избытоктионилхлорида отогнали при пониженном давлении и получили соответствующий хлорангидрид. Без дополнительной очистки продукт растворили в 100 мл дихлорметана и прибавили к смеси по част м при охлаждении лед ной водой раствор 3,12 г f -метанола в пиридине (ЮО мл). Через 3 ч добавили 400 мл лед ной воды, после чего осуществили экстрагирование дихлорметаном. Дихлорметановый слой промыли водой, высухчили над безводным сульфатом натри . Растворитель вьтарили и получили 7,9 г сырых кристаллов. Этот продукт представл е собой диастереоизомер L -метилового эфира,
|| . Вьиаеописанный f -метиловый эфир (7,9 г) разделили на два чисты диастереоизомера при помощи фракционной рекристаллизации из этилацетата
А. f -Метиловьш эфир t-J-3-оксо- 2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1-уксусной кислоты, т.пл. 179,5-180,. Вычислено, %: С 74,45; Н 7,64; N 3,22.
С„.Н N0
Найдено, %: С 74,60; Н 7,66; N 3,18.
Вращение плоскости пол ризации c.Jp -82,6° (с 1 в хлороформе)
Б. t -Метиловый эфир (+)-3-оксо- 2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1-уксусной кислоты, т.пл. 199-200°С.
Вычислено, %: С 74,45; Н 7,64; N 3,22.
N0
Найдено, %: С 74,65; Н 7,64; N 3,17.
Вращение плоскости пол ризации oL3/ ,70 (с 1 в хлороформе
W . Вьтеуказанные эфирные соединени  А и Б соответственно подвергли гидролизу с 35%-ного HCf в диоксане и получили оптически активные карбоновые кислоты без рацемизации (пере- . .
кристаллизаци  из метанола,
А. (-)-3-оксо-2-(4-метоксифенил)- изоиндолин-1-уксусна  кислота, т.пл, 245-246°С.
Вычислено, %: С 68,67; Н 5,08; N 4,71.
C,,H,5NO,
Найдено, %: С 68,59; Н 5,04; N 4,70,
Вращение плоскости пол ризации 60,3°(с 0,5 в метаноле),
Б. (+)-3-оксо-2-(4-метоксифенил) изоиндолин-1-уксусна  кислота, т.пл 245-246°С,
Вычислено, %: С 68,67; Н 5,08; N 4,71.
С, °4
Найдено, %: С 68,55; Н 5,02; N 4,72,
Вращение плоскости пол ризации: 60,2° (с 0,5 в метаноле),
V , В раствор эфира (-)-уксусно кислоты (А), полученной выше, в дн- метилформамиде добавили 1 эквивален пиперидина и 1,2 эквивалента диэтил фосфорцианидата при 0°С, после чего добавили еще триэтиламин. После гтеремешивани  смеси в течение 15 ми к ней прилили воду и извлекли продукт при помощи дихлорметана, Дихло метановый слой экстрагировали водой высушили над безводным сульфатом натри , вьтарили растворитель и пол чили сырые кристаллы. После рекристаллизации из диэтилового эфира полчили целевое соединение в оптически активной форме с хорошим выходом,
А, (-)-2-(4-Мётоксифенил)-3-пипе ридинкарбонилметилизоиндолин-1-он, т.пл, 110-111°С,
Вычислено, %: С 72,50; Н 6,64; N 7,69.
Найдено, %: С 72,69; Н 6,65;
N 7,60,
Вращение плоскости пол ризации: с (с 1 в хлороформе). VI, Вышеуказанный эфир (+)-ук- сусной кислоты (Б) обработали таким же образом, как описано в п, V , и получили следующее соединение:
Б, ()-2-(4-метоксифенил)-3-пипе ридинкарбонилметилизоиндолин-1-он, т.пл, ПО-111°С,
Вычислено, %: С 72,50; Н 6,64; N 7,69,
,
Найдено, %: С 72,55; Н 6,64; N 7,66,
Вращение плоскости пол ризации: toi:) + 135° (с 1 в хлороформе).
51
Пример 4, Раствор 1,2 г 2-циклпгексил-З-оксиизоиндолин-1-она и 2,2 г пиперидинкарбонилметилентри- фенилфосфорана в толуоле (30 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 3ч. После охлаждени  толуол отогнали и добавили диэтило- вый эфир, в результате чего отделилс  трифенилфосфиноксид. После фильт- ровани  фильтрату дали посто ть и получили сырые кристаллы. После ре- кристаЛлизации из диэтилового эфира получили 1,3 г 2-ииклогексил-З-пипе- ридинкарбонилметилизоиндолин-1-она, т.пл. 158,5-159,5°С.
Вычислено, %: С 74,08; Н 8,29; N 8,23.
,
Найдено, %: С 74,16; Н 8,00; N 8,20.
Пример 5. А. 2,3,6,7-Тетра- гидро-6-(4-метоксифенил)-5П-1,4-ди- тиино-(2,3-с) пиррол-5,7-дион
20
Пример 7. 6-(5-Хлор-2-пири дил)-6,7-дигидро-7-окси-5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-он (786 мг) и пипе ридинкарбонилметилентрифенилфосфора ( 1,17 г) растворили в безводном тол оле (15 мл) и нагревали раствор при температуре дефлегмации в течение
(8,50 г) суспендировали в смеси мета- 25 6ч. После охлаждени  растворитель
нола и тетрагидрофурана (1:1, 80 мл) и при лед ном охлаждении и перемеии- вании добавили борогидрид натри  (0,88 г). Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем влили ее в лед ную воду. После экстрагировани  этилаце- татом экстракт промыли водой, высушили (над сульфатом натри ), выпарили и получили 2,3,6,7-тетрагидро-7-окси- 6-(4-метоксифенил)-5Н-1,4-дитиино- (2-3-с)пиррол-5-он (8,40 г) в виде кристаллов, т.пл. 153-154°С.
Вычислено, %: С 52,66; П 4,44; N 4,74.
C,jH,3NOjS
Найдено, %: С 32,63; Н 4,40; N 4,60. 2 ,3,6,7-Тетрагидро-6-(4-метоксифенил )-5Н-1,4-дитиино-(2,3-е)пиррол- 5,7-дион, который использовали в качестве исходного продукта, .получили по известному способу, т.пл. 181- 182 С.
Б.в) 2,3,6,7-Тетрагидро-7-окси-6- (4-метоксифенил)-5Н-1,4-дитиино(2,3- с)пиррол-5-он (1,48.г) и пиперидин- карбонилметилентрифенилфосфоран (3,4 г) растворили в толуоле (30 мл) . при нагревании и нагревали раствор в течение 12 ч при температуре дефлегмации . Реакционную смесь сконцентрировали и остаток подвергли колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:этилацетат 10:1).
30
35
отогнали, к остатку добавили диэти- ловый эфир и получили сырые кристал лы. Кристаллы собрали фильтрованием и рекристаллизовали из смеси дихлор метана с диэтиловым эфиром (1:5) и получили 921 мг 6-(5-хлор-3-пиридил 6,7-дигидро-7-пиперидинкарбонилмети 5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-она, т. пл. 212-213°С.
Вычислено, %: С 58,14; Н 4,88; N 18,84.
C,sH,
Найдено, %: С 58,15; Н 4,97; N 18,81.
.Q Пример 8. 6-(5-Хлор-2-пири дил)-6,7-дигидро-7-окси-5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-он (1,05 г) и эток сикарбонилметилентрифенилфосфоран (1,39 г) растворили в безводном тол оле (30 мл) и раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение 6ч. После охлаждени  растворитель отогнали и остаток очистили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле. Фракции, элюированные смесью дихлорметана и этилацетата (2:1), собрали, растворитель отогна ли и получили сырые кристаллы. Посл рекристаллизации из смеси диэтилово эфира и дихлорметана (5:1) получили
г 6-(5-хлорпиридил)-6,7-дигидро 7-этоксикарбонилметил-5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-она, т.пл. 170- 171°С.
45
50
Полученные таким образом сырые кристаллы рекристаллизовывали из смеси этилацетата и диэтилового эфира и получили кристаллы (1,45 г) 2,3,6,7- тетрагидро-6-(4-метоксифенил)-7-пипе- ридинкарбонилметил-5Н-1,4-дитиино (2,3-с)пиррол-3-она, т. пл. 163-164°С и 183-185°С (двойна  т.пл.).
Вычислено, %: С 59,38; Н 5,98; N 6,93;
С,„Н N2038
Пайдено, %: С 59,32; Н 5,97; N 6,71.
Пример 6. Таким же способбм, как описано в примере 5, получили соединени , приведенные в табл.2.
Пример 7. 6-(5-Хлор-2-пири- дил)-6,7-дигидро-7-окси-5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-он (786 мг) и пипе- ридинкарбонилметилентрифенилфосфоран (1,17 г) растворили в безводном толуоле (15 мл) и нагревали раствор при температуре дефлегмации в течение
0
5
отогнали, к остатку добавили диэти- ловый эфир и получили сырые кристаллы . Кристаллы собрали фильтрованием и рекристаллизовали из смеси дихлор- метана с диэтиловым эфиром (1:5) и получили 921 мг 6-(5-хлор-3-пиридил)- 6,7-дигидро-7-пиперидинкарбонилметил- 5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-она, т. пл. 212-213°С.
Вычислено, %: С 58,14; Н 4,88; N 18,84.
C,sH,
Найдено, %: С 58,15; Н 4,97; N 18,81.
Q Пример 8. 6-(5-Хлор-2-пири- дил)-6,7-дигидро-7-окси-5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-он (1,05 г) и сикарбонилметилентрифенилфосфоран (1,39 г) растворили в безводном толуоле (30 мл) и раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение 6ч. После охлаждени  растворитель отогнали и остаток очистили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле. Фракции, элюированные смесью дихлорметана и этилацетата (2:1), собрали, растворитель отогнали и получили сырые кристаллы. После рекристаллизации из смеси диэтилового эфира и дихлорметана (5:1) получили
г 6-(5-хлорпиридил)-6,7-дигидро- 7-этоксикарбонилметил-5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-она, т.пл. 170- 171°С.
5
0
Вычислено, %: С 54,14; Н 3,94; 16,84.
C,,H,, Оз Найдено, %: С 54,01; Н 4,00;
13824008
2-(4-метоксифенил)-3-пирролидин- карбонилметил-4,5,6,7-тетрагидроизо- ИНДОЛИН-1-ОН, т.пл. 114-115°С.
Вычислено, %: С 71,16; Н 7,39;
N
16,84.
Пример 9. 2-(4-Метоксифенил З-окси-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин- 1-он (2,59 г) и пиперидинкарбонил- метилентрифенилЛосфоран (4,6 г) раст верили в 50 мл безводного толуола и раствор осторожно нагревали при температуре дефлегмации в течение 20 ч. После охлаждени  растворитель отогнали и остаток очистили при помощи колоночной хроматографии на силикаге ле. Фракции, элюированные смесью ди- хлорметана и этилацетата (5:1), собрали , сконцентрировали и получили сырые кристаллы. Этот продукт рекрис таллизовали из смеси диэтилового эфира и гексана (1:3) и получили 1,87 г 2-(4-метоксифенил)-3-пипepидинкapбo- нилмeтил-4 , 5,6,7-тетрагидроизоиндо- лин-1-она, т.пл. 101-102°С.
Вычислено, %: С 71,71; Н 7,66; N 7,60.
C.
Найдено, %: С 71,83; Н 7,59; N 7,75.
Пример 10. 2-(4-Хлрфенил)- З-окси-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин- 1-он обработали таким же способом,ка описано в примере 9, и получили 2- (4-хлорфенил)-пиперидинкарбонилметил 4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин-1-он, 120-122 С.
С 67 64; н 6,75;
т.пл.
Вьгчислено, %: N7,51.
, . .
Найдено, %: С 67,91; Н 6,74; Л 7.58,
Пример 11. 2-(4-хлорфенил)- З-окси-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолинон обработали таким же образом, как описано в примере 9, и получили 2-(4- хлорфенил)-3-гeкcaмetилeниминoкapбo- нилметил-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин 1-он, т. пл. 169-170°С.
Вычислено, %: С 68,29; Н 7,03; 7,24.
К
Найдено, %: С 68,46; Н 6,87;
N 7,28.
Пример 12. Таким же образом, как описано в примере 9, получили
следующие соединени :
С 71,19; Н 7,21;
N 7,90.
Найдено, %: N 8,05.
2-(4-метоксифенил)-3-гексаметилен иминокарбонилметил-4,5,6,7-тетрагид- роиндолин-1-он, т.пл, 113-114 С.
Вычислено, %: С 72,22; Н 7,91; N 7,32.
N
Найдено, %:
7,31. Пример
С 72,30; Н 7,80; 13. ЭтоксикарбонилQ о
5
0
5
0
0
метилентрифенилфосфоран (3,0 г) добавили в раствор 2-(4-метоксифенил)-3- окси-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин-1- она (2,59 г) в толуоле (30 мл) и раствор осторожно нагревали при тем пературе дефлегмации в течение 48 ч. После охлаждени  растворитель отогнали и остаток растворили в 30 мл метанола . К раствору прибавили карбонат кали  (3 г) и воду (10 мл) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч.
После охлаждени  метанол отогнали, прилили 100 мл воды и 100 мл дихлор- метана и смесь хорошо переметали. Водный слой отделили, подкислили 5%- ной сол ной кислотой и получили крис- талтм, которые промыли водой, высушили , рекристаллизовали из смеси метанола и диэтилового эфира (1:3) и получили 24,6 г 2-(4-метоксифенил )-З-оксо-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин- 1 -уксусной кислоты, т.пл. 203- 204°С.
Вычислено, %: С 67,76; Н 6,36; К 4,65.
1 Н N0
1Т 19
Найдено, %: С 68,01; Н 6,40; II 4,91 „
Таким же образом, как описано выше, получили 2-(4-хлорфенил)-З-оксо-4 ,5,6,7-тетрагидроизоиндолин-1-уксусную кислоту, т.пл. 177-178 С.
Вычислено, %: С 62,85; Н 5,27; N 4,58.
С, Н CENO .
Найдено, %: С 62,88; Н 5,15; N 4,68.
Пример 14. 2-(4-Метокси- фенил)-5-нитpo-3-пипepидинкapбoнил- мeтилизoиндoлин-l-oн и 2-(4-метокси
913
фенил)-6-нитpo-3-пипepидинкapбoнил- мeтилизoиндoлип- 1 -он.
2-(4-Метоксифенил)-А-нитрофталимид (12 г) суспендировали в смеси метано- ла (80 мл) и тетрагидрофурана (80 мл) и при лед ном охлаждении и перемеши- вании добавили борогидрид натри  (1,6 г). В смесь добавили воду (300 мл), фильтрованием собрали сы- рые кристаллы и получили смесь (11 г) 3-окси-2-(4-метоксифенил)-5-нитроизо- индолин-1-она и 3-окси-2-(4-метокси- фенил)-6-нитроизоиндолин-1-она. Полученную таким образом смесь (6,0 г) и пиперидинкарбонилметилентрифенил- фосфоран (9,3 г) растворили в толуоле (200 мл) при нагревании и нагревали раствор при температуре дефлегмации в течение 3 ч. После охлаждени  выделившшс  кристаллы собрали фильтрованием, рекристаллизовали из толуола и получили 2,2 г 2-(4-меток- сифенил)-6-нитpo-3-пипepидинкapбoнил- мeTилизoиндoлин-l-oнa, т.пл. 209- 210°С.
N
Вычислено, 10,26.
С 6А,53; Н 5,66;
С 64,37; Н 5,51 ;
Найдено, N 10,2А.
ЯМР (C/lCtj)St 7,88 (1Н, д, 4-Н); 8,38 (1Н, дл, 5-Н)-, 8,65 (IH, д. 7-Н).
Полученную вьпче маточн то жидкость сконцентрировали и остаток подвергли очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: смесь толуола и этилацетата),
Полученные из первоначально алки- лированных фракций сырые кристаллы рекристаллизовали из этилацетата и получили 2,0 г соответствующего 5 -нит- росоединени , т.пл. 187-189 С,
Вычислено, %: С 64,53; И 5,66; N 10,26.
Найдено, %: С 64,26; Н 5,57;
N 10,22.
ЯМР (СПС( ё : 8,01 (1Н, д, 7-Н); 8,34 (1Н, дд, 6-Н); 8,52 (1Н, д,4-Н)
Из последую1чих фракций получили
Полученную (-)-карбоновую кисл обработали таким же образом, как 50 описано в примере 3 V , и получ ли (-)-2,3,6,7-тетрагидро-6-(4-ме оксифенил )-7-пиперидинкарбонилмет 5Н-1,4-дитиино-(2,3-е)пиррол-5-он т.пл. 191-192 С. Вращение плоскос
(с
сиесь (2,4 г) 5-нитросоединени  и
6-нитросоединени . Полученные из пол ризации: d р- -156 следующих фракций сырые кристаллы 0,1 в хлороформе). рекристаллизовывали из толуола и по- Вычислено, %: С 59,38; Н 5,98; лучили 1,0 г 6-нитросоединени , N 6,93.
0
10
Пример 15. Таким же образом как описано в примере 14, получили соединени , перечисленные в табл.3.
Пример 16.Таким же образом, как описано в примере 1, из 2-(7- хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксиизо- индолин-1-она получили 2-(7-хлор-1,8- нaфтиpидин-2-ил )-3-пипepидинкapбoнил- мeтилизpиндoлин-l-oн, ТоПл. 217- 218°С.
N
Вычислено, %: С 65,63; Н 5,03; 13,31.
.C/N 0
С 65,88; Н 4,93;
N
Найдено, 13,40.
Пример 17. Таким же о бразом, как описано в примере 5, из 2,3,6,7- тетрагидро-7-окси-6-(4-фторфенил)- 5Н-1,4-дитиино(2,3-с)пиррол-5-она получили 2,3,6,7-тетрагидро-6-(4- фторфенил)-7-пиперидинкарбонилметил- 5Н-1,4-дитиино(2,3-с)пиррол-5-он, т.пл. 173-192°С.
Вычислено, %: С 58,14; Н 5,39; N 7,14.
C.
Найдено, %: С 58,13; Н 5,21;
N 7,10.
Пример 18. Таким же образом, как описано в примере 3, 2,3,6,7-тет- рагидро-6-(4-метоксифенил)-5-оксо- 5Н-1,4-дитиино(2,3-е)пиррол-7-уксус- ную кислоту разложили обычным спосо- бом, использу  хинонин, и получили оптически активную (-)-2,3,6,7-тет- рагидро-6-(4-метоксифенил)-5-оксо- 5Н-1,4-дитиино(2,3-е)пиррол-7-уксус- ную кислоту.
Вршцение плоскости пол ризации: - 58,6° (с 1 в метаноле), т.пл. 204-205°С.
Вычислено, 7.: С 53,32; Н 4,48; N 4,15.
,S2
Найдено, %: С 53,62; Н 4,43; N 4,03.
Полученную (-)-карбоновую кислоту обработали таким же образом, как описано в примере 3 V , и получили (-)-2,3,6,7-тетрагидро-6-(4-метоксифенил )-7-пиперидинкарбонилметил- . 5Н-1,4-дитиино-(2,3-е)пиррол-5-он, т.пл. 191-192 С. Вращение плоскости
(с
пол ризации: d р- -156 0,1 в хлороформе). Вычислено, %: С 59,38; Н 5,98; N 6,93.
11
C2oH2 N O,P
Найдено, %: С 59,36; Н 5,99; N 6,84.
Пример 19. Таким же образом как описано в примере 8, 2-(7-хлор- I,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-метилпипе- ридин-1-ил)карбонилметилизоиндолин-1- он получили из 3-оксо-2-(7-хлор-1,8- нaфтиpидин-2-ил )изoиндoлин-l-yкcyc- нoй кислоты и Н-метилпиперидина, т.пл. 212-213°С.
Вычислено, /;: С 63,37; Н 5,09; N 16,07.
СгзНз сгм о
N
С 63,36; Н 5,11;
Найдено, 16,09.
Пример 20о Таким же образом как описано в примере 5 Б.5.2-(2-ме- тилхинолин-4-ил)-3-пиперидинкарбонил метилизоиндолин-1-он получили из 2- (2-метилхинолин-4-ил)-3-оксиизоиндо- лин-1-она и пиперидинкарбонилметилен трифенилфосфорана, т.пл, 200-202 с. Вычислено, %: С 75,16; Н 63,31; 10,52.
N
N
C gHjgN 02
Найдено, %: С 75,21; Н 6,33; 10,46.
Пример 21. Таким же образом, ЗО добавили в реакционную смесь воду
(40 мл), собрали фильтрованием кри таллы, промыли их водой и затем вы шили. После рекристаллизации из ди этилового эфира получили 5-хлор-2- (4-кетоксифенил)-3-(4-метилпипераз 1-ил) карбонилметилизоиндолин-1-он (1,0 г)
как описано в примере 9, 5-хлор-2- (7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-пипе- ридинкарбонилметклизоиндолин-1-он получили из 5-хлор-3-окси-2-(7-хлор- 1,8-нафтиридин-2-ил)изоиндолин-1-она Н пиперидинкарбонилметилентрифенил- фосфорана, т.пл. 272-274°С.
Вычислено, %: С 60,67; Н 4,43; N 12,30.
C23H,oCCN,02
Найдено, %: С 60,54; Н 4,34; N 12,25.
Пример 22. Таким же образом как описано в примере 9, 6-хлор-2- (7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-пипе- ридинкарбонилметилизоиндолин-1)-он получили из 6-хлор-3-окси-2-(7-хлор- 1,8-нафтиридин-2-ил)изоиндолин-1-она т.пл. 295-297°С.
Вычислено, %: С 60,67; Н 4,43; N 12,30.
C23 aoCf2N 02. Найдено , %: С 60,60; Н 4,25;
N 12,21.
Пример 23. Смесь 5-хлор-З- окси-2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1- она (34 г) и этоксикарбонилметилен- трифенилфосфорана (47 г) в сухом толуоле (500 мл) осторожно кип т т с
20
2400 2
обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждени  растворитель удал ют при пониженном давлении и получают масло, которое раствор ют в серном эфире (ЗОО мл). После выдерживани  при комнатной температуре в течение 4 ч выделившиес  кристаллы собирают фильтрованием дл  удалени  образую10 щейс  в реакции окиси трифенилфосфи- на. Фильтрат концентрируют и получают сырые кристаллы (36 г), которые перекристаллизовывают из смеси серный эфир : н-гексан (2:1) и получают чисJ5 тый 5 хлор-3-этоксикарбонш:метил-2- (4-метоксифенил)изоиндолин-1-он
,32,1 г) в виде игольчатых кристаллов , плав 1 щхс  при 129-1 31 °С.
Вычислено, %: С 63,42; Н 5,04; N 3,89.
Ci9 H.gCCNO,
N
Найдено, %: С 63,41; Н 5,07; 3,92.
Пример 24. Этил-6-хлор-З-ок- со-2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1- ацетат (1,0 г) и N-метилпиперазин (1,3 г) нагревали при 110°С в течение 4 ч в потоке азота. После охлаждени 
добавили в реакционную смесь воду
(40 мл), собрали фильтрованием кристаллы , промыли их водой и затем высушили . После рекристаллизации из ди- этилового эфира получили 5-хлор-2- (4-кетоксифенил)-3-(4-метилпиперазин- 1-ил) карбонилметилизоиндолин-1-он (1,0 г)
Продукт был идентичен продукту 13, показанному в табл.3, и имеет т.пл. 169-171 С.
Пример 25, 2-(7-хлор-1,8- нафтиридин-2-ил)-3- гидроксиизоиндо- ЛИН-1-ОН (7,2 г) и (1,4-диокса-8-аза- спиро 4,5 декан-8-ил)карбонилмети- лентрифенилфосфоран (8,7 г) раствор ют в сухом толуоле (70 мл) и раствор дефлегмируют в течение 4ч. После охлаждени  раствор перегон ют и добавл ют к остатку эфир, получа  неочищенные кристаллы. Кристаллы собирают фильтрацией и перекристаллизацией из смеси дихлорметан-эфир (1:5), получают 7,9 г 2-(7-хлор-1,8-нафти- ридии-2-ил)-3(I,4-диокса-8-азаспиро 4,57декан-8-ил)карбонилметш1изоин- долин-1-она, т.пл, 238-239°С.
Вычислено, %: С 62,70; Н 4,84; N 11,70.
13 ,
С,51Ц,,
Найдено, %: С 6.,8А; Н 4,90;
N 1 1,67.
Пример
26. Использу  методи
ку примера 25, 2-(7-хлор-1,8-нафтири- ДИН-2-ИЛ)-3-(4-гшперидон-1-ил)карбо- нилметилизоиндолин-1-он получают из 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- гидроксиизоиндолин-1-она и (4-пипе- ридои-1-ил)карбонилметилентрифенил- фосфорана, т.пл. 263 С.,
Вычислено, %: С 63,52; Н 4,40; N 12,88.
С2зН,дСРН,Оз
найдено, %: С 63,64; Н 4,46; N 12,83.
Пример 27. Использу  методику примера 25, 2-(7-хлор-1,8-нaфтиpидин- 2-ш )-3-( 4 гидроксипиперидин-1-ил)- карбонилметилизоиндолин-1-он получают из 2-(7-хлор-1,8-нaфтиpидин-2-ил)- 3-гидpoкcиизoиндoлин-l-oнa и (4- гидроксипиперидин-1-ил)карбонилмети лентрифенилфосфорана, т.пл. 270- 271°С.
Вычислено, %: С 63,23; Н 4,84; N 12,82.
C23H,CEN Оз
Найдено, %: С 63,00; Н 4,78; N 12,72.
Ниже приводитс  методика фармакологических испытаний.
Испытание на активность, св зыва- nfjyn диазепам.
Испытание на активность, св зывающую специфические рецепторы бензо- диазепина, осуществл ли в соответствии со следующей процедурой.
Неочищенные митохондриальные фракции, тюлученные из коры головног мозга крыс-самцов итамма СД (возраста от 9 до 10 недель) суспензировали в 50 мМ буфер трис-НСР (рН 7,4) и инкубировали.вместе с одной из р да концентраций испытываемого соединени и (ЗН) диазепама (конечна  концентра ци ; 2нМ) при 4°С в течение 20 мин. Затем суспензию фильтровали через фильтр из стекловолокна ГФ/Б Уэтмэ- на и измер ли радиоактивность (ЭН) диазепама на фильтре жидкостным методом сцинтилл ций. Концентрацию испытываемого соединени , котора  приво дила к 50% подавлению специфической св зывающей активности (Н) диазепама , принимали в качестве НК 50 габл.4)
1382А()0
14
5
5
0
0
О
5 -
Испытание на активность,подавл ющую судороги, вызванные пентилентет- разолом.
В этом испытании использовали несколько групп из 8 мышей-самцов (let ICR, возраст 4-5 недель). Мышам стоматическим способом вводили различные дозы испытываемых соединений , а .затем проводили инъекцию пен- тилент етразола (в дозе 150 мг/кг, подкожным способом) примерно через 30 мин. Далее всех мыгаей помещали в отдельные клетки и проводили наблюдени  на симптомами судорожных  влений и гибели в течение последующих 60 мин. Затем рассчитывали величину , т.е. дозу, котора  предотвращала паралич флексора, паралич экстензора и гибель через 60 мин после введени  пентилентетразола у 50% животных .
Активность на подавление чувства беспокойства.
Анализ активности на подавление чувства беспокойства осуществл ли в соответствии с процедурой, котора  заключаетс  в следующем.
Использовгши установку, содержащую большой прозрачный Я1цик с полом, изготовленным из решетки из нержавеющей стали, и  щик меньших размеров, непрозрачный и темного цвета, который снабжен трубкой дл  подачи воды, причем последний  щик устанавливали таким образом, чтобы крыса, попавша  в него, получала через лапы электрический разр д (электрические провода подводили к решетчатому полу) через каждые одну двадцатую или 2 с после облизывани  трубки. Испытываемое соединение примен ли стоматическим способом к каждому самцу крысы (ТсС Вистар), которого лишали воды в течение 48 ч до испытани ; затем каждую крысу спуст  30 мин после применени  соединени  помещали в установку, описанную выше, и фиксировали несколько облизываний трубки на прот жении 3 мин со времени электрического разр да. Увеличение количе- ства облизываний трубки по сравнению с группой крыс, которым вводили физиологический сол ной раствор, брали в качестве меры подавлени  чувства беспокойства; же образом определ ли минимальную эффективную дозу (в табл.5 результаты этой
15
ti.
активности собраны в колонке Конфликтна  активность Фогел  на воду).
Испытание на гибель (испытание на токсичность).
Мьппей-самцов (id : ICP) использовали группами по четыре животных. Каждой мыши испытываемое соединение вводили стоматическим способом. Гибель животных определ ли на основании данных о погибршх животных в течение 7 дней после применени  одной дозы испытываемого соединени .
Результаты, полученные во врем  этих испытаний, указаны в табл.5.

Claims (1)

  1. Формула изобретени
    Способ получени  конденсированных роизводных пирролинона общей формулы 20 О
    СпНзп-У25
    деX - фер{ил, незамещенный или
    замещенный галогеном, С -С, -алкилом, С -С, -алкокси , бензилокси, окси,
    чп амино, окси -С -С -алкилом , амидо, нитро,три- фторметилом, С -С -алка- ноилокси - -алкилом , и/или С -Сд-алкано- иламиногруппами, пири- дил, замещенный хлором; нафтиридил, замещенный атомом хлора; Y - карбоксильна  группа, котора  может быть эте- рифицирована в группу формулы
    35
    40
    -COOR
    где Б - С -С -алкил,
    или может быть амидйрована в группу
    формулы
    -CON
    R,
    РЗ
    одинаковые или различные и каждый водород, - алкил, фенил, замещенный
    .
    а
    ию
    15
    ы 20
    25
    чп Z 16
    фтором, или бензил, или R 7 и R 3 вместе С атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный пирроли- динил, гексагидроазепинил, морфолино, триаз олидинил, пиперидино, незамещенный или замещенный диоксиэти- . леном, оксо- или гидрок- силом, или пиперазинил, незамещенный или замещенный фенилом или С -С алкилом;
    кольцо А группа -СН СН-СН СН-, -S(CE),S- -N CH-CH N- или - (CHj) -; незамещенное или, когда Z группа -СН СН-СН СН-, замещенное 1 или 2 заместител ми: галогеном,нитро, амино,C2-C5-aлкaнoилaми- нo ,С -С -алкоксикарбони- лом карбокси- или карбамои- лом; п 1,
    или их гидрохлоридов, отличающийс  тем, что соединение общей формулы
    А I -К
    Л
    Ш
    где Z, X и А имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы:
    PhjP CHY,
    где У имеет указанные значени , и в случае необходимости, когда Y - этерифицированна  карбоксильна  группа , последнк о амидируют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлоридов .
    Приоритет по признакам:
    07.10,82 - значени  указанных радикалов , за исключением X - нафтиридил, замещенный атомом хлора, А - кольцо, замещенное 1 или 2 заместител ми, такими как галоген, нитро, амино, С -Сд-алканоиламино, С -С-а-алкокси- , карбонил, карбокси- или карбамоилом, когда Z-rpynna -СН СН-СН СН-;
    17138240018
    CT5.02.83 - X - нафтиридил, заме-алканоиламино, С2-Сс-алкоксикарбонил,
    щенный атомом хлора; А - кольцо, за-карбокси иЛи карбамоилом, когда Zмещенное 1 или 2 заместител ми, таки-группа -СН СН-СН СН. ми как галоген, нитро, амино, а   ц о « н
    о
    1Z,
    О
    9
    9
    о
    о ffi о 1Л о N -
    с - . -ч -
    . S «
    ч
    3
    ао
    г
    о
    о«
    - л
    - vn
    в - о
    л п m
    СП
    о
    (Л
    ел
    О
    00
    -в
    ел
    О
    в - во о
    г
    м
    о г
    9 хО
    о
    «
    R
    вч О
    0« «О
    9
    e
    о «ч
    es fM
    ем
    г
    «О
    о
    S
    9
    9 999
    сч
    « а
    Шс а
    331382АООЗА
    Таблица 4 Воздействие на специфическое св зывание j ЗИ
    °
    16
    iJlN rVC (0,645)
    qH,co(3
    0
    19
    CH7CON()H-CH
    15
    (0,794)
    1 ЧГ -ОСНз (1.05)
    СН7СОМ(3
    о
    С)ф
    CH2CON
    OCHj ,,66
    15
    С1
    К-Г -ОСНз (.99) 2,6 373(1) 520(10)
    CH CONQN-CHj
    14 Q-J. (2,40) 8,1 371 (5) (2)
    Таблица S
    67,4 391 (20) Ке определ лась Не определ лась 79 (10)
    7,7 287 (10) 195 (20) 0/4 (500)
    43 (10)
    3,8 236 (5) 429 (10)
    134 (5)
    0/4 (500)
    10,4 487 (10)260 (10) 0/4 (500
    415 (2)45 (20)
    123,0 350 ( определ лась 0/4 (500) 364 (2)
    100 359 (20) Не определ лась 0/4 (500) 42 (10)
    61,9 429 (10) Не опред. 0/4 (500)
    329 (5)
    1/4 (500)
    446 (7,5) 0/4 (100)
    Ite определ лась Ял опрсдшвимсь
    37
    Структурна  формула
    О
    2,57
    IOO 497 (5)
    332 (Z)
    (-)-форма О
    IOO273 (20)
    II ,H, (50).
    s °
    , „,
    100 no (20) He определ лась 0/4 (300)
    оси.
    сфCHflON
    9,55
    и
    12,0
    )9
    N
    CH,CONQ
    i -Q-zCONQ
    С
    1382400
    38
    Продолжение табл.5
    04 (500)
    629 (20) 137 (10)
    178 (10) 585 (5)
    400 (20)
    177 (20)
    303 (20) 281 (10)
    He определ лась
    He определ лась
    - 1/4 (500) 0/4 (100)
    - - 0/4 (500)
    - - 0/4 (500)
    He определ лась He определ лась
    39
    45749,4
    /hCl
    N
    CH CONQN-CHj О
    77,6Не 292 (20) .
    Р 0,05 (у- испытание Манна-Уитни), Р 0,01 (у- испытание MaHiia-yHtHH).
    1382АОО
    40 Продолжен ие та бл.5
    2/Д (SOO)
    ОМ (500)
SU833576799A 1982-10-07 1983-04-01 Способ получени конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов SU1382400A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1982/000401 WO1984001576A1 (en) 1982-10-07 1982-10-07 Fused pyrrolinone derivatives
PCT/JP1983/000032 WO1984003089A1 (en) 1983-02-05 1983-02-05 Condensed pyrrolinone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1382400A3 true SU1382400A3 (ru) 1988-03-15

Family

ID=13762355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833576799A SU1382400A3 (ru) 1982-10-07 1983-04-01 Способ получени конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов

Country Status (2)

Country Link
SU (1) SU1382400A3 (ru)
WO (1) WO1984001576A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines
WO2003031432A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor
KR102619332B1 (ko) * 2021-11-30 2024-01-02 주식회사 베노바이오 Bet 단백질을 저해하는 신규한 카르복스아마이드 리독스 유도체 및 이를 이용한 안과질환 예방 및 치료용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
WO1984001576A1 (en) 1984-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0091241B1 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
US5700810A (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
AU643337B2 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
CA2104883A1 (fr) Derives d'acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant
SU1436871A3 (ru) Способ получени пиридиловых или фениловых соединений,или их гидрохлоридов,или сложных эфиров
US4816479A (en) Xanthone derivatives and process for producing the same
JPH02191281A (ja) 新規チエノ―トリアゾロ―１，４―ジアゼピノ―２―カルボン酸
IE41928B1 (en) Esters of 1-acylpiperazine-4-carboxylic acids
DE3724164A1 (de) Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung
EP0240899B1 (de) 1,4-Diazepine
DE3023626A1 (de) 1,9-dihydroxyoctahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinoline und 1-hydroxyhexahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinolin-9 (8h)- one als antiemetika
US4604397A (en) Certain benzo-(pyrano and thiopyrano)-pyridines, useful as CNS agents
SU1382400A3 (ru) Способ получени конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов
JPH0641471B2 (ja) チエノトリアゾロジアゼピン化合物およびその医薬用途
EP0160578A1 (en) 1,8-Naphthyridine derivatives
US4088647A (en) Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same
CS244107B2 (en) Method of substituted pyrdoido-(1,2-a)pyrimidines production
CH653036A5 (de) Substituierte thiazolo-(3,2-a)-pyrimidine.
US4138489A (en) Vasodilating octahydro-1,12-methano-oxymethano[2,3-a]-indoloquinolizines
DE2418498A1 (de) Verschmolzene pyrimidine und deren herstellung
SU1091859A3 (ru) Способ получени производных 2,3,6,7-тетрагидротиазоло/3,2-а/пиримидин-5-она (его варианты)
EP0538477B1 (en) Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient
US4086348A (en) Naphthyridine derivatives
US4721787A (en) Process for the preparation of benzo-(pyrano and thiopyrano)-pyridines
SU1376941A3 (ru) Способ получени производных пирролинона или их кислотно-аддитивных солей