FI74470C - Foerfarande foer framstaellning av 5-pyridyletenylderivat av 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner. - Google Patents

Description

74470

MENETELMÄ 1H-PYRATSOLO Cl.5-aJ PYRIMIDIINIEN 5-PYRIDYYLIETE-NYYLIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAM-STÄLLNING AV 5-PYRIDYLETENYLDERIVAT AV 1H-PYRAZOLO fl, 5-aJ -PYRIMIDINER

Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti vaikuttavien lH-pyratsolo [l,5-a]pyrimidiinien 5-pyridyy1ietenyy1i-johdannaisten valmistamiseksi.

Keksintö tarjoaa seuraavan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä additio-suoloj a

JL

R—«r1-II^^I 6 R2/^V^r^CH=CH-R < 1 > I β r3 jossa R on alempi alkyyli; pyridyyli tai bentsyyli; tai : - fenyylirengas, joka on substituoimaton tai jossa on : substituenttina halogeeni, trifluorometyyli, alempi ·"; alkyyli, nitro, amino tai alempi a lkanoyy 1 iamino ; R2 on vety tai halogeeni; R^ on vety tai alempi alkyyli; ja R4 on pyridyyli, joka on substituoima ton tai substitu-oitu alemmalla alkyylillä.

Keksintö kattaa myös metabo1iitit, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden metaboliset prekursorit ja kaikki mahdolliset isomeerit, esim. cis- tai trans-isomeerit ja optiset isomeerit ja niiden seokset. Mielellään on ryhmä -CH=CH-R4> jossa R^ on edellä määritelty, transkonfiguraatiossa.

- Alkyyli- ja alkanoyy1iaminoryhmät voivat olla haara- tai suojaketjuisia. Halogeeniatomi voi olla esim. kloori, fluori 2 74470 tai bromi, mielellään kloori tai fluori. Alempi alkanoyyli-ryhmä voidaan valita esim. seuraavien joukosta: asetyyliami-no , propionyy1iamino, butyryy1iamino, valeryy1iamino ja isovaieryy1iamino; mielellään se on asetyy1iamino tai propionyy 1 iamino.

Kun ja/tai R^ on pyridyyliryhmä, joka on substituoitu alemmalla alkyy1iryhmällä, voi alkyyliryhmä olla esim. metyyli, etyyli tai propyyli, mielellään metyyli.

Kun R on bentsyy1irengas, joka on substituoitu edellä määritellyllä tavalla, on fenyylirengas mielellään substituoitu yhdellä tai kahdella substituenti11a, jotka voidaan valita seuraavien joukosta: kloori, fluori, metyyli ja metoks i.

Kun R on fenyylirengas, joka on substituoitu edellä määritellyllä tavalla, on se mielellään substituoitu yhdellä tai kahdella substituenti1la, joka on valittu seuraavien joukosta: kloori, fluori, amino, asetyyliamino, metyyli ja tri- fluorimetyyli.

Kun R2 on alempi alkyyliryhmä, se voi olla esim. metyyli, etyyli, propyyli tai isopropyyli, mielellään metyyli.

Edullisia tähän keksintöön kuuluvia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R on a') pyridyyli; b')fenyyli, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu aminoryhmä1lä, asetyy1iaminoryhmä1-lä, metyy1iryhmäl1ä, kloorilla, fluorilla tai trifluori-metyylillä; c') bentsyyli tai d') C-C^-a 1 kyy 1i; R2 on vety tai kloori; R2 on vety tai metyyli; ja R^ on pyridyyli, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu metyylillä; sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

3 74470

Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat sellaiset, jotka ovat muodostuneet epäorgaanisten suolojen, esim. kloorivetyhapon , bromivetyhapon, typpihapon tai rikkihapon, kanssa tai sellaiset, jotka ovat muodostuneet orgaanisten happojen, esim. sitruunahapon, viinihapon, omenaha-pon, hydroksimeripihkahapon, fumaarihapon, metaanisulfoni-hapon tai e taanisulfonihapon, kanssa.

Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan esim. siten, että A) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste r^— n-rr di) ( + ) y(-) R2 I ^ ^CH2P(Q)3 R3 jossa R , R ja R ovat edellä määriteltyjä, 0 on aryyli tai 12 3 (_) C^-Cg-alkyy1i ja Y on happoanioni, reagoimaan kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa R - CHO (III) 4 jossa R^ on edellä määritelty; tai B) saatetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste 0

Rl-N-(IV) r2^Y^V\ho R3 jossa R R ja R ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan

• . * fr V

- kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa : <*> (_) . R4-CH2P(Q)3 Yl (V) jossa R q ja Y ^ ^ ovat edellä määriteltyjä, ja haluttaessa pelkistetään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on n i t - 4 74470 rolla substituoitu fenyyli, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on aminolla substituoitu fenyyli; tai haluttaessa asyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on aminolla substituoitu fenyyli, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on alemmalla alka-noyy1iaminolla substituoitu fenyyli; ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen ja/tai haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste vapautetaan suolamuodostaan ja/tai haluttaessa erotetaan isomeeriseos yksittäisiksi isomeereikseen.

Kaavojen (II) ja (V) mukainen happoanioni ^ voi olla esim. sellainen happoanioni, joka on johdettu halogeenivety-haposta, erityisesti kloorivetyhaposta tai bromivetyhaposta.

Kun ryhmä Q kaavan (II) tai kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä on aryyli, se on mielellään fenyyli; ja kun 0 on C^ — Cg — alkyyli , se on mielellään etyyli.

Kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa sekä kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa esim. käsittelemällä emäksellä, kuten dimetyy1isu1 finyy1ik arba-nionilla tai natriummetoksidi11 a tai natriumhydridi11ä tai ka 1iumterbutoksidi 11 a tai a 1 kyy 1i1itiumi 1 1 a tai aryylili-tiumjohdannaise 1la , mielellään metyy1i1itiumi11 a tai butyy-lilitiumilla tai fenyy1i1itiumi11 a, orgaanisessa liuottimes-sa, kuten dikloorimetaanissa, dik 1oorietaanissa, bentseenis-sä, tolueenissa, tetrahydrofuraanis sa, dimetyy1isu1 foksi-dissa, dimetyyliformamidissa, dimetyy1iase tarnidissa tai näiden seoksessa, lämpötilassa, joka on välillä noin 0°C - noin 100°C.

Kuten edellä on mainittu, kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuntaa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä apuna tunnettuja menetelmiä; esim. kaavan (I) mukaisen yhdisteen fenyylirenkaassa substituenttina oleva 5 74470 aminoryhmä voidaan muuntaa formyy1iamino- tai C -C -aika- 2 6 noyyliaminoryhmäksi käyttämällä apuna tavanomaisia menetelmiä, jotka hyvin tunnetaan orgaanisessa kemiassa.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen fenyylirenkaan sisältämä nitroryhmä voidaan muuntaa aminoryhmäksi käsittelemällä esim. tina(2)kloridi 1la väkevässä suolahapossa käyttämällä tarvittaessa orgaanista apuliuotinta, kuten etikkahappoa, dioksaania, tetrahydrofuraania, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 100°C välillä.

Myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen mahdollinen suolanmuodos-tus tai suolan muuntaminen vapaaksi yhdisteeksi ja isomeeri-seoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä.

Esimerkiksi optisten isomeerien seoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa muodostamalla suola optisesti aktiivisen hapon kanssa ja suorittamalla sen . jälkeen fraktionaa1inen kiteytys.

Niinpä geometristen isomeerien erottaminen voidaan suorittaa esim. fraktionasiisella kiteytyksellä.

:Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste I? R —Il-\t^ j (VII) : : jossa Y on ryhmä, joka voidaan muuntaa anioniksi Y^ \ joka : on määritelty edellä, ja R ^ja R ^ ovat edellä määritel- ; tyjä, reagoimaan kaavan PQ^ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa 0 on edellä määritelty, 1iuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä tai asetonitrii1issä, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja palautuslämpötilan välillä.

6 74470

Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim.

hapettamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste 0

Rl—If-^ I

Il (viii)

CHo0H

2 L

jossa R^, ja R^ ovat edellä määriteltyjä, esim. dimetyy- 1isu1 foksidi11a disykloheksyylikarbodi-imidin ja fosforiha-pon tai pyridinium-trifluoriasetaatin (Moffatin reaktio) läsnäollessa 1iuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa tai dimetyy1isulfoksidissa, lämpötilassa, joka on välillä 0°C - noin 50°C.

Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet, joissa Y on halogeeni, voidaan esim. valmistaa saattamalla kaavan (IX)

Ri f-il (IX) R2*V^H2 *3 jossa R , R^ ja R^ ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan kaavan (X) mukaisen yhdisteen kanssa CH2-C0R7

A

O CH2Y· jossa R on C -C -alkoksi ja Y’ on halogeeniatomi, mielel-7 lo lään kloori .

74470

Kaavan (IX) mukaisen yhdisteen ja kaavan (X) mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa käyttämällä apuna kondensointihappoa, kuten polyfosforihappoa (polyfosforihap-po tarkoittaa seosta, jossa on painoltaan suunnilleen yhtä suuret määrät 99% H„PO. ja P„0_), rikkihappoa, metaanisul- 3 4 2 d fonihappoa tai p-tolueenisulfonihappoa, lämpötilassa, joka on mielellään välillä noin 50°C ja 150°C; reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa 1iuottimessa, kuten dimetyy1iforma-midissa, dimetyyliasetamidissa, etikkahapossa, muurahaishapossa, bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, etyleeni-glyko1imonometyy1ieetterissä tai dik 1oorietaanissa, mutta mielellään reaktio suoritetaan ilman liuotinta.

Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa Y on hyvä poistuva ryhmä, kuten Cl tai Br, reagoimaan kalium- tai natriumasetaatin kanssa dimetyyliformamidissa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 100°C välillä, jolloin saadaan vastaava asetoksijohdannainen, joka vuorostaan hydrolysoidaan vastaavaksi alkoholiksi (VIII) esim. käsittelemällä 37-prosenttisella suolahapolla dioksaanissa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja palautuslämpötilan välillä.

1 ’ Kaavojen (III), (V), (IX) ja (X) mukaiset yhdisteet ovat / tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa tavanomai s i 1- : la menetelmillä, ja joissakin tapauksissa ne ovat kaupalli sesti saatavissa olevia tuotteita.

Ennestään tunnetaan eräitä keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden kaltaisia yhdisteitä. DE-hakemusjulkaisussa . 22 36 987 ja US-patenttijulkaisussa 3 907 799, jotka perus- .* tuvat samaan yhdysvaltalaiseen prioriteettihakemukseen, on esitetty pyratsolo fl,5-a3pyrimidiinijohdannaisia, jotka I* soveltuvat ksanthiinioksidaasin inhibiittoreiksi. Kuitenkin *: kyseisten yhdisteiden substituentit ovat varsin erilaiset . kuin keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden eikä 74470 niille ole esitetty viimeksimainittujen käyttöalaa mahahaavan syntyä ja mahanesteen erittymistä estävänä aineena, jota selostetaan lähemmin jäljempänä.

DE-hakemuksjulkaisussa 22 57 547 ja US-patenttijulkaisussa 4 093 617, jotka perustuvat samaan yhdysvaltalaiseen priori-teettihakemukseen, on esitetty pyratsoloQ.,5-a]pyrimidiine-jä, jotka inhiboivat fosfodiesteraasia. Näin ollen kyseisten tunnettujen yhdisteiden käyttöala on aivan toinen kuin keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden. Ko. tunnettuja yhdisteitä voidaankin käyttää hoidettaessa häiriötiloja, joihin voidaan vaikuttaa antamalla epinefriiniä ja norepinefriiniä, ja jotkut niistä ovat rauhoittavia aineita, kun taas keksinnön mukaisesti valmistettavat yhditeet estävät mahahaavan syntymistä ja mahanesteen erittymistä, kuten jo edellä todettiin. Lisäksi viimeksimainitut poikkeavat varsin selvästi tunnetuista yhdisteistä, sillä ne ovat 7-okso-lH-johdannaisia, joiden 5-asema on poikkeuksetta substituoitu pyridyyli-etenyyli-radikaalilla.

DE-hakemusjulkaisussa 26 48 770 on esitetty penisilliini-johdannaisia sekä myös eräitä välituotteena esiintyviä karboksisubsitituoituja bisyklisiä rengasyhdisteitä. Eräänä tällaisena kondensoituna renkaana on mainittu pyratsolo-£l,5-aJpyrim idiini, mutta ko. välituotteella ei ole esitetty olevan minkäänlaista farmakologista vaikutusta.

Eurooppa-patentissa 25819 on esitetty pyratsoloQ,5-aJpyramidiin i j ohdannais ia , jotka kuitenkin sekä subs tituenttiensa että käyttöalansa suhteen eroavat keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteistä. Julkaisun mukaisissa yhdisteissä ei nimittäin ole 7-asemassa olevaa oksoryhmää eikä 5-asemassa olevaa pyridyy1ietenyy1iradikaalia, minkä lisäksi yhdisteet ovat rauhoittvan vaikutuksen omaavia aineita.

US-patenttijulkaisussa 4 129 738 on esitetty 5-fenyyli-py-ratsoloQ.,5-aJpyrimidiini-7-(lH)-oneja, joita voidaan käyt- 9 74470 tää tulehduslääkkeiden valmistuksessa. Yhdisteet ovat välituotteita, joilla ei itsessään esitetä olevan mitään terapeuttista vaikutusta. Lisäksi yhdisteet poikkeavat keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteistä siinä, että niiden kondensoidun heterosyklisen rengassysteemin 5-asema on aivan eri tavalla substituoitu.

Japanilaisessa patenttijulkaisussa 41-14424 on esitetty kondensoitujen pyratsolo^l,5-aJpyrimidiini-7-(lH)-onien 6-karboksyy1ihappoestereitä, joilla on tulehdusta ehkäisevä ja kuumetta alentava vaikutus. Esitetyt yhdisteet poikkeavat siten sekä substituenteiltaan että farmakologiselta vaikutukseltaan keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteistä.

Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat maha-suoli -järjestelmään ja erityisesti niillä on mahahaavan syntymistä ja mahanesteen erittymistä estävä vaikutus, josta syystä ne ovat hyödyllisiä terapiassa esim. ehkäistäessä ja hoidettaessa peptisiä, esim. pohjukaissuolen, mahalaukun ja ruokatorven, haavoja ja estettäessä mahahapon erittymistä. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös hyödyllisiä haluttaessa vähentää niitä ei-toivottuja maha-suolikanavaan kohdistuvia -- sivuvaikutuksia, jotka johtuvat anti-inflammatoristen pros- ' ’ taglandiinisyntetaasi-inhibiittorien antamisesta, ja näin ollen niitä voidaan käyttää tähän tarkoitukseen yhdessä ‘ : näiden kanssa. Keksinnön mukaisten yhdisteiden mahahaavan muodostumista estävä vaikutus on osoitettu esim. siten, että ne ovat aktiivisia kokeessa, jolla tutkitaan rasituksen aiheuttamien mahahaavojen muodostumisen estyminen rotilla käyttämällä Bonfils et al:n kuvaamaa menetelmää (Therapie, 1960, 1^5, 1096; Jap. J. Pharmac . 1968, 1^8, 9). Koskeessa käytettiin kuutta koiraspuolista Sprague-Dawley -rottaa (100-120 g), joita oli pidetty paastolla 24 tuntia; liikeh--* timisen estämistä varten käytettiin taipuisaa pienireikäistä lankaverkkoa, ja rotat surmattiin 4 tunnin kuluttua liikkumisen estämisestä lukien, niiden mahat poistettiin ja vammat 10 74470 laskettiin leikemikroskooppia apuna käyttäen. Koeyhdisteet annettiin suun kautta (p.o.) tuntia ennen liikkumisen estämistä. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös mahahapon erittymistä estävä vaikutus, joka on osoitettu esim. sillä, että ne estivät pöhjukaissuolensisäisesti annettuina maha-hapon erittymistä rotilla H. Shay et al:n menetelmän mukaan (Gastroenter., 1945, 43, 5). Mahahapon erittymistä estävä vaikutus arvioitiin rotilla mahaportinsidontamenetelmää käyttäen. Jokaisessa ryhmässä oli kuusi koiraspuolista Sprague-Dawley -rottaa (110-130 g). Rotilta poistettiin ruoka 24 tuntia ennen koetta, mutta vettä pidettiin tarjolla. Toimenpidepäivänä mahaportti sidottiin kevyessä nukutuksessa. Kutakin yhdistettä injektoitiin pohjukaissuolen-sisäisesti (i.d.) sidonnan kanssa samanaikaisesti. Rotat surmattiin 4 tunnin kuluttua sidonnasta, mahan sisältämä erite kerättiin talteen, sentrifugoitiin 10 minuuttia nopeudella 3500 1/min ja määritettiin tilavuus ilman sakkaa.

Mahanesteen sisältämä vapaan suolahapon määrä määritettiin titraamalla 0,01 N natriumhydroksidia vasten arvoon pH 7,0 käyttämällä apuna pH-mittaria.

Seuraavassa taulukossa on esitetty esimerkiksi mahahaavan syntymistä estävän vaikutuksen ja mahanesteen erittymistä estävän vaikutuksen ED_ -arvot rotilla, kun kokeessa on 50 käytetty yhdistettä l-fenyyli-5-trans-[2-(3-pyridyyli)-ete-: nyylQ-1H,7H-pyratsolo[l,5-aJpyrimidiini-7-oni, jonka sisäi nen koodi on FCE 21542:

Taulukko

Yhdiste Mahahaavan syntymistä es- Mahanesteen eritty- tävä vaikutus, ED__ p.o. mistä estävä vaiku-: 50 tus, ED_Ä i.d.

FCE 21542 7 mg/kg 3,2 mg/kg 11 74470

Korkean terapeuttisen indeksinsä vuoksi tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkityksessä turvallisesti. Esimerkiksi yhdisteen 1-fenyy1i-5-trans-Q>-(3-pyri-dyy 1 i ) - et enyy 1 ij -lH,7H-pyratsoloQ,5-a3pyrimidiini-7-oni (FCE 21542) approksimatiivinen akuutti toksisuus (LD_.) on 50 yli 400 mg/kg per os hiirillä, kun annetaan yhdet suuruudeltaan kasvavat annokset ja mittaus suoritetaan seitsemäntenä päivänä käsittelypäivästä lukien. Muille keksinnön mukaisille yhdisteille on saatu vastaavanlaisia tuloksia.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa useissa eri annosmuodoissa, esim. suun kautta tabletteina, kapseleina, sokerilla tai kalvolla päällystettyinä tabletteina, nestemäisinä liuoksina tai suspensioina; peräsuolen kautta peräpuikkoina; parenteraalisesti, esim. intramuskulaarisesti tai intravenooseinä injektioina tai infuusion avulla. Annoksen suuruus riippuu potilaan iästä, painosta ja tilasta sekä antotavasta; esim. suun kautta aikuiselle ihmiselle annettava määrä voi olla suuruudeltaan noin 50 - noin 200 mg per annos 1-5 kertaa vuorokaudessa. Keksintö koskee myös farmaseuttisia seoksia, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta (joka voi olla kantaja-aine tai laimennusaine).

Keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset seokset valmistetaan tavallisesti tavanomaisilla menetelmillä ja annetaan farmaseuttisesti sopivassa muodossa.

Esimerkiksi suun kautta annettavat kiinteät muodot voivat vaikuttavan aineen lisäksi sisältää laimennusaineita, kuten laktoosia, desktroosia, sakkaroosia, selluloosaa, maissi-tärkkelystä tai perunatärkkelystä; liukuaineita, kuten piidioksidia, talkkia, steariinihappoa, magnesium- tai kalsiumstearaattia ja/tai polyetyleeniglykoleja; sideainei-- ta, kuten tärkkelyksiä, arabikumeja, 1 iivaternetyy1ise 1 1 u 1 oo- saa, karboksimetyy1ise 11uloosaa tai po lyvinyy1ipyrro 1idonia; 12 74470 hajotusaineita, kuten tärkkelystä, algiinihappoa, alginaat-teja tai natriumtärkkelysglykolaattia; poreiluseoksia; väriaineita; makeutusaineita; kostutusaineita, kuten lesitiiniä, polysorbaatteja, lauryy1isulfaatteja; ja yleensäkin myrkkyvaikutusksettomia ja farmakologisesti inaktiivisia aineita, joita käytetään farmaseuttisissa formulatioissa. Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esim. sekoittamalla, rakeistamalla, tabletoi-malla, sokeripäällystyksellä tai kaivopäällystykse11ä.

Suun kautta annettaviksi tarkoitetut nestemäiset dispersiot voivat olla esim. siirappeja, emulsioita ja suspensioita. Siirapit voivat sisältää kantaja-aineena esim. sakkaroosia tai sakkaroosia glyseriinin kanssa ja/tai mannitolia ja/tai sorbitolia; ja erityisesti diabeetikoille annettavaksi tarkoitettu siirappi voi sisältää kantaja-aineina vain sellaisia tuotteita, jotka eivät metaboloidu glukoosiksi tai metaboloituvat glukoosiksi vain pienessä määrin, kuten sorbitolia.

Suspensiot ja emulsiot voivat sisältää kantaja-aineena esim. luonnonkumia, agaria, natriumalginaattia, pektiiniä, metyy-1isel1uloosaa, karboksimetyy1ise11u1oosaa tai polyvinyyli-alkoholia. I ntramusku1aarisina injektioina annettaviksi tarkoitetut suspensiot tai liuokset voivat yhdessä aktiivi- : sen aineen kanssa sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta, esim. steriiliä vettä, oliiviöljyä, etyyli-oleaattia, glykoleja, kuten propyleeniglykolia, ja haluttaessa sopivan määrän 1idokaiinihydrokloridia.

Intravenööseinä injektioina tai infuusioina annettaviksi tarkoitetut liuokset voivat sisältää kantaja-aineina esim. steriiliä vettä tai mielellään ne voivat olla steriilien, isotonisten suolan vesiliuosten muodossa.

: Peräpuikot voivat vaikuttavan aineen lisäksi sisältää farma seuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta, kuten kaakao- 13 74470 voita, polyetyleeniglykolia, polyoksietyleenisorbitaani-rasvahappoesteripinta-aktiivista ainetta tai lesitiiniä.

Keksintöä valaistaan, mutta ei rajoiteta seuraavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1 l-fenyyli-5-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyli3~lH,7H-pyratsolo- £l,5-aJpyrimidiini-7-oni 3-amino-l-fenyy1i-pyratso 1 i (4 g) saatettiin reagoimaan etyy1i-4-kloori-asetoastaatin (4,1 g) kanssa polyfosfori-hapossa (19,8 g; 10,6 g H^PO^ ja 9,2 g Ρ,,Ο,.) sekoittamalla 30 minuuttia 100°C:ssa, sen jälkeen seos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 35-prosenttisella natriumhydroksidilla. Kun sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, saatiin 5-kloorimetyyli-l-fenyyli-lH,7H-pyratso-lofl,5-aJ pyrimidiini-7-onia, sp. 194-196°C (5,9 g), joka •· saatettiin reagoimaan trlfenyylifosfiinin (6,75 g) kanssa asetonitriilissä (190 ml) palautuslämpötilassa 65 tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös käsiteltiin etyyliasetaatilla ja, kun kiteinen tuote suodatettiin, saatiin (1-fenyy1i-lH,7H-pyratsolo-£l,5-aJ pyrimidiini-7-oni-5-yyli)-metyyli-tri fenyyli fosionium-kloridia, sp. 245-247°C (10 g), joka liuotettiin kloroformiin (100 ml) ja lisättiin tipoittain 20°C:ssa suspensioon, jossa oli 75-prosenttista NaH (0,74 g) kloroformin (50 ml) ja dimetyylisulfoksidin (5 ml) seoksessa.

Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen lisättiin 3-pyridiini-karboksialdehydiä (2,25 g) liuotettuna kloroformiin (5 ml) ja saadun seoksen annettiin reagoida 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Seos laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin natriumvetyfosfaati1 la ja : orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuu missa, ja kun kiteytettiin isopropyy1 ialkoholis ta , saatiin 14 744 7 0 2,55 g l-fenyyli-5-trans-£2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ-1H,7H-pyratsolo£l,5-aJ pyrimidiini-7-onia, sp. 221-224°C, NMR (CDC13)^ ppm: 6,19 (s) (1H, C-6 protoni), 6,59 (d) (1H, C-3 protoni), 7,08 (d) (1H, β-etenyyliprotoni), 7,22-7,62 (m) (6H, fenyyliprotonit ja C-5 pyridyyliprotoni), 7,76 (d) (1H, C-2 protoni), 7,78 (d) (1H, o<-etenyy1iprotoni), 7,93 (dt)

(1H, C-4 pyridyyliprotoni), 8,58 (dd) (1H, C-6 pyridyyliprotoni), 8,83 (d) (1H, C-2 pyridyyliprotoni); J

= 16 Hz. H<* HÖ

Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 1-(4-metyyli-fenyyli)-5-trans - [2-(3-pyridyy1i)-etenyylij -1H,-7H-pyratsolo £l ,5-a]pyrimidiini-7-oni, sp. 230-235°C haj . ; l-(4-fluori-fenyyli)-5-trans-£2-(3-pyridyy1i)-etenyy1i^-1H,-7H-pyratsolo Ql,5-aJpyrimidiini-7-oni, sp. 208-209°C; l-(4-kloori-fenyyli)-5-trans -£2-(3-pyridyyli)-e tenyy 1 i^ -1H, -7H-pyratsolo£l,5-a]] pyrimidiini-7-oni, sp. 225-228°C haj.; 1-(3-kloori-fenyyli)-5-trans - 0?-(3-pyridyyli)-etenyylij-1H, -7H-pyratsolo £l ,5-aJpyrimidiini-7-oni, sp. 199-201°C; l-(4-nitro-fenyyli)-5-trans-£2-(3-pyridyyli)-etenyyli}-lH,7H-pyratsolo£l,5-aJpyrimidiini-7-oni, sp. 240-247°C haj.; 1- (3-trifluorimetyyli-f enyyli)-5-trans-£2-(3-pyridyyli)-ete-nyyli]-lH,7H-pyratsolo[l,5-a'3pyrimidiini-7-oni, sp.223-225°C; 3-metyyli-l-fenyyli-5-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyli3-lH,7H-pyratsolo£l,5-a3 pyrimidiini-7-oni, sp. 240-242°C; 2- kloori-l-fenyyli-5-trans-£2-(3-pyridyyli)-etenyyli^-lH,7H-pyratsolo £l, 5-a"] pyrimidi ini-7-oni , sp. 213-214°C.

Esimerkki 2

Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti käyttämällä sopivia pyridiini-karboksialdehydejä.

15 74470 l-fenyyli-5-trans-[2-( 2-pyridyyli )-etenyylij -lH,7H-pyratso-lo [l, 5-a]] pyrimidiini-7-oni , sp. 255-257°C; l-fenyyli-5-trans-[£-(4-pyridyyli)-etenyyli]-1H,7H-pyratso-lo p. ,5-a] pyrimidi ini-7-oni, sp. 250-255°C haj. ; l-fenyyli-5-trans- [2-(6-metyyli-2-pyridyyli)-etenyyli]-1H,7H-pyratsolo [l,5-a]pyrimidiini-7-oni, sp. 228-232°C haj..

Esimerkki 3

Seuraava yhdiste valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä sopivista 3—amino-1—pyridyyli—pyratsoleista: 1-(2-pyridyyli)-5-trans- [2-(3-pyridyy1i)-etenyyli]-lH,7H-py-ratsolo[l,5-a]pyrimidiini-7-oni, sp. 219-221°C.

Esimerkki 4

Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä sopivista 3—amino-pyratsoleista: : l-metyyli-5-trans-^2-( 3-pyridyy 1 i )-etenyyli]-lH,7H-pyratso- : lo[l,5-a] pyrimidiini-7-oni, sp. 203-205°C; : l-bentsyyli-5-trans-[2-(3-pyridyy1i) - etenyyli] -lH,7H-pyratso lo[l,5-a] pyrimidiini-7-oni, sp. 173-175°C haj..

Esimerkki 5 l-(4-amino-f enyy1i)-5-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-lH,7H-. pyratsolo^lf5-aJpyrimidiini-7-oni 1-(4-ni tro-f enyyli)-5-trans[2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-lH,7H-“ pyratsolo [j.,5-a]pyrimidiini-7-oni (5,2 g) saatettiin reagoi- maan SnCl^^H^O (32,7 g) kanssa 37-prosentt isen suolahapon . (30 ml) ja etikkahapon (100 ml) seoksessa sekoittamalla 1 tunti 60°C:ssa. Seos jäähdytettiin, sakka suodatettiin ja • pestiin vedellä ja suspendoitiin sen jälkeen sekoittamalla 2N natriumhydroksidiin , tuote suodatettiin, pestiin vedellä 16 74470 neutraaliksi ja sen jälkeen puhdistettiin SiO,,-pylväässä käyttämällä eluenttina pesemällä saatiin tuotteeksi 2,6 g l-(4-amino-fenyyli)-5-trans-E2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-lH,7H-pyratsolo £l ,5-a]pyrimidiini-7-onia, sp. 245-250°C haj., NMR (DMSO dg) ^ ppm: 5,46 (bs) (2H, NHg * 6,05 (s) (1H, C-6 protoni), 6,56 (d) (2H, C-3 ja C-5 protonit), 6,62 (d) (1H, C-3 protoni), 7,09 (d) (2H, C-2 ja C-6 fenyy1iprotonit), 7,25 (d) (1H, B-etenyy1iprotonit), 7,42 (dd) (1H, C-5 pyridyyli- protoni), 7,72 (d) (1H, OC-etenyyliprotoni), 8,11 (dt) (1H, C-4 pyridyyliprotoni), 8,28 (d) (1H, C-2 protoni), 8,51 (dd) (1H, C-6 pyridyyliprotoni), 8,82 (d) (1H, C-2 pyridyy1ipro- t0ni,; JH«HB * 16 Hz·

Esimerkki 6 l-(4-asetyyliamino-fenyyli)-5-trans-Q2-(3-pyridyyli)-etenyy- li]-lH,7H-pyratsolofl,5-a3pyrimidiini-7-oni l-(4-amino-fenyyli)-5-trans-C2-(3-pyridyyli)-etenyy1i]-1H,7H-pyratsolo £l,5-aJ pyrimidiini-7-oni ( 1 g) saatettiin reagoimaan etikkahappoanhydridin (3 ml) kanssa pyridiinin (4 ml) ja dimetyy1iformamidin (15 ml) seoksessa 3 tunnin ajan 60°C:ssa. Kun laimennettiin vedellä, saatiin sakka, joka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin dimetyyli-formamidi-etanoliseoksesta, jolloin saatiin 0,85 g l-(4-ase-tyy li amino-f enyy li )-5-trans- []2-( 3-pyridyyli )-etenyyl Q -1H.7H-pyratsolo £l,5-a] pyrimidiini-7-onia, sp. 270-275°C (haj.).

Esimerkki 7 1-f enyy 1 i-5-trans - )j2- ( 3-pyr i dyy 1 i ) -etenyyl i] - lH,7H-pyratso-lop., 5-a] pyrimidi ini-7-oni 5-kloor imetyyl i-1-f enyy 1 i-ΙΗ , 7H-py ratsoloQ.,5-a] pyrimidi ini- 7-oni (5,2 g), joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti, liuotettiin dimetyyliformamidiin (10 ml) ja saatettiin reagoimaan vedettömän kaliumasetaatin (4 g) kanssa sekoitta- 17 74470 maila huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Kun seos laimennettiin jäävedellä, sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, saatiin 5-asetoksimetyyli-l-f enyyli-ΙΗ,7H-pyratsolo [l,5-ä]pyrimidii-ni-7-onia, sp. 172-175°C (4,9 g), joka hydrolysoitiin käsittelemällä 8-prosenttisella suolahapolla (50 ml) sekoittaen 30 minuuttia 90°C:ssa. Reaktioseos neutraloitiin 35-prosent-tisella natriumhydroksidi 11a ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 5-hydroksimetyyli-l-fenyy-1 i-ΙΗ , 7H-pyratso lo [l, 5-a]] pyrimidi ini-7-on ia , sp. 241-242°C (4,1 g), joka saatettiin sitten reagoimaan disykloheksyyli-karbodi-imidin (8 g) kanssa bentseenin (60 ml) ja dimetyyli-sulfoksidin (15 ml) seoksessa trifluorietikkahapon (0,6 ml) ja pyridiinin (1 ml) läsnäollessa sekoittamalla 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos käsiteltiin oksaalihapon bihydraa-tilla (1,8 g) huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen disykloheksyyl iureasakka suodatettiin pois ja orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin SiO^-pylväässä käyttämällä eluenttina kloroformi-etyyli-asetaattiseosta (95:5). Näin saatu 7-formyyli-l-fenyyli-lH,7H-pyratsoloQ.,5-a3|pyrimidiini-7-oni (2,5 g) saatettiin " reagoimaan ylidin kanssa, joka oli saatu käsittelemällä (3-pyridyyli)metyyli-trifenyylifosfoniumkloridia (4,2 g) kaiiurn-tert.butoksidi1la (1,25 g) dimetyylisulfoksidissa (20 ml) huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan. Kun seos laimennettiin vedellä ja kiteytettiin isopropyylialkholista, saatiin 2,05 g 1-fenyyli-5-trans-Q2-(3-pyridyyli)-etenyyli}--1H,7H-pyratsolo[l,5—a]pyrimidiini—7-onia, sp. 221-224°C.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: l-(4-fluori-fenyyli)-5-trans-£2-(3-pyridyyliJ-etenyyli^-lH,-7H-pyratsolo [l, 5-a"] pyrimidi ini-7-oni , sp. 208-209°C; .: l-(4-kloori-fenyyli)-5-trans-[j2-( 3-pyridyyl i ) - et enyy 1 iJ-lH,- 7H-pyratsolo£l,5-aJpyrimidiini-7-oni, sp. 225-228°C haj.; l-(3-kloori-fenyy1i)-5-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-1H,-7H-pyratsolo [Ϊ, 5-a] pyrimidi ini-7-oni , sp. 199-201°C; 18 74470 1-(4-metyy1i-fenyy1i)-5-trans- [2-(3-pyridyy1i)-etenyy1 i] -1H, -7H-pyratsolo Q. >5-a^pyrimidiini-7-oni, sp. 230-235°C haj. ; ja 3-me tyy 1 i-l-f enyy 1 i-5-trans - ['2- ( 3-pyridyy 1 i )-etenyyli]-iH,-7H-pyratsolo Ql,5-aJpyrimidiini-7-oni, sp. 240-242°C.

Esimerkki 8 l-fenyyli-5-trans-Q2-(3-pyridyyli)-etenyyli3-lH,7H-pyratso-1ο[ΐ,5-a]pyrimidiini-7-onin hydrokloridi 1- fenyyli-5-trans-[2-(3-pyr idyy1i)-etenyy1ij-lH,7H-pyratso-lo Cl»5-aJpyrimidiini-7-oni (2 g) liuotettiin etyyliasetaat-tin (200 ml) ja käsiteltiin stökiometrisellä määrällä kaasumaista kloorivetyä huoneenlämpötilassa. Kun sakka suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla, saatiin 2,1 g 1-fenyyli-5-trans~C2-(3-pyridyyli) - et enyy 1 ij -lH,7H-pyratsoloCl»5-aJpy-rimidiini-7-onin hydrokloridi, sp. 300°C.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 2- metyyli-l-fenyyli-5-trans-C2-(3-pyri dyyli)-etenyyIi]-1H,-7H-pyratsoloCl.5-a]pyrimidiini-7-oni, sp. 257-262°C haj..

Claims (3)

19 74470 PATENTTIVAATIMUS Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien lH-pyratsolo£l,5-a3pyrimidiinien 5-pyridyyli-etenyylijohdannaisten valmistamiseksi 0 R-—N-- I (I) ΑΛΑ. R, ^ |3 ΓΓ tH = CH-R . R « B 4 R3 jossa R^ on alempi alkyyli; pyridyyli tai bentsyyli; tai fenyy1irengas, joka on substituoimaton tai jossa on substituenttina halogeeni, trifluorometyyli, alempi alkyyli, nitro, amino tai alempi alkanoyyliamino; R2 on vety tai halogeeni; R^ on vety tai alempi alkyyli; ja R^ on pyridyyli, joka on substituoimaton tai substitu-. oitu alemmalla alkyylillä, * sekä mainittujen johdannaisten farmaseuttisesti hyväksyttä vien additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että A) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste 0 R-H-lf 1^ [Il y<_) <n>

0 K jossa R , R- ja R ovat edellä määriteltyjä, Q on aryyli tai 1 2 3, _) C -C -alkyyli ja Y on happoanioni, reagoimaan kaavan (lii) 1 6 mukaisen aldehydin kanssa 20 7 4 4 7 0 R - CHO (III) 4 jossa R^ on edellä määritelty; tai B) saatetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste "H—il <«> R2 T CHO h3 jossa R^, R^ ja R3 ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa R4-CH2P(Q)3 yv (V) jossa R^, 0 ja Y^~^ ovat edellä määriteltyjä, ja haluttaessa pelkistetään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on nitrolla substituoitu fenyyli, jolloin saadaan kaavan (I) ; mukainen yhdiste, jossa R^ on aminolla substituoitu fenyyli; . tai haluttaessa asyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on aminolla substituoitu fenyyli, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on alemmalla alkanoyy-liaminolla substituoitu fenyyli, ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakeseen ja/tai haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste vapautetaan suolastaan ja/tai haluttaessa erotetaan isomeeriseos yksittäisiksi isomeereikseen. 21 74470

1. Förfarande för framställning av terapeutiakt verkande lH-pyrazolo[l,5-a]pyrimidiners 5-pyridyletenylderivat eniigt den allmänna formeln (I), riA...., R OC B R3 där Ri är en lägre alkyl; pyridyl ©Her benzyl; eller en osubstituerad fenylring eller eom har soin substituent • · · v : en halogen, trifluorometyl, en lägre alkyl, nitro, arai- no eller en lägre alkanoylamino; :T: Ra är väte eller en halogen; . R» är väte eller en lägre alkyl; och R-* är en pyridyl, som är osubstituerad eller som är substituerad med en lägre alkyl, saint för tillverkning av farnaceutiskt acceptabla additions-salter av nämnda derivat, kännetecknat därav, att A) en förening eniigt formeln (II) !* 0 : :*; R-N-tr .·"· (-) (11) »f Y ir ^CH2P(Q)3 “s där Ri, Ra och R3 är ovan definierade, O är en aryl eller en C»-C«.-alkyl och y«-> är en syreatom, bringas att reagera med en aldehyd eniigt formeln (III) R* - CHO (UI)