WO2007048843A2 - Imidazo-pyridin-haltige beta-agonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Imidazo-pyridin-haltige beta-agonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel Download PDF

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Rainer Walter
Matthew R. Netherton
Bradford S. Hamilton
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to novel beta-agonists of the general formula (I)
  • radicals R 1 to R 4 have the meanings mentioned in the claims and the description, their tautomers, their racemates, their enantiomers, their diastereomers, their solvates, their hydrates, their mixtures, their prodrugs and their salts, in particular their physiologically acceptable Salts with inorganic or organic acids or bases, process for the preparation of these compounds and their use as medicaments.
  • Beta-3 receptor agonists are known to have a marked effect on lipolysis, thermogenesis and serum glucose levels in animal type II diabetes models (Arch JR beta (3) adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol., 2002 Apr 12; 440 (2-3): 99-107).
  • compounds of general formula (I) in which the radicals R 1 to R 4 have the meanings mentioned below act as selective beta-3 agonists.
  • the compounds of the present invention can be used to treat diseases related to the stimulation of beta-3 receptors.
  • the present invention therefore relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is a C 1-4 -alkyl, thienyl, pyridyl or phenyl group,
  • phenyl group can be substituted by one to three fluorine, chlorine or bromine atoms or one to three C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkyloxy, trifluoromethoxy or difluoromethoxy groups, where the substituents are identical or different,
  • R 2 is a benzimidazolyl group in which a methine group in the benzyl part is replaced by a nitrogen atom
  • R 3 and R 4 which are identical or different, each represent a C 1-3 -alkyl group
  • alkyl groups contained in the above-mentioned groups may be straight-chain or branched
  • R 1 is a phenyl group
  • R 2 is a benzimidazol-1-yl group in which a methine group in the benzyl part is replaced by a nitrogen atom, and
  • R 3 and R 4 each represent a methyl group
  • a preferred subgroup relates to the (R) -enantiomer of the compounds of general formula (Ia) according to the invention
  • R 1 to R 4 are defined as mentioned above.
  • a preferred subgroup relates to the (S) -enantiomer of the compounds of the general formula (Ib) according to the invention
  • R 1 to R 4 are defined as mentioned above.
  • Another object of the invention are compounds of general formula (I) for use as medicaments.
  • Another object of the invention are compounds of general formula (I) for use as drugs with selective beta-3-agonistic action.
  • Another object of the invention are compounds of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors.
  • Another object of the invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors, wherein administering an effective amount of a compound of general formula I to a patient.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition containing as active ingredient one or more compounds of general formula (I), optionally in combination with conventional excipients and / or carriers.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition containing as active ingredient one or more compounds of general formula (I) or their physiologically acceptable salts and one or more active substances selected from the group consisting of antidiabetics, inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances that one deregulated Glucose production in the liver, lipid-lowering drugs, cholesterol absorption inhibitors, HDL-increasing compounds, drugs for the treatment of obesity and modulators or stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1, beta 2 and beta 3 receptors.
  • a further subject of the invention is a process for the preparation of a compound of general formula (I),
  • R 1 to R 4 may have the meanings given above, where a compound of the general formula (II)
  • R 3 and R 4 may have the abovementioned meaning, by means of a chlorinating agent in a compound of the formula
  • R 1 has the meaning indicated above, is reacted and then optionally carried out a desilylation, desulfonation or enantiomer separation.
  • Alkyl groups and alkyl groups which are part of other groups are, unless stated otherwise, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, preference being given to groups having 1 to 6 carbon atoms. Particularly preferred are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, especially those having 1 or 2 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl. Unless otherwise mentioned, are from the above
  • Propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl include all of the possible isomeric forms.
  • the term propyl includes the two isomeric groups n-propyl and iso-propyl, the term butyl n-butyl, iso-butyl, sec-butyl and tert.
  • alkyl groups it is optionally possible for one or more hydrogen atoms to be replaced by other radicals.
  • these alkyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine. If appropriate, all hydrogen atoms of the alkyl group may also be replaced.
  • one or more hydrogen atoms are selected, for example, by OH, NO 2 , CN or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -O- (C 1 -C 5 -alkyl), preferably methoxy or ethoxy, -O- (C 6 -C 14 -aryl), preferably phenyloxy, -O-heteroaryl, preferably -O-thienyl, -O-thiazolyl, -O-imidazolyl, -O-pyridyl, -O-pyrimidyl or -O Pyrazinyl, saturated or unsaturated -O-heterocycloalkyl, preferably -O-pyrazolyl, -O-pyrrolidinyl, -O- Piperidinyl, -O-piperazinyl or -O-tetrahydro-oxaziny
  • alkenyl groups and alkenyl groups which are part of other groups branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond.
  • alkenyl groups and alkenyl groups which are part of other groups branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond.
  • alkenyl groups optionally one or more hydrogen atoms may be replaced by other groups.
  • these alkenyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine. If appropriate, all hydrogen atoms of the alkenyl group may also be replaced.
  • alkynyl groups and alkynyl groups which are part of other groups branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms containing at least one carbon-carbon triple bond. Examples which may be mentioned are: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl and decynyl.
  • propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl and Decinyl includes all of the possible isomeric forms.
  • these alkynyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine.
  • all hydrogen atoms of the alkynyl group may also be replaced.
  • aryl represents an aromatic ring system having 6 to 18 carbon atoms, preferably 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 or 10 carbon atoms, more preferably phenyl, which may be optionally substituted and may preferably bear one or more of the following substituents: OH , NO 2 , CN, -OCHF 2 , -OCF 3 , -NH 2 , -NH-alkyl, -N (alkyl) -alkyl, -NH-aryl, -N (alkyl) -aryl, -NHCO-alkyl, NHCO-aryl, -N (alkyl) -CO-alkyl, -N (alkyl) -CO-aryl, -NHSO 2 -alkyl, -NHSO 2 -N (alkyl) 2 , -NHSO 2 -aryl, -N (alkyl ) -SO 2 -alkyl, -N (alkyl) -
  • heteroaryl radicals are 5- to 10-membered mono- or bicyclic
  • Heteroaryl to understand in which one to three carbon atoms in each case by a heteroatom selected from the group of oxygen, nitrogen or sulfur may be replaced.
  • Examples which may be mentioned are furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, oxazole, isoxazole, thiazole, thiadiazole, oxadiazole, each of the abovementioned heterocycles optionally further fused to a benzene ring may be, such as benzimidazole, and wherein these heterocycles may optionally be substituted, and preferably one or more of the following OH, NO 2 , CN, -NH 2 , -NH-alkyl, -N (alkyl) -alkyl, -NH-aryl, -N (alkyl) -
  • Cycloalkyl radicals are saturated or unsaturated cycloalkyl radicals having 3 to 8 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl or cyclooctyl, preferably cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, where each of the abovementioned cycloalkyl radicals is optionally also a or may bear a plurality of substituents or may be fused to a benzene ring.
  • heterocycloalkyl or heterocyclyl radicals unless otherwise specified in the definitions, 5, 6 or 7-membered, saturated or unsaturated heterocycles, which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms, such as tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranone, ⁇ -butyrolactone, ⁇ -pyran, ⁇ -pyran, dioxolane, tetrahydropyran, dioxane, dihydrothiophene, thiolane, dithiolane, pyrroline, pyrrolidine, pyrazoline, pyrazolidine, imidazoline, imidazolidine, tetrazole, piperidine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, Piperazine, triazine, tetrazine, morpholine, thiomorpholine, diazepane, oxazine, tetrahydrooxazinyl, isothiazole
  • the compounds of the above general formula (I) which contain a residue cleavable in vivo represent so-called prodrugs, and compounds of the general formula I which contain two in vivo cleavable residues, so-called double prodrugs.
  • a group convertible into a carboxy group in vivo is a
  • R 11 hydroxymethyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, dC 3 -alkoxycarbonyl, 1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranol, -C (-alkyl) (-alkyl) -
  • Alkyl preferably C 1 -C 6 -alkyl, particularly preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl,
  • Cycloalkyl preferably C 1 -C 6 -cycloalkyl, particularly preferably cyclohexyl, - (C 1 -C 3 -alkyl) -aryl, preferably (C 1 -C 3 -alkyl) -phenyl, more preferably benzyl,
  • -CHC (O) N (-alkyl) (-alkyl), preferably -CHC (O) N (-Ci-C 3 -alkyl) (--C 1 -C 3 -alkyl), more preferably -CHC (O) N ( CH 3) 2,
  • -CH (-alkyl) OC (O) -alkyl preferably -CH (-CH 3 ) OC (O) (--C 1 -C 6 -alkyl), more preferably -CH (-CH 3 ) OC (O) -methyl , -CH (CH 3) OC (O) -ethyl, -CH (CH 3) OC (O) -n-propyl, -CH (CH 3) OC (O) -n-butyl or -CH ( -CH 3 ) OC (O) -t-butyl, or
  • -CH 2 OC (O) -alkyl preferably -CH 2 OC (O) (- Ci-C 6 -alkyl), particularly preferred
  • a group which can be converted into a sulfonamide or amino group in vivo is one of the following groups:
  • -CO 2 -alkyl preferably C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, more preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyl-oxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl, n-heptyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl or n-nonyloxycarbonyl, -CO 2 (-dC 3 -alkyl) -aryl, preferably -CO 2 (-dC 3 -alkyl) -phenyl, more preferably benzyloxycarbonyl -, -C (O) -aryl, preferably benzoyl-,
  • halogen is generally fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or fluorine, especially preferably fluorine.
  • the compounds according to the invention can be used in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers, diastereomers or racemates, prodrugs, double prodrugs and in the form of the tautomers, salts, solvates and hydrates and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacological non-hazardous acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids, for example hydrochloric or hydrobromic acid, or organic acids, such as oxalic, fumaric, diglycol, formic, malic, benzoic, benzenesulfonic, camphorsulfonic, acetic, Ethanesulfonic, glutamic, maleic, almond, lactic, phosphoric, nitric, sulfuric, succinic, para-toluenesulfonic, trifluoroacetic, tartaric, citric or methanesulfonic acid.
  • hydrohalic acids for example hydrochlor
  • novel compounds of the formula I thus obtained if they contain a carboxy group or another acidic group, can then, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application into their physiologically tolerated salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and ethanolamine Tn into consideration.
  • the compounds of general formula I which are obtained in racemates can be prepared by methods known per se (see Allinger NL and ENeI EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and Compounds of the general formula I having at least two asymmetric carbon atoms, by virtue of their physicochemical differences, according to methods known per se, for example by chromatography. and fractionated crystallization, into their diastereomers, which, if they are obtained in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound, salts or derivatives such.
  • Particularly common optically active acids are e.g.
  • the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • optically active alcohol for example, (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in amides, for example, the (+) - or (-) - Menthyloxycarbonylrest into consideration.
  • the compounds of the general formula (I) are distinguished by a variety of possible uses in the therapeutic field.
  • Urgency incontinence, stress incontinence, mixed incontinence, overactive bladder (OAB) in wet OAB or dry OAB OAB with imperative urgency, associated with or without urge incontinence, with or without increased urinary frequency, with or without nocturnal urination, dysuria, Nocturia, pollakisuria, residual urine formation.
  • OAB is preferred with increased frequency of micturition, with or without urge incontinence, with or without nocturnal urination.
  • the compounds can also be used in conditions of the prostate or lower genitourinary tract.
  • the relevant diseases include benign prostatic hyperplasia (BPH), prostatitis, in particular chronic abacterial prostatitis, neurogenic, muscular or bacterial origin, chronic pelvic pain syndrome, pelvic myoneuropathy, prostate dysynia, lower urinary tract symptoms (LUTS), obstructive bladder voiding disorders (BOO) and / or prostateopathy.
  • the use according to the invention is aimed not only at the causative treatment of said indications, but also at the treatment of concomitant symptoms, in particular pain or urinary diversion problems, pain and discomfort in the vicinity of the prostate or lower urinary tract, including the penis, in pain in erection or ejaculation, pain in defecation, erectile dysfunction.
  • concomitant symptoms in particular pain or urinary diversion problems, pain and discomfort in the vicinity of the prostate or lower urinary tract, including the penis, in pain in erection or ejaculation, pain in defecation, erectile dysfunction.
  • concomitant symptoms in particular pain or urinary diversion problems, pain and discomfort in the vicinity of the prostate or lower urinary tract, including the penis, in pain in erection or ejaculation, pain in defecation, erectile dysfunction.
  • the beta-3-agonists of the invention for the treatment of obesity, insulin resistance, diabetes mellitus type 2, urinary incontine
  • the activity of the beta-3 agonists can be determined, for example, in a lipolysis test.
  • the test method can be performed as described below:
  • Adipocytes were isolated from ex vivo adipose tissue by modification of a Rodbell method (Rodbell, M. Metabolism of Isolated Fat Cells, J. Biol. Chem. 239: 375-380, 1964). Cut out fatty tissue was cut into small pieces and mixed with 1 mg / ml collagenase in Krebs Ringer buffer (KBR) containing 6 mM glucose and 2% albumin by gentle shaking for 30-40 min at 37 ° C. The cells were filtered through a gauze, washed twice with KRB and centrifuged 50-15Og for 5 min.
  • KBR Krebs Ringer buffer
  • Glycerol is phosphorylated by ATP via glycerol kinase.
  • the resulting glycerol-1-phosphate is oxidized by glycerol phosphate oxidase to dihydroxyacetone phosphate and hydrogen peroxide.
  • a quinoneimine dye is formed.
  • the dye shows an absorption maximum at 540 nm. The absorption is directly proportional to the glycerol concentration in the samples.
  • novel compounds can be used for the prevention, short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases, also in combination with other active substances which are used for the same indications.
  • antidiabetics such as metformin, sulfonylureas (eg glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinides, repaglinides, thiazolidinediones (eg rosiglitazones, pioglitazones), PPAR-gamma agonists (eg Gl 262570), alpha-glucosidase inhibitors (eg acarbose, voglibose), alpha2 antagonists, insulin and insulin analogs, GLP-1 and GLP-1 analogs (eg, exendin-4) or amylin.
  • sulfonylureas eg glibenclamide, tolbutamide, glimepiride
  • nateglinides
  • inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1 substances that influence a deregulated glucose production in the liver, such as inhibitors of glucose-6-phosphatase, or fructose-1, 6-bisphosphatase, glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors of phosphoenolpyruvate carboxykinase, the Glycogen synthase kinase or pyruvate dehydrokinase, lipid-lowering drugs such as HMG-CoA reductase inhibitors (eg simvastatin, atorvastatin), fibrates (eg bezafibrate, fenofibrate), nicotinic acid and its derivatives, cholesterol absorption inhibitors such as ezetimibe, bile acid-binding substances such as colestyramine, HDL increasing compounds such as, for example, inhibitors of CETP or regulators of ABC1 or drugs for the treatment of topicals, such as sibutramine or te
  • a combination with drugs for influencing hypertension such as e.g. All antagonists or ACE inhibitors, diuretics, ß-blockers, as well as other modulators of the adrenergic system or combinations thereof.
  • drugs for influencing hypertension such as e.g. All antagonists or ACE inhibitors, diuretics, ß-blockers, as well as other modulators of the adrenergic system or combinations thereof.
  • combinations with stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1, beta 2 and beta 3 receptors are particularly suitable.
  • the compounds of the general formula (I) can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active substances.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, in particular solutions for injection (sc, IV, IM) and infusion, juices, emulsions or dispersible powders.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0.1 to 90 wt .-%, preferably 0.5 to 50 wt .-% of the total composition, ie, in amounts which are sufficient to those given below Reach dosage range.
  • the said doses may, if necessary, be given several times a day.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or means for obtaining the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • excipients for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or means for obtaining the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
  • suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Injection and infusion solutions are in the usual way, for example with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally with use of fertilizers emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as Diluents, if appropriate organic solvents can be used as solubilizers or Hilfleriastoff, prepared and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • suitable carriers such as neutral fats
  • ground natural minerals eg kaolins, clays, talc, chalk
  • ground synthetic minerals eg fumed silica and silicates
  • sugars eg cane, milk and dextrose
  • emulsifying agents eg lignin, sulphite liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
  • lubricants for example, magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate.
  • the application is carried out in a customary manner, preferably orally or transdermally, in particular orally.
  • the tablets may also contain additives other than those mentioned.
  • Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin, and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • solutions of the active ingredients may be employed using suitable liquid carrier materials.
  • the dosage for intravenous use is 1 - 1000 mg per hour, preferably between 5 - 500 mg per hour. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on the body weight or the type of administration route, the individual behavior towards the drug, the type of formulation and the time or interval at which the administration takes place. done. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute them in several single doses over the day.
  • the finely ground active substance, lactose and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is screened, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried.
  • the granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, a portion of the corn starch, lactose, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the remainder of the corn starch and water to a granulate which is dried and sieved. To this is added the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixed and pressed the mixture into tablets of suitable size.
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or optionally at pH 5.5-6.5 and treated with sodium chloride as isotonan.
  • the resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate filled under aseptic conditions in ampoules, which are then sterilized and sealed.
  • the vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.
  • Component 1 N- (3-acetyl-phenyl) -benzenesulfonamide
  • Step 1 Synthesis of N- [3- (2-chloro-1-hydroxy-ethyl) -phenyl] -benzenesulfonamide
  • Step 2 Synthesis of N- [3- (2-iodo-1-hydroxy-ethyl) -phenyl] -benzenesulfonamide
  • Step 3 Synthesis of N- ⁇ 3- [1- (tert -butyl-dimethyl-silanyloxy) -2-iodo-ethyl] -phenyl ⁇ benzenesulfonamide
  • Component 4 (3-chloro-1,1-dimethyl-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester (2 stages)
  • Step 2 Synthesis of (3-chloro-1, 1-dimethyl-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester
  • Imidazo [4,5-c] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester was prepared according to the synthesis of the methyl ester known from the literature: Guzman, Filadelfo; Cain, Michael; Larscheid, Paul; Hagen, Tim; Cook, James M .; et al .; J. Med. Chem .; 27; 5; 1984; 564-570.
  • reaction mixture was then treated with 6.96 g (31.4 mmol) of (3-chloro-1, 1-dimethyl-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester and 0.774 g (2.10 mmol) of tert-butylammonium iodide and heated for 72 h stirred at 60 0 C.
  • the reaction mixture was poured into ice-water and extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • Step 1 Synthesis of (6-chloro-3-nitro-pyridin-2-yl) - (3-methyl-3-nitro-butyl) -amine
  • Step 2 Synthesis of 6- (3-methyl-3-nitro-butylamino) -5-nitro-pyridine-2-carbonitrile
  • Step 3 Synthesis of 6- (3-methyl-3-nitro-butylamino) -5-nitro-pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 1 1- ⁇ 3- [2- (3-Benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl ⁇ -1H-imidazo [4,5-b] pyridine-5-carboxylic acid, methyl ester
  • Example 8 3- ⁇ 3- [2- (3-Benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl ⁇ -3H-imidazo [4,5-c] pyridine-6-carboxylic acid trifluoroacetate

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I), wobei die Reste R1 bis R4 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Tautomere, deren Racemate, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Solvate, deren Hydrate, deren Prodrugs und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000002_0001
wobei die Reste R1 bis R4 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Tautomere, deren Racemate, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Solvate, deren Hydrate, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Hintergrund der Erfindung
Die Behandlung von Typ Il Diabetes und Obesitas basiert in erster Linie auf der Reduzierung der Kalorienaufnahme und Erhöhung der physischen Aktivität. Diese Methoden sind selten über längere Perioden erfolgreich.
Es ist bekannt, dass Beta-3 Rezeptor-Agonisten einen deutlichen Effekt auf die Lipolyse, Thermogenese und den Serum Glucose Level in Tiermodellen des Typ Il Diabetes zeigen (Arch JR. beta(3)-Adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol. 2002 Apr 12;440(2-3):99-107).
Den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturähnliche Verbindungen sowie deren broncholytische, spasmolytische und antiallergische Wirkung wurden beispielsweise in DE 2833140 offenbart. Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung selektive Beta-3-Agonisten bereitzustellen, welche zur die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Obesitas und Typ Il Diabetes geeignet sind.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in denen die Reste R1 bis R4 die nachstehend genannten Bedeutungen haben, als selektive Beta-3-Agonisten wirken. Somit können die erfindungsgemäßen Verbin- düngen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3- Rezeptoren in Zusammenhang stehen, verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in der
R1 eine Ci-4-Alkyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Phenylgruppe,
wobei die Phenylgruppe durch ein bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder ein bis drei Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-, Trilfuormethoxy- oder Difluormethoxy- gruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind,
R2 eine Benzimidazolylgruppe, in der eine Methingruppe im Benzylteil durch ein Stickstoffatom ersetzt ist und
welche zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cyanogruppe oder eine Ci-3-Alkyl-, Carboxy-, Ci-4-Alkyloxy-carbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann, und R3 und R4, welche gleich oder verschieden sind, jeweils eine Ci-3-Alkylgruppe bedeuten,
wobei die in den oben erwähnten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, ihrer Solvate und Hydrate und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer Prodrugs, Doppel-Prodrugs und ihrer Salze, insbesondere ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R1 eine Phenylgruppe,
R2 eine Benzimidazol-1-ylgruppe, in der eine Methingruppe im Benzylteil durch ein Stickstoffatom ersetzt ist und
welche zusätzlich durch eine Carboxy- oder Ci-4-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert ist,
und R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe bedeuten,
deren, Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine bevorzugte Untergruppe betrifft das (R)-Enantiomer der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000005_0001
in der R1 bis R4 wie oben erwähnt definiert sind.
Eine bevorzugte Untergruppe betrifft das (S)-Enantiomer der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
Figure imgf000005_0002
in der R1 bis R4 wie oben erwähnt definiert sind.
Insbesondere sind Folgende Verbindungen bevorzugt:
3-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäure ethylester,
3-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäure,
1 -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäure ethylester,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäure,
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäure ethylester, 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäure,
3-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 3H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäure ethylester und
3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-3H- imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäure,
sowie deren Enantiomere und Salze.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel(l) zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, wobei man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I verabreicht.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren, HDL- erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000007_0001
worin
R1 bis R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen können, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000007_0002
(H) worin
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen können, mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel
Figure imgf000007_0003
überführt, die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, mit einer Verbindung der Formel (IV),
Figure imgf000008_0001
(IV)
in der eine der Gruppen Xi bis X4 ein Stickstoffatom und die anderen drei Gruppen Xi bis X4 jeweils eine -CH= Gruppe bedeuten, und wobei die Verbindung der Formel (IV) zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Ci-3-Alkyl-, Carboxy-, Ci-4-Alkyloxy-carbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann,
umgesetzt und das Produkt der Formel (V)
Figure imgf000008_0002
(V)
wobei R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (VIa), (VIb) oder (VIc)
Figure imgf000008_0003
(VIa) (VIb) (VIc)
wobei R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist, umgesetzt wird und anschließend gegebenenfalls eine Desilylierung, Desulfonierung oder Enantiomerentrennung durchgeführt wird.
Dabei führt die Reaktion mit der Verbindung (VIc) zum Racemat, während die Synthese mit den Verbindungen (VIa) bzw. (VIb) das jeweilige (R)-Enantiomer ergeben. Eine analoge Reaktion mit dem Enantiomer zu (VIa) bzw. (VIb), welche zum (S)-Enantiomer führt, ist ebenfalls möglich.
Unter Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, sind, soweit nichts anderes angegeben wird, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wobei Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 oder2 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl. Sofern nicht anderes erwähnt wird, sind von den vorstehend genannten
Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n- Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert. -Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neo- pentyl etc.
In den vorstehend genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkyl- gruppe ersetzt sein.
Ebenso können in den vorstehend genannten Alkylgruppen, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome beispielsweise durch OH, NO2, CN oder einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-(Ci-C5-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -O- (C6-Ci4-Aryl), vorzugsweise Phenyloxy, -O-Heteroaryl, vorzugsweise -O-Thienyl, -O- Thiazolyl, -O-Imidazolyl, -O-Pyridyl, -O-Pyrimidyl oder -O-Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes -O-Heterocycloalkyl, vorzugsweise -O-Pyrazolyl, -O-Pyrrolidinyl, -O- Piperidinyl, -O-Piperazinyl oder -O-Tetrahydro-oxazinyl, C6-Ci4-Aryl, vorzugsweise Phenyl, Heteroaryl, vorzugsweise Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, einen Aminrest, vorzugsweise Methylamin, Benzylamin, Phenylamin oder Heteroarylamin, gesättigte oder ungesättigte bicyclische Ringsysteme, vorzugsweise Benzimidazolyl und Cs-Cs-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl oder Cyclopropyl, ersetzt sein.
Als Alkenylgruppen sowie Alkenylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten. Beispielsweise werden genannt: Ethenyl, Propenyl, Methylpropenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Methylheptenyl, Octenyl, Nonenyl und Decenyl. Sofern nicht anders erwähnt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl und Decenyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butenyl, die isomeren Reste But-1-enyl, But-2-enyl und But-3-enyl, etc. In den vorstehend genannten Alkenylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkenylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkenylgruppe ersetzt sein.
Als Alkinylgruppen sowie Alkinylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten. Beispielsweise seien genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl und Decinyl. Sofern nicht anderes erwähnt wird, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl und Decinyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butinyl, die isomeren Reste But-1-inyl, But-2-inyl und But-3-inyl, etc. In den vorstehend genannten Alkinylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkinylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkinylgruppe ersetzt sein.
Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt für Phenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen kann: OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-Alkyl, -N(Alkyl)-Alkyl, - NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(Alkyl)-CO-Alkyl, -N(Alkyl)-CO- Aryl, -NHSO2-Alkyl, -NHSO2-N(Alkyl)2, -NHSO2-Aryl, -N(Alkyl)-SO2-Alkyl, -N(Alkyl)- SO2-Aryl, -CO2-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -CONH(OH), -CONH-Alkyl, -CONH-Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(Alkyl)-Aryl, -SO2NH-Alkyl, -SO2NH-Aryl, -SO2N(Alkyl)-Alkyl, -SO2N(Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl -S-Alkyl, -S-Aryl, Tetrazolyl, Halogen, beispiels- weise Fluor, Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere Fluor, d-Cio-Alkyl, vorzugsweise Ci-C5-Alkyl, besonders bevorzugt d-C3-Alkyl, ganz besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-(d-C3-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -COOH oder -CONH2.
Unter Heteroaryl-Resten sind 5- bis 10-gliedrige mono- oder bicyclische
Heteroarylringe zu verstehen, in denen ein bis drei Kohlenstoffatome jeweils durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können. Als Beispiele seien Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxadiazol genannt, wobei jeder der vorstehend genannten Heterocyclen gegebenenfalls ferner an einen Benzolring anneliert sein kann, wie beispielsweise Benzimidazol, und wobei diese Heterocyclen gegebenenfalls substituiert sein können und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen können: OH, NO2, CN, -NH2, -NH-Alkyl, -N(Alkyl)- Alkyl, -NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(Alkyl)-CO-Alkyl, -N(Alkyl)-CO-Aryl, -NHSO2-Alkyl, -NHSO2-Aryl, -N(Alkyl)-SO2-Alkyl, -N(Alkyl)-SO2- Aryl, -CO2-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2-Aryl, -CONH-Alkyl, -CONH-Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(Alkyl)-Aryl, -SO2NH-Alkyl, -SO2NH-Aryl, -SO2N(Alkyl)-Alkyl, -SO2N(Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl -S-Alkyl, -S-Aryl, -CONH2, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, d-Cio-Alkyl, vorzugsweise Ci-C5-Alkyl, bevorzugt d-C3-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-(d-C3-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -COOH, -COOCH3, -CONH2, -SO-Alkyl, -SO2-Alkyl, -SO2H, -SO3-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
Als Cycloalkylreste werden gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo- pentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten Cycloalkylreste gegebenenfalls ferner einen oder mehrere Substituenten tragen oder an einen Benzolring anneliert sein kann.
Als Heterocycloalkyl- bzw. Heterocyclylreste werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, 5- ,6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Hetero- cyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, bezeichnet, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butyrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Tetra- zol, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazin, Tetrahydro-oxazinyl, Isothiazol, Pyrazolidin, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro- oxazinyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), die einen in-vivo abspaltbaren Rest enthalten, stellen sogenannte Prodrugs dar, und Verbindungen der allgemeinen Formel I, die zwei in-vivo abspaltbare Reste enthalten, sogenannte Doppel- Prodrugs. Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise ein
Ester der Formel -CO2R11 zu verstehen, wobei
R11 Hydroxymethyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkenyl, Heterocyclo- alkyl, d-C3-Alkoxycarbonyl, 1 ,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranol, -C(-Alkyl)(-Alkyl)-
OC(O)-Alkyl, -CHC(O)NH(-Alkyl), -CHC(O)N(-Alkyl)(-Alkyl),
-Alkyl, vorzugsweise Ci-Cε-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso- propyl, n-Butyl, n-Pentyl- oder n-Hexyl,
Cycloalkyl, vorzugsweise Ci-Cε-Cycloalkyl, besonders bevorzugt Cyclohexyl, -(Ci-C3-Alkyl)-aryl, vorzugsweise (Ci-C3-Alkyl)-phenyl, besonders bevorzugt Benzyl,
-CHC(O)N(-Alkyl)(-Alkyl), vorzugsweise -CHC(O)N(-Ci-C3-Alkyl)(-Ci-C3-Alkyl), besonders bevorzugt -CHC(O)N(CH3)2,
-CH(-Alkyl)OC(O)-Alkyl, vorzugsweise -CH(-CH3)OC(O)(-Ci-C6-Alkyl), besonders bevorzugt -CH(-CH3)OC(O)-Methyl, -CH(-CH3)OC(O)-Ethyl, -CH(-CH3)OC(O)-n- Propyl, -CH(-CH3)OC(O)-n-Butyl oder -CH(-CH3)OC(O)-t-Butyl, oder
-CH2OC(O)-Alkyl, vorzugsweise -CH2OC(O)(-Ci-C6-Alkyl), besonders bevorzugt
-CH2OC(O)-Methyl, -CH2OC(O)-Ethyl, -CH2OC(O)-n-Propyl, -CH2OC(O)-n-Butyl oder
-CH2OC(O)-t-Butyl, bedeutet.
Unter einer in-vivo in eine Sulfonamid- oder Aminogruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine der folgenden Gruppen zu verstehen:
-OH, -Formyl, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Heteroaryl, -CH2OC(O)-Alkyl, -CH(-Alkyl)OC(O)-Alkyl, -C(-Alkyl)(-Alkyl)OC(O)-Alkyl,
-CO2-Alkyl, vorzugsweise Ci-Cg-Alkoxy-carbonyl, besonders bevorzugt Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, lsopropyloxycarbonyl-,n-Butyl- oxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycar- bonyl-, n-Heptyloxycarbonyl-, n-Octyloxycarbonyl- oder n-Nonyloxycarbonyl-, -CO2(-d-C3-Alkyl)-Aryl, vorzugsweise -CO2(-d-C3-Alkyl)-Phenyl, besonders bevorzugt Benzyloxycarbonyl-, -C(O)-Aryl, vorzugsweise Benzoyl-,
-C(O)-Heteroaryl, vorzugsweise Pyridinoyl- oder Nicotinoyl- oder -C(O)-Alkyl, vorzugsweise -C(O)(-Ci-C6-Alkyl), besonders bevorzugt 2-Methyl- sulfonylethoxycarbonyl-, 2-(2-Ethoxy)-ethoxycarbonyl-. Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere bevorzugt Fluor bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren, Diastereomeren oder Race- mate, Prodrugs, Doppel-Prodrugs und in Form der Tautomere, Salze, Solvate und Hydrate sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säure- additionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol-, Ameisen-, Äpfel-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Camphersulfon-, Essig-, Ethansulfon-, Glutam-, Malein-, Mandel-, Milch-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Succin-, para-Toluolsulfon-, Trifluoressig-, Wein-, Zitronen- oder Methansulfonsäure vorliegen.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe oder eine andere saure Gruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tn- ethanolamin in Betracht.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und ENeI E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromato- graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enan- tiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus.
Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die Wirkung von Beta-3-Agonisten, insbesondere von selektiven Beta-3-Agonisten eine Rolle spielen.
Zu solchen Erkrankungen gehören beispielsweise: Atherosklerose, Cholangitis, Gallenblasenerkrankung, chronische Zystitis, chronische Blasenentzündung; chronische Prostatitis, Zystospasmus, Depression, Duodenal Ulcus, Duodenitis, Dysmenorrhoe, erhöhter intraoculärer Druck und Glaucom, Enteritis, Ösophagitis, Magengeschwür, Gastritis, Magen-Darm Störungen verursacht durch Kontraktion(en) der glatten Muskulatur, Magen-Darm Störungen inkl. Magengeschwür, gastrointestinale Ulzerationen, gastrointestinale Geschwüre, Glaukom, Glukosurie, Hyperanakinesie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipämie, arterielle Hypertonie, Hypertriglyceridämie, Insulin Resistenz, intestinale Ulzerationen oder Dünndarm Geschwüre (inkl. Entzündliche Darmerkrankun- gen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Proktitis = Mastdarmentzündung), irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität, Depression, Schwermut, Melancholie, Pollakisurie, häufiger Harndrang, nervlich bedingte neurogene Entzündung, neurogene Blasendysfunktion, neurogene Entzündung der Atemwege, neuropathische Blasendysfunktion, Nykturie , nicht spezifizierte Diarrhoe, Dumping Syndrom, Fettsucht, Fettleibigkeit, Pankreatitis, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Magengeschwüre, Prostata Erkrankungen wie die benigne Prostatahyperplasie, Prostata Vergrößerung, Spasmus, Krampf, Diabetes mellitus Typ 2, Reizblase oder Konkrement der ableitenden Harnwege.
Außerdem sind zu nennen: Dranginkontinenz, Stressinkontinenz, Mischinkontinenz, überaktive Blase (OAB) in den Formen feuchte OAB oder trockene OAB, OAB mit imperativem Harndrang, verbunden mit oder ohne Dranginkontinenz, mit oder ohne erhöhter Miktionsfrequenz, mit oder ohne nächtlichem Wasserlassen, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie, Restharnbildung. Unter diesen Indikationen ist OAB mit erhöhter Miktionsfrequenz, mit oder ohne Dranginkontinenz, mit oder ohne nächtlichem Wasserlassen bevorzugt.
Die Verbindungen können auch bei Leiden der Prostata oder des unteren Urogenital- trakts verwendet werden. Zu den relevanten Erkrankungen zählen benigne Prostata- hyperblasie (BPH), Prostatitis, insbesondere chronische abakterielle Prostatisis, neurogenen, muskulären oder bakteriellen Ursprungs, chronisches Schmerzsyndrom des Beckens, Beckenmyoneuropathie, Prostatodynie, LUTS (lower urinary tract symptons), obstruktive Blasenentleerungsstörungen (BOO) und/oder Prostatopathie.
Die erfindungsgemäße Verwendung zielt nicht nur auf die ursächliche Behandlung der genannten Indikationen, sondern auch auf die Behandlung der Begleitsymptome, insbesondere der damit ggf. verbundenen Schmerzen oder der Harnabführproblematik, Schmerzen und Unbehaglichkeitsgefühle in der Umgebung der Prostata oder des unteren Harntrakts einschließlich des Penis, Schmerzen bei der Erektion oder Ejakulation, Schmerzen bei der Defäkation, Erektionsstörungen. Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Beta-3-Agonisten zur Behandlung von Obesitas, Insulinresistenz, Diabetes mellitus Typ 2, Harninkontenenz, irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität oder Depression, insbesondere zur Behandlung von Diabetes und Obesitas.
Die Aktivität der beta-3-Agonisten kann beispielsweise in einem Lipolysetest ermittelt werden. Die Testmethode kann wie im folgenden beschrieben durchgeführt werden:
Adipocyten wurden aus ex vivo Fettgewebe durch Modifizierung einer Methode nach Rodbell isoliert (Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375-380, 1964). Herausgeschnittenes Fettgewebe wurde in kleine Stücke geschnitten und mit 1 mg/mL Collagenase in Krebs Ringer Puffer (KBR) enthaltend 6 mM Glucose and 2 % Albumin durch leichtes Schütteln über 30-40 min bei 37°C vermischt. Die Zellen wurden über ein Gaze filtriert, zweifach mit KRB gewaschen und jeweils 50-15Og über 5 min zentrifugiert. 10μl der zentrifugierten Adipocyten wurden mit 90μl einer erfindungsgemäßen Verbindung (Agonisten) bei Konzentrationen zwischen 10~15 bis 10~4 M inkubiert. Die Agonisten wurden über 40 min bei 37°C inkubiert. Eine variierende Glycerolabgabe in das Medium zeigte eine aufgrund des zugesetzten Agonisten veränderte Fettzellenlipolyse an. Freigesetztes Glycerol wurde enzymatisch mit einem Kit von Sigma (Triglyceride (GPO Trinder) Reagent A; Cat. # 337-40A) ,wie im folgenden beschrieben, detektiert.
Glycerol wird von ATP über Glycerol Kinase phosphoryliert. Das resultierende Glycerol-1-phosphat wird durch Glycerolphosphat Oxidase zu Dihydroxyaceton phosphat und Wasserstoffperoxid oxidiert. Dann entsteht durch die Peroxidase katalysierte Kupplung von Natrium- N-ethyl-N-(3-sulfopropyl)m-ansidin und A- Aminoantipyrine ein Quinonimin Farbstoff. Der Farbstoff zeigt ein Absorptionsmaximum bei 540 nm. Die Absorption ist direkt proportional zur Glycerolkonzen- tration in den Proben.
Die neuen Verbindungen können zur Prävention, Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, verwendet werden. Dazu gehören beispielsweise Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570), alpha- Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6- phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxy- kinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, Cholesterolresorptions- inhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obe- sitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin.
Insbesondere ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, sowie anderen Modulatoren des adrenergen Systems oder Kombinationen daraus geeignet. Darüberhinaus sind Kombinationen mit Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren besonders geeignet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, - insbesondere Lösungen zur Injektion (s.c, i.V., i.m.) und Infusion - Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1 - 90 Gew.-%, bevorzugt 0,5 - 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen. Die genannten Dosen können, falls erforderlich, mehrmals täglich gegeben werden. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Mag- nesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektions- und Infusionslösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwen- düng von Emulgiermitteln und / oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt. Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und NatriumLaurylsulfat) erwähnt.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder transdermal, insbesondere oral. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine, und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Die Dosierung für die intravenöse Anwendung liegt bei 1 - 1000 mg pro Stunde, vorzugsweise zwischen 5 - 500 mg pro Stunde. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabrei- chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über der Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt. B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Milchzucker 55 mg
Maisstärke 190 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Ampullenlösung
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg Aqua pro inj. 5 ml_
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 - 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff. Baustein 1 : N-(3-Acetyl-phenyl)-benzolsulfonamid
Figure imgf000023_0001
Summa, Vincenzo; Petrocchi, Alessia; Pace, Paola; Matassa, Victor G.; Francesco, Raffaele De; Altamura, Sergio; Tomei, Licia; Koch, Uwe; Neuner, Philippe; J. Med. Chem.; 47; 1 ; 2004; 14 - 17.
Baustein 2: Synthese von N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxyacetyl)-phenyl]- benzolsulfonamid
Figure imgf000023_0002
Zu einer Lösung von 1 ,65 g (6,00 mmol) N-(Acetylphenyl)benzolsulfonamid in 10 mL Dioxan wurde 1 mL Wasser, 1 g Aktivkohle und 2,66g (24 mmol) Selendioxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei 800C gerührt und darauf am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 30 mL Ethanol gelöst und 4h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit in 100 mL Essigsäureethylester gelöst, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei wurden 0,917 g (2,73 mmol, 46 %) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxyacetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid als gelber Feststoff erhalten. ESI MS [M+H]+=336 ; Rf=0,21 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 1 :1 ) Baustein 3: Synthese von N-[3-(2-Chloro-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]- benzolsulfonamid (3 Stufen)
Stufe 1 : Synthese von N-[3-(2-Chloro-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
Figure imgf000024_0001
Zu 5,20 g (16,8 mmol) N-[3-(2-Chloro-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid in Tetra- hydrofuran wurden bei -300C 17,8 g (55,4 mmol) (-)-B-Chlorodiisopinocamphenyl- boran [(-)-DIP-Chlorid] (gelöst in 20 ml_ Tetrahydrofuran) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden (h) bei dieser Temperatur gerührt, darauf in eisgekühlte, gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Essigsäure- ethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethyl- ester (95:5 -> 60:40)] gereinigt, wobei 4,40 g (14,1 mmol, 84%) (R)-N-[3-(2-Chloro-1- hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid erhalten wurden.
ESI MS [(M-H)"] = 310/12 (Cl); Rf = 0,15 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 2:1 )]
Stufe 2: Synthese von N-[3-(2-lodo-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
Figure imgf000025_0001
Zu 9,65 g (31 ,0 mmol) N-[3-(2-Chloro-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid in 15 ml_ Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur 4,87 g (32,5 mmol) Natrium- iodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage refluxiert und darauf und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit 500 ml_ Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit 5%iger, wässriger Nathumthiosulfatlösung, Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösug gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei wurden 13,3 g (31 ,0 mmol, quantitativ) N-[3- (2-lodo-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid als beiges Öl erhalten. ESI MS [M-H]"=402 ; Rf=0,45 (Kieselgel, Toluol/Essigsäureethylester 7:3)
Stufe 3: Synthese von N-{3-[1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-iodo-ethyl]-phenyl} benzolsulfonamid
Figure imgf000025_0002
Zu 13,2 g (32,7 mmol) N-[3-(2-lodo-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid, 13,7 (196 mmol) Imidazol und 0,04 g (0,33 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 83 ml_ Dimethylformamid wurden bei 00C 14,8 g (98,2 mmol) tert-Butylchlorodimethylsilan (gelöst in 20 ml_ Toluol) über 30 Minuten (min) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 18h bei Raumtemperatur gerührt, mit 4 ml_ Methanol versetzt, 5 min bei Raumtemperatur gerührt, mit 800 ml_ Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösug gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei wurden 16,9 g (31 ,0 mmol, quantitativ) N-{3-[1 -(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-iodo-ethyl]-phenyl}- benzolsulfonamid als gelbes Öl erhalten. ESI MS [M-H]"=516 ; Rf=0,53 (Kieselgel, Toluol/Essigsäureethylester 9:1 )
Baustein 4: (3-Chloro-1,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester (2 Stufen)
Stufe 1 : Synthese von S-Chloro-I J-dimethylpropylamin-hydrochlorid
Figure imgf000026_0001
Zu einer Lösung von 53,0 g (514 mmol) 3-Amino-3-methyl-butanol in 255 ml_ Dichlormethan / Dimethylformamid (50/1 ) wurden bei 00C langsam 48,7 ml_ (668 mmol) Thionylchlorid getropft. Nach vollendeter Zugabe wurde das Reaktions- gemisch 1 h refluxiert und anschließend 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand unter Rühren mit 50 ml_ Acetonitril versetzt. Es wurde filtriert und der erhaltene Feststoff 18 h bei 45°C getrocknet. Dabei wurden 67,9 g (430 mmol, 84 %) 3-Chloro- 1 ,1-dimethylpropylamin-hydrochlorid als farbloser Feststoff ( 60%ig ) erhalten. Im nächsten Ansatz weiter umgesetzt.
ESI MS [M+H]+=122/124 /Cl) ; Rf=0,52 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90:10:1 )
Stufe 2: Synthese von (3-Chloro-1 ,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester
Figure imgf000027_0001
Zu einer Lösung von 48,8 g (309 mmol) 3-Chloro-1 ,1-dimethylpropylamin-hydro- chlorid und 100 ml_ (718 mmol) Triethylamin in 900 ml_ Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur portionsweise 101 g (218 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat gegeben. Nach vollendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 d bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in 250 ml_ Essigsäureethylester und 400 ml_ Wasser aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei wurden 45,3 g (204 mmol, 66 %) (3-Chloro-1 ,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester als farbloses Öl erhalten. ESI MS [M+H]+=222/224 (Cl) ; Rf=0,90 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1 )
Baustein 5: lmidazo[4,5-c]pyridin-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000027_0002
lmidazo[4,5-c]pyridin-3-carbonsäureethylester wurde entsprechend der Synthese des literaturbekannten Methylesters hergestellt: Guzman, Filadelfo; Cain, Michael; Larscheid, Paul; Hagen, Tim; Cook, James M.; et al.; J. Med. Chem.; 27; 5; 1984; 564-570. ESI MS [M+H]+=192 ; Rf=0,33 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1 ) Baustein 6 und 7: 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-6- carbonsäureethylester und 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-imidazo[4,5- c]pyridin-6-carbonsäureethylester
Figure imgf000028_0001
Zu 4,00 g (20,9 mmol) lmidazo[4,5-c]pyridin-3-carbonsäureethylester in 5 ml_ 1 ,3- Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydo-2(1 H)-pyrimidon wurden bei 5°C 1 ,13 g (28,2 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) gegeben und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf mit 6,96 g (31 ,4 mmol) (3-Chloro-1 ,1-dimethyl- propyl)-carbaminsäure-tert-butylester und 0,774 g (2,10 mmol) Tertabutylammonium- iodid versetzt und 72 h bei 600C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchlorid- lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.
Der Rückstand wurde in 30 ml_ Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur mit 2 ml_ Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 ,5 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18- Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure )/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} gereinigt, wobei 1 ,80 g (6,51 mmol, 21 %) 3-(3-Amino-3- methyl-butyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäureethylester und 1 ,20 g (4,33 mmol, 14%) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäure- ethylester als farblose Öle erhalten wurden. Baustein 7: 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäure Ethylester (4 Stufen)
Stufe 1 : Synthese von (6-Chloro-3-nitro-pyridin-2-yl)-(3-methyl-3-nitro-butyl)-amin
Figure imgf000029_0001
Zu 4,37 g (25,9 mmol) S-Methyl-S-nitro-butylamin-Hydrochlorid und 7,29 ml_ (101 mmol) Triethylamin in 150 ml_ Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur 5,00 g (25,9 mmol) 2,6-Dichlor-3-nitropyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20h bei Raumtemperatur gerührt und darauf am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei wurden 7,45 g (25,8 mmol, quantitativ) (6- Chloro-3-nitro-pyridin-2-yl)-(3-methyl-3-nitro-butyl)-amin erhalten. ESI MS [M+H]+=288/290 (Cl) ; Rf=0,69 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 4:1 )
Stufe 2: Synthese von 6-(3-Methyl-3-nitro-butylamino)-5-nitro-pyridin-2-carbonitril
Figure imgf000029_0002
6,3 g (21 ,8 mmol) (6-Chloro-3-nitro-pyridin-2-yl)-(3-methyl-3-nitro-butyl)-amin und 3,91 g (43,6 mmol) Kupfer(l)cyanid wurden in 20 ml_ 1-Methyl-2-pyrrolidinon 24h bei 1600C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, worauf ein Niederschlag ausfiel. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Filterkuchen mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol (95/5)] gereinigt. Dabei wurden 2,9 g (10,4 mmol, 48%) 6- (3-Methyl-3-nitro-butylamino)-5-nitro-pyridin-2-carbonitril erhalten. ESI MS [M+H]+=280 ; Rf=0,53 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 4:1 )
Stufe 3: Synthese von 6-(3-Methyl-3-nitro-butylamino)-5-nitro-pyridin-2- carbonsäureethylester
Figure imgf000030_0001
2,8 g (10,3 mmol) 6-(3-Methyl-3-nitro-butylamino)-5-nitro-pyridin-2-carbonitril und 90 ml_ (455 mmol) ethanolische Chlorwasserstofflösung (ca. 5M) wurden 20h bei 500C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei wurden 3,4 g (10,4 mmol, quantitativ) 6-(3- Methyl-3-nitro-butylamino)-5-nitro-pyridin-2-carbonsäureethylester erhalten. ESI MS [M+H]+=327 ; Rf=0,58 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 4:1 ) Stufe 4: Synthese von 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5- carbonsäureethylester
Figure imgf000031_0001
3,4 g (10,4 mmol) 6-(3-Methyl-3-nitro-butylamino)-5-nitro-pyridin-2-carbonsäure- ethylester, 0,30 g Palladium auf Kohle und 20 ml_ Methanol in 70 ml_ Essigsäureethylester wurden bei Raumtemperatur in einem Autoklaven bei 3 bar Wasserstoffatmosphäre 24 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 70 ml_ Ethanol aufgenommen, mit 0,30 g Palladium auf Kohle versetzt und bei Raumtemperatur in einem Autoklaven bei 3 bar Wasserstoffatmosphäre 18h geschüttelt Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit 75 ml_ Armeisensäure versetzt und 3h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/ Ammoniak (99/0/1 -> 70/30/1 )] gereinigt. Dabei wurden 2,00 g (7,24 mmol, 69%) 3- (3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäureethylester erhalten. ESI MS [M+H]+=277 ; Rf=0,28 (Kieselgel, Dichlormethan:Methanol/Ammoniak 80:20:0,1 )
Beispiel 1 : (R)-3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000032_0001
1 ,19 g (2,29 mmol) N-{3-[1-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-iodo-ethyl]-phenyl} benzolsulfonamid, 0,70 g (2,52 mmol) 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-5-carbonsäureethylester und 0,48 g (3,43 mmol) Kaliumcarbonat in 6,87 ml_ N,N-Dimethylacetamid wurden 75 min bei 1200C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Dichlormethan/Methanol (100/0 -> 90/10)] gereinigt. Dabei wurden 0,09 g silyliertes Zwischenprodukt erhalten. Dieses wurde in 1 ,0 ml_ Methanol und 0,5 ml_ Eisessig gelöst und mit 50mg Ammoniumfluorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18h bei Raumtemperatur gerührt und darauf am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromato- graphie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure)/ Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} gereinigt. Dabei wurden 0,07 g (0,01 mmol, 4,0 %) 3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäureethylester Trifluoracetat als farbloser Feststoff erhalten. ESI MS [M+H]+=552; Rf=0,36 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1 )] Beispiel 2: 3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000033_0001
0,040 g (0,073 mmol) 3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäureethylester wurden in 0,5 ml_ Ethanol gelöst und mit 1 ml_ Lithiumhydroxidlösung (2M in Wasser) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 14h bei Raumtemperatur gerührt und darauf am Rotations- Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Reversed-Phase-Flashsäulen- chromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluor- essigsäure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} gereinigt, wobei wurden 0,033 g (0,052 mmol, 71 %) 3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2- hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäure Trifluoracetat als farbloser Feststoff erhalten wurden.
ESI MS [M+H]+=552 ; Rf=0,28 (Kieselgel, Dichlormethan:Methanol 90:10)
Beispiel 3: 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäureethylester
Figure imgf000033_0002
0,300 g (0,895 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 0,370 g (1 ,34 mmol) 1-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-1 H- imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäureethylester wurden in 8 ml_ Ethanol gelöst und der er pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Triethylamin auf 8-9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h refluxiert, darauf auf 00C gekühlt und mit 0,130 g (3,44 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf in gesättigte, wässrige Natriumcarbonatlösung gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am
Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (100/0/0 -> 85/15/0,1)] gereinigt. Dabei wurden 0,120 g (0,218 mmol, 24 %) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino- phenyl^-hydroxy-ethylaminol-S-methyl-butylJ-I H-imidazo^^-clpyridin-θ-carbon- säureethylester als farbloser Feststoff erhalten.
ESI MS [M+H]+=524 ; Rf=0,37 (PR-18 F254, Acetonitril/Wasser/Eisessig 35:65:0,2)
Beispiel 4: 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäure Trifluoracetat
Figure imgf000034_0001
0,110 g (0,199 mmol) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäureethylester wurden in 1 ml_ Ethanol gelöst und mit 1 ml_ Lithiumhydroxidlösung (3M in Wasser) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 4N Salzsäure neutralisiert und darauf durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromato- graphie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1% Trifluoressig- säure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} gereinigt. Dabei wurden 0,085 g (0,133 mmol, 67 %) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäure Trifluoracetat als farbloser Feststoff erhalten.
ESI MS [M+H]+=524 ; Rf=0,5 (Kieselgel, Dichlormethan:Methanol/Ammoniak 80:20:0,1 )
Beispiel 5: 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000035_0001
0.030 g (0,047 mmol) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäure in 3 mL Ethanol wurden mit 1 mL gesättigter, ethanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt und 3h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 mL gesättigte, wässrige Kaliumcarbonatlösung gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromatographie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure )/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} gereinigt. Dabei wurden 0,028 g (0,042 mmol, 89 %) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäureethylester Trifluoracetat als farbloser Feststoff erhalten. ESI MS [M+H]+=552 ; Rf=0,33 (Kieselgel, Dichlormethan:Methanol/Ammoniak 90:10:0,1 )
Beispiel 6: 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäure (2 Stufen)
Stufe 1 : 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäuremethylester
Figure imgf000036_0001
0,187 g (0,559 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 0,220 g (0,839 mmol) 3-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5- carbonsäureethylester wurden in 5 ml_ Methanol gelöst und der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Triethylamin auf 8-9 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 18h refluxiert, darauf auf 00C gekühlt und mit 0,175 g (4,637 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf in gesättigte, wässrige Natriumcarbonatlösung gegossen. Die Phase wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/ Ammoniak (100/0/0 -> 85/15/0,1 )] gereinigt. Dabei wurden 0,060 g (0,112 mmol, 20 %) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäuremethylester als farbloser Feststoff erhalten.
ESI MS [M+H]+=538 ; Rf=0,27 (Kieselgel, Dichlormethan:Methanol/Ammoniak 90:10:0,1 ) Stufe 2: 1 -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäure
Figure imgf000037_0001
0,050 g (0,093 mmol) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäuremethylester wurden in 1 ,5 ml_ Methanol gelöst und mit 2 ml_ Lithiumhydroxidlösung (3M in Wasser) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 4N Salzsäure neutralisiert und darauf durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromato- graphie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1% Trifluoressig- säure)/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} gereinigt. Dabei wurden 0,059 g (0,092 mmol, 99 %) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäure Trifluoracetat als farbloser Feststoff erhalten. ESI MS [M+H]+=524 ; Rf=0,5 (Kieselgel, Dichlor- methan/Methanol/Ammoniak 80:20:0,1 )
Beispiel 7: 3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäureethylester
Figure imgf000037_0002
0,194 g (0,579 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 0,600 g (0,869 mmol) 3-(3-tert-Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyl)-3H- imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäureethylester wurden in 5 ml_ Ethanol 18h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf 00C gekühlt und darauf mit 0,175 g (4,64 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf in gesättigte, wässrige Natriumcarbonatlösung gegossen. Die Phase wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotations- Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (100/0/0 -> 85/15/0,1)] gereinigt. Dabei wurden 0,060 g (0,109 mmol, 19 %) 3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2- hydroxy-ethylaminol-S-methyl-butylJ-SH-imidazo^^-clpyridin-θ-carbonsäureethyl- ester als farbloser Feststoff erhalten. ESI MS [M+H]+=552; Rf=0,33 (Kieselgel, Dichlormethan:Methanol/Ammoniak 90:10:0,1 )
Beispiel 8: 3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäure Trifluoracetat
Figure imgf000038_0001
0,050 g (0,091 mmol) 3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäureethylester wurden in 1 ,5 ml_ Ethanol gelöst und mit 2 ml_ Lithiumhydroxidlösung (3M in Wasser) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 4N Salzsäure neutralisiert und darauf durch Reversed-Phase-Flashsäulenchromato- graphie {Varian Microsorb C18-Umkehrphase [Acetonitril (0.1% Trifluoressig- säure )/Wasser (0.13% Trifluoressigsäure) = 10:90 -> 100:0]} gereinigt. Dabei wurden 0,055 g (0,086 mmol, 95 %) 3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy- ethylamino]-3-methyl-butyl}-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäure Trifluoracetat als farbloser Feststoff erhalten. ESI MS [M+H]+=524 ; Rf=0,5 (Kieselgel, Dichlormethan:Methanol/Ammoniak 80:20:0,1 )

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000040_0001
in denen
R1 eine Ci-4-Alkyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Phenylgruppe,
wobei die Phenylgruppe durch ein bis drei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder ein bis drei Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-, Trilfuormethoxy- oder Difluormethoxy- gruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind,
R2 eine Benzimidazolylgruppe, in der eine Methingruppe im Benzylteil durch ein Stickstoffatom ersetzt ist und
welche zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cyanogruppe oder eine Ci-3-Alkyl-, Carboxy-, Ci-4-Alkyloxy-carbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann,
und R3 und R4, welche gleich oder verschieden sind, jeweils eine Ci-3-Alkylgruppe bedeuten,
wobei die in den oben erwähnten Gruppen enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
sowie deren Prodrugs, Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere, Solvate, Hydrate, deren Gemische und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Phenylgruppe,
R2 eine Benzimidazol-1-ylgruppe, in der eine Methingruppe im Benzylteil durch ein Stickstoffatom ersetzt ist und
welche zusätzlich durch eine Carboxy- oder Ci-4-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert ist,
und R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe bedeuten,
deren, Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das (R)-Enantiomer der Formel
Figure imgf000041_0001
handelt.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das (S)-Enantiomer der Formel
Figure imgf000042_0001
handelt.
5. Folgende Verbindungen gemäß Anspruch 1 :
3-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäure ethylester
3-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäure
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäure ethylester
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäure
1 -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäure ethylester
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- imidazo[4,5-b]pyridin-5-carbonsäure
3-{3-[(R)-2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 3H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäure ethylester
3-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-3H- imidazo[4,5-c]pyridin-6-carbonsäure sowie deren Enantiomere und Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
7. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen.
10. Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, dadurch gekenn- zeichnet, daß man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 verabreicht.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Protein- tyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren HDL-erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gamäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
(H)
Figure imgf000044_0001
(II) in denen R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung aufweisen können, mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel
Figure imgf000044_0002
überführt, die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, mit einer Verbindung der Formel (IV),
Figure imgf000044_0003
in der eine der Gruppen Xi bis X4 ein Stickstoffatom und die anderen drei Gruppen Xi bis X4 jeweils eine -CH= Gruppe bedeuten, und wobei die Verbindung der Formel (IV) zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Ci-3-Alkyl-, Carboxy-, Ci-4-Alkyloxy-carbonyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann,
umgesetzt und das Produkt der Formel (V)
Figure imgf000045_0001
(V)
wobei R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 11 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (VIa), (VIb) oder (VIc)
Figure imgf000045_0002
(VIa) (VIb) (VIc)
wobei R1 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung aufweist,
umgesetzt wird und anschließend gegebenenfalls eine Desilylierung, Desulfonierung oder Enantiomerentrennung durchgeführt wird.
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