DK156222B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thiazolooe3,2-aaapyrimidiner eller salte eller isomere eller isomerblandinger heraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thiazolooe3,2-aaapyrimidiner eller salte eller isomere eller isomerblandinger heraf Download PDF

Info

Publication number
DK156222B
DK156222B DK314682A DK314682A DK156222B DK 156222 B DK156222 B DK 156222B DK 314682 A DK314682 A DK 314682A DK 314682 A DK314682 A DK 314682A DK 156222 B DK156222 B DK 156222B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyridyl
thiazolo
formula
pyrimidin
trans
Prior art date
Application number
DK314682A
Other languages
English (en)
Other versions
DK156222C (da
DK314682A (da
Inventor
Gianfederico Doria
Carlo Passarotti
Giuliana Arcari
Ada Buttinoni
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of DK314682A publication Critical patent/DK314682A/da
Publication of DK156222B publication Critical patent/DK156222B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156222C publication Critical patent/DK156222C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 156222 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifrem-gangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede thiazolo[3,2-a]pyrimidiner.
Thiazolopyrimidinderivater med antiinflammatorisk 5 eller analgetisk virkning er f.eks. beskrevet i USA-patent-skrift nr. 3.594.378 og i de tyske offentligg0relsesskrifter nr. 2.140.601, 2.241.24X og 2.264.979. De i disse skrifter beskrevne forbindelser har imidlertid en kemisk formel, der er forskellig fra de her omhandlede, da de angâr 2,3-dihy-10 droderivater, nemlig forbindelser med forskellig grad af umættethed i den kondenserede thiazolopyrimidin-kerne. Des-uden er der ikke i de kendte forbindelser bundet nogen aryl-eller heteroaryldel til den kondenserede kernes C-7-stilling gennem en -CH=CH-kæde. De tyske offentliggerelsesskrifter 15 nr. 2.241.241 og 2.264.979, der har den samme britiske pri-oritet, angâr specielt forbindelser uden nogen substituent i den kondenserede kernes c-6- og C-7-stillinger.
De ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen fremstillede forbindelser har den almene formel I
20 .Ç p ^N3-3 1 JL b “ 0 (I) 25 2 1 hvor 30 A fuldender en binding, og derved tilvejebringer en dob-beltbinding mellem a- og /3-carbonatomerne, eller A er en -CH2-gruppe, hvorved der tilvejebringes en cyclo-propanring, der omfatter a- og /3-carbonatomerne,
Rl og R2 hver er hydrogen, halogen, C1-C4-alkyl, trifluor-35 methyl, pyridyl eller en phenylring, der er usubstitueret eller substitueret med en substituent valgt blandt halogen,
DK 156222B
2 amino, Cj-C^-alkyl og C^-C^alkoxy, R3 er hydrogen, halogen, Cj^-C^^-alkyl eller C1-C4-alkoxy/ og R^ er pyridyl, der er usubstitueret eller substitueret én gang med C^-C^-alkyl, eller phenyl, der er usubstitueret eller substi-5 tueret én gang med C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoxy, èller pharmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen I eller isomere (f.eks. cis- eller trans-isomere og optiske isomere) eller blandinger heraf.
Poretrukne forbindelser fremstillet ifolge opfindelsen 10 er dem, hvor R4 er i trans-konfiguration med hensyn til thiazolopyrimidin-kernen. Alkyl- og alkoxy-grupperne kan være forgrenede eller ligekædede grupper. Nâr og/eller R2 er en C1_4-gruppe, er denne fortrinsvis en C1_2-gruppe.
Nâr er en phenylring, der er substitueret som 15 defineret ovenfor, er phenylringen fortrinsvis substitueret med en substituent valgt blandt chlor, fluor, methyl, methoxy og amino.
Nâr et eller flere af symbolerne R2 og R3 er et halo-genatom, er de fortrinsvis chlor.
20 Nâr R3 er Cj_4-alkoxy, er det fortrisvis methoxy eller ethoxy.
Nâr R3 er C1_4-alkyl, er det fortrinsvis methyl, ethyl eller propyl.
Nâr R4 er substitueret pyridyl, er denne fortrinsvis 25 substitueret med en methylgruppe.
Poretrukne forbindelser, der er fremstillet ved frem-gangsmâden ifolge opfindelsen, er sâdanne forbindelser med formlen I, hvor A har den ovenfor anforte betydning, R^ er hydrogen, C3_2-alkyl, trifluormethyl, pyridyl eller phenyl, 30 idet phenylgruppen er usubstitueret eller substitueret som defineret ovenfor, R2 er hydrogen, chlor eller C1_2-alkyl, R3 er hydrogen, chlor, Cj_3-alkyl eller C1_2-alkoxy, og R4 er a"") en pyridylgruppe, der er usubstitueret eller substitueret med en methylgruppe, b,MI) en phenylgruppe, der er 35 usubstitueret eller substitueret med en substituent valgt blandt Ci_2-alkyl og C1_3-alkoxy, samt pharmaceutisk accep- 3
DK 156222 B
* table salte heraf.
Eksempler pâ pharmaceutisk acceptable salte er en-ten sâdanne med uorganiske baser, sâsom natrium-, kalium-, calcium- og aluminiumhydroxider eller med organiske baser sâ-5 som lysin, triethylamin, triethanolamin, dibenzylamin, methyl-benzylamin, di-(2-ethyl-hexyl)-amin, piperidin, N-ethylpipe-ridin, N,N-diethylaminoethylamin, N-ethylmorpholin, β-phene-thylamin, N-benzyl-p-phenethylamin, N-benzyl-N,N-dimethyla-min og de andre acceptable organiske aminer samt saltene med 10 uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre og salpetersyre, og med organiske syrer, f.eks. citronsyre, vinsyre, maleinsyre, æblesyre, fumarsyre, methansulphonsyre og ethansulphonsyre.
Eksempler pâ særligt foretrukne forbindelser er: 15 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on, 7-trans-[2-(4-methyl-phenyl)-etkenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on, 6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)ethenyl]-5H-thiazo-20 lo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 2-chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on, 2-chlor-6-methoxy-7-trans-[2- ( 3-pyridyl) -ethenyl] -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 25 2-chlor-6 -methy 1-7 -tr ans- [ 2 - ( 3 -py r idy 1 ) ethenyl ] - 5H- thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3,6-dimethyl-7-trans- [2 - (3-pyridyl) -ethenyl ]-5H-thia-30 zolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 2,3,6-trimethyl-/7-trans- [2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H--thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 6-methyl-2-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]--5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 6-ethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazo-lo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 6-methyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thia-zolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 4
DK 156222 B
6-methyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]--5H—thiazolo [3,2-?a] pyrimidin-5-on^ 6-methyl-7-trans-[2-(4-methyl-phenyl)-ethenyl]-5H--thiazolo[3 f2-a]pyrlmidin-5-on/ 6-methy1-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-cyclopro-pyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 6-methyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-cyclopropyl]-5H--thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H--thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 6-chlor-7-trans-(2-phenylethenyl)-5H-thiazolo[3 f2-a]-pyrimidin-5-on, 2/6-dichlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thia-zolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 6-chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on, 6-chlor-3-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H--thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 6-chlor-2/3-dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]--5H-thiazolo[3/2-a]pyrimidin-5-on, 6-chlor-3-trifluormethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl] -5H- thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 6-chlor-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridiyl)-ethenyl]--5H-thiazolo[3 #2-a]pyrimidin-5-on, 6-chlor-3-(4-fluor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)--ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on/ 6-chlor-3-(4-chlor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)--ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 6-chlor-3-(4-methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)--ethenyl]-5H-thiazolo[3 f2-a]pyrimidin-5-on/ 6-chlor-3-(2-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)--ethenyl]-5H-thiazolo[3 f2-a]pyrimidin-5-on, 6-chlor-3- (3-metho2C7-phenyl) -7-trans- [2- (3-pyridyl) --ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 6-chlor-3-(4-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)--ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 5
DK 156222 B
’ 6-chlor-3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethe- nyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 6-chlor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethe-nyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 6-chlor-3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethe-nyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 6-chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H--thiazolo[3,2-a]pyrimidin-3-eddikesyre, 3-(4-amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]--5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazo-lo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3-(4-fluor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]--5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3-(4-chlor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]--5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3- (4-methy 1-phenyl) -7-trans- [2- (3-pyridyl) -eth.e-nyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3- ( 3-methoxy-phenyl) - 7-trans- [2- (3-pyridyl ) '-ethenyl] -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3-(4-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]--5H-thiazolo[3 r 2-a]pyrimidin-5-on, 3-(2-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H--thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H--thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, 3-(4-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H--thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, og 2-methyl-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]--5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on 6
DK 156222 B
samt pharmaceutisk acceptable salte deraf.
Forbindelserne med formlen I og deres salte kan frem-stilles ved fremgangsmâden ifdlge opfindelsen, der er ejen-dommelig ved, at
5 a) en forbindelse med formlen II
0 V—.AJ'i
„ XJ- I
2 o hvor R]_, R2 og R3 har de ovenfor anforte betydninger, eller 15 et sait deraf omsættes med et aldehyd med formlen III R4-CHO (III) hvor R4 har den ovenfor anforte betydning, hvorved der fâs en forbindelse med formlen I, hvor A er en binding, eller
b) at en forbindelse med formlen IV
20 0 R II R, γ(-) 3 (IV) „ il L If © 25 R2/^Sx^N/\CH2PQ3 hvor Rj_, R2 og R3 har den ovenfor anforte betydning, Q er aryl, og 30 γ(“) er en sur anion, omsættes med et aldehyd med formlen III som defineret ovenfor, hvorved fâs en forbindelse med formlen I, hvor A er-en binding, eller 7
DK 156222 B
c) at en forbindelse med formlen V
R,. JL/R3 (V) 5 Y“Tj ; R2N CH °
10 hvor R^/ R2 og R3 bar den ovenfor anf0rte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen VI
(+) Y(_) r4-ch2-p(Q)3 (VI) 15 hvor R4, Q og γ(“) har den ovenfor anforte betydning, hvorved der fàs forbindelser med formlen I, hvor A er en binding, eller
d) at en forbindelse med formlen VIII
20 Riv_hA/R3 (Vin,
il ^I
R2^^S XH=CH-R,, -r 25 hvor Rlf R2r R3 og R4 har den ovenfor anf0rte betydning, omsættes med dimethylsulfoxoniummethylid, hvorved der fâs forbindelser med formlen I, hvor A er en -CH2-gruppe, og om Onsket en opnâet forbindelse med formlen I omdannes til et 30 pharmaceutisk acceptabelt sait deraf og/eller, om onsket, en opnâet blanding af isomere adskilles i de enkelte isomere.
8
DK 156222 B
Den sure anion γ(“) i forbindelser med formlen IV og VI er f.eks. en syreanion afledt af en hydrogenhalogenidsyre, fortrinsvis afledt af saltsyre eller brombrintesyre.
Nâr Q i forbindelser med formlen IV og VI er aryl, 5 er denne fortrinsvis phenyl.
Omsætningen af en forbindelse med formlen II eller et sait deraf med et aldehyd med formlen III udferes fortrinsvis i nærvær af et basisk kondenseringsmiddel sâsom natriumethoxid, natriummethoxid, natriumhydrid, natriumamid 10 eller natriumhydroxid i et oplosningsmiddel valçft f.eks. fra en gruppe bestâende af methanol, éthanol, isopropanol, dioxan, vand og blandinger heraf ved en temperatur, der fortrinsvis ligger mellem ca. 0 og 120ec.
Reaktionen mellem en forbindelse med formlen IV og 15 et aldehyd med formlen III samt reaktionen mellem en forbindelse med formlen V med en forbindelse med formlen VI kan f.eks. udfores ved behandling med en base sâsom dime-thylsulphinylcarbanion eller natriummethoxid eller natriumhydrid eller kaliumtert.butoxid eller med et alkyllithium-20 dérivât, fortrinsvis med methyllithium eller butyllithium eller phenyllithium, i et organisk oplosningsmiddel sâsom dichlormethan, dichlorethan, benzen, toluen, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid eller blandinger heraf ved en temperatur mellem ca. 0 og ca. 100°C.
25 Omsætningen af en forbindelse med formlen VIII med dimethylsulphoxoniummethylid (fremstillet f.eks. som be-skrevet i J. Chem. Soc., 1967, 2495), kan f.eks. udfores, idet der arbejdes i et inaktivt organisk oplesningsmiddel, der f.eks. er valgt blandt en gruppe bestâende af dimethyl-30 formamid, dimethylsulfoxid, dioxan og blandinger heraf, ved en temperatur, der fortrinsvis ligger mellem ca. 0 og ca.
50*C. Der anvendes fortrinsvis 1-3 mol, især 1-1,5 mol, af reagenset til 1 mol forbindelse med formlen VIII.
r 0
9 DK 156222B
- Den éventuelle saltdannelse af en for- bindelse med formlen I samt omdannelsen af et sait til den frie forbindelse og opdelingen af en blanding af isomere i de enkelte isomere kan udf0res ved gængse metoder.
5 F.eks. kan opdelingen af en blanding af optiske isomere i de enkelte isomere udf0res ved saltdannelse med en enkelte optisk aktiv base og derpâ f0lgende fraktioneret kry-stallisation.
Sâledes kan opdelingen af en blanding af geometri-10 ske isomere f.eks. udf0res ved fraktioneret krystallisation.
Forbindelserne med formlen II, hvor ikke er brom, kan fremstilles ved f.eks. at omsætte en forbindelse med formlen ιχ 15 R-, v
1 \_N
1-1 ” R9 NH2 20 hvor og R2 har den ovenfor anf0rte betydning, eller et sait deraf med en forbindelse med formlen x RX3°0C1H-R3 Â (3° 25 0 CH3 hvor R^ har den ovenfor anf0rte betydning, men ikke er brom, og R^ fortrinsvis er C^_^-alkyl. Reaktionen mellem en forbindelse med formlen IX og en forbindelse med 30 formlen X kan, f.eks., udf0res i nærvær af et syrekondense-rende middel sâsom polyphosphorsyre (polyphosphorsyre er en blanding af ca. ligestore vægtdele 99%'s H^PO^ og Ρ205), svovl-syre, methansulphonsyre eller p-toluensulphonsyre ved en tem-peratur mellem ca. 50 og 150°Cî reaktionen kan udf0res i et 35 organisk opl0sningsmiddel sâsom dimethylformamid, dimethyla-cetamid, eddikesyre, myresyre, benzen, toluen, xylen, ethyl-englycolmonomethylether, dichlorethan eller uden opl0snings-
DK 156222B
0 ίο
middel. Altemativt kan forbindelserne med formlen II, hvor er alkoxy f.eks. fremstilles ved at omsætte en for-bindelse med formlen XI
0 5 1 L ï p /As ‘2 d 10 hvor R1 og R2 har den ovenfor anf0rte betydning, med et passende C^^-alkylhalogenid, fortrinsvis chlorid, bromid eller iodid, i et opl0sningsmiddel sâsom acétone, dioxan, dimethylformamid i nærvær af et basisk middel sâsom natriumhydrid, natriummethoxid, natrium- eller kalium-15 carbonat ved en temperatur fra stuetemperatur til ca. 120°C.
Forbindelserne med formlen II, hvor er halogen, f.eks. brom eller chlor, kan f.eks. fâs ved at omsætte en forbindelse med formlen II, hvor R3 er hydrogen, med et passende haLogensuccinimid, f.eks. N-bromsuccinimid, eller med 20 S02C12/ idet der arbejdes ved en temperatur fra 20 til ca.
100°C i et opl0sningsmiddel sâsom hhv. benzen eller carbon-tetrachlorid.
Forbindelserne med formlen IV kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen XII
V__A/ J| J £ (XII)
Jm .
30 hvor Y er en gruppe, der kan omdannes til en anion som defineret ovenfor, og R^, R2 og R^ har den ovenfor anf0rte betydning, med P(Q)^, hvor Q har den ovenfor anf0rte betydning, i et opl0sningsmiddel sâsom benzen, toluen, xylen eller acetonitril ved en temperatur mellem stuetemperatur og 35 tilbagesvalingstemperatur.
t
Forbindelser med formlen V kan fremstilles ved f. eks, at oxidere en forbindelse med formlen XIII
0 >
DK 156222B
11 0 R1N-<?τττ)
5 R2/\S'^N'^\CH20H
hvor R^, R2 og R3 har den ovenfor anf0rte betydning, med f. eks, dimethylsulfoxid i nærvær af dicyclohexylcarbodiimid og phosphorsyre eller pyridinium-trifluoracetat (Moffat-re-10 aktion) i et opl0sningsmiddel sâsom benzen, toluen eller dimethylsulfoxid ved en temperatur mellem 0 og 50°C.
Alternativt kan forbindelserne med formlen V frem-stilles ved f.eks. at hydrolysere en forbindelse med formlen.xiv 15 0
Rl\_ ch/Ri4 R14 20 hvor R^, R2 og R^ har den ovenfor anf0rte betydning, og R^4 er halogen, især chlor eller brom, eller en C^_g-alkoxygrup-pe: hydrolysen af en forbindelse med formlen IX kan f.eks. udf0res ved behandling med en vandig mineralsyre sâsom HCl, 25 HBr, Hl, H2S04, fortrinsvis i nærvær af et opl0sningsmiddel sâsom methanol, éthanol, acetone, dioxan og tetrahydrofuran ved en temperatur fra stuetemperatur til ca. 120°C. Forbindelserne med formlen VIII kan f.eks. fremstilles ved at om-sætte en forbindelse med formlen II med et aldehyd med form-30 len III, idet der anvendes samme betingelser som ovenfor.
Forbindelserne med formlen XI kan f.eks. fremstilles ved at hydrolysere en forbindelse med formlen XV
0 . .
Ri\ JL
35 1X>T-ÎN 1:> (xv; N CH3 0 12
DK 156222 B
hvor og R£ har den ovenfor anf0rte betydning, og R^,. er formyl eller en C2_g-alkanoylgruppe: hydrolysen kan udf0res, f.eks. ved behandling med en base sâsom NaHCO^, KHCO^, Na2C03' I^CO^, NaOH, KOH eller med en mineralsyre sâsom HCl, HBr, 5 HI, H2S04' H3P^4 1 van^i^t medium eller i nærvær af et orga-nlsk co-opl0sningsmiddel sâsom dioxan, acetone, methanol, e-thano, tetrahydrofuran eller dimethylformamid ved en tempera-tur mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperatur.
Forbindelserne med formlen XII, hvor Y er halogen, 10 og R^ er hydrogen kan fremstilles ved f.eks. at omsætte en
forbindelse med formlen IX eller et sait deraf med en forbin-delse med formlen XVI
Ï0CR13 15 ^H2 (XVI)
0 CH?Y
hvor R^g har den ovenfor anf0rte betydning, og Y er et halo-20 genatom, fortrinsvis chlor, idet der anvendes samme betin-gelser som ovenfor for reaktionen mellen en forbindelse med formlen IX og en forbindelse med formlen X.
Forbindelserne med formlen XII, hvor R^ ikke er hydrogen, og Y er halogen, f.eks. chlor eller brom, kan f.eks.
25 fremstilles ud fra en forbindelse med formlen II, hvor R3 ikke er hydrogen, ved omsætning med et N-halogensuccinimid, fortrinsvis N-bromsuccinimid, i et opl0sningsmiddel sâsom benzen eller CCl^ ved en temperatur mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperatur. Alternativt kan forbindelserne med form-30 len XII, hvor R^ er chlor eller brom, fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen XII, hvor R^ er hydrogen, med et passende halogeneringsmiddel sâsom chlorsuccinimid eller bromsuccinimid, SC^C^ eller pyridiniumbromid-perbromid, idet der arbejdes ved en temperatur fra 0 til 100°C og ved anven-35 delse af f.eks. som opl0sningsmiddel CC14 eller dichlorethan i omsætningen med S02C12, pyridin i omsætningen med pyridiniumbromid-perbromid, og benzen i omsætningen med et halogensuc-cinimid.
0
DK 156222 B
13 • Forbindelserne med formlen XIII kan f.eks. frem- stilles ved at omsætte en forbindelse med formlen XII, hvor Y er en let fraspaltelig gruppe, f.eks. Cl eller Br, med kalium- eller natriumacetat i dimethylformamid ved en tempera-5 tur mellem stuetemperatur og 100°C, hvorved der fâs det til-svarende acetoxyderivat, der igen hydrolyseres til den til-svarende alkohol (XIII), f.eks. ved behandling med 37%'s HCl i dioxan ved en temperatur mellem stuetemperatur og tilbage-svalingstemperatur.
10 Forbindelserne med formlen XIV kan f.eks. fremstil-
les ved at omsætte en forbindelse med formlen IX med en forbindelse med formlen XVII
f°R13 Ç-R- 15 j! 6 D (XVII)
^ XCH< U
R14 hvor R^ r °ÇF har den ovenfor anf0rte betydning, og R^g 20 er amino, C^_g-alkoxy eller tri(C^_g)alkylsilyloxy, ved op-varmning i et inaktivt opl0sningsmiddel sâsom dioxan, toluen, xylen, dimethylformamid, dimethylacetamid eller uden opl0s-ningsmiddel ved en temperatur mellem ca. 50 til ca. 170°C, fortrinsvis fra ca. 120 til ca. 150°C.
25 Forbindelserne med formlen XV kan fremstilles ved
at omsætte en forbindelse med formlen IX eller et sait deraf med en forbindelse med formlen XVIII
COOR „ 30 CH-OR^ (xviii) 0 CH3 hvor R^^ og R15 har den ovenfor anf0rte betÿ.dning.
35 Reaktionen mellem en forbindelse med formlen IX og en forbindelse med formlen XVIII kan f.eks.· udf0res i nærvær af et syrekondenserende middel sâsom polyphosphorsyre (poly-phosphorsyre er en blanding af omtrent lige store vægtdele 0 14
DK 156222 B
99%'s Η3ΙΌ4 og svovlsyre, methansulfphonsyre eller p-toluensylphonsyre ved en temperatur fortrinsvis mellem ca.
50 og 150°C; reaktionen udf0res fortrinsvis i et organisk op-l0sningsmiddel sâsom dimethylformamid, dimethylacetamid, benz-5 en, toluen, xylen, ethylenglycol, monomethylether eller di-chlorethan, men kan ogsâ- udf0res uden opl0sningsmiddel.
Forbindelserne med formlerne III, VI, IX, X, XVI og XVII er kendte forbindelser og kan fremstilles ved gængse metoder: i nogle tilfælde findes produkterne i handelen. 10 De her omhandlede forbindelser er aktive i det ga- stroenteriske System, især har de antiulcerogen og gastrisk antisekretorisk aktivitet og er derfor anvendelige til fore-byggelse og behandling af peptisk, f.eks. ducdenal, gastrisk og oe'sophageal ulcus, og til hæmning af mavesyresekretion. De 15 her oinhandlede forbindelser er ligeledes anvendelige til re-duktion af u0nskede gastrintestinale bivirkninger, der er et résultat af indgivelse af antiinflammatoriske prostaglandin-synthetaseinhibitorer og kan derfor anvendes til dette formai konbine-ret med disse. De her oinhandlede forbindelser anti-ulcero-20 gene aktivitet fremgâr f.eks. af den kendsgeming, at de er aktive i fors0get med inhibering af ulcus pâ grund af friheds-ber0velse hos rotter som beskrevet af Bonfils et al. i Thérapie, 1960, 5, 1096, Jap. J. Pharmac. 1945, 43, 5. Seks Sprague-Dawley hanrotter (100-120 g), der har fastet i 24 ti-25 mer, anvendes til eksperimentet, Der anvendes et firkantet fleksibelt finmasket stâltrâdsnet til immobilisering og 4 ti-mer efter immobiliseringen aflives rotterne, deres maver fjer-nes, og læsionerne tælles under dissektionsmikroskop. De afpr0vede forbindelser indgives per os (p.o.) en time f0r 30 immobiliseringen. Nedenstâende tahel I viser f.eks. de til-nærmelsesvise ED,-n-værdier for anti-ulcerogen aktivitet opnâ-et ved ovenstâende pr0ve med rotter efter oral indgivelse for to forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmâden if01ge op-findelsen.
35 15
DK 156222B
Ο
, Tabel I
Antiulcerogen
Forblndelse_aktivitet p.o.
7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-5 [3,2-a]pyrimidin-5-on ED50 = ^ m9/kg 2-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H- -thiazolo[3,2-a]pyrimidin^.5-on ED5Q = mg/kg 10
De her omhandlede forbindelser er ogsâ i besiddel-se af gastrisk antisekretorisk aktivitet, som det f.eks. frem-gâr af den kendsgerning, at de viser sig at være aktive efter intraduodenal indgivelse til inhibering af mavesyresekretion 15 hos rotter ved en pr0ve beskrevet af H. Shay m.fl. i Gastro-enter., 1945, 43, 5. Den gastriske antisekretoriske aktivitet bed0mmes hos rotter ved en teknik med pylorus-ligatur.
Seks Sprague-Dawley hanrotter (110-130 g) anvendes i hver grup-pe. 24 timer f0r pr0ven fratages rotteme f0de, men vand-20 tilf0rslen opretholdes. Pâ opérâtionsdagen ombindes pylorus under let etherbed0velse. Hver forbindelse injiceres intra-duodenalt (i.d.) pâ ombindingstidspunktet. Fire timer efter ombindingen aflives rotterne, mavesekretionen opsamles og cen-trifugeres ved 3500 omdr./minut i 10 minutter, og voluminet 25 minus bundfald bestemmes.
Mængden af fri saltsyre i mavesaften bestemmes ved titrering mod 0,01N natriumhydroxid til pH 7,0. En af de fo-retrukne forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmâden i-f01ge opfindelsen, med gastrisk antisekretorisk aktivitet er 30 f.eks. forbindelsen 6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]--5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, der har en tilnærmelses-vis ED5Q-værdi pâ 30 mg/kg ved ovennævnte pr0ve pâ rotter efter intraduodenal indgivelse.
De her omhandlede forbindelser har ogsâ anti-in-35 flammatorisk aktivitet som det er pâvist f.eks. ved den kendsgerning, at de er aktive efter oral indgivelse til inhibering af A) 0demdannelse i rotters bagpote som reaktion pâ en injek- 0 16
DK 156222 B
tion under fodsâlen med "Carrageenin" som beskrevet af C.A.
Winter m.fl. i J. Pharmac. Exp. Therap. 1963, 141, 369) og af P. Lence i Arch. Int. Pharmacodyn., 1962, 136, 237, og B) omvendt passiv Arthus-reaktion (RPAR) i rotters bagpote frem-5 kaldt ved vekselvirkning mellem antigen og antistof, der er et résultat af dannelsen af fældende iinmunkompleks efterfulgt af komplementfiksering og akkumulering af polymorphonucleære leucocyter i et fokalpunkt (D.K. Gemmell, J. Cottney og A.J.
Lewis, Agents and Actions 9/1, side 107, 1979). De her om-10 handlede forbindelser er ogsâ i besiddelse af analgetisk akti-vitet. Den analgetiske aktivitet bed0inmes f.eks. ved hjælp af af phenylquinon fremkaldt vridningspr0ve pâ mus if0lge Sieg-mund m.fl. i Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 95, 729, 1957.
Derfor kan forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmâden 15 if01ge opfindelsen, anvendes til behandling af smerter og in-flammationsprocesser sâsom f.eks. reumatoid arthritis og osteoarthrose. Nedenstâende tablier II og III viser f.eks. de omtrentlige ED2g~værdier for antiinflammatorisk aktivitet ved ovennævnte pr0ver pâ rotter efter oral indgivelse af nog-20 le af de her omhandlede forbindelser.
Tabel II
Anti-inflam. aktivitet
Forbindelse_ Carrageenin-frk. 0dem 25 7-trans-[2-(3-Pyridyl)-ethenyl]-5H-thia- ED25 = 6 mg/kg zolo[3,2-a]pyrimidin-5-on 2-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H- ED25 “ ^ mg/kg -thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on 6-Methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- ED25 ~ 15 nag/kq 30 -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on 35 «
DK 156222B
Tabel III ^
Anti-inflam. aktivitet
Forbindelse _KPAR-reaktion_ 6-Methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- ED25 = 22 m9/kg -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on 5 2-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- ED25 = 25 mg/kg -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on
Med hensyn til den analgetiske aktivitet er en af de foretrukne forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmâ- 10 den i£01ge opfindelsen; f.eks. forbindelsen 2-chlor-7-trans--[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, der har en omtrentlig ED25-værdi pâ 25 mg/kg ved den phenyl-quinon-fremkaldte vridningspr0ve pâ rotter efter oral indgi- velse.
15
Til sammenligning er repræsentative forbindelser if0lge opfindelsen afprovet over for en kendt forbindelse, 2,3-dihydro-7- (3-pyridyl) -thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, der er beskrevet i det ovennævnte tyske offentliggorelses- 20 skrift nr. 2.140.601 og her betegnes forbindelse K.
Forbindelserne undersoges ved den ovennævnte metode if0lge Bonfils m.fl. for deres antiulcerogene virkning ved inhibering af pâf0rte ulcéra hos rotter og ved den ovennævnte RPAR-methode for deres antiinflammatoriske virkning.
18
DK 156222 B
---- ' “ “ —j — - ' “ " “ --- - - --
TABEL IV
Forbindelse Antiulcerogen virkning p.o.
% inhibering 50 mg/kg FCE 21252 51t4 FCE 21260 65 r 5 FCE 21601 54,4 FCE 21618 58,8 FCE 22050 64,8 FCE 22451 63,8 FCE 22445 51,3 FCE 22591 63,1 FCE 22612 63 FCE 22216 59 FCE 21793 57;8 FCE 21545 46 FCE 22019 51 FCE 22366 56 FCE 22443 43 FCE 22592 46 FCE 22595 44 FCE 22604 42 FCE 22786 45 FCE 21622 47 FCE 22215 67 .....«-1—f---------
Forbindelse K 35
DK 156222 B
19
TABEL V
Forbindelse Antiinflammatorisk virkning RPAR- reaktion % inhibering 100 mg/kg FCE 21260 30 FCE 21622 41 FCE 22215 30 FCE 21540 27 FCE 22005 33 FCE 22050 40 FCE 22019 25 FCE 22366 26 FCE 22517 29 FCE 22306 22 FCE 22457 25 FCE 22460 28 FCE 22452 29 FCE 21545 23 FCE 21601 23 FCE 22451 21
Forbindelse K 8
DK 156222 B
20
N -lOO-'UlHNvDCl OtMlnOOO'vDt^O
Ι^Ο^'Λ'ίΟ'^^Ο' O
ë CM MD MD ^3" LO MD CM X CMVPCMLOOO<'DLr>H>
•ik^NNNNNN HHNHNNNNN
SuCMCMCMCMCMNCMCMCM eMCMeMCMCMCMCMeMCM
! e
O
C I
O «JO
I »
ΙΛ C
'ic o -H I -
Q) C Ό c C LO C
rr| H C' H O. C · O I · C C C· C C C C O
rt XlOÊCCIOl OOOOOOO IC
5 H I H Ο Ο *Λ I uo C I I I I I I I *O O
® e «-o C i i i lo i h .intAioiAiomtni i
Cn -h t £, lh u-> t >σ * l l ι ι l l -
Ht. Q. | I C ~ C H C 1 2 3 4
·©. ^ C IV H C H E CCCCCCCH
lu O. -H <?| C C *b H Ό *3 -rt »rl -H *H ·Η ·Η ·Η T3 C
I \ U I H ·Η ^ «o .r-| C •O'C'CO’O’OO'HH
(0) -H N 73 Ό Ε·Η E X *5 H H H H H ·Η E "V
H | Ê •'-H H HE -HP· ëEEEEEEHH
H N -ri |t*3 E E CH U. l'X H -H. H H H î H H C & <, xj & h x b ix. S ΐχΓ n s .o* , p- , p. , p· , p. p, a iv^ b QJ h *«1 « i\ i\ 7 Γi*n t ^8i ^Si ^ïîi i i\ Μ O | ' rt n) (S) N I N "Xj “1 I I I I I I I N «pl CD «N H I I ·» CM *> O « CMCMCMCMCMCMCM,·»!
u rt ·. x n N |n ·> | co h .. I i*5. N
" ^ |n +J ·> ·> xj | co xj o C |n |n !n In In, In. In VJ . j* iïï x xj ι I co I co o xj o w H XI XI XJ XJ XJ XJ XJ ο I co
^ H Ο X x] Xj H O H rt Ό OOOOOO OH XJ
CD | t—| LO O O OH O H H HHHHHHH O O
Μ XO IHHHOMXË OOOOOOONH
LO H |X O O rt H rt H H N«Nt»HN«rtO
x irtr-TlNMHrtHiC rtrtrtrtrtrtrtHg ^ ix, h x rt «e x h x x b *d *d "d *d *d ‘d ‘d *5 _!2
_. ιΗ| 2 C H H H X H UÔ P. XXXXX.E.CHH
H X +J C X X I 4-> | I |X +J+J+J+J+J4->H|X
ω c i. x h h x ix l*x, fl.iliiiiifeV
n c x h i iCnxCSiHli χχχχχχχΐηΐ
Tri X «O C X X |X I X CM CF) CF) CF) LO lo Co £F) , I X
JJ H 1 | LO LO r-fj I |X .P. ·> I.. I.· t I. It l I
+* c |x^ /—> ι i x |\ rH| o ICO IX IX IX IX lx IX IX H| i _, I H1 H |X IX C H| X C XI '^l'^'r^'rl'dl'dlrd'b «S,
H ^ ^ ril H) J) XC PO
1-lC'OrofoXCDOH CCCCCCCPX ζρ ÎOCHCCHCXHO
n CXt.PPPX4->UH XXXXXXX4->P
0 OHbXXI*JPt^rt 4->+J4J4J*J*JHPX
^ XüShhAüIüH ««««««PIH
> p.|lt)PH|/^|X lllllll^-P
H |^N I | X '—- H '—· +-1 X H I /H '—' Ό r-l X H I HHHHHHH X ^
_I 5<ΧΗΗΗΗΧηΰΧ ‘ XXXXXX X”O H
η Ο Ό ΧΧ*θΡ·σ·Η·ΌΗ. •Ü'O'OO'a'C'OHX
ÿ x H X Ό Ό X H CH X HHHHHHH f. Ό
Λ 4JCHHHP,CXC*0 cccccccbH
ni c^jccc i bp<t-.H b^bbbbb^h +i e pe x ^ h a i a c aaa.p.p.p.p.1 b i i i o. Q. w | <n i b iiiiiii^p- , CO h- Ό I I | CO '—' COP. COCOCOcOCOCOCOwl
H ^ V— CO CO I N ' | W I wwwwww>—.1 CO
I I I w w \l | I N | CO | | | I | I I IN, ^
CD | CM | N I N l I I IN NJ |N, ^ | CM | CM | CM I N | CM I CM I N VJ I
a \i '-j ni in in « ^j r vj j- \f ni ni nî \j ni ni i in.
d S3WW||rtWC«l «WWKWWMCI
Si cccw«ccî5co CCCCCCCrtW
05 rtrtrtCC+»rtCrtC 33rtrt«ert«CÇ H c C C rt rt | C 4-> C H CCCCCCCH rt
(ü +J+JHCCXH | H X +J+J+JHH4JH I C rt | | I H H | | X» | X lllllliVH
S, XXX | | X I X H XXXXXXX J J
? XXHIX Ό I I ·> 1 1 L C1
Si IIXHX I H X H H K 1 U·· r—I '—- C X Ο ΓΟ XkCCXb2^-
(DC -XHPCX « XOOOXCXE
rt(D XXXPH CM HXrHHHVHO
IM ΗΠ3Ρ.ΧΡ CHXXVXP C
V ^4 p h i & i ·· E V υ υ ε p· E -Ç
E f- H I vO W (El I I I I I
CD π x x co .. NOi'CeMroco'ôcM
&ιτΐ T3 P. X I <D MD -I
op i i h h ra λ ” w ε j ο o 2
WM N cô Tf p ? S
3
U O w e ü P
4
PL, Η I I H I
5
CO CM X) CM
U
o w 21
DK 156222 B
ΓΠΙΝΙΛ'ί^^ΐΟ'-'-. _ __ ^“jjr^criiTiooo^r-oin oînS ^^'0”<ίΐηιη«>'ί>Μώ'ί
W o '5^'?tnS?MOJCN1CN)CNfNr;fN''-OJ
Ο Μ N N Ν"·,^^ΝίΝ0101ΓΜ(Ν.(\(ΜΓΜ tp CM CM N CM ™ tN N ·- M.
C ·* ·» - O C “
I C C O
C in O 0 I c ' _ 0 _ l l l m 0 CC|. ιη ιη i i î ï : c c = 1 1 c « - - s g,i'‘î’ î?'ÜCC -5 1 cC ° i c JL JL -h -h -h ό c 5 ο Λ g *λ c e -h “? “? ë ό ό -h -h ? i 7 Λ 2 *2 -* ci c u ε ε ·η -h 7 ι - ^ .5 e ε e .5 .S >1 -H -H M E 1 · g -5 ε3ΠΤ,ρ!5.η·—. x x a h .5 -* 1 -5 •H Ë P> I-* >i rr< ^ LO g "Ο *p , β< ,3» Qj .5 .5 I (—> Γ—, RJ a 2 -H I .5 *c b. ^ïh ^ïh1—1 h h ν β λ ι i— p ε p •H , 2 r ? «a >1 >1 fJT rî, cîj ^ M -H ^ '> ^ ^ ^ û ” N. m r!l £ £ £ ^ * '§'§ - 77 ° b ? J ΙΛ H -s ^ 4 ci ο ο o - - Y « - «i S Soi,i,‘S8SoN/.ftû v^j ο ·Η •HNi^r>^f0<0,,HNro fO r—-r /-j 0 N X £ «j ° ° jj ^ χ; (ΰ ^ (0 ^ 73 2 7 ·Υ·Ηηη l-C-C-P-H^O I n S ,ΐ CE r Λ S S « ^ +J '^9rHCM° 8 i 5 S +j S S ^ 1 iœ+j^o - g •h ι ι ι ι .2 .2 ι as as m ι g n m ” x a: iv. iv. œ ί ί n ^ 1,1 1 ffi m 101—’x
l r-i »n .2 Ή O J
* CHH >πίί
Hlo Ο V c 1 +J(U(UXC5in-H '
bfcd ΐΦ7?ΓΖΓω^Λ·ΡΦ7ΐχΓΙ7 S £· ? 7 £ 'i v ι -p -u o x: ‘ . -P
£ ,2 y* rji x1 c* ^ ^ <u i+Jv7,H 1 c 4j q l C ^ m oj 1-1 * ' ~ * <u
v X A ë l x x >· Λ Λ *-· 1 cCinX
1 ürMX — 757ΪΌ·η·ηΧλλΪΦ I7j j I Ç< *-< fl) 0) Ή X X Ό r-( - X (-! φ Τ' Τ' 2 ‘(X'P'PMO'Ü-HXi+JrHY « ι. L Ό 1 ' >. -.-I -P P| Ό T, φ X Λ w n IN Y ^ XX^TT^ÎJ-h C λ >1
Ici Y Vin I ^ I (N N 1—1 ι b >1 -H
VI I CM M VJ cm'' tn ·—' *—» I CM ? a >1 i t NJ C ·, *—. Γ1 c I I Wl—1 ι ι Ό 32 c » 2 ïïiY.cotntnci'ro.H, S s p S !3 (i « il S S S S - 7 PP I P C ι ι ι_ι P RJ Φ P C . I X ι ι •P P P (G . . I P P P RJ J. CM Λ .
I P I J P ,n rn <" P P I P i_j 1—' ι Λ ^ ι t f- p £ “ ι ι ι r* *j V ι ïï S ? ivi: csi sîûï
p 1 b b *p x x c »h M p ' pL
£ r7rT<üccox'Viw^ f ''ËaJaJ-Cc'xc,! vA τ’τ'ρχχαω^ΐΑΐΤ; ί g 3 ' ' xaTx-Pi g S <h x ι ? ο ι % g’piwPMOO'Sxr^ë f^-HOoxcgp .5 ''ρ3γΗΡ·ηΪφ d ^'^p.HXQJËVe , I *W O E RJ ' I Λ
η ι ι ι l w VD TL
"ï 'T n 'T pg
I I I
η n m n
. DK 156222B
22
De ovenstâende resultater viser, at de ved fremgangs-mâden ifdlge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser bedre antiulcerogen og antiinflammatorisk virkning end sam-menligningsforbindelsen 2,3-dihydro-7-(3-pyridyl)-thiazolo-5 [3,2-a]pyrimidin-5-on.
Desuden er de omhandlede forbindelser effective til inhibering af TXA2“synthetase in vivo og kan derfor anvendes terapeutisk til forebyggelse og behandling af aile slags thromboser, perifere karsygdomme og lidelser i coronaarte-10 rien.
Aktiviteten med hensyn til TXA2~synthetase bed0mmes f.eks. hos rotter ved indgivelse af forbindelserne i en en-kelt oral dosis pâ 10 mg/kg og bestemnielse af TXB2-koncentra-tionen i serummet hos dyrene, der aflives to timer efter indgivelse af præparatet.
Som eksempel pâ en foretrukket forbindelse med TXA2-synthetase-inhiberende virkning kan f0lgende nævnes: 6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3 f2-a]-pyrimidin-5-on.
I betragtning af de her omhandlede forbindelsers h0je terapeutiske indeks kan de uden risiko anvendes inden for medicinen. Sâledes ligger den omtrentlige akute toksi-citet (LD^q) for forbindelserne 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl] -5H-thiazolo [3 ,2-a]pyrimidin-5-on og 2-chlor-7-trans-[2--(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on hos mus bestemt ved en enkelt indgivelse af stigende doser og mâlt 0 23
DK 156222 B
pâ den 7. behandlingsdag over 800 mg/kg per os. Analoge tok-sicitetsdata er fundet for andre forbindelser fremstillet ved fremgangsmâden if01ge opfindelsen.
De omhandlede forbindelser kan indgives i mange for-5 skellige doseringsformer, f.eks. oralt, in form af tabletter, kapsler, sukker- eller filmovertrukne tabletter, flydende op-l0sninger eller suspensioner, rektalt i form af suppositorier, parenteralt, f.eks. intramuskulært, eller ved intraven0s in-jektion eller infusion.
10 Doseringen afhænger af patienten aider, vægt og tilstand og indgivelsesvejen* sâledes ligger doser egnet til oral indgivelse til voksne mennesker fra ca. 50 til ca. 200 mg pr. dosis fra 1 til 5 gange daglig.
Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmâden 15 if01ge· opfindelsen, kan indgâ i pharmaceutiske præparater kom-bineret med en pharmaceutisk acceptabel excipiens (der kan væ-re et bærestof eller fortyndingsmiddel).
Pharmaceutiske præparater med indhold af de her omhandlede forbindelser fremstilles sædvanligvis ved gængse me-20 toder og indgives i en. pharmaceutisk egnet form.
Sâledes kan de faste orale former sammen med den aktive forbindelse indeholde fortyndingsmidlet, f.eks. lactose, dekstrose, saccharose, cellulose, majsstivelse eller kar-toffelstivelse, sm0remidler, f.eks. siliciumoxid, talkum, ste-25 areinsyre, magnésium eller calciumstearat, og/eller polyethyl-englycoler, bindemidler, f.eks. stivelser, gummi arabicum, gélatine, methylcellulose, carboxymethylcellulose eller polyvi-nylpyrrolidon, disaggregeringsmidler, f.eks. en stivelse, al-gininsyre, alginater eller natriumstivelsesglycolat, bruse-30 blandinger, farvestoffer, s0demidler, fugtemidler sâsom leci-thin, polysorbater, alurylsulphat og almindeligivis ikke-tok-siske og pharmakologisk inaktive stoffer, der anvendes i pharmaceutiske præparater. Disse pharmaceutiske præparater kan fremstilles pâ kendt mâde, f.eks. ved hjælp af blande-, gra-35 nulerings-, tabletterings-, sukkerovertræknings- eller film-overtrækningsmetoder. De flydende dispersioner til oral indgivelse kan f.eks. være sirupper, emulsioner og suspensioner.
0 24
DK 156222 B
Siruppeme kan som bærer f.eks. indeholde saccharose eller saccharose med glycerin og/eller mannitol og/eller sor-. bitoly især kan en sirup, der skal indgives til diabetikere, som bærestoffer indeholde udelukkende produkter, der ikke om-5 sættes til glucose eller som metaboliserer i meget smâ mæng-der til glucose, f.eks. sorbitol.
Suspensionerne og emulsioneme kan som bærestof f. eks. indeholde naturlig gumini, agar, natriumalginat, pektin, methylcellulose, carboxymethylcellulose eller polyvinylalkohol. 10 Suspensioner eller opl0sninger til intramuskulære injektioner kan sammen med den aktive forbindelse indeholde en pharmaceutisk acceptabel bærer, f.eks. sterilt vand, oli-venolie, ethyloleat, glycoler, f.eks. propylenglycol, og even-tuelt en passende mængde lidocain-hydrochlorid. Opl0sninger 15 til intraven0se injektioner eller infusioner kan som bærestof f.eks. indeholde sterilt vand eller fortrinsvis kan de fore--igge i form af stérile, vandige, isotoniske saltvandopl0snin-ger.
Suppositorierne kan sammen med den aktive forbindel-20 se indeholde en pharmaceutisk acceptabel bærer, f.eks. kakao-sm0r, polyethylenglycol, et overfladeaktivt middel af polyoxy-ethylensorbitanfedtsyreester eller lecithin.
Opfindelsen forklares i det f01gende nærmere ved hjælp af eksempler.
25
Bksempel 1 3,06 g 2-amino-thiazol omsættes med 6,4 g ethyl-2--methylacetoacetat i 15,3 g polyphosphorsyre (7,1 g ϊ*2°5 °9 8,2 g 99%'s HgPC>4) under omr0ring ved 100°C i to timer. Efter 30 afk01ing, fortynding med isvand og neutralisering filtreres bundfaldet, vaskes med vand og krystalliseres ud fra isopro-pylether, hvilket giver 5,04 g 6,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5-on, smeltepunkt 112-113°C, der omsættes med 5,99 g 3-pyridin-carboxaldehyd i 130 ml methanol i nærvær af 4,55 g 35 natriummethoxid under omr0ring ved tilbagesvalingstemperatur i 12 timer. Efter afk01ing filtreres bundfaldet og vaskes med vand, indtil det er neutralt: krystallisation ud fra me- 25
DK 156222 B
thanol giver 3,2 g 6-methyl~7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 192-194°C.
NMR (CDC13) S ppm: 2,36 (s, 3H, CH3), 6,97 (d, H, C-2-proton), 7,38, (dd, 1H, C-5-pyridylproton), 7,38 (d, 1H, 5 β-ethenylproton), 7,91 (d, (1H, α-ethenylproton), 7,97 (d, lH-C-3-proton), 8,00 (m, 1H, C-4 pyridylproton), 8,62 (dd, 1H, 06 pyridylproton), 8,88 (d, 1H, C-2 pyridylprodon), J „ = 16 Hz.
Ha He 10 Ved at gâ analogt frem og anvende de egnede alde- hyder fremstilles f01gende forbindelser: 6-Methyl-7-trans-[2-(4-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazo-lo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 252-253°C, 6-methyl-7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-15 -5H-thiazolo[3,2-a]pyridimidin-5-on, smeltepunkt 198-199°C, 6-methyl-7-trans- [ 2 - (2-pyridyl ) -ethenyl ] -5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 189-190°C, 6-methyl-7-trans- ( 2-phenyl-ethenyl) -5H-thiazolD-[3,2- a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 173-175°C, 20 6-methyl-7-trans-[2-(4-chlorphenyl) -ethenyl]-5H-thia- zolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 223-224°C, 6-methyl-7-trans-[2- (4-methylphenyl) -ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 190-192°C, 6-methyl-2-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl] -25 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 274-277eC, 6 -methoxy-7 -trans- [2 - ( 3-pyridyl ) -ethenyl ] -5H-thiazolo [3,2- a]pyrimidin-5-on, smp. 186-187°C, NMR (CDCl3) δ ppm: 4,02 (s) (3H, -0CH3), 6,96 (d) (1H, C-2-proton), 7,32 (dd) (1H, C-5-pyridylproton), 7,50 (d) (1H, /3-ethenylproton), 7,80 30 (d) (1H, α-ethenylproton), 7,89 (d) (1H, c-3-proton), 7,96 (dt) (1H, C-4-pyridylproton), 8,53 (dd) (1H, C-6-pyridyl-proton), 8,81 (bs) (1H, C-2 pyridylproton), JHaH/3 = 16 Hz' 6-ethoxy-7-trans- [ 2- ( 3-pyridyl) -ethenyl] -5H-thiazolo[3,2- a]pyrimidin-5-on, smp. 163-165eC, 35 2-chlor-6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]5H-thiazo-lo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 205-207°C, 26
DK 156222 B
NMR (CDCI3-CF3COOD) δ ppm: 3,99 (s) (3H, OCH3) , 7,69 (d) (lH,j9-ethenylproton), 7,93 (d) (ΙΗ,α-ethenylproton), 7,99 (s) (1H, 03-proton), 8,08 (m) (1H, 05-pyridylproton), 8,75 (m) (2H, 04- og 06-pyridylprotoner), 9,02 (bs) (1H, 5 c-2-pyridylproton), JHû,H0 = 16 Hz, og 3-(4-amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thia-zolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 282-284°C (s0nderdeling).
Eksempel 2 10 Ved at gâ frem analogt med eksempel 1 og anvende de passende ethyl-2-alkyl-acetoacetater kan f01gende forbin-delser fremstilles: 6-Ethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 176-177°C, og 15 6-propyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazo- lo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 190-191°C,
Eksempel 3
Ved at gâ frem analogt med eksempel 1 og anvende 20 ethyl-2-chlor-acetoacetat fâs f0lgende forbindelser: 6-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazo-lo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 235-237 C, 6-chlor-7-trans-(2-phenylethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5-on, smeltepunkt 230-232 C, og 25 6-chlor-7-trans-[2-(4-chlorphenyl)-ethenyl]-5H-thia- zolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 271-272°C*
Eksempel 4 5 g 2-amino-thiazol omsættes med 10,8 g ethyl-4-30 -chloracetoacetat i 25 g polyphosphorsyre under omrpring ved 100°C i 8 timer.
Efter afk0ling, fortynding med isvand og neutralisation filtreres bundfaldet og vaskes med vand. Der fâs 8,8 g 7-chlor-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-ôn, smeltepunkt 136-138°C, 35 hvilket omsættes med 12,8 g triphenylphosphin i 130 ml aceto-nitril under omr0ring ved tilbagesvalingstemperatur i 30 timer.
27
DK 156222B
Efter afk0ling filtreres bundfaldet og vaskes med isopropyl-ether, hvilket giver 20/6 g (5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5--on-7-yl)-methyl-triphenylphosphonium-chlorid, smeltepunkt 295-299°C, der under omr0ring tilsættes til en suspension af 2,61 g 50%'s NaH i 300 ml dimethylsulphoxid og 200 ml dichlor-5 ethan og omsættes med 7,15 g 3-pyridin-carboxaldehyd ved stue-temperatur i 6 timer. Efter afdampning af dichlor-ethanen i vakuum fortyndes opl0sningen med isvand, og bundfaldet filtreres og vaskes med vand: krystallisation ud fra isopropylalko-hol giver 6,2 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo-10 [3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 206-207°C.
NMR (DMSO d6) 6 ppm: 6,41 (s)(1H, C-6-proton), 7,36 (d) (1H, β-ethenylproton), 7,45 (dd)(lH-C-5-pyridylproton), 7,58 (d) (1H, C-2-proton), 7,82 (d) 81H, α-ethenylproton), 8,06 (d) (1H, C-3-proton), 8,17 (dt) (1H, C-4-pyridyl-proton), 8,60 15 (dd), (1H, C-6-pyridiylproton), 8,91 (d) (1H, C-2-pyridylpro- ton); Jn „ = 16 Hz.
Ha Ηβ
Ved at gâ frem pâ analog mâde og anvende passende aldehyder fremstilles f01gende forbindelser: 20 7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]- pyrimidin-5-on, smeltepunkt 231-232°C, 7-trans-[2-(4-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5-on, smeltepunkt 246-247°C, 7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazo-25 lo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 213-216°C, 7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5H-thiaz olo[3,2-a]pyrimi-din-5-on, smeltepunkt 198-200°C, 7-trans-[2-(3-chlorphenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2- a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 230-233°C, 30 7-trans-[2-(4-chlorphenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2- a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 208-209°C, 7-trans- [ 2 - ( 3-methoxy-phenyl) -ethenyl ] -5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 185-186eC, og 7 -trans- [ 2- ( 4 -methy 1 -phenyl ) -ethenyl ] -5H-thiazolo [3,2-35 a]pyrimidin-5-on> smeltepunkt 214-216°C.
28
DK 156222 B
Eksempel 5 8 g 2-amino-5-chlor-thiazol-hydrochlorid omsættes med 15,8 g ethyl-4-chloracetoacetat i 40"g polyphosphorsyre under omr0ring ved 110°C i 1 time. Efter afk01ing, fortyn-ding med vand og neutralisation med 35% NaOH filtreres bund-faldet og vaskes med vand. Krystallisation ud fra isopropyl-ether giver 7,45 g 2-chlor-7-chlormethyl-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-5-on, smeltepunkt 123-125°C, der omsættes med 9,42 g triphenylphosphin i 100 ml acetonitril under omr0ring ved tilbagesvalingstemperatur i 10 timer. Efter afk0ling filtreres bundfaldet og vaskes_med acetonitril, hvilket giver 10 g (2-chlor-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinG5-on-7-yl)-methyl-tri-phenylphosphonium-chlorid, smeltepunkt 300-310°C, s0nderde- ling, der suspenderes i 40 ml dimethylsulfoxid og behandles med 2,48 g kalium-tert.butoxid opl0st i 40 ml dimethylsulfoxid under omr0ring i 10 minutter. Til opl0sningen af det sâledes fremstillede ylid tilsættes 2,45 3-pyridin-carboxal-dehyd opl0st i 20 ml dimethylsulfoxid, og reaktionsblandingen holdes under omr0ring ved stuetemperatur i 15 minutter: ef ter fortynding med isvand og neutralisation med NaE^PO^ filtreres bundfaldet og krystalliseres ud fra Ci^C^-isopropyl-alkohol, hvilket giver 4,3 g 2-chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)--ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 189-190°C.
NMR (CDClg) $ ppm: 6,24 (s) (1H, C-6-proton), 6,91 (d) (1H, 3-ethenyl-proton), 7,30 (dd) (1H, C-5.pyridyl- -proton), 7,71 (d) (1H, α-ethenyl-proton), 7,82 (s) (lH,C-3- -proton), 7,87 (ddd) (1H, C-4-pyridyl-proton), 8,55 (dd) (1H, C-6-pyridyl-proton), 8,77 (d) (1H, C-2-pyridyl-proton); J„ „ = 16 Hz.
Ha Ηβ
Ved at gâ frem pâ analog mâde fremstilles f01gende forbindelser: 29
DK 156222 B
3 -methyl-7 -trans- [ 2- ( 3 -pyridyl) -ethenyl ] -5H-thiazo-lo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 191-193“C, 2,3 -dimethy 1 -7 -trans- [ 2 - ( 3 -pyridyl ) -ethenyl ] -5H-thia-zolo[3,2 —a]pyrimidin—5—on, smeltepunkt 179-180°C, 5 3-trifluormethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H- -thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 224-226eC, 2 -brom-7 -trans- [ 2- ( 3 -pyridyl ) -ethenyl ] -5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 211-213°c.
10 Eksempel 6 7,8 g 7-chlormethyl-3-phenyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyri- midin-5-on, smeltepunkt 194-195°C, fremstillet if0lge eksempel 5, omsættes med 8 g triphenylphosphin i 250 ml acetonitril un- der omr0ring ved tilbagesvalingstemperatur i 24 timer. Efter 15 afk01ing inddampes opl0sningen i vakuum til et lille volumen, fortyndes med isopropylether, og bundfaldet filtreres, hvilket giver 11 g [3-phenyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl]--methyl-triphenylphosphonium-chlorid, der suspenderes i 50 ml dimethylsulfoxid og behandles med kalium-tert.butoxid (2,46 g) 20 opl0st i 50 ml dimethylsulfoxid under omr0ring ved stuetempe-ratur. Den sâledes fremstillede ylidopl0sning omsættes med 2,36 g 3-pyridin-carboxaldehyd ved stuetemperatur i 60 minut-ter, derefter fortyndes reaktionsblandingen med isvand og neutraliseres med NaELPO..
25 z 4
Bundfaldet filtreres og vaskes med vand: krystalli-sation ud fra C^C^-methanol giver 2,8 g 3-phenyl-7-trans-[2--(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 270-272°C.
NMR (CDC1-) <5 ppm: 6,17 (s) (1H, C-6-proton) , 6,70 30 0 (s) (1H, C-2-proton), 6,97 (d) (1H, β-ethenyl-proton), 7,34 (dd) (1H, C-5-pyridyl-proton), 6,39 (s) (5H, phenylprotoner), 7,77 (d) (1H, α-ethenyl-proton), 7,87 (m) (1H, C-4-pyridyl-pro-ton), 8,54 (m) (1H, C-6-pyridyl-proton), 8,80 (dd) (1H, C-2- -pyridyl-proton); J„ „ = 16 Hz.
35 nanB
Ved at gâ rrem pâ analog mâde fremstilles f01gende forbindelser: 30
DK 156222 B
3-(4-fluor-phenyl) -7-trans-[2-(3-pyridyl) -ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 241-243°C, 3 - (4-chlor-phenyl) -7-trans-[2-(3-pyridyl) -ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 282-283*0, 5 3 - ( 4-methyl-phenyl ) -7-trans- [ 2- (3-pyridinyl) -ethenyl] - 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 254-255*0, 3 - ( 3-methoxy-phenyl ) -7-trans- [2- (3-pyridyl) -ethenyl] -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 209-210°c, 3 - ( 4 -methoxy-phenyl ) -7 -trans- [ 2 - ( 3 -pyr idyl ) -ethenyl ] -10 -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 241-242'C, 2 -methyl-3 -phenyl-7-trans- [ 2- (3-pyridyl) -ethenyl] -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 234-237°C, 3- (4-amino-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl) -ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 282-284*0, og 15 2,3 -diphenyl -7 -trans- [ 2 - ( 3 -pyridyl ) -ethenyl) -5H-thia- zolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 249-250*0.
Eksempel 7 5,30 g 7-chlormethyl-3-(3-pyridyl)-5H-thiazolo-20 [3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 280-290°C, s0nderdeling, fremstillet if0lge eksempel 6, omsættes med 5 g triphenylphos-phin i 500 ml acetonitril under omr0ring ved tilbagesvalings-temperatur i 40 timer. Efter afk01ing inddampes opl0sningen i vakuum til et lille volumen, fortyndes med isopropylether, 25 og bundfaldet filtreres, hvilket giver 8 g [3-(3-pyridyl)-5H--thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl]methÿl-triphenylphospho-nium-chlorid, der suspenderes i 100 ml dimethylsulfoxid og be-handles med 1,66 g kalium-tert.butoxid opl0st i 50 ml dimethylsulfoxid under omr0ring ved stuetemperatur. Den sâledes 30 fremstillede ylidopl0sning omsættes med 1,74 g 3-pyridin- carboxaldehyd ved stuetemperatur i 30 minutter, derefter fortyndes reaktionsblandingen med isvand og neutraliseres med NaH2P04.
35 31
DK 156222 B
Bundfaldet filtreres og vaskes med vand: krystal-lisation ud fra CH2Cl2-methanol giver 2,8 g 3-(3-pyridyl)--7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimi-din-5-on, smeltepunkt 270-272°C.
5 NMR (CF3COOD + CDC13) ό ppm: 6,82 (s) (1H, 06- -proton), 7,51 (d) (1H, β-ethenyl-proton) , 7,76 (s) (1H, 02- proton), 7,96 (d) (1H, α-ethenyl-proton), 8,01-8,36 (m) (2H, C-5-pyridyl-protoner), 8,70-9,00 (m) (4H, C-4- og C-6-pyri- dyl-protoner) , 9,11 (bs) (2H, C-2-pyridyl-protoner)* J„ „ 10 ΗαΗβ “ 16 Hz.
Ved at gâ frem pâ analog mâde fremstilles f01gende forbindelse : 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-3-(2-thienyl)-5H-25 -thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltepunkt 121-125°C.
Eksempel 8 10 g 7-chlormethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, fremstillet if0lge eksempel 4, opl0ses i 200 ml dimethylform-amid og omsættes med 10 g vandfrit kaliumacetat under omr0ring ved stuetemperatur i 20 timer.
Efter fortynding med isvand filtreres bundfaldet og vaskes med vand: krystallisation ud fra methanol giver 7,5 g 7-acetoxymethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 144-145°C, der hydrolyseres ved behandling med 50 ml 37%'s HCl
DK 156222B
Ο 32 i 100 ml dioxan under omr0ring ved stuetemperatur i en time.
Reaktionsblandingen fortyndes med acetone, og bund-faldet filtreres og behandles derefter med vandigt filtrering og flere gange vask med vand, indtil neutralitet, 5 giver 4,8 g 7-hydroxymethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 189-191°C, der omsættes med 12,6 g dicyclohexyl-carbodiimid i 80 ml benzen og 36 ml dimethylsulphoxid i nær-vær af 0,9 ml trifluoreddikesyre og 1,53 ml pyridin under om-r0ring ved stuetemperatur i 24 timer. Efter behandling med 10 2,8 g oxalsyre-bihyd'rat ved stuetemperatur filtreres bund- faldet af dicyclohexylurinstof fra, og den organiske opl0s-ning inddampes til t0rhed i vakuum: remanensen renses over en SiC^-kolonne, idet der anvendes chloroform/ethylacetat (8:2) som elueringsmiddel. Krystallisation ud fra ethylacetat gi-15 ver 1,3 g 7-formyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 184-186°C, der omsættes med 1,87 g triphenylphosphonium-benzylchlorid under behandling med 0,274 g 50%'s NaH i 6 ml dimethylsulphoxid og 4 ml dichlorethan ved stuetemperatur i 16 timer. Efter afdampning af opl0sningsmidlet i vakuum for-20 tyndes opl0sningen med isvand, og bundfaldet filtreres og va-skes med vand: krystallisation ud fra isopropylether giver 1,2 g 7-trans-(2-phenyl-ethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin--5-on, smeltepunkt 198-200°C.
NMR (DMSO-dg) (S ppm: 6,40 (s) (1H, C-6-proton) , 25 7,22 (d) (1H, β-ethenyl-proton), 7,3-7,8 (m) (5H, phenylpro- toner), 7,54 (d) (1H, C-2-proton), 7,80 (d) (1H, a-ethenyl- -proton), 8,04 (d) (1H, C-3-proton); J„ „ =16 Hz.
ΗαΗβ
Eksempel 9 30 2g 2-amino-4,5-dimethyl-thiazol omsættes med 5,4 g ethyl-3-amino-4,4-diethoxy-2-methyl-crotonat i 15 ml dimethyl-acetamid under omr0ring ved 140°C i 15 timer. Efter afk01ing fortyndes reaktionsblandingen med isvand og ekstraheres med ethylacetat: den organiske fase vaskes med N/10 HCl og vand 35 og affarves derefter med trækul.
Efter inddampning til t0rhed i vakuum renses remanensen over en lynkolonne, idet der anvendes hexan/ethylacetat Ο
DK 156222B
33 3:2 som elueringsmiddel, hvorved der fâs 0,9 g 7-diethoxyme-thyl-2,3 ,-6-trimethyl-5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on, smel-tepunkt 84-85°C, der opl0ses i 10 ml dioxan og behandles med 15 ml 5%'s HCl under omr0ring ved 50°C i 30 minutter. Efter 5 afk01ing neutraliseres opl0sningen med 10%'s NaOH, fortyndes med isvand og ekstraheres med ethylacetat: den organiske op-l0sning krystalliseres ud fra hexan, hvilket giver 0,6 g 7--formyl-2,3,6-trimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 170-173°C, der omsættes ved stuetemperatur i en 10 time med det fremstillede ylid ved behandling af 1,05 g (3-pyridyl) -methyl-triphenylphosphonium-chlorid med 0,3 g kalium--tert.butoxid i 30 ml dimethylsulfoxid.
Reaktionsblandingen fortyndes med isvand indeholden-de NaH^PO^, ekstraheres derefter med ethylacetat: den organi-15 ske opl0sning inddampes til t0rhed i vakuum, og remanensen krystalliseres ud fra isopropylalkohol/hexan, hvilket giver 0,25 g 2,3,6-trimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazo-lo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 193-195°C» NMR (CDC13) 6 ppm: 2,22 (s) (3H, CH3), 2,24 (s) (3H, 20 CH3), 2,70 (s) (3H, CH3), 7,22 (d) (1H, β-ethenyl-proton), 7,28 (ddd) (1H, C-5-pyridyl-proton), 7,74 (d) (1H, a-ethenyl-pro-ton), 7,86 (ddd) (1H, C-4-pyridyl-proton), 8,49 (d) (1H, C-6--pyridyl-proton), 8,75 (dd) (1H, C-2-pyridyl-proton)! J0 H = 16 Hz. a 3 25 Ved at gâ frem pâ anâlog mâde fremstilles f0lgende forbindelser: 2-chlor-6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H--thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, NMR (CDCl^) 6 ppm: 2,28 (s) (3H, CH3), 6,94 (d) (1H, β-ethenyl-proton), 7,19 (dd) (1H, C-5-30 -pyridiyl.proton), 7,80 (s) (1H, C-3-proton), 7,75 (d) (1H, α-ethenyl-proton), 7,78 (bd) (1H, C-4-pyridyl-proton), 8,56 (m) (1H, C-6-pyridyl-proton), 8,77 (d) (1H, C-2-pyridyl-pro-ton) , J., ri = 16 Hz.
ΗΛ 35 3,6-dimethyl-7-trans-:f2- (3-pyridyl) -ethenyl] -5H-thi- azolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 211-214°C, NMR (CDCl^) S ppm: 2,24 (s) (3H, C-6-methyl), 2,80 (d) (3H, C-3-methyl), 34
DK 156222 B
o 6,30 (q) (1H, C-2-proton), 7,24 (d) (1H, β-ethenyl-proton), 7,29 (dd) (1H, C-5-pyridyl-proton), 7,78 (d), 1H, a-ethenyl--proton), 7,85 (ddd) (1H, C-4-pyridyl-proton), 8,51 (dd) (1H, C-6-pyridyl-proton), 8,77 (d) (1H, C-2-pyridyl-proton)i 5 J„ _ = 16 Hz.
HaHfS
Eksempel 10 6,07 g 2-chlor-7-chlormethyl-5H-thiazolo[3,2-a]py-10 rimidin-5-on, freinstillet if01ge eksempel 5, omsættes med 3,8 g sulfurylchlorid i 150 ml dichlorethan under omr0ring ved stuetemperatur i 4 timer. Reaktionsblandingen behandles med 5%'s vandig NaHCO3-opl0sning, hvorefter den organiske fa-se skilles fra og inddampes til t0rhed i vakuum. Krystalli-15 sation ud fra methanol giver 5,6 g 2,6-dichlor-7-chlormethyl--5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 117-119°C, s0nderdeling, hvilket omsættes med 5,95 g triphenylphosphin i 115 ml acetonitril ved tilbagesvalingstemperatur i 20 timer. Opl0sningen inddampes til t0rhed i vakuum, og remanensen ren-20 ses med isopropylether, hvilket giver 10,4 g [2,6-dichlor-5H--thiaaolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl]-methyl-triphenylphospho-nium-chlorid, der suspenderes i 50 ml dimethylsulfoxid og behandles med 2,41 g kalium-tert.butoxid opl0st i 45 ml dimethylsulfoxid ved stuetemperatur.
25 Opl0sningen af det sâledes fremstillede ylid omsæt tes med 2,36 g 3-pyridin-carboxaldehyd ved stuetemperatur i 20 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med isvand, neutra-liseres med NaH2PC>4, og bundfaldet filtreres: krystallisation ud fra methanol giver 3,45 g 2,6-dichlor-7-trans-[2-(3-pyri-30 dyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 242-243°C.
NMR (CDC13) ό ppm: 7,33 (dd) (1H, C-5-pyridyl-proton ) , 7,51 (d) (1H, β-ethenylproton), 7,83 (s), 1H, C-3-pro-ton), 7,88 (d) (1H, α-ethenyl-proton), 7,91 (dt) (1H, C-4-35 -pyridyl-proton), 8,58 (bd) (1H, C-6-pyridyl-proton),,8,80 (bs) (1H, C-2-pyridyl-proton)} J„ „ = 16 Hz.
ΗαΗβ
DK 156222 B
35 0
Ved at gâ frem pâ analog made fremstilles £01gende forbindelser: 6-chlor-3-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]--5H-thiazolo'[;3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 219-220°C, 5 6-chlor-2,3-dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethen yl] -5H-thiazolo [3 ,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 226-228°C, 6-chlor-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]--5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 203-204°C, 6-chlor-3-(4-chlor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-10 -ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 278-280°C, 6-chlor-3-(4-methoxy-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)--ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimdiin-5-on, smeltepunkt 264-265°C, 15 6-chlor-3-(4-fluor-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)- -ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 268-269°C, 6-chlor-3-(4-methyl-phenyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)--ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 258-20 259°C, 6-chlor-3-trifluormethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-e-thenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 247-249°C, 6-chlor-2-methyl-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)--ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 25 λ 229-232°C, og 6-chlor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl] -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 274-275°C* 30 35
DK 156222B
Ο 36
Eksempel 11 4 g 7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smel-tepunkt 127-129°C, fremstillet if0lge eksempel 1, idet der an-vendes ethylacetoacetat, opl0st i 100 ml benzen omsættes med 5 4,7 g N-brom-succinimid under omr0ring ved stuetemperatur i 1 time. Bmndfaldet opl0ses ved tilsætning af chloroform, og opl0sningen vaskes med vand: inddampning til t0rhed i vakuum og krystallisation af remanensen ud fra methanol giver 5,1 g 6-brom-7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 10 233-234°C, der omsættes med 3,4 g 3-pyridin-carboxaldehyd i 190 ml methanol i nærvær af 2,2 g natriummethoxid under omr0-ring ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer. Efter afk0ling filtreres bundfaldet og vaskes med vand, indtil neutralitet: krystallisation ud fra CH2Cl2/methanol giver 5,18 g 6-brom-7-15 -trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5- -on, smeltepunkt 208-209°C.
NMR (CDC13) S ppm: 6,99 (d) (1H, C-2-proton), 7,33 (dd) (1H, C-5-pyridyl-proton), 7,59 (d) (1H, 3-ethen-yl-proton), 7,95 (d) (1H, a-ethenyl-proton), 7,96 (d) (1H, 20 C-3-proton), 7,98 (m) (1H, C-4-pyridyl-proton), 8,58 (bd) (1H, C-6-pyridyl-proton), 8,82 (bs) (1H, C-2-pyridyl-proton)j Jt, tt = 16 Hz.
HA
Eksempel 12 25 , Λ Λ 10,4 g trimethyl-sulphoxoniumiodid omsættes med 2,25 g 50%'s natriumhydrid i 50 ml dimethylformamid under omr0ring ved stuetemperatur i en time, derefter tilsættes en opl0sning af 6 g 7-trans-t2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazolo- 30 * [3,2-a]pyrimidin-5-on i 50 ml dimethylformamid.
Blandingen fâr lov at reagere under omr0ring ved stuetemperatur i 20 timer, derefter fortyndes den med isvand, neutraliseres med NaH2P04 og ekstraheres med chloroform. Efter inddampning i vakuum renses den râ remanens over en Si02” 35 kolonne, idet der anvendes ethylacetat som elueringsmiddel: 0
DK 156222 B
37 krystallisation ud fra ethylacetat giver 2,35 g 7-trans-[2--(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 115-117°C.
NMR (CDC13) 6 ppm: 1/50 (m) (1H, -CH-CH-), 1,89 5 (m) og 2,16 (m) (2H, -CH---CH-) , 2,68 (m) (1H, -CH-CH-) ,
“VCH2X
6,28 (s) (1H, C-6-proton), 7,02 (d) (1H, C-2-proton), 7,1-7,5 (m) (2H, C-4- og C-5-pyridyl-protoner), 8,00 ïd) (1H, C-3-pro-10 ton), 8,5 (m) (2H, C-2- og C-6-pyridyl-protoner).
Ved at gâ frem pâ analog raâde f reinstille s £0lgende forbindelser: 6-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H--thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 151-152°C, 15 6-methyl-7-trans-[2-(4-methyl-phenyl)-cyclopropyl]--5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 153-155°C, 2,3,6-trimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]--5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 120°C, s0nder-20 deling, 6-chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H-thia-zolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 159-161°C, 6-chlor-3-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl] -5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 136-1380Cf 25 6-methyl-2-phenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopro pyl] -5H-thiazolo [3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 210-213°C, og 6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-cyclopropyl]-5H--thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smeltepunkt 92-95°C* 30 Eksempel 13 2,3 g 6-methoxy-7-trans-[2~(3-pyridyl)-ethenyl]-5H--thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on opl0ses i ethylacetat og be-handles med den st0kiometriske masngde gasformig HCl i ether: bundfaldet filtreres og vaskes med ethylacetat, hvilket gi-35 ver 2,1 g 6-methoxy-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thia-zolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-hydrochlorid, smeltepunkt 205-210°C, s0nderdeling.
Ο 38
DK 1S6222B
Eksempel 14
Tabletter, der hver vejer 200 mg og indeholder 100 mg aktivt stof,fremstilles pâ f0lgende mâde:
Saminensætning (10.000 tabletter) 2-chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thia-zolo[3,2-a]pyrimidin-5-on 1000 g
Lactose 710 g
Majsstivelse 237,5 g
Talkumpulver 37,5 g 10
Magnesiumstearat 15 g 2-Chlor-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5H-thiazo- lo[3,2-a]pyrimidin-5-on, lactose og halvdelen af majsstivel- sen blandes, hvorefter blandingen bringes til at passere gen-15 nem en sigte med âbninger pâ 0,5 mm. 18 g majsstivelse sus-penderes i 180 ml varmt vand. Den fremkomne pasta anvendes til granulering af pulveret. Granulatet t0rres, findeles pâ en sigte st0rrelse 1,4 mm, derefter tilsættes den 0vrige mængde stivelse, talkum og magnesiumstearat, blandes omhygge-ligt og oparbejdes til tabletter med en dorn med diameter 8 mm.
25 30 35

Claims (5)

  1. 39 DK 156222 B PATENTKRAV.
  2. 1. Analogifremgangsmàde til fremstilling af substi-tueredethiazolo[3,2-a]pyrimidiner med formlen I 5 Rixi_AÎ3 CI) i I II 7 O 3 R SNÇH...CH-R . 2 1 \ ^ 4 10 ^ hvor A fuldender en binding, og derved tilvejebringer en dob-15 beltbinding mellem a- og /?-carbonatomerne, eller A er en -CH2-gruppe, hvorved der tilvejebringes en cyclo-propanring, der omfatter a- og /3-carbonatomerne, Rl og R2 hver er hydrogen, halogen, Ci-C4-alkyl, trifluor-methyl, pyridyl eller en phenylring, der er usubstitueret 20 eller substitueret med en substituent valgt blandt halogen, amino, C^-^-alkyl og C^-C^-alkoxy, R3 er hydrogen, halogen, Ci-c4-alkyl eller Ci-C4-alkoxy, og R4 er pyridyl, der er usubstitueret eller substitueret en gang med C^-C^-alkyl, eller phenyl, der er usubstitueret eller 25 substitueret én gang med C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoxy, eller pharmaceutisk acceptable salte eller isomere eller blandinger af isomere deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen II 30 0 m 1% I! 2 o - 35
  3. 40 DK 156222B hvor R^, R2 og R3 har den ovenfor anforte betydning, eller et sait deraf, omsættes med et aldehyd med formlen III R4-CHO (III) hvor R4 har den ovenfor anf0rte betydning, hvorved der fâs 5 forbindelser med formlen I, hvor A er en binding, eller b) en forbindelse med formlen IV JL/R3 ^ 10 (iv) 1 1 0 15 hvor R^, R2 og R3 har den ovenfor anforte betydning, Q er aryl, og ï(") er en sur anion, omsættes med et aldehyd med formlen m ovenfor, hvorved der fâs forbindelser med formlen I, hvor A er en binding, eller 20 c) en forbindelse med formlen V Ri\_^VR3 ! 1 |T (v> hvor R^, R2 og R3 har den ovenfor anforte betydning, omsættes 30 med en forbindelse med formlen VI (+) (.} (VI) r4-ch2-p(q)3 Y ' ; 35 hvor R4, Q og yC") har den ovenfor anforte betydning, hvorved der fâs forbindelser med formlen I, hvor A er en binding,
  4. 41 DK 156222 B eller d) en forbindelse med formlen VIII
  5. 5 Rw_<virl» mm U« * VU ^ 10 hvor Ri, R2/ R3 og R4 har den ovenfor anforte betyâning, omsættes med dimethylsulfoxoniummethylid, hvorved der fâs forbindelser med formlen I, hvor A er en -CH2-gruppe, og om onsket en opnâet forbindelse med formlen I omdannes til et 15 pharmaceutisk acceptabelt sait deraf og/eller om onsket en opnâet blanding af isomere opdeles i de enkelte isomere.
DK314682A 1981-07-15 1982-07-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thiazolooe3,2-aaapyrimidiner eller salte eller isomere eller isomerblandinger heraf DK156222C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8121979 1981-07-15
GB8121979 1981-07-15
GB8201621 1982-01-20
GB8201621 1982-01-20
GB8212430 1982-04-29
GB8212430 1982-04-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK314682A DK314682A (da) 1983-01-16
DK156222B true DK156222B (da) 1989-07-10
DK156222C DK156222C (da) 1989-12-04

Family

ID=27261230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK314682A DK156222C (da) 1981-07-15 1982-07-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thiazolooe3,2-aaapyrimidiner eller salte eller isomere eller isomerblandinger heraf

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4444773A (da)
KR (1) KR880002301B1 (da)
AT (1) AT384614B (da)
AU (1) AU551718B2 (da)
CA (1) CA1208635A (da)
CH (1) CH653036A5 (da)
DE (1) DE3226516A1 (da)
DK (1) DK156222C (da)
ES (2) ES513808A0 (da)
FI (1) FI71940C (da)
FR (1) FR2509734B1 (da)
GB (1) GB2103608B (da)
GR (1) GR76208B (da)
HU (1) HU186951B (da)
IE (1) IE53426B1 (da)
IL (1) IL66316A (da)
IT (1) IT1190914B (da)
LU (1) LU84262A1 (da)
NL (1) NL8202706A (da)
NO (1) NO822441L (da)
NZ (1) NZ201194A (da)
PT (1) PT75240B (da)
SE (2) SE8204292L (da)
SU (1) SU1358786A3 (da)
YU (1) YU151582A (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8202706A (nl) * 1981-07-15 1983-02-01 Erba Farmitalia Gesubstitueerde thiazolo3,2-apyrimidinen en werkwijzen ter bereiding ervan.
AU553266B2 (en) * 1982-02-04 1986-07-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted 1,3,4-thiadiazolo(3,2-a) pyrimidines
US4546101A (en) * 1982-09-10 1985-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds useful for treating infectious diseases in human being and animals and processes for preparation thereof
GB8300728D0 (en) * 1983-01-12 1983-02-16 Erba Farmitalia Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives
DE10112197A1 (de) * 2001-03-14 2002-09-19 Gruenenthal Gmbh Substituierte Pyrazolo- und Thiazolopyrimidine
GEP20125574B (en) * 2008-01-11 2012-07-10 Glenmark Pharmaceuticals Sa Fused pyrimidine derivatives as trpv3 modulators
US8119647B2 (en) * 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
CA2729649A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 Avexa Limited Thiazopyrimidinones and uses thereof
CN106916168B (zh) * 2017-03-13 2019-08-27 牡丹江医学院 一种治疗重症胰腺炎的化合物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3594378A (en) * 1969-10-24 1971-07-20 Ayerst Mckenna & Harrison Thiazolopyrimidine derivatives and preparation thereof
US3888983A (en) * 1970-08-14 1975-06-10 Seperic Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia
GB2084568A (en) * 1980-08-16 1982-04-15 Beecham Group Ltd Imidazothiazole derivatives
NL8202706A (nl) * 1981-07-15 1983-02-01 Erba Farmitalia Gesubstitueerde thiazolo3,2-apyrimidinen en werkwijzen ter bereiding ervan.

Also Published As

Publication number Publication date
NO822441L (no) 1983-01-17
DK156222C (da) 1989-12-04
IL66316A (en) 1986-04-29
FR2509734A1 (fr) 1983-01-21
US4444773A (en) 1984-04-24
ES8307827A1 (es) 1983-08-01
GB2103608A (en) 1983-02-23
AU8564882A (en) 1983-01-20
GB2103608B (en) 1985-01-30
NL8202706A (nl) 1983-02-01
DE3226516A1 (de) 1983-02-03
PT75240A (en) 1982-08-01
IE53426B1 (en) 1988-11-09
FR2509734B1 (fr) 1985-07-19
PT75240B (en) 1984-07-23
DK314682A (da) 1983-01-16
FI822468L (fi) 1983-01-16
AT384614B (de) 1987-12-10
SE453295B (sv) 1988-01-25
LU84262A1 (fr) 1983-02-07
KR840000569A (ko) 1984-02-25
ES513808A0 (es) 1983-08-01
IT8222353A0 (it) 1982-07-12
SE8204292L (sv) 1983-03-14
HU186951B (en) 1985-10-28
AU551718B2 (en) 1986-05-08
NZ201194A (en) 1985-02-28
FI822468A0 (fi) 1982-07-12
ATA266182A (de) 1987-05-15
FI71940C (fi) 1987-03-09
ES520642A0 (es) 1984-05-01
YU151582A (en) 1985-04-30
CA1208635A (en) 1986-07-29
CH653036A5 (de) 1985-12-13
GR76208B (da) 1984-08-03
US4551457A (en) 1985-11-05
SU1358786A3 (ru) 1987-12-07
ES8404363A1 (es) 1984-05-01
IE821692L (en) 1983-01-15
IL66316A0 (en) 1982-11-30
FI71940B (fi) 1986-11-28
KR880002301B1 (ko) 1988-10-22
SE8204292D0 (sv) 1982-07-12
IT8222353A1 (it) 1984-01-12
IT1190914B (it) 1988-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI65435C (fi) Foerfarande foer framstaellning av immunitet raglerande och arrit motstaoende 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydr oiidazo-(2,1-b)tiazol
JPH07267964A (ja) 新規ｎ−ヘテロ環状チエノチアジンカルボキシアミド、その製造方法及びその使用方法
JPS59186983A (ja) イミダゾ複素環化合物
JPS61200991A (ja) スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤
NO301929B1 (no) 4-aryl-tiazol- eller -imidazol-derivater
NO173445B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinkarboksylsyrederivater
NZ208024A (en) Tricyclic ethers and pharmaceutical compositions
NO860319L (no) Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.
DE3346223A1 (de) Carboxamidoderivate von 5h-1,3,4-thiadiazolo-(3,2-a)-pyrimidinen und verfahren zu deren herstellung
EP0181136B1 (en) Oxindole antiinflammatory agents
DK156222B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thiazolooe3,2-aaapyrimidiner eller salte eller isomere eller isomerblandinger heraf
NO782357L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av bicykliske thia-diaza-forbindelser
HU203238B (en) Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
HU207086B (en) Process for producing heterocyclic oxophthalazinylacetic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4968708A (en) Imidazo[2,1-B]benzothiazole compounds and antiulcer compositions containing the same
FI74472C (fi) Foerfarande foer framstaellning av substituerade 1,3,4-tiadiazolo/3,2-a/pyrimidiner.
JPS6019317B2 (ja) チエノチアジン誘導体及びその製造方法
CS250248B2 (en) Method of imidazole&#39;s tricyclic derivatives production
FI74470C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5-pyridyletenylderivat av 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner.
CA1173831A (en) Process for the manufacture of novel polyazaheterocyclic compounds
DK151811B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden
IE831945L (en) Bis-esters of 4,5-di (hydroxymethyl)-2-oxo-1, 3 dioxoles.
DK150517B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,5-dihydro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamid-1,1-dioxider eller fysiologisk acceptable salte deraf
FI80460B (fi) Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat.

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed