SE447478B

SE447478B - Substituerade etenylderivat av ih-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition

Info

Publication number: SE447478B
Application number: SE8301641A
Authority: SE
Inventors: G Doria; C Passarotti; G Arcari
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1982-03-25
Filing date: 1983-03-24
Publication date: 1986-11-17
Also published as: ZA831407B; FI830949A0; FR2523972A1; IL68205A0; AU1201983A; JPS58172391A; IT1164159B; BE896255A; CH655115A5; SU1301315A3; SE8301641D0; NL8300837A; IL68205A; FI74470C; SE8301641L; CA1192547A; US4490376A; FR2523972B1; DK133883A; DK133883D0

Description

447 478 vardera av R2 och R3 oberoende betecknar väte, halogen eller Cl-C6-alkvl; R4 betecknar en pyridylgrupp, osubstituerad eller substituerad med Cl-C6-alkyl; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

Uppfinningen omfattar även metaboliterna, de metaboliska pre- kursorerna av föreningarna enligt formel (I) och alla tänkbara isomerer, t.ex. cis eller transisomerer och optiska isomerer, och blandningar därav. Företrädesvis är -CH=CH-R4-delen, vari R4 är som ovan definierats, i transkonfiguration.

Alkyl~, alkoxi-, trihalogenalkyl- och alkanoylaminogrupperna kan vara grupper med grenad eller rak kedja.

En halogenatom är exempelvis klor, fluor eller brom, företrä- desvis är den klor eller fluor.

En C -C -alkanoylaminogrupp är exempelvis en grupp vald bland 2 6 acetylamino, propionylamino, butyrylamino, valerylamino och isovalervlæüno; företrädesvis är den acetylamino eller propionylamino.

En trihalogen-C1-CG-alkylgrupp är exempelvis en trifluoro- Cl-C6-alkylgrupp, särskilt är den trifluoro-Cl-C4-alkyl, fö- reträdesvis trifluorometyl.

När Rl och/eller R4 är en pyridylgrupp substituerad med en Cl-C6-alkylgrupp, är alkylgruppen t.ex. metyl, etyl eller propyl; företrädesvis är den metyl.

När Rl, är en bensylring substituerad som ovan definierats, är fenylringen företrädesvis substituerad med en eller tvâ substituenter valda bland klor, fluor, metyl och metoxi.

När Rl är fenylring substituerad som ovan definierats, är den företrädesvis substituerad med en eller två substituenter val- '\--. 447 478 da bland klor, fluor, amino, acetylamino, metyl och tri- fluorometyl.

När R2 och/eller R3 betecknar en Cl-C6-alkylgruPP: är den t.ex. metyl, etyl, propyl och isopropyl, företrädesvis är den metyl.

Föredragna föreningar enligt uppfinningen är föreningar en- ligt formel (I), vari Rl betecknar a') pyridyl; b') fenyl, osubstituerad eller sub- stituerad med en substituent vald bland amino, acetylamino, metyl, klor, fluor och trifluorometyl; c') bensyl eller <1' y cl-c4-a1ky1; vardera av R2 och R3, oberoende, betecknar väte, klor eller metyl; R betecknar pyridyl, osubstituerad eller substituerad med 4 metyl; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

Exempel på farmaceutiskt godtagbara salter är sådana med oor- ganiska syror, t.ex. klorvätesyra, bromvätesyra, salpeter- syra och svavelsyra och sådana med organiska syror t.ex. citronsyra, vinsyra, maleinsyra, äppelsyra, fumarsyra, metan- sulfonsyra och etansulfonsyra.

Exempel på särskilt föredragna föreningar enligt uppfinningen är: l-fenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]- pyrimidin-7-on; l-(4-fluoro-fenyl)-5-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]- lH,7H-pyrazolofl,5-alpyrimidin-7-on; 1-(4-mety1-feny1)ﬁs-trans-[z-(s-pyridyn-etenyg -1H, m- pyrazolo:l,5-alpvrimidin-7-on 1-(4-metoxi~fenyl)-5-trans~[2-(3-pyridyl)-etenyl]-lH,7H- pynazolo[l,5-a]pyrimidin~7~on; 447 478 4 l-(4-fluoro-fenyl)-5-trans-¿?-(3-pyridyl)-eteny;7-lH,7H- pyrazololí,5-a7pyrimidin-7-on; I l~(4-klor-fenyl)-5-trans- 2-(3-pyridyl)-etenyä7-lH,7H- pyrazolozl,5-a7pyrimidin-7-on 1- (a-klor-fenyl) -s-trans-[z- (s-pyriayl) -etenyij-ln, 7s- pyrazolozï,5-š7pyrimidin-7-on; 1-(3-trifluorometyl-fenyl)~5-trans- 2-(3-pyridyl)-eteny§7- lH,7H-pyrazololë,5-ayﬁyrimidin-7-on; l-fenyl-5-trans-Zš-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl7-lH,7H- pyrazolozï,5-a7pyrimidin-7-on; l-fenyl-5-trans-¿š~(4-pyridyl)~etenyl7-lH,7H-pyrazololﬁ,Sféz- pyrimiäin-7~on; l-(4-acetylamino-fenyl)-5-trans1ÅÉ-(3-pyridyl)-etenyl - lH,7H-pyrazolozí,5~á7pyrimidin-7-on; l-(4-amino-fenyl)-5-trans-¿É-(3-pyridyl)~etenyl]¿lH,7H- pyrazolozï,5~a7pyrimidin-7-on; 3-metyl-l-fenyl-5-trans-Z§~(3-pyridyl)-etenylf5lH,7H- pyrazolozí,5-á7pyrimidin-7~on och l-fenyl-5-trans-Zš~(2-pyridyl)-etenyl]LlH,7H~pyrazoloZï,5jš7- pyrimidin-7-on, - och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav, särkilt hydrokloriderna och metansulfonaterna.

Föreningarna enligt uppfinningen är framställda, t.ex. genom ett förfarande som innefattar A) omsättning av en förening enligt formel (II) vari Rl, R2 och Râ är som ovan definierats, Q är aryl eller Cl-C6- alkyl, och Y _) betecknar en sur anjon, med en aldehyd enligt 447 478 formeln (III) R -CHO (III) vari R4 är som ovan definierats; eller B) omsättning av en förening med formeln (IV) Ü I ___, ,/'Ä_ fl L ' l Å (IV) \\* \>> Ho R N vari Rl, R2 och R3 är som ovan definierats, med en förening enligt formel (V) W <-) R4'CH2P(Q)3 Y (V) vari R4, Q och Y(_) är som ovan definierats, eller alternativt med en förening enligt formel (VI) O ll,fOR5 R4-CH2-P \\ (VI) OR5 vari R4 är som ovan definierats och R5 är Cl-C4-alkyl; och, om önskvärt, omvandla en förening enligt formel (I) till en an- nan förening enligt formel (I) och/eller, om önskvärt, om- vandla en förening enligt formel (I) till ett farmaceutiskt godtagbart salt och/eller, om önskvärt, erhålla en fri före- ning enligt formel (I) från ett salt därav och/eller, om ön~kvä;t, uppdela en blandning av isomerer i de enskilda iso- mêlfernâ . 447 473 Den sura anjonen Y(~) i föreningarna enligt formeln (II) och (V) är, exempelvis en sur anjon härrörande från en halogen- vätesyra, företrädesvis härrörande från klorvätesyra eller bromvätesyra.

När Q i föreningarna enligt formel (II) och (V) är aryl, är den företrädesvis fenyl; och när Q är Cl-C6-alkyl, är den företrädesvis etyl.

Omsättningen mellan en förening enligt formel (II) och en aldehyd enligt formel (III) liksom omsättningen av en före- ning enligt formel (IV) med en förening enligt formel (V) el- ler med en förening enligt formel (VI), kan exempelvis genom- föras genom behandling med en bas såsom dimetylsulfinylkarb- anjon eller natriummetoxid eller natriumhydrid eller kalium- terbutoxid eller med ett alkyllitium- eller ett aryllitium- derivat, företrädesvis med metyllitium eller butyllitium el- ler fenyllitium, i ett organiskt lösningsmedel såsom dikloro- metan, dikloroetan, bensen, toluen, tetrahydrofuran, dimetyl- sulfoxid, dimetylformamid, dimetylacetamid eller blandningar därav vid en temperatur varierande från omkring Oo C till om- kring 1oo° c.

En förening enligt formel (I) kan som ovan anförts omvandlas till en annan förening enligt formel (I) med kända metoder; t.ex., en aminogrupp som substituent i en fenylring i en fö- rening enligt formel (I) kan omvandlas till en formylamino- eller en C2-C6-alkanoylaminogrupp med konventionella metoder väl kända i organisk kemi.

En nitrogrupp som substituent i en fenylring i en förening en- ligt formel (I) kan omvandlas till en aminogrupp genom behand- ling, t.ex. med stannoklorid i koncentrerad klorvätesyra, om nödvändigt med användning av ett organiskt samlösningsmedel såsom ättiksyra, dioxan, tetrahydrofuran, vid en temperatur varierande mellan rumstemperatur och omkring 1000 C. Även den eventuella saltbildningen av en förening enligt for- 447 478 mel (I) liksom omvandlingen av ett salt till den fria före- ningen och uppdelningen av en blandning av isomerer i de en- skilda isomererna kan genomföras med konventionella metoder.

Exempelvis kan uppdelningen ha en blandning av optiska isome- rer i de enskilda isomererna genomföras genom saltbildning med en optiskt aktiv syra och efterföljande fraktionerad kristal- lisation.

På samma sätt kan uppdelningen av en blandning av geometriska isomerer genomföras t.ex. genom fraktionerad kristallisation.

Föreningarna enligt formel (II) kan framställas t.ex. genom omsättning av en förening enligt formel (VII) O R --|:-- 1 (vn) R2”('\\l \\N Hgv R 3 vari Y är en radikal i stånd att omvandlas till en anjon Y(_) som ovan definierats och Rl, R2 och R3 är som ovan definierats, med en förening enligt formel PQ3, vari Q är som ovan definie- rats, i ett lösningsmedel såsom bensen, toluen, xylen eller acetonitril vid en temperatur varierande mellan rumstempera- tur och återflödestemperatur.

Föreningarna enligt formel (IV) kan framställas t.ex. genom oxidering av en förening enligt formel (VIII) O (VIII) R N Hoon w 447 478 vari Rl, R2 och R3 är som ovan definierats, t.ex. med dimetylsulf- oxid i närvaro av dicyklohexylkarbodiimid och fosforsyra eller pyridinium-trifluoroacetat (Moffat-reaktion) i ett lösningsme- del såsom bensen, toluen eller dimetylsulfoxid vid en tempera- tur varierande mellan 0° C och omkring 500 C.

Föreningarna enligt formel (VII) vari Y är halogen kan exem- pelvis framställas genom omsättning av en förening enligt for- mel (IX) vari Rl, R2 och R3 är som ovan definierats, med en förening enligt formel (X) H-C ïZ OR? /\ O_ CHY' 2 (X) vari R7 är Cl-C6-alkoxi och Y' betecknar en halogenatom, företrädes- vis klor. 9 Omsättningen mellan en förening enligt formel (IX) och en fö- rening enligt formel (X) kan exempelvis genomföras i närvaro av ett syrakondenseringsmedel såsom polyfosforsyra (polyfos- forsyra utgör en blandning av omkring lika viktdelar 99-pro- centig H3PO4 och PZO5), svavelsyra, metansulfonsyra eller p- toluensulfonsyra, vid en temperatur varierande företrädesvis mellan 500 C och 1500 C; omsättningen kan genomföras i ett or aniskt lösningsmedel såsom dimetylformamid, dimetylacet- 447 478 amid, ättiksyra, myrsyra, bensen, toluen, xylen, etylenglykol- monometyleter eller dikloretan, men genomföres företrädesvis i frånvaro av ett lösningsmedel. Föreningarna enligt formel (VIII) kan framställas t.ex. genom omsättning av en förening enligt formel (VII), vari Y är en bra avgående grupp, t.ex.

Cl eller Br, med kalium- eller natriumacetat i dimetylform- amid vid en temperatur varierande mellan rumstemperatur och omkring l00° C, varvid erhålles motsvarande acetoxiderivat, vilket i sin tur hydrolyseras till motsvarande alkohol (VIII), t.ex. genom behandling med 37-procentig HCl i dioxan vid en temperatur varierande mellan rumstemperatur och återflödes- temperatur.

Föreningarna enligt formel (III), (V), (VI), (IX) och (X) är kända föreningar och kan framställas genom konventionella me- toder: i nâgra fall är de kommersiellt tillgängliga produkter.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning påverkar mag- och tarmsystemet, särskilt besitter de anti-ulcerogen och gastrisk anti-sekretorisk effekt och är därför användbara i terapi, exempelvis för att förebygga och behandla peptiska, t.ex. duodenala, gastriska och exofagala sår och för att hämma mag- syresekretionen. Föreningarna enligt uppfinningen är också lämpliga för att minska oönskade gastrointestinala bieffekter som härrör från systemisk administrering av anti-inflammato- riska prostaglandin syntetas-inhibitorer, och kan därför an- vändas för detta ändamål tillsammans med dessa. Den anti- ulcerogena effekten hos föreningarna enligt uppfinningen fram- går t.ex. av det förhållandet att de är aktiva vid försök att hämma sår hos råttor, enligt metod av Bonfils et al., (Thêrapie, 1960, lä, 1096; Jap. J. Pharmac. 1968, lå, 9). Sex Sprague-Dawley hanråttor (100 - 120 g) som hade fastat i 24 timmar användes för försöket. Ett kvadratiskt flexibelt fin- maskigt trådnät användes för immobiliseringen och 4 timmar efter immobiliseringen avlivades råttorna, deras magar av- lägsnades och lesionerna räknades under ett dissektionsmikro- skop. De testade föreningarna gavs per os (p.o) 1 timma före imnobiliseringen. Föreningarna enligt uppfinningen har också 447 478 lo gastrisk antisekretorisk effekt, som framgår t.ex. av det för- hållandet att de visar sig aktiva efter intraduodenal admini- strering och inhiberar den gastriska sekretionen hos råttor enligt metod av H. Shay et al. (Gastroenter., 1945, gå, 5).

Gastrisk anti-sekretorisk effekt bestämdes hos råttor enligt pylorus ligaturtekniken. Sex Sprague-Dawley hanråttor (110 - 130 g) användes i varje grupp. Under 24 timmar före provet gavs råttorna ingen föda, men vattenförsörjningen upprätt- hölls. På operationsdagcn avsnördes pylorus under lätt eter- narkos. Varje förening injicerades intraduodenalt (i.d.) vid tidpunkten för ligaturen. 4 timmar efter ligaturen avlivades råttorna, magsaften uppsamlades och centrifngerades vid 3500 r.p.m. i 10 minuter, och volymen bestämdes minus sedi- ment.

Halten fri saltsyra i magsaften bestämdes genom titrering med 0,01 N natriumhydroxid till pH 7,0 på pH-mätaren.

Följande tabell visar t.ex. de approximativa ED50-värdena för den anti-ulcerogena effekten och den gastrisk anti-sekreto- riska effekten hos råtta erhållna för en av föreningarna en- ligt denna uppfinning: l-fenyl-5-trans-f2-(3-pyridyl)- etenyl]-lH,7H-pyrazolo[l,5-alpyrimidin-7-on, identifierad med den interna koden FCE 21542: Tabell anti-ulcerogen aktivitet gastrisk anti-sekreto- förening ED50 p.o. risk aktivitet ED50 i.d.

FCE 21542 7 mg/kg 3,2 mg/kg På grund av deras höga terapeutiska index kan föreningarna en- ligt uppfinningen utan fara användas inom medicinen. Exempel- vis är den approximativa akuta toxiciteten (LDSO) hos före- 447 478 ll ningen l-fenyl-5-trans-ﬁÉ-(3-pyridyl)-etenyl]-lH,7H-pyrazolo- [1,s-s]pyr1miaﬁ.n-7-On (Fas 21542) hos möss, bestämd med sn- gângsdosering med stigande doser och mätt pâ sjunde dagen efter dagen för behandlingen, högre än 400 mg/kg per os. Analoga toxicitetsvärden har konstaterats för andra föreningar enligt uppfinningen.

Föreningarna enligt uppfinningen kan ges i en mångfald olika doseringsformer, t.ex. oralt såsom tabletter, kapslar, socker- eller filmöverdragna tabletter, lösningar eller suspensioner, rektalt i form av suppositorier, parenteralt, t.ex. intramus- kulärt, eller som intravenös injektion eller infusion. Dose- ringen beror på ålder, vikt, patientens tillstånd och admini- strationssätt; exempelvis varierar den accepterade doseringen för oral administration till vuxna människor från omkring 50 till omkring 200 mg per dos, från l till 5 gånger dagligen.

Uppfinningen inbegriper farmaceutiska kompositioner omfattan- de en förening enligt uppfinningen tillsammans med en farma- ceutisk godtagbar excipient (som kan vara en bärare eller ett spädningsmedel).

Farmaceutiska kompositioner som innehåller föreningarna enligt uppfinningen är vanligtvis beredda enligt konventionella me- toder och administreras i en farmaceutisk lämplig form.

Exempelvis kan de fasta orala formerna, tillsammans med den aktiva föreningen, innehålla spädningsmedel, såsom laktos, dextros, sackaros, cellulosa, majsstärkelse eller potatis- stärkelse; smörjmedel såsom silika, talk, stearinsyra, magne- sium- eller kalciumstearat och/eller polyetylenglykoler; bindemedel såsom stärkelse, arabiskt gummi, gelatin, metyl- cellulosa, karboximetylcellulosa eller polyvinylpyrrolidon; sönderdelningsmedel såsom stärkelse, alginsyra, alginater eller natriumstärkelse-glykolat; brusmedel; färgämnen; söt- ningsmedel; vätmedel såsom lecitin, polysorbater, laurylsul- fater; och allmänt icke-toxiska och farmakologiskt inaktiva ämn n använda i farmaceutiska kompositioner. Sådana farmaceu- 447 478 12 tiska beredningar kan tillverkas på känt sätt, exempelvis ge- nom blandning, granulering, tablettering, sockeröverdragning eller filmöverdragning. Flytande dispersioner för oral admini- strering kan vara t.ex. siraper, emulsioner och suspensioner.

Siraper kan innehålla som bärare exempelvis sackaros eller sackaros med glycerin och/eller mannitol och/eller sorbitol; särskilt kan en sirap, som skall ges till diabetiska patien- ter innehålla som bärare endast ämnen som icke metaboliseras till glykos, eller som i mycket ringa grad metaboliseras till glykos t.ex. sorbitol.

Suspensioner och emulsioner kan innehålla som bärare exempel- vis naturligt gummi, agar, natriumalginat, pektin, metylcellu- losa, karboximetylcellulosa eller polyvinylalkohol. Suspensio~ nerna eller lösningarna för intramuskulära injektioner kan tillsammans med den aktiva föreningen innehålla en farmaceu- tisk godtagbar bärare, t.ex. sterilt vatten, olivolja, etyl- oleat, glykoler, t.ex. propylenglykol, och om önskvärt, en lämplig mängd lidokainhydroklorid.

Lösningar för intravenösa injektioner eller infusioner kan in- , nehâlla som bärare, t.ex. sterilt vatten eller företrädesvis kan de finnas i form av sterila, vattenhaltiga, isotoniska saltlösningar.

Suppositorierna kan tillsammans med den aktiva föreningen in- nenålla en farmaceutisk godtagbar bärare, t.ex. kakaosmör, polyetylenglykol, ett ytaktivt medel som utgöres av polyoxi- etylensorbitan-fettsyreester eller lecitin.

Följande exempel belyser men begränsar inte uppfinningen.

Exemgel 1 3-amino-l-fenyl-pyrazol (4 g) omsattes med etyl-4-kloro-aceto- acetat (4,1 g) i polyfosforsyra (l9,8 g; l0,6 g H3PO4 och 9,2 g P2O5) under omröring vid 1000 C under 30 minuter: efter kylning späddes reaktionsblandningen med isvatten och neutra- 447 478 13 liserades med 35~procentig NaOH. Fällningen filtrerades och tvättades med vatten och gav 5-klorometyl-l-fenyl-lH,7H- pyrazolofl,5~a1pyrimidin-7-on, smp. 194 - 1960 C (5,9 g), som omsattes med trifenylfosfin (6,75 g) i acetonitril (190 ml) vid återflödestemperatur under 65 timmar. Efter kylning in- dunstades lösningen i vakuum till torrhet och återstoden be- handlades med etylacetat: filtrering av den kristalliniska produkten gav (l-fenyl-lH,7H-pyrazolo[l,5-aJpyrimidin-7-on- -yl)-metyl-trifenylfosfoniumklorid, smp. 245 - 2470 C (10 g), som löstes i kloroform (100 ml) och droppvis sattes till en suspension av 75-procentig NaH (0,74 g) i kloroform (50 ml) och dimetylsulfoxid (5 ml) varvid temperaturen hölls under 2o° c.

Reaktionsblandningen hölls under 1 timma under omröring vid rumstemperatur, sedan tillsattes 3-pyridin-karboxaldehyd (2,25 g) löst i kloroform (5 ml) och blandningen fick reagera vid rumstemperatur under 30 minuter. Efter spädning med isvat- ten och neutralisering med NaH2PO4 frânskildes den organiska fasen och indunstades i vakuum till torrhet: kristallisering ur isopropylalkohol gav 2,55 g l-fenyl-5~trans-¿2-(3-pyridyl)- etenyl7~lH,7H-pyrazololl,5-šfpyrimidin-7-on, smp. 221 - 224° C, una. (cnc13) J ppnt: 6,19 (s) (lH, c-s proton), 6,59 (a) (lH, C-3 proton), 7,08 (d) (lH, ß-etenylproton), 7,22 - 7,62 (m) (6H, fenylprotoner och C-5 pyridylproton), 7,76 (d) (lH, C-2 proton), 7,78 (d) (lH, U--etenylproton), 7,93 (dt) (lH, C-4 pyridylproton), 8,58 (dd) (lH, C-6 pyridylproton) 8,83 (d) (lH, C~2 pyridylproton); JHd¿¶ß= 16 Hz.

Genom analogt förfarande framställdes följande föreningar: l-(4-metyl~fenyl)-5~trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-lH,7H- pyrazolo:l,5~a]pyrimidin-7-on, smp. 230 - 235° C sönderdeln. 1-(3-metyl-fenyl)-5-trans-[Ä-(3-pyridyl)-etenylJ-lH,7H- pyrazolo[l,5-alpyrimidin-7-on; l-(2-metyl-fenyl)-5-trans~[2-(3-pyridyl)-etenyl]-lH,7H- py:azolo(Ä,5-a pyrimidin-7-on; 447 llïšä 14 l- (4-metoxi-fenyl) -S-trans- :2- (3~pyridyl) -etenyll -lH , 7H- pyrazolo fl , S-aj pyrimidin-T-on; l- (3-metoxi-fenyl) -S-trans- f2- (3-ypyridyl) -etenyll-lH, 7H- pyrazolo [l , S-a] pyrimidin-T-on; l~ (â-metoxi-fenyl) -S-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyll -lH, 711- pyrazolo [l , S-aj pyrimidin-7-on; l- (ßnitro-fenyb-S-trans- [2- (3-pyridyl) -etenylïl-lﬁ, 7H- pyrazolo [l , 5-a1pyrimidin-7-on; l- (4-fluoro-fenyl) -S-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyll -lH , 7H- pyrazolo [LL , s-a] pyrimidin-v-on, smp. 208 - 2o9° c; l- (4-kloro-:Eenyl) -S-trans- 1:2- (B-pyridyl) -etenyll -lH, 7H- pyrazolo El, 5~a1pyrimidin-7-on, smp. 225 - 2280 C sönderdeln. ; l- (3-kloro-fenyl) -S-trans- EZ- (B-pyridyl) -etenyﬂ -lH, 7H- pyrazo lo [l , 5-a] pyrimidin-7-on, smp. 199 - 2010 C; 1- (z-kloro-fenyl) -s-trans- ﬂz- (a-pyridyl) -etenylj -1H, m- pyrazolo fl , 5-a] pyrimidin-T-on 1- (ll-nitro-fenyl) - S-trans- fZ- (B-pyridyl) -etenyll -lH , 7H- pyrazolø [l , 5-a] pyrimidin-7-on, smp. 240 - 2470 C sönderdelm; l- (3-nitro-fenyl) -S-trans- f2~ (3-pyridyl) -etenyﬂ -lH, 7H~ pyrazolo :l , S-a] pyrimidin-T-on; l- (3-trifILuorometyl-fenyl) -S-trans- [2- (3-pyridyl) -etenylj - lH , 'lH-pyfrazolo fl. , S-al pyrimidin-7-on; B-metyl- l-fenyl-S-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyll -lH , 7H- pyrazolo [l , S-a] pyrimidin-7-on, smp. 240 - 2420 C; B-metyl- l- (Ll-metyl-fenyl) -S-trans- [2- (Zi-pyridyl) -etenyJJ - lH , 7H-pyrazolo [l , 5-a]pyrimidin-7-on; 3-metyl-l- (3-trifluorometyl-fenyl) -S-trans-:Z- (3-pyridyl) - etenyl] -lH, 7H-pyrazolo [l , 5-a1pyrimidin-7-on; 3~1netyl- l- (4-nitro- fenyl) ~5-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyll- lH , 7H-pyrazolo [l , S-aJpyrimidin-7-On; l- ( 4-fluoro-fenyl) -B-metyl-S-trans-[Z- (3-pyridyl) -etenylj - lH , 7H-pyrazolo [l , S-a] pyrimidin-7-on; l- (Ll-kloro-fenyl) -3-mety1-5-trans-f2- (3-pyridyl) -etenylïf- lH , 7H-pyrazolo [l , S-a] pyrimidin-7-on; l- (3-kloro-fenyl) -3-metyl-5-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyll - lH , 7H-pyrazolo [l , S-a] pyrimidin-7-on; 2 - ïlcro-l-fenyl-S-trans- [2- (B-pyridyl) -etenyl] -lH, 7H- py rnzølf> El. , .fr-al pyrimidin-J-on, smp. 213 - 2140 C; . w- ._ .._...--.._..._._.... _. 447 478 Z-kloro-l- (4-metyl-fenyl) -S-trans- [2- (B-pyridyﬂ -etenylj - lH, 'lH-pyrazolo [l , S-a] pyrimidin-7-on; Z-kloro- l- (4-nitro- fenyl) -S-trans- [2- (3-pyriclyl) ﬂatenyli - lH , 7H-pyrazolo [l , 5-11] pyrimidin-7-on; Z-kloro- l- (fl-fluoro-fenyl) -S-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyﬂ ~ lH , 7H-pyrazolo [l , 5-a1pyrimidin-7-on; z-kloro-l- (4-k1oro-feny1) -s-trans- [2- (a-pyridyl) -etenyﬂ - lH,7I-1-pyrazolo [l , S-alpyrimidin-T-on; z-kloro-l- <3-k10ro-feny1)-s-trans-[z-(s-pyridyl) -etenyﬂ- lH , 'IH-pyrazolo [l , S-a] pyrimidin-7-on; 2~kloro-l- (3-trifluorometyl-fenyl) -S-trans- [2- (3-pyridyl) - etenyl] -lH , 7H-pyrazolo ti , S-a] pyrimidin-7-on; Z-metyl-l-fenyl-S-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyll -lH ,7H- pyrazølo El, S-al pyrimidin-ﬂ-on; Z-metyl- l- (4-metyl-fenyl) -S-trans- [2- (B-pyridyl) -etenyll - lHJH-pyrazolo :LS-al pyrimidin-7~on; Z-metyl- 1- (4-nitro-fenyl) -S-trans- [IZ- (3-pyriclyl) -etenylÄ ~ lH , 7H-pyrazolo [fl , S-al pyrimidin-W-on; l- (4-fluoro- fenyl) -Z-metyl-S-trans- 1:2- (3-pyridyl) -etenyll - lI-I , 7H~ yrazolo fl , S-a] pyrimidin-7-on; 1- (Ll-kloro-fenyl) - 2-nety l-S-trans- Û!- (3-pyridy1)-etenyl]- lii f/H-pyrazolo , S-al pyrimidin-T-on; l- (B-kloro-fenyl) -2-metyl-5-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyll- ln , m-pyrazolo [i , s-al pyrimidin-v-on ; l- (2 , 4-dikloro-fenyl) - S-trans- :2- (3-pyridyl) -etenyll - lH , 7H~pyrazolo [l , 5~al pyrimidin-7-on; 1- (3 , fwaikloro-fenyl) -s-trans- [fz- (s-pyriayl) -etenylj - lH , 'iH-pyrazo lo Cl , 5-a] pyrimid in-7-on; l~ (3 , S-dikloro-fenyl) -S-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyIÜ - lH , 7H-pyrazolo [l , S-a] pyrimidin-7-on; l- (2 , S-dikloro- fenyl) -S-trans- FZ- (3-pyridyl) -etenyll - lHﬁ/H-pyrazolo [l , S-Q pyrimidin-7-on; l- (3 , Ll-dikloro-fenyl) -Z-metyl- S-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyﬂ- lH , 7H-pyrazolo EL , S-ahlpyrimidinﬂ-on; l- (2 , ßl-dikloro-iﬁenyl) -2-metyl-5-trans-[2- (3-pyridyl) -ctenylj- lH , 7ií-pyrazolo [l , 5-a1 pyrimidin-7-on7 1;- ï-.l-rcxn-fenyl) -S-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyll -lH, 71-!- py;.,;;;olc> , 5~a1f>y¶fi n1idin-7-on; 447 478 16 l- (2 , 4-dikloro-fenyl) -B-metyl-S-trans- [2- (B-pyridyl) -etenyJJ - lH , 7H-pyrazolo [l , S-aj pyrimidin-7-on ; l- (3 , lí-dikloro-fenyl) -3-metyl-5-trans- Q- (3-pyridyl) -etenylJ - lH , 7H-pyrazolo [l , 5-6.] pyrimidin-7-on; l- (3 , S-dikloro-fenyl) - 3-metyl-5-trans- 1:2- (S-pyridyl) -etenyll - lHﬂﬂ-pyrazolo El, S-a] pyrimidin-7-on och l- (2 , S-dikloro-fenyl) -3-metyl-5-trans- S2- (S-pyridyl) -etenyJJ - lH , 7H-pyrazolo [l , 5- al pyrimidin-7-on .

Exempel 2 Genom förfarande enligt exempel l, med användning av lämpliga pyridin-karboxaldehyder, framställes följande föreningar: l-fenyl-S-trans- [2- (2-pyridyl) -etenyIJ-lI-IJH- pyrazolo , S-aIpyrimidin-T-on, smp. 255 - 2570 C; l-fenyl-S-trans- 2:2.- (Ll-pyridyl) -etenyll -lH , 7H- pyrazolo , 5-alpyrimidin-7-on, smp. 250 - 25 5° C sönderdeln. ; l-fenyl-S-trans- :2- (G-metyl- Z-pyridyl) -etenyll - lH JH-pyrazolo [l , S-a] pyrimidin-7-on, smp. 228 - 23 20 C sönder- deln.; B-metyl- l-fenyl-S-trans- [2- (Z-pyridyl) -etenyll -lH , 7H- pyrazolo El , S-a] pyrimidin- 7-on; 3-metyl- l-fenyl-S-trans- [2- (6-metyl-2-pyridyl) -etenyll - lI-I , 7H-pyrazolo [l , S-alpyrimidin-W-on; l- (4-fluoro-fenyl) -E-trans- [Z- (G-metyl-Z-pyridyl) -etenylj- lH , 7H-pyrazolo :Cl , S-al pyrimidin-T-on; Z-mety l- l- fenyl-S-trans- [2- (6-metyl-2-pyridyl) -etenyﬂ - lH, 7H-pyrazolo El , 5-a,]pyrimidin-7-on; l- (4-kloro-fenyl-5-trans- [2- (G-metyl-Z-pyridyl) -etenyﬂ - lH , 7H-pyrazo lo [l , 5-alpyrimidin-7-on ; l- (3-kloro-fenyl) -S-trans-EZ- (6-metyl-2-pyridyl) -etenylﬂ- lI-I, 7H-pyrazolo gl, 5-a1pyrimidin-7-on och l- (á-metyl-fenyl) -5-trans- [2- (G-metyl-Z-pyridyl) -etenyll - lH , 7H-pyrazolo :l , Ewa] pyrimidin-7-on. 447 478 l7 F_>:~_2¿ﬂ_12_@__l 3 Genum förfarande enligt exempel l utgående från lämpliga 3- amino-l-pyridyl-pyrazoler, framställdes följande föreningar: l-(3-pyridyl)-5-trans-f2~(2-pyridyl)-etenyl]-lH,7H- pyrazolofl,5-alpyrimidin-7-on; l-(3-pyridyl)-5-trans-[É~(3-pyridyl)-etenyl]-lH,7H- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on; l-(2-pyridyl)-5-trans-[2“(3~pyridyl)~etenyl]-lH,7H- pyrazolo[l,5-alpyrimidin-7-on, smp. 219 - 2210 C; 2-metyl-l-(3-pyridyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]- lH,7H-pyrazolo[l,5-alpyrimidin-7~on; 3-metyl~l-(3-pyridyl)-5-trans-{2-(3~pyridyl)-etenyl]- lH,7H-pyrazolo[l,5-alpyrimidin-7-on; 1-(3~pyridyl)-5-trans-EÉ-(6-metyl-2-pyridyl)~etenyl]- lH,7H-pyrazolo[l,5-alpyrimidin-7-on och 3-metyl~l-(3-pyridyl)-5-trans-KÉ~(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]- 1H,7H-pyrazolo[l,5-ajpyrimidin-7-on. Éšempel Q Genom förfarande enligt exempel l utgående från lämpliga 3- amino-pyrazoler, framställdes följande föreningar: -trans~[2-(3-pyridyl)-etenyl]-1H,7H-pyrazolo[l,5-a]- pyrimidin~7-on; l-metyl-5~trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-lH,7H-pyrazolo[l,5~a]- pyrimiain-7-on, smp. 203 - 2o5° c; l-tert.butyl-5~trans-[2~(3-pyridyl)-etenyl]-lH,7H- pyrazolo[l,5-a]pyrimidin~7-on; l~bensyl-5-trans-[2-(3~pyridyl)-etenyl]-lH,7H-pyrazolo- fl,5-a]pyrimidin-7-on, smp. 173 - l75° C sönderdeln.; l~(4~kloro-bensyl)-5~trans-[Ö-(3-pyridyl)-etenyl]-lH,7H- pyrazolo[l,5-a]pyrimidin~7-on; - l-(4~fluoro-bensyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]- lv ïﬂ-pyrazoloïl,5-alpyrimidin-7-on; 447 478 18 l-(3-metoxi-bensyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]- lH,7H~pyrazolo[l,5-alpyrimidin-7-on; l-(4-metyl-bensyl)~5-trans-E2-(3-pyridyl)-etenyl]- lH,7H-pyrazolo[l,5-alpyrimidin-7-on; l-bensyl-5-trans-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-etenyl]-lH,7H- pyrazolo[l,5-alpyrimidin-7-on; l-bensyl-2-metyl~5-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-lH,7H- pyrazoloíl,5-alpyrimidin-7-on; l-bensyl-3-metyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-1H,7H- pyrazolo[l,5-alpyrimidin-7-on och l-tert.butyl-3-metyl-5-trans-Z2-(3-pyridyl)-etenyl]- lH,7H-pyrazolo[í,5-a]pyrimidin-7-on. ëëemgel 5 1- (fl-nitm-fenyl) -5- trans- [2- (s-pyriayl) -etenyij-ln , vn- pyrazolo[¶,5-a]pyrimidin-7-on, (5,2 g) omsattes med SnCl2-2H2O (32,7 g) i 37-procentiq HCl (30 ml) och ättiksyra (100 ml) under omröring vid 60° C under 1 timma. Efter kyl- ning filtrerades fällningen och tvättades med vatten och uppslammades sedan under omrëring i 2N NaOH: produkten filt- rerades, tvättades med vatten till neutral reaktion och rena- des sedan över en SiO2-kolonn med kloroform:metanol 95:5 som eluent. Tvättningar av den erhållna produkten med iso- propyleter gav 2,6 g l-(4~amino-fenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)- etenylj-lH,7H~pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-on, smp. 245 - 2500 C sönaeraein., NMR (Dnso dö) <5 ppm: 5,46 (bs) (za, m2), 6,05 (s) (lH, C-6 proton), 6,56 (d) (ZH, C-3 och C-5 fenylproto- ner), 6,62 (d) (lH, C-3 proton), 7,09 (d) (2H, C-2 och C-6 fenylprotoner), 7,25 (d) (lH, få-etenylproton), 7,42 (dd) (lH, C-5 pyridylproton), 7,72 (d) (lH, Ok-etenylproton), 8,11 (dt) (lH, C-4 pyridylproton), 8,28 (d) (lH, C-2 proton), 8,51 (dd), (lH, C-6 pyridylproton), 8,82 (d) (lH, C-2 pyridylproton) HZ.

Genom analogt förfarande framställdes följande föreningar: _ .,-... _.-4_.., W. . v. .. . V ...WW ....,._.-...-...-..>....._....,._ .__ 447 478 19 1-(3-amino-fenyl)-5-trans~[2-(3-pyridyl)-etenyll-lH,7H- pyrazolo(1,5-a]pyrimidin-7-on; l-(4-amino~fenyl)~5-trans~[2-(2-pyridyl)~etenyLl-lH,7H- pyrazoloí},5-alpyrimidin-7-on; 1-(4~amino-fenyl)-2-metyl-5-trans-[É-(3-pyridyl)-eteny}]- lH,7H~pyrazoloEl,5-alpyrimidin-7-on; 1-(4-amino-fenyl)-3-mety1-5-trans-[2-(3-pyriayl)-eteny1]- lH,7H-pyrazolofl,5~a]pyrimidin-7-on; l-(4-amino-fenyl)-2-kloro-5-frans-f2-(3-pyridyl)-etenyL]~ lH,7H-pyrazolo(Ã,5-¿]pyrimidin-7-on; l~(4-amino-fenyl)-5-trans-[É~(6~metyl~2-pyridyl)-etenyL]- lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-on; 1-(3-amino-fenyl)-2-metyl~5~trans-[É-(3-pyridyl)-etenylÃ- lH,7H-pyrazolø[í,5-alpyrimidin-7-on och l~(3-amino-fenyl)-3-metyl-5~trans-[2-(3-pyridyl)-eteny;]- lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin~7-on.

Eäšëââåeâ 1-(4~amíno-fenyl)-5~trans-[2-(3~pyridyl)-etenyl]-lH,7H- pyrazoloil,5-qlpyrimidin-7~on (l g), omsattes med ättiksyraan- hydriâ (3 ml) i pyridin (4 ml) oéh dimetylformamid (15 ml) vid 300 C under 3 timmar. Spädning med isvatten gav en fällning, som filtrerades och tvättades med vatten: kristallisering ur dimetylformamid-etanol gav 0,85 g 1-(4-acetylamino-fenyl)-5- trans-[Q-(3-pyridyl)~etenyl]-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin- 7-on, Smp. 270 - 27s° c sönderaeln.

Genom analogt förfarande framställdes följande föreningar: l~(3-acetylamino-fenyl)-5-trans-[É-(3-pyridyl)-etenyl]- lH,7H-pyrazolo[l,5-qlpyrimidin-7-on; 1-(4-acetylamino-fenyl)-5-trans-[2-(2-pyridyl)-eteny;]- lH,7H-pyrazolo{l,5-a]pyrimidin-7-on; l-(4-acetylamino~fenyl)~2-metyl-5-trans-[É-(3-pyridyl)- etenyl]~lH,7H-pyrazolo[l,5-alpyrimidin-7~on; l~fÅ~acetylamino-fenyl)-3-metyl~5-trans-[2-(3-pyridyl)- e ?~=H,šﬁ~pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-on; ning-mn. ~ --' 447 478 l-(4-acetylamino-fenyl)-2-kloro-5-trans-[2-(3-pyridyD- etenyll-lH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on; l-(4-acetylamino-fenyl)-5-trans-[É-(6-metyl-2-pyridyl)- sfenyl] -m , vn-pyrazolo [1 , s-å pyrimiain-v-on ; 1-(3-acetylamino-fenyl)-2-metyl-5-trans-[É-(3-pyridyl)- etenyll-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-on och l-(3-acetylamino-fenyl)-3-metyl-5-trans-[É-(3-pyridyl)- ctenyl]-lH,7H-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-7-on.

Exempel 7 -klorometyl-l-fenyl-lH,7H-pyrazolo[Ä,5-alpyrimidin-7-on (5,2 g), framställd enligt exempel 1, löstes i dimetylform- amiâ (30 ml) och omsattes med vattenfritt kaliumacetat (4 g) under omröring vid rumstemperatur under 20 timmar. Efter spädning med isvatten filtrerades fällningen och tvättades med vatten och gav 5-acetoximetyl-l-fenyl-lH,7H-pyrazolo~ El,5-a]pyrimidin-7-on, smp. 172 - 1750 C, (4,9 g), som hydro- lyseradesgenom behandling med 8-procentig HCl (50 ml) under omröring vid 900 C under 30 minuter. Reaktionsblandningen neutraliserades med 35-procentig NaOH och fällningen filtre- rades och tvättades med vatten och gav 5-hydroximetyl-l- fenyl-lH,7H-pyrazolo[l,5-alpyrimidin-7-on, smp. 241 - 2420 C, (4,1 g), som omsattes med dicyklohexylkarbodiimid (8 g) i bensen (60 ml) och dimetylsulfoxid (15 ml) i närvaro av tri- fluoroättiksyra (0,6 ml) och pyridin (1 ml) under omröring vid rumstemperatur under 20 timmar. Efter behandling med oxalsyra (1,8 g) vid rumstemperatur, frånfiltrera- des fällningen av dicyklohexylurinämne och den organiska lös- ningen indunstades i vakuum till torrhet: återstoden renades över en Si02-kolonn med kloroformzetylacetat = 95:5 som eluent.

Den så erhållna 7-formyl-l-fenyl-lH,7H-pyrazolofl,5-a]- pyrimidin-7-on (2,5 g) omsattes med den ylid som erhållits genom behandling av (3-pyridyl)-metyl-trifenylfosfonium- klorid (4,2 g) med kaliumtert-butoxid (l,25 g) i dímetylsulf- oxíd (20 ml) vid rumstemperatur under 30 minuter. Efter späd- når; med isvatten filtrerades fällningen och tvättades med vart; : kristallisering ur isopropylalkohol gav 2,05 g “www QUALITY 447 478 21 l-fenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-etenylﬂ-lH,7H-pyrazolo[l,5-al- pyrimidin-r-on, smp. 221 - 224° c.

Genom analogt förfarande framställdes följande föreningar: l-(4-fluoro~fenyl)-5~trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-lH,7H- pyrazolo[1,5-alpyrimidin-7-on, smp. 208 - 2090 C; 1-(4-kloro-fenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-lH,7H- pyrazolo[l,5-alpyrimidin-7-on, smp. 225 - 2280 C, sönderde1n.; l-(3-kloro-fenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyll-lH,7H~ pyrazololgqš-alpyrimidin-7-on, smp. 199 - 2010 C; 1-(4-metyl-fenyl)-5-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl1-lH,7H- pyrazolo[í,5-alpyrimidin-7-on, smp. 230 - 235° C, sönderde1n.; och - 3-metyl-l-fenyl-5-trans-E2-(3-pyridyl)-etenyl]-1H,7H~ pyrazolo[l,5-alpyrimidin-7-on, smp. 240 - 2420 C.

Exempel_§ l~fenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-lH,7H-pyrazolo[l,5-a]- pyrimidin-7-on (2 g) löst i etylacetat (200 ml) behandlades med den stökiometriska mängden gasformig HCl vid rumstempera- tur. Fällningen filtrerades och tvättades med etylacetat och gav 2,1 g l-fenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-etenYi1*lH,7H- pyrazolofl,5-a]pyrimidin-7-onhydroklorid, smp. >300° C.

Genom analogt förfarande framställdes följande föreningar: 2-metyl-l-fenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-lH,7H- pyrazolo[Ä,5-a]pyrimidin-7-ondihydroklorid, smp. 257 - 2620 C sönderdeln.; 1-(4-fluoro-fenyl)-5-trans-[?-(3-pyridyl)-etenyl]-lH,7H- pyrazolofi,5~a]pyrimidin-7-onhydroklorid; 1- wklørø-fenyn -s-trans- [2- (a-pyriayl) -etenylj -1H, vn- pyrazolo[Ä,5-alpyrimidin-7-onhydroklorid; l~(3-kloro-fenyl)-5~trans-[2-(3-pyridyl)-etenyl]-lH,7H- pyxazølofl,5-alpyrimidin-7-onhydroklorid; . .. ..._.._,.,......_.._........ V .f ..-V _-_.._....._.._,...__... . ,. 447 478 22 l-(4-metyl-fenyl)-5-trans-få-(3-pyridyl)-etenyl]-lH,7H- pyrazolo[1,5-ajpyrimidin-7-onhydroklorid och 3-metyl-l-fenyl-5-trans-E2-(3-pyridyl)-eteny¥]-1H,7H- pyrazolo[l,5-alpyrimidin-7-onhydroklorid. Éëemgel 9 Tabletter, vardera vägande l50 mg och innehållande 50 mg av den aktiva substansen tillverkades enligt följande: Komposition'(l0.000 tabletter) l-fenyl-5-trans-E2-(3-pyridyl)-etcnyl]-lH,7H- pyrazolo[l,5-alpyrimidin-7-on 600 g laktos 710 g majsstärkelse 237,5 g talk 37,5 g magnesiumstearat 15 g l-fenyl-5-trans-[2-(3-pyridyl)-etenyll-lH,7H-pyrazolo[l,5-aJ- pyrimidin-7-on, laktos och hälften av majsstärkelsen blan- das; blandningen siktas genom en sikt med 0,5 mm siktöpp- ning. Majsstärkelse (18 g) uppslammas i varmt vatten (l80 ml).

Det bildade klistret användes för granulering av pulvret.

Granulatet torkas, pulvriseras på en sikt med 1,4 mm sikt- öppning, och sedan tillsättes den återstående mängden stär- kelse, talk och magnesiumstearat. Efter omsorgsfull bland- ning framställes tabletter med användning av stansar med 8 mm diameter.

Claims

447 478 23 PATENTKRAV

1. Förening med den allmänna formeln (I) (I) av att k ä n n e t e c k n a d R är ' a) väte eller cl-cö-alkyl; b) en pyridylgrupp, osubstituerad eller substituerad med Cl~C6-alkyl; c) en bensylgrupp, vari fenylringen är osubstituerad eller substituerad med en eller flera substituenter valda bland halogen, Cl-C6-alkoxi och Cl-C6-alkyl; d) en fenylring, osubstituerad eller substituerad med en eller flera substituenter valda bland halogen, tri- halogen-Cl-C6-alkyl, Cl-C6-alkoxi, Cl-C6-alkyl, formyl- amino, C2-C6-alkanoylamino, nitro och amino; vardera av ß och R3 oberoende betecknar väte, halogen eller Cl-C6-alkyl; .w f, a". R4 betecknar en pyridylgrupp, osubstituerad eller substitue- rad med Cl-C6~alkyl; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav.

2. Förening enligt formel (I) enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a d av att; R; betecknar a') pyridyl; b') fenyl, osubstituerad eller sub- euituerad med en substituent vald bland amino, acetyl- 447 478 24 amino, metyl, klor, :Eluor och trifluorometyl; c') bensyl eller d') Cl-Cll-alkyl; vardera av R2 och R3, oberoende, betecknar väte, klor eller me tyl ; f' R4 betecknar pyridyl, osubstituerad eller substituerad med metyl; och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav. kännetecknad

3. Förening av att den väljes bland: ' l-fenyl-S-trans- fZ- ( 3-pyridyl) -etenyﬂ -lH, 7H-pyrazolo- [l , 5- alpyrimid in-7-on; l- (lí-fluoro-fenyl) ~5-trans- [42- (ö-metyl-Z-pyridyl) -etenylj - lH , 7H-pyrazo lo [l , S-a] pyrimidin-7-on; l- (ll-metyl-fenyl) -5- trans- [2- (Iš-pyridyl) -etenyll - líš, 7H-pyrazolo [l , 5-a1pyrimidin-7-on; l~ (4-metoxi- fenyl) -S-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyl] - lïfí , 7H-pyra zolo [l , 5-a]pyrimidin-7-on; 1- (4-Eluoro- fenyl) -S-trans- [É- (3-pyridyl) -etenyll - in ,. 7 H~ pyrazolo [l , 5 -al pyrimidin-7 -on; l- (Ll-kloro- fenyl) -5-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyll - lh , 7H-pyrazolo [l , S-al pyrimidin-T-on; l- (3-kloro-fenyl) -S-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyll - l H . 7H-pyrazolo El , S-a] pyrimidin-T-on; l- (3-trifluorometyl-fenyl) -S-trans- [2- (Iš-pyridyl) -etenyll - IH , 7H-pyrazolo El , S-a] pyrimidin-ﬂ-on; 1- fenyl- S-trans- [2- (G-metyl- 2-pyridyl) -etenylj - lH , 7 H-pyrazolo [l , 5 -al pyrimidin-7 -on ; 1- fenyl- 5- trans- [2- (4-pyriay1) -etenyll -1H , 7:1- pyrazo lo Ü. , 5-a] pyrimidin-7-on ; l- íll--acetylamino- fenyl) -S-trans- [2- (3-pyridyl) -etenyll - ln , 7H-pyrazolo , S-a] pyrimidin-7-on; l- (4- amino- fenyl) -S-trans- [2- ( 3-pyridyl) -etenyll - lH , 7H-pyrazolo El , S-a] pyrimidin-7-on ; if' -ﬂﬁetyl- l-fenï/l-S-trans- [2- (3-pyridyl) -etenylI - io É-"Eš-pysfazolo , S-al pyrimidin-7-on och :MPÜW l QUÅUTY 447 478 l-fenyl-5-trans~¿E-(2-pyridyl)-etenyl7-lH,7H- pyrazoloÅl,5-áïpyrimidin-7~on, och de farmaceutiskt godtagbara salterna därav. I'

4. Förfarande för framställning av en förening enligt formel (I), enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a t av att förfarandet omfattar: A) omsättning av en förening enligt formel (II) o R -_-_ . (_ Qš\ - \\\ (*) Y 1 J f ) (II) H2/ T crrepunß R 3 vari Rl, R2 och R3 (_) eller Cl-C6-alkyl, och Y betecknar en sur anjon, med en aldehyd enligt formel (III) är som definierats i patentkrav l, Q är aryl R4~CHO (III) vari H4 är som definierats i patentkrav 1; eller B) omsättning av en förening enligt formel (IV) (lv) . -th P. är som definierats i patentkrav 1, med en före- ....._..__.......'... »___ _ I I l.. ...mv 44-7 478 26 ning enligt formel (V) (+) R4-CH2P (o) 3 YH (v) ef ”É vari R är som definierats i patentkrav l och Q och Y(_) är som 4 ovan definierats, eller alternativt med en förening enligt formel (VI) (VI) vari R¿ är som definierats i patentkrav l och R5 är Cl-C4-alkyl; och, om önskvärt, omvandling av en förening enligt formel (I) till en annan förening enligt formel (I) och/eller om önskvärt omvandling av en förening enligt formel (I) till ett farmaceu- riskt godtagbart salt och/eller, om önskvärt, erhållande av en :ri förening enligt formel (I) ur ett salt därav och/eller, om önskvärt, uppdelning av en blandning av isomerer i de enskilda isnmererna.

5. Farmaceutisk komposition innehållande en lämplig bärare och/eller spädningsmedel k ä n n e t e c k n a d av att den som en verksam beståndsdel har en förening enligt for- mel (I) enligt patentkrav l, eller ett farmaceutiskt godtag- hart salt därav. flíülñíllo i ﬂuÅle-"Vee