CH653036A5 - Substituierte thiazolo-(3,2-a)-pyrimidine. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf substituierte Thiazolo-[3,2-a]-pyrimidine, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf pharmazeutische Präparate, die dieselben is enthalten.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel:
CHO
mit einer Verbindung der Formel:
(+) (-)
R4-CH2-P(Q)3 Y
oder mit einer Verbindung der Formel:
(I)
a ß ch ch.—r,
R4-CH2-P;
O OR11
1/
OR11
worin Ru Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in beiden Fällen umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin A eine Bindung bedeutet, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon überführt oder gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung überführt.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A eine Methylengruppe darstellt, sowie deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
worin
(VI) 30 A eine Bindung darstellt, so dass sich eine Doppelbindung zwischen den a- und ß-Kohlenstoffatomen ergibt, oder A eine Methylengruppe darstellt, so dass sich ein Cyclopro-panring ergibt, der die a- und ß-Kohlenstoffatome enthält; Ri und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils
35
a) Wasserstoff oder ein Halogenatom,
b) Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Trifhi-(VII) ormethyl,
c) Thienyl, Pyridyl, Biphenyl oder Naphthyl,
40 d) eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen bis drei Substituenten, die aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Formyloxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Formylamino und 4S Alkanoylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen gewählt sind, substituiert ist,
e) eine Phenylgruppe, die durch eine oder zwei Alkylendio-xygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, deren Sauerstoffatome an zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Phenyl-
50 ringes gebunden sind, substituiert ist, oder f) eine Gruppe der Formel:
-CH-COOR"
55
(viii) r'
ch=ch-ri mit Dimethylsulfoxoniummethylid umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin A eine Methylengruppe bedeutet, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon überführt oder gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung überführt.
worin R' und R", die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-60 atomen bedeuten, darstellen;
Rs a') Wasserstoff oder ein Halogenatom,
b') Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
65 c' ) Hydroxyl, Formyloxy oder Alkanoyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder d') Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyloxy mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
5
653 036
R.4
a") eine Pyridylgruppe, die unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
b") eine Grappe der Formel:
worin Rs Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c") eine Gruppe der Formel:
f^C1
^ i r7
worin Rö, R7 und Rg, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygrappe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder durch eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylteil substituiert ist, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Formyloxy oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel:
Rs
Rio worin R9 und Rio, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Formyl oder eine Alkanoylgrappe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, darstellen, oder d") eine Thiazolylgruppe, die unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet.
Zu den erfindungsgemässen Verbindungen gehören auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I sowie alle möglichen Isomeren (z.B. eis- oder trans-Isomere und optische Isomere) und die Gemische davon. Vorzugsweise liegt die Gruppe der Formel:
-CH-CH-R4
V
in der trans-Konfiguration vor.
Die Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy, Alkanoyl- und Alkanoyl-oxygrappen können verzweigte oder unverzweigte Gruppen sein. Wenn Ri und/oder R2 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, handelt es sich vorzugsweise um eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Wenn Ri und/oder R2 einen wie oben definiert substituierten Phenylring darstellen, ist der Phenylring vorzugsweise durch einen oder zwei Substituenten, die aus Chlor, Fluor,
Methyl, Methoxy, Hydroxyl, Alkylendioxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Amino gewählt sind, substituiert.
Wenn eines oder mehrere der Symbole Ri, R2 und R3 ein Halogenatom darstellt, handelt es sich vorzugsweise um Chlor oder Brom.
Wenn R3 Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Methoxy oder Äthoxy.
Wenn R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Methyl, Äthyl oder Propyl.
Wenn R9 und/oder Rio eine Alkanoylgrappe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, handelt es sich z.B. um Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Isovaleryl, vorzugsweise um Acetyl und Propionyl.
Wenn R4 substituiertes Pyridyl bedeutet, ist es vorzugsweise durch eine Methylgruppe substituiert.
Wenn R4 substituiertes Thiazolyl bedeutet, ist es vorzugsweise durch eine Methylgruppe substituiert.
Wenn Rs eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um eine Methyl- oder Äthylgrappe.
Wenn eines oder mehrere der Symbole R3, R6, R7 und Rs eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, handelt es sich z.B. um Acetoxy, Propionyloxy und Butyryloxy, vorzugsweise Acetoxy.
Vorzugsweise bedeuten R' und R" Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Wenn eines oder mehrere der Symbole R«, R7 und Rs eine Alkoxygrappe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, handelt es sich vorzugsweise um eine Methoxy- oder Äthoxy-gruppe.
Wenn eines oder mehrere der Symbole Rö, R7 und Rs eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, handelt es sich vorzugsweise um eine Methylgruppe.
Wenn eines oder mehrere der Symbole Ré, R7 und Rs ein Halogenatom darstellen, handelt es sich vorzugsweise um Chlor, Fluor oder Jod.
Von den erfindungsgemässen Verbindungen werden diejenigen Verbindungen der Formel Î, worin Ä die obige Bedeutung hat, Ri Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Carboxymethyl, Pyridyl, Biphenyl, Naphthyl oder Phenyl bedeutet, wobei das Phenyl unsubstituiert oder wie oben definiert substituiert ist, R2 Wasserstoff, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Phenyl, das unsubstituiert oder wie oben definiert substituiert ist, bedeutet, Rs Wasserstoff, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxymit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und R4 a"") eine Pyridylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert ist, b"") eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten, die aus Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Chlor, Jod, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Acetylamino und Acetoxy gewählt sind, substituiert ist, oder c"") eine Thiazolylgruppe, die unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon bevorzugt.
Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen sind entweder Salze mit anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumhydroxyd, oder Salze mit organischen Basen, wie Lysin, Triäthylamin, Triäthanol-amin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin, Di-(2-äthylhexyl)-amin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, N,N-Diäthylaminoäthyl-amin, N-Äthylmorpholin, ß-Phenyläthylamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin. N-Benzyl-N,N-dimethylamin und die anderen unbedenklichen organischen Amine, sowie die Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, oder die Salze mit organischen Säuren, z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Maleins
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
653 036
säure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure.
Beispiele von besonders bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen sind:
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Cyano-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Chlor-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Chlor-6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-
[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3,6-Dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2,3,6-Trimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-2-phenyl-7 -trans-[2-(3 -pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Äthyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(4-methyl-phenyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-py rimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-t2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2,6-Dichlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-2,3-dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-trifluormethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(4-fluor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(4-chlor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(4-methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(2-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(3-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(4-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(2-thienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure; 3-(4-Amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 3-Phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(4-Fluor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(4-Chlor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(4-Methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(3-Methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(4-Methoxy-phenyI)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(3,4-Äthylendioxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(4-Biphenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(2-Naphthyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(2-Pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(3-Pyridyl)-7-trans-t2-(3-pyridyI)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(4-PyridyI)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Methyl-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(4-N-Acetyl-amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]-3-(2-thienyl)-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze werden erfindungsgemäss hergestellt nach Verfahren, die dadurch gekennzeichnet sind, dass man a) eine Verbindung der Formel:
CH
oder ein Salz davon mit einem Aldehyd der Formel: R4-CHO (III)
6
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15
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30
35
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45
50
55
60
65
7
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umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin A eine Bindung bedeutet, oder b) eine Verbindung der Formel:
(")
(iv)
©
ch2pq5
worin Q Aryl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y(~> ein saures Anion bedeutet, mit einem Aldehyd der obigen Formel III umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin A eine Bindung bedeutet, oder c) eine Verbindung der Formel:
(v)
CHO
mit einer Verbindung der Formel:
(+) (-)
R4-CH2-P(Q)3 Y
oder mit einer Verbindung der Formel:
O ORn
»/
R4-CH2-P,
ORn
(VI)
(VII)
worin Rn Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in beiden Fällen umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin A eine Bindung bedeutet, bzw.
d) eine Verbindung der Formel:
(viii)
ch=ch-r.
mit Dimethylsulfoxoniummethylid umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin A eine Methylengruppe bedeutet, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon überführt oder gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung überführt. Isomerengemische können in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden, und erhaltene Verbindungen der Formel I können in andere Verbindungen der Formel I überführt werden.
Das saure Anion Y(_) in den Verbindungen der Formel IV und VI ist z.B. ein saures Anion, das von einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise von Salzsäuren oder Bromwasserstoffsäure, abgeleitet ist.
5 Wenn Q in den Verbindungen der Formel IV und VI Aryl bedeutet, ist es vorzugsweise Phenyl, und wenn Q Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist es vorzugsweise Äthyl.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder eines Salzes davon mit einem Aldehyd der Formel III wird vor-10 zugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Natriumäthylat, Natriummethylat, Natriumhydrid, Natriumamid oder Natriumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, das z.B. aus Methanol, Äthanol, Isopropanol,
Dioxan, Wasser und deren Gemischen gewählt ist, bei einer is Temperatur, die vorzugsweise im Bereich zwischen ca. 0 und 120°C liegt, ausgeführt.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IV und einem Aldehyd der Formel III sowie die Reaktion einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel 20 VI oder mit einer Verbindung der Formel VII können z.B. ausgeführt werden durch Behandlung mit einer Base, wie z.B. Dimethylsulfmylcarbanion oder Natriummethylat oder Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat oder mit einem Alkyllithiumderivat, vorzugsweise mit Methyllithium oder 25 Butyllithium oder Phenyllithium, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichloräthan, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd, Dimethylform-amid, Dimethylacetamid oder deren Gemischen, bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 10Q°C.
30 Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit Dimethylsulfoxonummethylid (hergestellt z.B. nach dem Verfahren, das in J. Chem. Soc., 1967,2495 beschrieben ist) kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, das z.B. aus Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Dioxan und 35 deren Gemischen gewählt ist, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich zwischen ca. 0 und ca. 50°C liegt, ausgeführt werden. Vorzugsweise werden 1 bis 3 Mol, insbesondere 1 bis 1,5 Mol, des Reagenzes pro Mol der Verbindung der Formel VIII verwendet.
40 Eine Verbindung der Formel I kann, wie oben erwähnt, nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden; z.B. können freie Hydroxylgruppen veräthert werden durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie Natrium-45 hydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriummethylat, Kaliumcarbonat oder Natriumäthylat, in einem Lösungsmittel, das z.B. aus Methanol, Äthanol, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid, Hexa-methylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran, Wasser und 50 deren Gemischen gewählt ist, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich zwischen ca. 0 und ca. 150°C liegt.
Ferner können die verätherten Hydroxylgruppen in freie Hydroxylgruppen übergeführt werden, z.B. durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid oder mit einer starken Säure, ss wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder mit einer Lewissäure, wie Aluminiumtrichlorid oder Bortribromid.
Eine Verbindung der Formel I, worin Ri und/oder R2, die gleich oder verschieden sind, eine Gruppe der Formel:
60
-CH-COO-C1-4—Alkyl
I
R'
65
bedeuten, kann in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin Ri und/oder R2, die gleich oder verschieden sind, eine Gruppe der Formel:
653036
8
-CH-COOH
I
R'
bedeuten, und zwar durch Hydrolyse, z.B. saure Hydrolyse unter Verwendung von z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure in Wasser, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Essigsäure oder Dioxan, wobei man bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis ca. 150°C arbeitet; die gleiche Reaktion kann z.B. auch durch Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer Temperatur von mehr als 50°C ausgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel I, worin Ri und/oder R2, die gleich oder verschieden sind, eine Gruppe der Formel:
-CH-COOH
I
R'
bedeuten, kann nach herkömmlichen Verfahren in eine andere Verbindung der Formel I, worin Ri und/oder R2, die gleich oder verschieden sind, eine Gruppe der Formel:
-CH-COO-Ci-4—Alkyl
!
R'
bedeuten, übergeführt werden, z.B. durch Umsetzung eines alkalischen Salzes der Säure mit einem geeigneten Alkylhalo-genid in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 100°C.
Die Veresterung einer Verbindung der Formel I, worin Ri und/oder R2, die gleich oder verschieden sind, eine Gruppe der Formel:
-CH-COOH
I
R'
bedeuten, kann aber auch ausgeführt werden durch Überführung der Carbonsäure in das entsprechende Halogencarbo-nylderivat, vorzugsweise Chlorcarbonylderivat, durch Umsetzung z.B. mit dem gewünschten Säurehalogenid, beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosphortrichlo-rid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid, entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich von ca. 0 bis ca. 120°C liegt, und anschliessende Umsetzung des resultierenden Halogencarbonylderivates mit einem geeigneten Alkohol der Formel R"-OH, worin R"
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen ca. 0 und ca. 120°C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin.
Eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe, die als Substituenten in einem Phenylring einer Verbindung der Formel I vorliegen, können unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, die in der organischen Chemie wohlbekannt sind, in eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen übergeführt werden.
Eine Nitrogruppe, die als Substituent in einem Phenylring einer Verbindung der Formel I vorliegt, kann in eine Aminogruppe übergeführt werden durch Behandlung mit beispielsweise Stannochlorid in konzentrierter Salzsäure, wobei man erforderlichenfalls ein organisches Kolösungsmittel, wie Essigsäure, Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und ca. 100°C.
Auch die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I sowie die Überführung eines Salzes in die freie Verbindung und die Auftrennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren können in herkömmlicher Weise ausgeführt werden.
Zum Beispiel kann die Trennung eines Gemisches von optischen Isomeren in die einzelnen Isomeren ausgeführt werden durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base und anschliessende fraktionierte Kristallisation.
So kann die Trennung eines Gemisches von geometrischen Isomeren beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel II, worin R3 von Hydroxyl und Brom verschieden ist, können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
I II Cix)
s /"^XsNH2
oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel: R13OOC-CH-R3 (X)
I
or chs worin R3 die obige Bedeutung mit Ausnahme von Hydroxyl und Brom hat und R13 vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel IX und einer Verbindung der Formel X kann z.B. ausgeführt werden in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Polyphosphorsäure (Polyphosphorsäure bedeutet ein Gemisch von etwa gleichen Gewichtsmengen 99%iger H3PO4 und P2O5), Schwefelsäure, Methansulfonsäure oderp-Tolu-olsulfonsäure, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich zwischen ca. 50 und 150°C liegt; die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Essigsäure, Ameisensäure, Benzol, Toluol, Xylol, Äthylenglycolmonomethyläther und Dichloräthan, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel II, worin R3 Alkoxy oder Alkenyloxy bedeutet, können aber auch z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
(xi)
mit einem geeigneten Alkyhalogenid mit 1 bis 43 Kohlenstoffatomen oder Alkenylhalogenid mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem Chlorid, Bromid oder Jodid, in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Natriumhydrid, Natriummethylat, Natriumcarbonat oder Kali-
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65
9
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umcarbonat, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ca. 120°C.
Die Verbindungen der Formel II, worin R3 Halogen, z.B. Brom oder Chlor, bedeutet, können z.B. erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin R3 Wasserstoff bedeutet, mit einem geeigneten Halogensuccin-imid, z.B. N-Bromsuccinimid, oder mit Sulfurylchlorid, wobei man bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis ca. 100°C in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, arbeitet.
Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
(xii)
worin Y einen Rest bedeutet, der in ein Anion YH gemäss obiger Definition übergeführt werden kann, mit einer Verbindung der Formel P(Q)3 in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur.
Die Verbindungen der Formel V können z.B. hergestellt werden durch Oxydation einer Verbindung der Formel:
(xiii)
h9oh z.B. mit Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Dicyclohexyl-carbodiimid und Phosphorsäure oder Pyridinium-trifluor-acetat (Moffat-Reaktion) in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Dimethylsulfoxyd, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C.
Die Verbindungen der Formel V können aber auch z.B. hergestellt werden durch Hydrolysieren einer Verbindung der Formel:
(xiv)
Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis ca. 120°C.
Die Verbindungen der Formel VIII können z.B. hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II unter s Anwendung der gleichen Versuchsbedingungen wie oben definiert mit einem Aldehyd der Formel III umsetzt.
Die Verbindungen der Formel XI können z.B. hergestellt werden durch Hydrolysieren einer Verbindung der Formel:
(xv)
20 worin R15 Formyl oder eine Alkanoylgrappe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet; die Hydrolyse kann z.B. ausgeführt werden durch Behandlung mit einer Base, die Natrumbicar-bonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcar-bonat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder mit 25 einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Orthophosphorsäure, in einem wässrigen Medium oder in Gegenwart eines organischen Kolösungsmittels, wie Dioxan, Aceton, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, 30 bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur.
Die Verbindungen der Formel XII, worin Y Halogen bedeutet und R3 Wasserstoff bedeutet, können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX 35 oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:
COOR13
40
I
CH2
I
(XVI)
O CHzY
worin Ru Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, oder eine Alkoxygrappe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; die Hydrolyse einer Verbindung der Formel XIV kann z.B. ausgeführt werden durch Behandlung mit einer wässrigen Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Aceton,
4S worin Y ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet, und zwar unter Anwendung der gleichen Versuchsbedingungen wie oben für die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IX und einer Verbindung der Formel X angegeben.
so Die Verbindungen der Formel XII, worin R3 von Wasserstoff verschieden ist und Y Halogen, z.B. Chlor oder Brom, bedeutet, können z.B. hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel II, worin R3 von Wasserstoff verschieden ist, durch Umsetzung mit einem N-Halogensuccinimid, vor-55 zugsweise N-Bromsuccinimid, in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur.
Die Verbindungen der Formel XII, worin R3 Chlor oder Brom bedeutet, können aber auch hergestellt werden durch 60 Umsetzung einer Verbindung der Formel XII, worin R3 Wasserstoffbedeutet, mit einem geeigneten Halogenierungs-mittel, wie Chlorsuccinimid oder Bromsuccinimid, Sulfurylchlorid oder Pyridinium-bromid-perbromid, wobei man bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C arbeitet und 6S als Lösungsmittel bei der Reaktion mit Sulfurylchlorid z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder Dichloräthan, bei der Reaktion mit Pyridinium-bromid-perbromid Pyridin und bei der Reaktion mit einem Halogensuccinimid Benzol verwendet.
653036
10
Die Verbindungen der Formel XIII können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XII, worin Y eine gute abspaltbare Gruppe, z.B. Chlor oder Brom, bedeutet, mit Kaliumacetat oder Natriumacetat in Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100°C, so dass man das entsprechende Acetoxyderivat erhält, das seinerseits zu dem entsprechenden Alkohol der Formel XIII hydrolysiert wird, z.B. durch Behandlung mit 37%igem Chlorwasserstoff in Dioxan bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur.
Die Verbindungen der Formel XIV können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel:
CQOR13 [
C-R3
Ii
C Rl4
/ \/
Riß CH
Rl4
(XVII)
brauchbar zur Verringerung der unerwünschten gastrointesti-nalen Nebenwirkungen bei der systemischen Verabreichung von antiinflammatorischen Inhibitoren der Prostaglandin-synthetase und können daher für diesen Zweck in Kombina-5 tion mit denselben verwendet werden. Die antihelkogene Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wird z.B. durch die Tatsache bewiesen, dass sie in dem Test der Hemmung von durch Beschränkung der Bewegungsfreiheit von Ratten hervorgerufenen Geschwüren nach der Methode von io Bonfils et al. [Thérapie (1960), 5,1096; Jap. J. Pharmac. (1945), 43,5] wirksam sind. Sechs männlichen Sprague-Dawley-Ratten (100 bis 120 g), die 24 Stunden lang nichts gefressen hatten, wurden für den Versuch verwendet. Ein quadratisches flexibles kleinmaschiges Drahtnetz wurde für 15 die Immobilisierung verwendet, und 4 Stunden nach der Immobilisierung wurden die Ratten getötet, ihre Mägen entfernt und die Läsionen unter einem Präpariermikroskop gezählt. Die getesteten Verbindungen wurden eine Stunde vor der Immobilisierung per os (p.o.) verabreicht. Die folgende 20 Tabelle I zeigt z.B. die bei dem obigen Test erhaltenen angenäherten ED50- Werte der antihelkogenen Aktivität bei Ratten, die für zwei erfindungsgemässe Verbindungen nach oraler Verabreichung bestimmt wurden:
25
worin R16 Amino, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Trialkyl-silyloxy mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen bedeutet, unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Toluol, Xylol, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels auf eine Temperatur von ca. 50 bis ca. 170°C, vorzugsweise von ca. 120 bis ca. 150°C.
Die Verbindungen der Formel XV können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:
Tabelle I
COOR13
I
CH-ORis
I
C
(XVIII)
/
O CHs
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel IX und einer Verbindung der Formel XVIII kann z.B. ausgeführt werden in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Polyphosphorsäure (Polyphosphorsäure bedeutet ein Gemisch von ca. gleichen Gewichtsmengen 99%iger H3P04undP205), Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich zwischen ca. 50 und 150°C liegt; die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Benzol, Toluol, Xylol, Äthylenglycoläthyläther oder Dichloräthan, ausgeführt, aber sie kann auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formeln III, VI, VII, IX, X, XVI und XVII sind bekannte Verbindungen und können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden; in manchen Fällen sind sie im Handel erhältliche Produkte.
Die erfindungsgemässen Verbindungen wirken auf den Magen-Darm-Trakt; insbesondere haben sie antihelkogene und gastrische antisekretorische Wirkung und sind daher in der Therapie brauchbar, z.B. zur Prophylaxe und Behandlung von Ulcus pepticum, beispielsweise Ulcus duodeni, ven-triculi und oesophagi, und zur Hemmung der Magensäuresekretion. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch
Verbindung
Antihelkogene Aktivität p.o.
30
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]- EDso = 9 mg/kg 5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on
2-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]- EDso = 10 mg/kg 5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on
35.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben auch gastrische antisekretorische Wirkung, wie z.B. durch die Tatsache bewiesen, dass sie sich nach intraduodenaler Verabreichung 40 bei der Hemmung der Magensaftsekretion bei Ratten nach der Methode von H. Shay et al. [Gastroenter. (1945), 43,5] als wirksam erwiesen. Die gastrische antisekretorische Wirkung wurde bei Ratten mittels der Pylorusligaturmethode bewertet. Sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (110 bis 130 g) 45 wurden für jede Gruppe verwendet. 24 Stunden vor dem Test wurde den Ratten das Futter weggenommen, aber die Wasserzufuhr wurde aufrechterhalten. An dem Tag der Operation wurde der Pylorus unter leichter Ätheranästhesie abgebunden. Die einzelnen Verbindungen wurden im Zeitpunkt so der Ligatur intraduodenal (i.d.) injiziert. Vier Stunden nach der Ligatur wurden die Ratten getötet; die Magensekretion wurde gesammelt und 10 Minuten lang bei 3500 Umdrehungen pro Minute zentrifugiert, worauf das Volumen ohne das Sediment bestimmt wurde. Die Menge der freien Salz-55 säure in dem Magensaft wurde durch Titration gegen 0,01-normales Natriumhydroxyd bis pH = 7,0 bestimmt. Eine der bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen mit gastrischer antisekretorischer Wirkung ist z.B. die Verbindung 6-Methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-60 a]-pyrimidin-5-on, die in dem obigen Test bei der Ratte nach intraduodenaler Verabreichung einen angenäherten EDso-Wert von 30 mg/kg hat.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben auch antiinflammatorische Wirkung, wie z.B. durch die Tatsache 65 bewiesen wird, dass sie nach oraler Verabreichung hemmend wirken auf A) die Ödembildung in der Hintgerpfote von Ratten in Reaktion auf eine subplantare Injektion von Car-raghenin nach der Methode von C. A. Winter et al. (J.
11
653036
Pharmac. Exp. Therap. 1963,141,369) und P. Lence (Arch. Int. Pharmacodyn., 1962, 136,237), und B) der Reversed Passive Arthus Reaction (RPAR) in der Rattenpfote, bewirkt durch die Wechselwirkung von Antigen und Antikörper, die zur Bildung eines präzipitierenden Immunkomplexes,
gefolgt von der Fixierung von Komplement und der Ansammlung von polymorphkernigen Leukozyten an einem Brennpunkt, führt (D.K. Gemmell, J. Cottney und A. J.
Lewis, Agents and Actions 9/1, S. 107,1979).
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben auch analgetische Wirkung. Die analgetische Wirkung wurde z.B. bestimmt mit Hilfe des durch Phenylchinon bewirkten Krümmungstests bei Mäusen nach Siegmund [Siegmund et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 95,729 (1957)].
Daher können die erfindungsgemässen Verbindungen in der Therapie zur Behandlung von Schmerzen und entzündlichen Prozessen, z.B. rheumatoider Arthritis und Osteoarthrose, verwendet werden. Die folgenden Tabellen II und III zeigen z.B. die angenäherten ED2s-Werte der antiinflammatorischen Aktivität in den obigen Tests bei der Ratte nach oraler Verabreichung für einige erfmdungsgemässe Verbindungen.
Tabelle II
Verbindung
Antiinflammatorische Aktivität
Durch Carraghenin hervorgerufenes Ödem
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]- ED25 = 6 mg/kg
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on
2-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]- ED25 = 16 mg/kg
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on
6-Methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)- ED25 = 15 mg/kg
äthenyl]-5H-thiazolo-
[3,2-a]-pyrimidin-5-on
Tabelle III
Verbindung
Antiinflammatorische Aktivität -RPAR-Reaktion
6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)- ED25 = 22 mg/kg
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-
5-on
2-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)- ED25 = 25 mg/kg
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-
5-on
Eine der in bezug auf die analgetische Wirkung bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen ist z.B. die Verbindung 2-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, die nach oraler Verabreichung in dem Test der durch Phenylchinon bewirkten Krümmung bei Mäusen einen angenäherten ED2s-Wert von 25 mg/kg hat.
Ferner wirken die erfindungsgemässen Verbindungen in vivo hemmend auf die TXA2-Synthetase und können daher in der Therapie brauchbar sein, z.B. bei der Prophylaxe und Behandlung aller Arten von Thrombose, peripheren Vasculo-pathien und Koronararterienerkrankungen. Die Wirkung auf die TXAz-Synthetase wurde z.B. bewertet bei Ratten durch Verabreichung der Verbindungen in einer einzigen oralen Dosis von 10 mg/kg und Bestimmung der Konzentration von TXB2 in dem Serum der Tiere, die zwei Stunden nach der Verabreichung des Wirkstoffes getötet wurden. Als bevorzugtes Beispiel einer Verbindung mit Hemmwirkung auf die TXA2-Synthetase kann 6-Methyl-7-trans-[2-(3-s pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on erwähnt werden.
Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen lndex können die erfindungsgemässen Verbindungen gefahrlos in der Medizin verwendet werden. Zum Beispiel ist die angenä-10 herte akute Toxizität (LDso) der Verbindungen 7-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on und 2-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on bei der Maus, bestimmt durch eine einzige Verabreichung von zunehmenden Dosen und gemessen am ls siebten Tag der Behandlung, höher als 800 mg/kg per os. Analoge Toxizitätsdaten wurden für andere erfmdungsgemässe Verbindungen gefunden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in einer Vielzahl von Dosierungsformen, z.B. oral in Form von 20 Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder mit einem Film beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, z.B. intramuskulär, oder durch intravenöse Injektion oder Infusion, verabreicht werden.
25 Die Dosierung hängt von dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und der Art der Verabreichung ab; z.B. liegt die für die orale Verabreichung an Erwachsene gewählte Dosierung im Bereich von ca. 50 bis ca. 200 mg/pro Dosis 1-bis 5mal täglich.
30 Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Präparate, die eine erfindungsgemässe Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutischen Exzipiens (das ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann) enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate, die die erfindungsge-35 mässen Verbindungen enthalten, werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
Zum Beispiel können die festen oralen Formen zusammen mit der Wirksubstanz Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Dex-40 trose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke, Gleitmittel, z.B. Siliciumdioxyd, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Poly-äthylenglycole, Bindemittel, z.B. Stärken, arabische Gummis, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose 45 oder Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittel, z.B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat, aufschäumende Gemische, Farbstoffe, Süssungsmittel, Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate, und allgemein nichttoxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die so in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Überziehen mit Zucker oder Film-beschichtungsverfahren.
55 Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
Die Sirupe können als Träger z.B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetes-60 Patienten verabreicht werden soll, als Träger nur Produkte enthalten, die nicht zu Glucose metabolisierbar sind oder nur in sehr geringen Mengen zu Glucose metabolisierbar sind, z.B. Sorbit.
Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger 65 z.B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylal-kohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre
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12
Injektion können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Äthyloleat, Glycole, z.B. Propylenglycol, und gewünschten-falls eine geeignete Menge Lidocain-hydrochlorid enthalten.
Die Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion s können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten, oder vorzugsweise können sie in Form von sterilen, wässrigen, isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. Kakaobutter, 10 Polyäthylenglycol, einen oberflächenaktiven Polyoxyäthy-lensorbitanfettsäureester oder Lecithin, enthalten. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 15
3,06 g 2-Amino-thiazol wurden unter Rühren bei 100°C 2 Stunden lang mit 6,4 g 2-MethyIacetessigsäureäthylester in 15,3 g Polyphosphorsäure (7,1 g P2O5 und 8,2 g 99%ige H3PO4) umgesetzt. Nach dem Abkühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren wurde der Niederschlag abfiltriert, 20 mit Wasser gewaschen und aus Isopropyläther kristallisiert, wobei 5,04 g 6,7-Dimethyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-
5-on vom Schmelzpunkt 112 bis 113°C erhalten wurden;
dieses wurde dann unter Rühren bei Rückflusstemperatur in Gegenwart von 4,55 g Natriummethylat 12 Stunden lang mit 2s 5,99 g 3-Pyridin-carboxaldehyd in 130 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen; durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 3,2 g 6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelz- 30 punkt 192 bis 194°C.
NMR (CDCb), 8, ppm:
2,36 (s) 3H, CHs), 6,97 (d) (H, C-2 Proton), 7,38 (dd) (1H, C-5-Pyridylproton), 7,38 (d), 1H, ß-Äthenylproton), 7,91 (d) 3s (1H, a-Äthenylproton), 7,97 (d) (IH, C-3 Proton), 8,00 (m) (1H, C-4-Pyridylproton), 8,62 (dd) (1H, C-6-Pyridylproton), 8,88 (d) (1H, C-2-Pyridylproton); Jhœhp = 16 Hz.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung der entsprechenden Aldehyde hergestellt: 40
6-Methyl-7-trans-[2-(4-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 252-253°C; 6-Methyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridiyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 198-199°C; 45 6-Methyl-7-trans-[2-(l-methyl-2-pyrrolyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Methyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 189-190°C; 6-Methyl-7-trans-[2-phenyl-äthenyl)-5H-thiazolo- 50 [3,2-a]-pyrimidin-5-on, 173-175°C; 6-Methyl-7-trans-[2-(4-chlor-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, 223-224°C; 6-Methyl-7-trans-[2-(2,6-dichlor-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 202-204°C; 55 2-Cyano-6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Methyl-7-trans-[2-(3-methyl-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(4-methyl-phenyl)-äthenyl]- 60
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 190-192°C; 6-Methyl-7-trans-[2-(2-methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Methyl-2-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 274-277°C. 65
Beispiel 2
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden
Verbindungen unter Verwendung des entsprechenden 2-Alkyl-acetessigsäureäthylesters hergestellt:
6-Äthyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 176-177°C; 6-Propyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 190-191°C; 6-Äthyl-7-trans-[2-(4-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Propyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Äthyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Äthyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthenyI]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 3
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung von 2-Chlor-acetessigsäu-reäthylester hergestellt:
6-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 235-237°C; 6-Chlor-7-trans-[2-phenyl-äthenyl)-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 230-232°C; 6-Chlor-7-trans-[2-(4-chlor-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 271-272°C;
6-Chlor-7-trans-[2-(2,6-dichlor-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 4
5 g 2-Amino-thiazol wurden unter Rühren bei 100°C 8 Stunden lang mit 10,8 g 4-Chlor-acetessigsäureäthylester in 25 g Polyphosphorsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; das erhaltene 7-Chlormethyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 136-138°C (8,8 g) wurde unter Rühren bei Rückflusstemperatur 30 Stunden lang mit 12,8 g Triphe-nylphosphin in 130 ml Acetonitril umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Isopropyläther gewaschen, wobei 20,6 g (5H-Thiazolo-[3,2-a]-pyri-midin-5-on-7-yl)-methyl-triphenylphosphoniumchlorid vom Schmelzpunkt 295-299°C erhalten wurden, die unter Rühren zu einer Suspension von 2,61 g 50°/oigem Natriumhydrid in 300 ml Dimethylsulfoxyd und 200 ml Dichloräthan gegeben und bei Raumtemperatur 6 Stunden lang mit 7,15 g 3-Pyri-dincarboxaldehyd umgesetzt wurden. Nach Verdampfen des Dichloräthans im Vakuum wurde die Lösung mit Eiswasser verdünnt und der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus Isopropylalkohol erhielt man 6,2 g 7-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 206-207°C. NMR (DMSO d6), 5, ppm:
6,41 (s) (IH, C-6 Proton), 7,36 (d) (1H, ß-Äthenylproton), 7,45 (dd) (1H, C-5-Pyridylproton), 7,58 (d) (1H, C-2 Proton), 7,82 (d) (1H, a-Äthenylproton), 8,06 (d) (1H, C-3 Proton), 8,17 (dt) (1H, C-4-Pyridylproton), 8,60 (dd) (1H, C-6-Pyri-dylproton), 8,91 (d) (1H, C-2-Pyridylproton); JuaHß =16 Hz.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung der entsprechenden Aldehyde hergestellt:
7-trans-[2-(2-Pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 231-232°C; 7-trans-[2-(4-Pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 246-247°C; 7-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-
[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 213-216°C; 7-trans-[2-(2-pyrrolyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 209-211°C;
7-trans-[2-( 1 -Methyl-3-pyrrolyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 211-212°C; 7-trans-[2-(l-Äthyl-2-pyrrolyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 198-200°C;
7-trans-[2-(3-Chlor-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 230-233°C; 7-trans-[2-(4-Chlor-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 208-209°C; 7-trans-[2-(2,6-Dichlor-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 175~177°C; 7-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 185-186°C; 7-trans-[2-(3-Hydroxy-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 226-229°C; 7-trans-[2-(4-Hydroxy-3-jod-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 250-270°C (Zers.); 7-trans-[2-(4-N,N-Dimethylamino-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 233-234°C; 7-trans-[2-(2-Nitro-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 280-290°C (Zers.); 7-trans-{2-[3-(3-N,N-Dimethylamino-propoxy)-phenyl]-äthenyl}-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 7-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 214-216°C; 7-trans-[2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl]-5 H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 5
8 g 2-Amino-5-chlor-thiazol-hydrochlorid wurden unter Rühren bei 110°C eine Stunde lang mit 15,8 g 4-Chloracet-essigsäureäthylester in 40 g Polyphosphorsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen, Verdünnen mit Wasser und Neutralisieren mit 35%igem Natriumhydroxyd wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Kristallisation aus Isopropyläther erhielt man 7,45 g 2-Chlor-7-chlor-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 123-125°C, die unter Rühren bei Rückflusstemperatur 10 Stunden lang mit 9,42 g Triphenylphosphin in 100 ml Ace-tonitril umgesetzt wurden. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen,
wobei 10 g (2-Chlor-6H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on-7-yl)-methyltriphenylphosphoniumchlorid vom Schmelzpunkt 300-310°C unter Zersetzung erhalten wurden, die in 40 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert und bei Raumtemperatur unter Rühren 10 Minuten lang mit einer Lösung von 2,48 g Kalium-tert.-butylat in 40 ml Dimethylsulfoxyd behandelt wurden. Die so erhaltene Ylidlösung wurde mit einer Lösung von 2,45 g 3-Pyridin-carboxaldehyd in 20 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten; nach Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren mit Natriumdi-hydrogenphosphat wurde der Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Isopropyl-alkohol kristallisiert, wobei 4,3 g 2-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 189-190°C erhalten wurden.
NMR (CDCb), 5, ppm:
6,24 (s) (IH, C-6 Proton), 6,91 (d) (1H, ß-Äthenylproton), 7,30 (dd) (1H, C-5-Pyridylproton), 7,71 (d) (1H, a-Äthenyl-proton), 7,82 (s) (1H, C-3 Proton), 7,87 (ddd) (1H, C-4-Pyri-
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dylproton), 8,55 (dd) (1H, C-6-Pyridylproton), 8,77 (d) (1H, C-2-Pyridylproton); JHaHß =16 Hz.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Chlor-7-trans-[2-(4-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Chlor-7-trans-[2-( 1 -methyl-2-pyrrolyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 191-193°C; 2,3-Dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 179-180°C; 3-Trifiuormethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 224-226°C;
2-Brom-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 211-213°C;
3-tert.-Butyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Cyano-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 248-250°C.
NMR (DMSO d6), 5, ppm:
6,40 (s) (1H, C-6 Proton), 7,32 (d) (1H, ß-Äthenylproton), 7,44 (dd) (1H, C-5-Pyridylproton), 7,72 (d) (1H, a-Äthenyl-proton), 8,11 (ddd) (1H, C-4-Pyridylproton), 8,52 (m) (1H, C-6-Pyridylproton), 8,84 (dd) (1H, C-2-Pyridylproton), 9,00 (s) (1H, C-3 Proton); Jh«hp = 16 Hz.
Beispiel 6
7,8 g 7-Chlormethyl-3-phenyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyri-midin-5-on vom Schmelzpunkt 194-195°C, die gemäss Beispiel 5 hergestellt worden waren, wurden unter Rühren bei Rückflusstemperatur 24 Stunden lang mit 8 g Triphenylphosphin in 250 ml Acetonitril umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Isopropyläther verdünnt und der Niederschlag abfiltriert, wobei man 11g (3-Phenyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on-7-yl)-methyl-triphenylphosphoniumchlorid erhielt, die in 50 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,46 g Kalium-tert.-butylat in 50 ml Dimethylsulfoxyd behandelt wurden. Die so erhaltene Ylidlösung wurde bei Raumtemperatur 60 Minuten lang mit 2,36 g 34-Pyridin-carboxaldehyd umgesetzt; dann wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Natriumdihydrogenphosphat neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol erhielt man 2,8 g 3-Phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 270-272°C.
NMR (CDCb), S, ppm:
6,17 (s) (1H, C-6 Proton), 6,70 (s) (1H, C-2 Proton), 6,97 (d) (1H, ß-Äthenylproton), 7,34 (dd) (1H, C-5-Pyridylproton), 7,39 (s) (5H, Phenylprotonen), 7,77 (d) (1H, a-Äthenylproton), 7,87 (m) (1H, C-4-Pyridylproton), 8,54 (m) (1H, C-6-Pyridylproton), 8,80 (dd) (1H, C-2-Pyridylproton); Jhohp = 16 Hz.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(4-Fluor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 241-243°C; 3-(2-Chlorphenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
13
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
653 036
14
3-(3-Chlor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(4-Chlor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 282-283°C;
3-(3-Trifluormethyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]- 5
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(2-Methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(3-Methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazoIo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 10
3-(4-Methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 254-255°C;
3-(2-Methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(3-Methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]- 15
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 209-210°C;
3-(4-Methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 241-242°C;
3-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 20
3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(3,4-Äthylendioxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 232-236°C;
3-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)- 2s
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(4-Hydroxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 30
2-Methyl-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 234-237°C;
2-Äthyl-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(4-Biphenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]- 35 5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 239-240°C; 3-(2-Naphthyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 308-310°C;
3-(3-Hydroxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 40
4-(4-Acetoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 3-(2-Nitro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 264-266°C; 3-(4-Nitro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]- 45 5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 290-293°C (Zers.); 3-(2-Amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 3-(3-Amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; so 3-(4-Amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 282-284°C (Zers.); 2,3-Diphenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 249-250°C.
55
Beispiel 7
5,30 g 7-Chlormethyl-3-(3-pyridyl)-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 280-290°C unter Zersetzung, hergestellt gemäss Beispiel 6, wurden unter Rühren bei Rückflusstemperatur 40 Stunden lang mit 5 g Triphenylphos- eo phin in 500 ml Acetonitril umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Isopropyläther verdünnt und der Niederschlag abfiltriert, wobei man 8 g [3-(3-Pyridyl)-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on-7-yI]-methyl-triphenylphosphoniumchlorid 65 erhielt, die in 100 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,66 g Kalium-tert.-butylat in 50 ml Dimethylsulfoxyd behandelt wurden. Die so erhaltene Ylidlösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang mit 1,74 g 3-Pyridin-carboxaldehyd umgesetzt; dann wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Natriumdihydrogenphosphat neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol erhielt man 2,8 g 3-(3-Pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 270 bis 272°C.
NMR(CF3COOD + CDCb), 5, ppm:
6,82 (s) (IH, C-6 Proton), 7,51 (d) (IH, ß-Äthenylproton), 7,76 (s) (IH, C-2 Proton), 7,96 (d) (IH, a-Äthenylproton), 8,01-8,36 (m) (2H, C-5-Pyridylprotonen),8,70-9,00 (m) (4H, C-4- und C-6-Pyridylprotonen), 9,11 (bs) (2K, C-2-Pyridyl-pro tonen); Jh«hp =16 Hz.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]-3-(2-thienyl)-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 121-125°C; 3-(2-Pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(4-Pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 8
8 g 2-Amino-5-chlor-thiazol-hydrochlorid wurden unter Rühren bei 110°C eine Stunde lang mit 15,8 g 4-Chloracet-essigsäureäthylester in 40 g Polyphosphorsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen, Verdünnen mit Wasser und Neutralisieren mit 35%igem Natriumhydroxyd wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Kristallisation aus Isopropyläther erhielt man 7,45 g 2-Chlor-7-chlor-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 123 bis 125°C, die unter Rühren bei Rückflusstemperatur 10 Stunden lang mit 9,42 g Triphenylphosphin in 100 ml Acetonitril umgesetzt wurden. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen, wobei 10g(2-Chlor-5H-thiazolo-[3,2-aj-pyrimidin-5-on-7-yl)-methyl-triphenylphosphoniumchlorid vom Schmelzpunkt 300 bis 310°C erhalten wurden, die in 40 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert und bei Raumtemperatur unter Rühren 10 Minuten lang mit einer Lösung von 2,48 g Kalium-tert.-butylat in 40 ml Dimethylsulfoxyd umgesetzt wurden. Die so erhaltene Ylidlösung wurde mit einer Lösung von 3,1g 5-Formyl-2-methylthiazol in 20 ml Dimethylsulfoxyd versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren 50 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten; nach Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren mit Natriumdihydrogenphosphat wurde der Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol kristallisiert, wobei 3,4 g 2-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 224 bis 226°C erhalten wurden.
NMR (CDCb), 5, ppm:
2,97 (s) (3H, -CHs), 6,61 (s) (IH, C-6 Proton), 6,78 (d) (IH, ß-Äthenylproton), 7,82 (d) (IH, a-Äthenylproton), 7,88 (s) (IH, C-3 Proton), 8,02 (s) (IH, C-4-Thiazolylproton); Ihohp = 16 Hz.
In analoger Weise wurden, ausgehend von den entsprechenden 2-Amino-thiazolen, die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-trans-[2-(Methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 245-248°C; 2-Cyano-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl))-äthenyl]-
15
653036
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2,3-Dimethyl-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2,3-Diphenyl-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(2-Methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]-3-phenyl-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(2-Methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]-3-trifluormethyl-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(2-Methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]-3-(3-pyridyl)-
5H-thiazolo-[3,2-aj-pyrimidin-5-on.
io
Beispiel 9
10 g 7-Chlormethyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, hergestellt gemäss Beispiel 4, wurden in 200 ml Dimethyl- is formamid gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 10 g wasserfreiem Kaliumacetat umgesetzt. Nach Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallistion aus Methanol erhielt man 7,5 g 7-Acetoxymethyl-5H-thia- 20 zolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 144 bis 145°C, die unter Rühren bei Raumtemperatur durch Behandeln mit 50 ml 37%igem Chlorwasserstoff in 100 ml Dioxan eine Stunde lang hydrolysiert wurden. Das Reaktionsgemisch wurde mit Aceton verdünnt und der Niederschlag abfiltriert 2s und dann mit wässrigem Dinatriumhydrogenphosphat behandelt; durch Filtration und wiederholtes Waschen mit Wasser, bis die Waschflüssigkeit neutral reagierte, erhielt man 4,8 g 7-Hydroxymethyl-5-H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 189 bis 191 °C, die unter Rühren bei 30 Raumtemperatur in Gegenwart von 0,9 ml Trifluoressigsäure und 1,53 ml Pyridin 24 Stunden lang mit 12,6 g Dicyclohexyl-carbodiimid in 80 ml Benzol und 36 ml Dimethylsulfoxyd umgesetzt wurden. Nach Behandlung mit 2,8 g Oxalsäuredihydrat bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag von 35 Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und die organische Lösung im Vakuum zur Trockene eingeengt; der Rückstand wurde über eine Siliciumdioxydsäule unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Äthylacetat im Verhältnis 8:2 als Eluierungsmittel gereinigt. Durch Kristallisation aus 40 Äthylacetat erhielt man 1,3 g 7-Formyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 184 bis 186°C, die bei Raumtemperatur unter Behandeln mit 0,274 g 50%igem Natriumhydrid in 6 ml Dimethylsulfoxyd und 4 ml Dichloräthan 16 Stunden lang mit 1,87 g Triphenylphosphonium- 45 benzylchlorid umgesetzt wurden. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde die Lösung mit Eiswasser verdünnt und der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus Isopropyläther erhielt man l,2g7-trans-(2-Phenyläthenyl)-5H-thiazolo-[3,2-a]- so pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 198 bis 200°C.
NMR (DMSO d6), S, ppm:
6,40 (s) (IH, C-6 Proton), 7,22 (d) (IH, ß-Äthenylproton), 7,3-7,8 (m) (5H, Phenylprotonen), 7,54 (d) (IH, C-2 Proton), 55 7,80 (d) (IH, a-Äthenylproton), 8,04 (d) (IH, C-3 Proton);
Jhcchp =16 Hz.
Beispiel 10
2 g 2-Amino-4,5-dimethyl-thiazol wurden unter Rühren 60 bei 140°C 15 Stunden lang mit 5,4 g 3-Amino-4,4-diäthoxy-2-methyl-crotonsäureäthylester in 15 ml Dimethylacetamid umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert; die organische Phase wurde mit 0,1 -normaler Salzsäure und 6s Wasser gewaschen und dann mit Kohle entfärbt. Nach dem Eindampfen im Vakuum zur Trockene wurde der Rückstand über eine Flash-Säule unter Verwendung eines Gemisches von Hexan und Äthylacetat im Verhältnis 3:2 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0,9 g 7-Diäthoxymethyl-2,3,6-tri-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 84 bis 85°C erhalten wurden, die in 10 ml Dioxan gelöst und unter Rühren bei 50°C 30 Minuten lang mit 15 ml 5%iger Salzsäure behandelt wurden. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 10%igem Natriumhydroxyd neutralisiert, mit Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert; die organische Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Hexan kristallisiert, wobei 0,6 g 7-Formyl-2,3,6-trimethyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyri-midin-5-on vom Schmelzpunkt 170 bis 173°C erhalten wurden. Diese wurden bei Raumtemperatur eine Stunde lang mit dem Ylid umgesetzt, das durch Behandlung von 1,05 g (3-PyridyI)-methyl-triphenylphosphoniumchlorid mit 0,3 g Kalium-tert.-butylat in 30 ml Dimethylsulfoxyd erhalten worden war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser, das Natriumdihydrogenphosphat enthielt, verdünnt und dann mit Äthylacetat extrahiert; die organische Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Hexan kristallisiert, wobei 0,25 g 2,3,6-Trimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 193 bis 195°C erhalten wurden.
NMR (CDCb), 8, ppm:
2,22 (s) (3H, CHs), 2,24 (s) (3H, CHs), 2,70 (s) (3H, CHs), 7,22 (d) (IH, ß-Äthenylproton),7,28 (ddd) (IH, C-5-Pyridyl-proton), 7,74 (d) (IH, a-Äthenylproton), 7,86 (ddd) (IH, C-4-Pyridylproton), 8,49 (d) (IH, C-6-Pyridylproton), 8,75 (dd) (IH, C-2-Pyridylproton); JHaHp =16 Hz.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Chlor-6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, NMR (CDCb), 8, ppm: 2,28 (s) (3H, CHs), 6,94 (d) (IH, ß-Äthenylproton), 7,19 (dd) (IH, C-5-Pyridylproton), 7,80 (s) (IH, C-3 Proton), 7,75 (d) (IH, a-Äthenylproton), 7,78 (bd) (IH, C-4-Pyridylproton), 8,56 (m) (IH, C-6-Pyridylproton), 8,77 (d) (IH, C-2-Pyridyl-proton); JHaHß = 16 Hz.
3,6-Dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 211-214°C. NMR (CDCb) 8, ppm: 2,24 (s) (3H, C-6 Methyl), 2,80 (d) (3H, C-3-Methyl), 6,30 (q) (IH, C-2 Proton), 7,24 (d) (IH, ß-Äthenylproton), 7,29 (dd)(IH, C-5-Pyridylproton), 7,78 (d) (IH, a-Äthenylproton), 7,85 (ddd) (IH, C-4-Pyridylproton), 8,51 (dd) (IH, C-6-Pyridylproton), 8,77 (d) (IH, C-2-Pyridylproton); JHaHß = 16 Hz.
Beispiel 11
10 g 2-Amino-thiazol wurden unter Rühren bei 100°C 24 Stunden lang mit 37,5 g 2-Acetoxy-acetessigsäureäthylester in 375 ml Dimethylacetamid, die 71,5 g Polyphosphorsäure (42,5 g P2O5 und 29 g H3PO4) enthielten, umgesetzt. Nach dem Äbkühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren mit Dinatriumhydrogenphosphat wurde der Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert; die organische Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand über eine Siliciumdioxydsäule unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt. Durch Kristallisation aus Isopropyläther erhielt man 8 g 6-Acetoxy-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 118 bis 119°C, die unter Rühren bei 60°C durch Behandlung mit 16 g Natrium-bicarbonat in 80 ml Methanol 4 Stunden lang hydrolysiert wurden. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst und dann wiederholt mit wässrigem Natri
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umhydroxyd extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 37%iger Salzsäure neutralisiert und der Niederschlag mit Chloroform extrahiert; die organische Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation aus Äthylacetat erhielt man 5,3 g 6-Hydroxy-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 225 bis 227°C, die in 50 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur in Gegenwart von 8,1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 16 Stunden lang mit 8,3 g Methyl-jodid umgesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert, worauf die organische Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen; es wurden 4,7 g 6-Methoxy-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 185 bis 195°C unter Zersetzung erhalten; diese wurden unter Rühren bei Rückflusstemperatur in Gegenwart von 3,3 g Natriummethylat 24 Stunden lang mit 5,4 g 3-Pyridyl-carboxaldehyd in 140 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Einengen im Vakuum auf ein kleines Volumen und dem Verdünnen mit Isopropyläther wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Isopropyläther und dann mit Wasser gewaschen. Durch Kristallisation aus 50%igem Äthanol erhielt man 3,2 g 6-Methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 186 bis 187°C.
NMR (CDCb), 8, ppm:
4,02 (s) (3H, -OCH3), (6,96 (d) (IH, C-2 Proton), 7,32 (dd) (IH, C-5-Pyridylproton), 7,50 (d) (IH, ß-Äthenylproton), 7,80 (d) (IH, a-Äthenylproton), 7,89 (d) (IH, C-3 Proton), 7,96 (dt) (IH, C-4-Pyridylproton), 8,53 (dd) (IH, C-6-Pyri-dylproton), 8,81 (bs) (IH, C2-Pyridylproton); JHaHß =16 Hz.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung entsprechender Aryl- oder Heteroaryl-aldehyde hergestellt:
6-Methoxy-7-trans-[2-(2-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Hydroxy-7-trans-[2-(3-pyridyI)-äthenylJ-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Äthoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 163-165°C; 6-Methoxy-7-trans-[2-(4-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-7-trans-[2-(2,6-dichlor-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Propoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 12
10 g 2-Amino-5-chlor-thiazol-hydrochlorid wurden unter Rühren bei 100°C 6 Stunden lang mit 22 g 2-Acetoxy-acetes-sigsäureäthylester in 400 ml Dimethylacetamid, die 71 g Polyphosphorsäure (29 g H3PO4 und 42 g P2O5) enthielten, umgesetzt. Nach Abkühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren mit 37%igem Natriumhydroxyd wurde der Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert und die organische Lösung im Vakuum zur Trockene eingedmapft. Der Rückstand wurde durch Behandlung mit 50 ml 35%iger Salzsäure in 100 ml Dioxan bei Rückflusstemperatur 2 Stunden lang hydrolysiert; nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit 37%igem Natriumhydroxyd hydrolysiert und der Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert, wobei 5,85 g 2-Chlor-6-hydroxy-7-methyl-5H-thia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 214 bis 217°C erhalten wurden, die in 100 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei 60°C in Gegenwart von 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 3 Stunden lang mit 15,4 g Methyl-jodid umgesetzt wurden. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Natrium-dihydrogenphosphat neutralisiert; der Niederschlag wurde abfiltriert und die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert, um das Produkt vollständig zu gewinnen. Im ganzen wurden 5,1 g 2-Chlor-6-methoxy-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyri-midin-5-on vom Schmelzpunkt 138 bis 141°C erhalten, die bei Rückflusstemperatur 40 Stunden lang mit 17 g portionsweise zugesetztem N-Brom-succinimid in 150 ml Benzol umgesetzt wurden. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser behandelt; die abgetrennte organische Lösung wurde im Vakuum zur Trok-kene eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 2,8 g 7-Brommethyl-2-chlor-6-methoxy-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 160 bis 162°C erhalten wurden, die bei Rückflusstemperatur 3 Stunden lang mit 2,6 g Triphenylphosphin in 50 ml Acetonitril umgesetzt wurden. Nach Abkühlen und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Äthylacetat gereinigt, wobei 3,8 g (2-Chlor-6-methoxy-5H-thia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on-7-yl)-methyl-triphenylphöspho-niumbromid erhalten wurden, die in 45 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert und bei Raumtemperatur unter Rühren 10 Minuten lang mit einer Lösung von 0,75 g Kalium-tert.-butylat in 20 ml Dimethylsulfoxyd behandelt wurden. Die so erhaltene Ylidlösung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang mit 0,94 g 3-Pyridin-carboxaldehyd umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser verdünnt, mit Natri-umdihydrogenphosphat neutralisiert und der Niederschlag abfiltriert; durch Kristallisation aus Äthanol erhielt man 0,96 g 2-Chlor-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 205 bis 207°C.
NMR (CDCb-CFsCOOD), 8, ppm:
3,99 (s) (3H, OCH3), 7,69 (d) (IH, ß-Äthenylproton), 7,93 (d) (IH, a-Äthenylproton), 7,99 (s) (IH, C-3 Proton), 8,08 (m) (IH, C-5-Pyridylproton), 8,75 (m) (2H, C-4- und C-6-Pyri-dylprotonen), 9,02 (bs) (IH, C-2-Pyridylproton); JHaHß = 16 Hz.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Methoxy-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Chlor-6-äthoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-7-trans-[2-(l-methyl-2-pyrrolyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-3-(2-thienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Chlor-6-methoxy-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp.
225-227°C; NMR (CDCb, 8, ppm: 2,71 (s) (3H, -CHs), 3,98
(s) (3H, OCHs), 7,02 (d) (IH, ß-Äthenylproton), 7,68 (s) (IH,
C-4-Thiazolylproton), 7,76 (s) (IH, C-3 Proton), 7,81 (d) (IH,
a-Äthenylproton); JHaHß = 16 Hz.
6-Methoxy-3-trifluormethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
16
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
6-Methoxy-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-3-(4-biphenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-Methyl-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2,3-DimethyI-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-3-(3-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-3-(4-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-3-(4-chlor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-3-(4-methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methoxy-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 13
In gleicher Weise wie in Beispiel 12 wurden unter Verwendung von 2-Methyl-acetessigsäureäthylester die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Methyl-3-trifluormethyI-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-3-(4-biphenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Chlor-6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5 H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-3-(4-chlor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-3-(4-methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-3-(4-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-3-(2-thienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 14
6,07 g 2-Chlor-7-chlormethyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyri-midin-5-on, hergestellt gemäss Beispiel 5, wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 4 Stunden lang mit 3,8 g Sulfurylchlorid in 150 ml Dichloräthan umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlö-sung behandelt, worauf die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockene eingedampft wurde. Durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 5,6 g 2,6-Dichlor-7-chlor-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 117 bis 119°C unter Zersetzung, die bei Rückflusstemperatur 20 Stunden lang mit 5,95 g Triphenylphosphin in 115 ml Acetonitril umgesetzt wurden. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Isopropyläther gereinigt, wobei 10,4 g (2,6-Dichlor-5H-thia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on-7-yl)-methyl-triphenylphospho-niumchlorid erhalten wurden, die in 50 ml Dimethylsulfoxyd
17 653036
suspendiert und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,41 g Kalium-tert.-butylat in 45 ml Dimethylsulfoxyd behandelt wurden. Die so erhaltene Ylidlösung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 2,36 g 3-Pyridin-carb-5 oxaldehyd umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser verdünnt, mit Natriumdihydrogenphosphat neutralisiert und der Niederschlag abfiltriert; durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 3,45 g 2,6-Dichlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-onvom io Schmelzpunkt 242 bis 243°C.
NMR (CDCb), 5, ppm:
7,33 (dd) (IH, C-5-Pyridylproton), 7,51 (d) (IH, ß-Äthenylproton), 7,83 (s) (IH, C-3 Proton), 7,88 (d) (IH, a-Äthenyl-ls proton), 7,91 (dt) (IH, C-4-Pyridylproton), 8,58 (bd) (IH, C-6-Pyridylproton), 8,80 (bs)(lH, C-2-Pyridylproton);
ÜHaHß =16 Hz.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
20
6-Chlor-3-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp, 219-220°C; 6-Chlor-2,3-dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 226-228°C; 25 6-Chlor-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 203-204°C; 6-Chlor-3-(4-chlor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 278-280°C; 6-Chlor-3-(4-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-30 äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 264-265°C;
6-Chlor-3-(4-fluor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 268-269°C; 6-Chlor-3-(4-methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-35 5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 258-259°C; 6-Chlor-3-(3-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyI]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Chlor-3-(2-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 40 6-Chlor-3-(2-thienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Chlor-3-tert.-butyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Chlor-3-trifluormethyl-7-trans-[2-(3 -pyridyl)-äthenyl]-45 5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 247-249°C; 6-Chlor-3-(3,4-äthylendioxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Chlor-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; so 6-Chlor-3-(2,4-dimethoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Chlor-2-methyl-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 229-232°C; 6-Chlor-2-cyano-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-55 5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 274-275°C; 6-Chlor-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 60 6-Chlor-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Chlor-3-(4-biphenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Chlor-3-(2-naphthyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-65 5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(2-nitro-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(2-amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
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18
-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(3-amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-aj-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(4-amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; s
6-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 230-233°C;
2,6-Dichlor-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-methyl-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]- 10
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-2,3-dimethyl-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-
äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]-3-phenyl-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 190-192°C; is
6-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]-3-trifluor-
methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]-3-(3-pyridyl)-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
20
Beispiel 15
14 g 4-Carbäthoxymethyl-2-amino-thiazol wurden unter Rühren bei 100°C 2,5 Stunden lang mit 19,3 g 4-Chlor-acet-essigsäureäthylester in 70 g Polyphosphorsäure umgesetzt.
Nach Abkühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutrali- 25 sieren wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; das erhaltene 3-Carbäthoxymethyl-7-chlor-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 94 bis 95°C (19 g) wurde unter Rühren bei Rückflusstemperatur 20 Stunden lang mit 19,1 g Triphenylphosphin in 30 100 ml Acetonitril umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Isopropyläther gewaschen, wobei 15g(3-Carbäthoxymethyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyri-midin-5-on-7-yl)-methyl-triphenylphosphoniumchlorid vom Schmelzpunkt 295°C unter Zersetzung erhalten wurden, die 35 unter Rühren zu einer Suspension von 1,31 g 75%igem Natriumhydrid in 100 ml Dichloräthan und 100 ml Dimethylsulfoxyd gegeben und bei 25°C 6 Stunden lang mit 5,76 g 3-Pyridin-carboxaldehyd umgesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser verdünnt, mit Natriumdihydro- 40 genphosphat bis pH = 6 neutralisiert und mit Dichloräthan extrahiert; nach Eindampfen im Vakuum zur Trockene wurde der Rückstand aus Methanol kristallisiert und ergab 5,35 g 7-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäureäthylester vom Schmelzpunkt 185 45 bis 187°C, die mit 60 ml 37%iger Salzsäure und 60 ml Essigsäure eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur erhitzt wurden; nach Abkühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren bis pH = 6 mit 35%igem Natriumhydroxyd wurde der Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch aus so Dimethylformamid und Wasser kristallisiert, wobei 3,3 g
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 300°C unter Zersetzung erhalten wurden.
NMR (CF3COOD), 8, ppm: ss
4,61 (bs) (2H, CHzCOOH), 7,07 (s) (IH, C-6 Proton), 7,66 (d) (IH, ß-Äthenylproton), 7,68 (s) (IH, C-2 Proton), 8,06 (d) (IH, a-Äthenylproton), 8,40 (dd) (IH, C-5-Pyridylproton), 9,09 (m) (2H, C-4- und C-6-Pyridylprotonen), 9,37 (bs) (IH, 60 C-2-Pyridylproton); Jhohp =16 Hz.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen unter Verwendung der entsprechenden Aldehyde hergestellt:
7-trans-[2-(2-Pyridyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
7-trans-[2-(4-Pyridyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
55
7-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-
[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
7-trans-[2-(2-Methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]-5-oxo-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
7-trans-[2-(l-Methyl-2-pyrrolyl)-äthenyl]-5-oxo-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
7-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-
[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure, Smp. 252-255°C;
7-trans-[2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-
[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
7-trans-[2-(4-Chlor-phenyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
7-trans-[2-(2,6-Dichlor-phenyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
7-trans-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure.
Beispiel 16
In gleicher Weise wie in Beispiel 9 wurden die folgenden Verbindungen ausgehend von entsprechenden in 6-Stellung substituierten 5H-Thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-onen hergestellt:
6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
6-Chlor-7-trans-[2-(2-pyridyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
6-Chlor-7-trans-[2-(4-pyridyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
6-Chlor-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-5-oxo-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
6-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]-
5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
6-Chlor-7-trans-[2-( 1 -methyl-2-pyrrolyl)-äthenyl]-
5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
6-Methyl-7-trans-[2-(4-methoxy-phenyI)-äthenyl]-
5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
6-Methyl-7-trans-[2-(4-chlor-phenyl)-äthenyl]-
5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
6-Methyl-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure; 6-Chlor-7-trans-[2-(2,6-dichlor-phenyl)-äthenyl]-
5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
6-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure, Smp. 320-330°C unter Zersetzung; NMR (CDClsCFaCOOD), 8, ppm: 4,30 (s) (2H, -CH2COO-), 7,11 (s) (IH, C-2 Proton), 7,73 (d) (IH, ß-Äthenylproton), 7,98 (d) (IH, a-Äthenylproton), 8,09 (m) (IH, C-5-Pyridylproton), 8,80 (m) (2H, C-4- und C-6-Pyridylpro-tonen), 9,08 (bs) (IH, C-2-Pyridylproton); JHaHß = 16 Hz.
6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure, Smp. 301-303°C; 6-Chlor-7-trans-[2-(4-methoxy-phenyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure.
Beispiel 17
Eine Lösung von 4 g 7-Methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyri-midin-5-on vom Schmelzpunkt 127 bis 129°C, hergestellt gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von Acetessigsäureäthyl-ester, in 100 ml Benzol wurde unter Rühren bei Raumtemperatur eine Stunde lang mit 4,7 g N-Bromsuccinimid umgesetzt. Der Niederschlag wurde durch Zugabe von Chloroform gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen; durch Eindampfen im Vakuum zur Trockene und Kristallisation des Rückstandes aus Methanol erhielt man 5,1 g 6-Brom-7-methyl-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 233 bis 234°C, die unter Rühren bei Rückflusstemperatur in Gegenwart von 2,2 g Natriummethylat 2 Stunden
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lang mit 3,4 g 3-Pyridincarboxaldehyd in 190 ml Methanol umgesetzt wurden. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen; durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol erhielt man 5,18 g 6-Brom-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 208 bis 209°C.
NMR (CDCb), 8, ppm:
6,99 (d) (IH, C-2 Proton), 7,33 (dd) (IH, C-5-Pyridylproton), 7,59 (d) (IH, ß-Äthenylproton), 7,95 (d) (IH, a-Äthenylproton), 7,96 (d) (IH, C-3 Proton), 7,98 (m) (IH, C-4-Pyridyl-proton), 8,58 (bd) (IH, C-6-Pyridylproton), 8,82 (bs) (IH, C-2-Pyridylproton); Juanp = 16 Hz.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Brom-7-trans-[2-(2-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Brom-7-trans-[2-(4-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Brom-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 18
10 g 7-trans-[2-(2-Nitro-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, erhalten gemäss Beispiel 4, wurden unter Rühren bei 60°C 24 Stunden lang mit 74 g SnCk • 2 H2O in 45 ml 37%iger Salzsäure und 135 ml Essigsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und dann unter Rühren in 300 ml 2,5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung suspendiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen; nach Reinigung mit heissem Chloroform wurden 5,5 g 7-trans-[2-(2-Amino-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 246 bis 248°C erhalten. NMR (CDCb-DMSO d6-CF3 COOD), 8, ppm:
6,62 (s) (IH, C-6 Proton), 7,10 (d) (IH, ß-Äthanolproton), 7,48 (d) (IH, C-2 Proton), 7,55 (m) (3H, C-3-, C-4- und C-5-Phenylprotonen), 7,88 (m) (IH, C-6-Phenylproton), 8,16 (d) (IH, a-Äthenylproton), 8,18 (d) (IH, C-3 Proton), Jh«hp = 16 Hz.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-(4-Amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 282-284°C (Zersetzung); 3-(3-Amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 19
1,4 g 7-trans-[2-(4-Hydroxy-3-jod-phenyl)-äthenyI]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, hergestellt gemäss Beispiel 4, werden unter Rühren bei Raumtemperatur 2 Stunden lang mit 2,8 ml Essigsäureanhydrid in 5,6 ml Pyridin und 30 ml Dimethylacetamid umgesetzt. Nach Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen; durch Kristallisation aus Dioxan erhielt man 1,2 g7-trans-[2-(4-Acetoxy-3-jod-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 272 bis 275°C.
NMR (CDCb-CFsCOOD), 8, ppm:
2,52 (s) (3H, -OCOCH3), 6,91 (s) (IH, C-6 Proton), 7,03 (d) (IH, ß-Äthenylproton), 7,22 (d) (IH, C-5-Phenylproton), 7,66 (d) (IH, a-Äthenylproton), 7,67 (d) (IH, C-2 Proton),
7,67 (dd) (IH, C-6-Phenylproton), 8,13 (d) (IH, C-2-Phenyl-proton), 8,37 (d) (IH, C-3 Proton); Jhohp =16 Hz.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5
7-trans-[2-(2-N-Acetylamino-phenyI)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 240-242°C; 3-(4-N-Acetylamino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 278-280°C (Zerset-10 zung);
3-(3-N-Acetylamino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3-(2-N-Acetylamino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
15
Beispiel 20
10,4 g Trimethyl-sulfoxoniumjodid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur eine Stunde lang mit 2,25 g 50%igem Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid umgesetzt, 20 worauf eine Lösung von 6 g 7-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on in 50 ml Dimethylformamid zugesetzt wurde. Man liess das Gemisch unter Rühren bei Raumtemperatur 20 Stunden lang reagieren, worauf es mit Eiswasser verdünnt, mit Natriumdihydrogenphosphat 25 neutralisiert und mit Chloroform extrahiert wurde. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der rohe Rückstand über eine Siliciumdioxydsäule unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt; durch Kristallisation aus Äthylacetat erhielt man 2,35 g 7-trans-[2-(3-Pyridyl)-cyclo-30 propyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 115 bis 117°C.
MR (CDCb), 8, ppm:
35
l,50(m)(lH, -CH CH-),
\/ "
CH2
1,89 (m) und 2,16 (m)(2H,
40
-CH-
\ / CHz
2,68(m)(lH,
CH-),
45
CH-),
-CH-CH2
6,28 (s) (IH, C-6 Proton), 7,02 (d) (IH, C-2 Proton), 7,1-7,5 50 (m) (2H, C-4- und C-5-Pyridylprotonen),8,00 (d) (IH, C-3 Proton), 8,5 (m) (2H, C-2- und C-6-Pyridylprotonen).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
55 6-Methyl-7-trans-[2-(4-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 151-152°C; 6-Äthyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-60 [3,2-a]-pyrimidin-5-on;
2-Phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(4-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 153-155°C;
65 6-Methyl-7-trans-[2-(2-methoxy-3-äthoxy-phenyl)-cyclo-propyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(2-Methyl-2-pyrrolyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
653 036
3-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
3,6-Dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 2-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-cyclopropyl]-5-oxo-5H-thiazolo-
[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
7-trans-(2-Phenyl-cyclopropyl)-5-oxo-5H-thiazolo-
[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
6-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5-oxo-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5-oxo-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
2,3,6-Trimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 120°C(Zers.);
6-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-
[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 159-161°C;
6-Chlor-3-phenyl-7-trans~[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 136-138°C;
6-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-cyclopropyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 174-175°C;
6-Methyl-2-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 210-213°C;
6-Methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-
[3,2-a]-pyrimidin-5-on, Smp. 92-95°C;
2-Chlor-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-
[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Methyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-3-trifluormethyl-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-3-(2-thienyl)-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-ChIor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-ChIor-3-(4-biphenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cycIopropyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(4-chlor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(4-methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
6-Chlor-3-(4-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-
cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on.
Beispiel 21
1,2 g 7-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure wurden bei Rückflusstemperatur 2 Stunden lang mit 0,6 ml Thionylchlorid in 12 ml Dioxan umgesetzt, worauf das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft wurde. Der Rückstand wurde bei 50°C 30 Minuten lang mit überschüssigem Äthanol umgesetzt,
worauf die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Eiswasser verdünnt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Isopropyläther erhielt man 0,85 g 7-trans-(2-Phenyläthenyl)-5-oxo-5H-thia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäureäthylester vom Schmelzpunkt 252 bis 255°C.
NMR (CDCb), 8, ppm:
20
1,29 (t) (3H, -CH2CH3), 4,12 (bs) (2H, -CH2COO-), 4,22 (q) (2H, -CH2CH3), 6,13 (s) (IH, C-6 Proton), 6,62 (bs) (IH, C-2 Proton), 6,85 (d) (IH, ß-Äthenylproton), 7,2-7,7 (m) (5H, Phenylprotonen), 7,75 (d) (IH, a-Äthenylproton); jHaup = s 16 Hz.
In analoger Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5-oxo-5H-tiazolo-10 [3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäureäthylester, Smp. 214-217°C.
Beispiel 22
0,8 g 7-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure wurden unter Rühren bei is Raumtemperatur 6 Stunden lang mit 0,65 g Äthyljodid und 0,65 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 7 ml Dimethylformamid umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen; durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 0,55 g 20 7-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäureäthylester vom Schmelzpunkt 185 bis 187°C.
NMR (CDCb), 8, ppm:
25 1,29 (t) (3H, CH2CH3), 4,14 (s) (2H, -CH2-COO-), 4,33 (q) (2H, -CH2CH3), 6,16 (s) (IH, C-6 Proton), 6,66 (s) (IH, C-2 Proton), 6,90 (d) (IH, ß-Äthenylproton), 7,30 (dd) (IH, C-5-Pyridylproton), 7,75 (d) (IH, C-4-Pyridylproton), 7,89 (ddd) (IH, C-6-Pyridylproton), 8,54 (ddd) (IH, C-2-Pyridyl-30 proton), 8,87 (dd)(IH, a-Äthenylproton), JHaHß =16 Hz.
In analoger Weise wurde die folgende Verbindung herge- . stellt:
6-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-35 [3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäureäthylester, Smp. 242-243°C.
Beispiel 23
Eine Lösung von 2,7 g 6-Hydroxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on in 40 ml Di-40 methylformamid wurde unter Rühren bei 50°C in Gegenwart von 2,07 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 5 Stunden lang mit 2,12 g Methyljodid umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch « Kristallisation aus 50%igem Äthanol erhielt man 2,05 g
6-Methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on vom Schmelzpunkt 186 bis 187°C.
Beispiel 24
so In gleicher Weise wie in den Beispielen 21 und 22 wurden die Isopropyl- und n-Butylester der folgenden Verbindungen hergestellt:
7-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-55 [3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure; 6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure; «0 6-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure.
Beispiel 25
2,3 g'6-Methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thia-65 zolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on wurden in Äthylacetat gelöst und mit der stöchiometrischen Menge gasförmigem Chlorwasserstoff in Äther behandelt; der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen und ergab 2,1 g 6-Methoxy-7-
21
653036
trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-
5-on-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 205 bis 210°C unter Zersetzung.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Chlor-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on-hydrochlorid; 2-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on-hydrochlorid;
6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on-hydrochlorid.
Beispiel 26
7-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyri-midin-3-essigsäure wurde in etwas Wasser bei 60°C 10 Minuten lang mit der stöchiometrischen Menge Natrium-bicarbonat behandelt; die Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt, worauf sie mit Aceton verdünnt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen; dabei wurde 7-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure-natriumsalz vom Schmelzpunkt über 300°C erhalten.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure-natriumsalz; 6-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5-oxo-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure-natriumsalz; 6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure-natriumsaIz.
Beispiel 27
Tabletten, die je 200 mg wogen und je 100 mg Wirksubstanz enthielten, wurden folgendermassen hergestellt:
l» Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)
2-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-
5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on 1000 g
Lactose 710 g
Maisstärke 237,5 g
15 Talkumpulver 37,5 g
Magnesiumstearat 15 g
Das2-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on, die Lactose und die Hälfte der Mais-20 stärke wurden gemischt; das Gemisch wurde dann durch ein Sieb mit 0,5 mm grossen Öffnungen gepresst, 18 g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die resultierende Paste wurde verwendet, um das Pulver zu granulieren. Die Körner wurden getrocknet und auf einem Sieb mit der 25 Siebgrösse 1,4 mm zerkleinert, worauf die restliche Menge der Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde sorgfältig gemischt und unter Verwendung von Stempeln von 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.
B
Claims (9)
- 653036
- 2-Methyl-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;2,6-Dichlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;2-Chlor-6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 3,6-Dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 2,3,6-Trimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Methyl-2-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 6-Äthyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;2-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 65 2-Chlor-7-trans-[2-(2-methyl-5-thiazolyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 2-Chlor-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;2-Cyano-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ri Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoff-35 atomen, Trifluormethyl, Carboxymethyl, Pyridyl, Biphenyl, Naphthyl oder Phenyl bedeutet, wobei das Phenyl unsubstituiert oder wie in Anspruch 1 definiert substituiert ist, R2 Wasserstoff, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Phenyl, das unsubstituiert oder wie in 40 Ansprach 1 definiert substituiert ist, bedeutet, R3 Wasserstoff, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rt a"") eine Pyridylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert ist, b"") eine Phenylgruppe, die 45 unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten, die aus Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Chlor, Jod, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Acetylamino und Acetoxy gewählt sind, substituiert ist, oder c"") eine Thiazolylgruppe, die unsubstituiert oder durch 50 Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:worinA eine Bindung darstellt, so dass sich eine Doppelbindung zwischen den a- und ß-Kohlenstoffatomen ergibt, oder A eine Methylengruppe darstellt, so dass sich ein Cyclopro-panring ergibt, der die a- und ß-Kohlenstoffatome enthält; Ri und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils a) Wasserstoff oder ein Halogenatom,b) Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Triflu-ormethyl,c) Thienyl, Pyridyl, Biphenyl oder Naphthyl,d) eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder durch einen bis drei Substituenten, die aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Formyloxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Formylamino und Alkanoylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen gewählt sind, substituiert ist,e) eine Phenylgruppe, die durch eine oder zwei Alkylendi-oxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, deren Sauerstoffatome an zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Phenyl-ringes gebunden sind, substituiert ist, oder f) eine Gruppe der Formel:-CH-COOR"IR'worin R' und R", die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, darstellen;R3a') Wasserstoff oder ein Halogenatom,b') Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,c') Hydroxyl, Formyloxy oder Alkanoyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder d') Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyloxy mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;R4a") eine Pyridylgruppe, die unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,b") eine Gruppe der Formel:io worin R6, R7 und Rg, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder durch eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylteil substituiert ist, eine Alkyl-ls gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Formyloxy oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel:20-NR9RioRr worin Rs Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,c") eine Gruppe der Formel:25 worin R9 und Rio, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Formyl oder eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, darstellen, oder d") eine Thiazolylgruppe, die unsubstituiert oder durch 30 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
- 3-(4-N-Acetyl-amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 7-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]-3-(2-thienyl)-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.3-(4-Pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;3-(3-Pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;3-(2-Pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;3-(2-Naphthyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;3-(4-Biphenylyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;3-(3,4-Äthylendioxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;3-(4-Methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;3-(3-Methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;3-(4-Methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;3-(4-Fluor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 3-(4-Chlor-phenyl)-7-trans-t2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5 H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;3-(4-Amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on; 3-Phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;[3,2-a]-pyrimidin-5-on;3. Als Verbindungen nach Anspruch 1:55 7-trans-[2-(3-PyridyI)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
- 4(")(iv)4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon als chirurgisches, therapeutisches oder diagnostisches Mittel.
- 51015202530354045505560656530365. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon als Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe der Bildung von Geschwüren im Magen-Darm-Trakt, zur Behandlung von Schmerzen und entzündlichen Prozessen und zur Prophylaxe oder Behandlung aller Arten von Thrombose, peripheren Vasculopathien und Koronararterienerkrankungen beim Menschen.5 H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;5 H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;5 H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
- 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A eine Bindung darstellt, sowie deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel:CHoder ein Salz davon mit einem Aldehyd der Formel:R4-CHO (III)umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin A eine Bindung darstellt, oder b) eine Verbindung der Formel:6-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-3-essigsäure;6-Chlor-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;6-Chlor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;6-Chlor-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;6-Chlor-3-(2-thienyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;6-Chlor-3-(4-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;6-Chlor-3-(3-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;6-Chlor-3-(2-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;6-ChIor-3-(4-methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;6-Chlor-3-(4-chlor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;6-Chlor-3-(4-fluor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;6-Chlor-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-6-Chlor-3-trifluormethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;6-Chlor-2,3-dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-6-Chlor-3-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-6-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;6-Chlor-7-trans-(2-phenyl-äthenyl)-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;6-Methyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-6-Methyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;6-Methyl-7-trans-[2-(4-methyl-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;6-Methyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;6-Methyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;6-Methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyI)-äthenyl]-5H-thiazolo-60 [3,2-a]-pyrimidin-5-on;
- 7-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-5-on;
- 8. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Träger und/oder ein Verdünnungsmittel sowie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält.s
- 9. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 2 oder 3 enthält.io worin Q Aryl oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y(_) ein saures Anion bedeutet, mit einem Aldehyd der obigen Formel III umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin A eine Bindung bedeutet, oder c) eine Verbindung der Formel:
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