WO1999054331A1 - Neue unsymmetrisch substituierte xanthin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel mit adenosinantagonistischer wirkung - Google Patents

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WO1999054331A1
WO1999054331A1 PCT/EP1999/002458 EP9902458W WO9954331A1 WO 1999054331 A1 WO1999054331 A1 WO 1999054331A1 EP 9902458 W EP9902458 W EP 9902458W WO 9954331 A1 WO9954331 A1 WO 9954331A1
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alkyl
substituted
optionally
propyl
hydrogen
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PCT/EP1999/002458
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Stefan Blech
Adrian Carter
Wolfram Gaida
Ursula Gath
Matthias Hoffmann
Ulrike Kuefner-Muehl
Erich Lehr
Joachim Mierau
Gerald Pohl
Thomas Weiser
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Boehringer Ingelheim Pharma Kg
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Definitions

  • the invention relates to new asymmetrically substituted xanthine derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as medicaments with an adenosine antagonistic effect.
  • R ⁇ can not have the meaning of R 2 and the
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are defined as follows:
  • R 1 is hydrogen, Ci-C ⁇ -alkyl, Ca-Cg-alkenyl or Cß-Ce-alkynyl;
  • R 2 is a C-
  • R 2 is a C 1 -C 6 -alkyl, Cs-C ⁇ -alkenyl or Cs-Cß-alkynyl radical which is substituted by a C-linked 5 or 6-membered heterocyclic ring which selects 1, 2, 3 or 4 heteroatoms from the
  • Group contain oxygen, nitrogen or sulfur and - can optionally be substituted by C 1-4 alkyl or benzyl;
  • R 3 is C 1 -C 6 -alkyl, which may be substituted by OH, or norbomanyl, norbomenyl optionally substituted by methyl or OH,
  • Adamantyl or noradamantyl; 2 R 4 or R ⁇ are hydrogen, benzyl or benzyl mono-, di- or trisubstituted by methoxy;
  • R6 is hydrogen, Cs-Cg-cycloalkyl or C ⁇
  • R 7 is hydrogen, -S0 2 R6, C 1 -C 4 alkyl, -COR 9 or -COOR 9 ;
  • R8 is hydrogen, -S0 2 R6, C-
  • R 7 and R8 together with the nitrogen form a 5 or 6-membered ring which contains oxygen or nitrogen as a further hetero atom and can optionally be substituted by C 1 -C 4 -alkyl or benzyl;
  • R 9 is hydrogen or C-
  • Preferred compounds of the general formula (I) are those in which
  • R 1 Ci-Cß-alkyl, allyl or propargyl
  • R 2 is a Ci-Cg-alkyl, Cs-Cß-alkenyl or C3-C6-alkynyl radical, which by
  • R 2 is a C-
  • R3 C-i-Cß-alkyl, which may be substituted by OH, or optionally by methyl or OH substituted norbomanyl, norbomenyl, adamantyl or noradamantyl;
  • R 4 or R 5 is hydrogen, benzyl or benzyl mono-, di- or trisubstituted by methoxy;
  • R6 is C-
  • R 7 is hydrogen, -S0 2 R 6 , C ⁇
  • R 7 and R 8 together with the nitrogen form a 5 or 6-membered ring which contains oxygen or nitrogen as a further heteroatom and can optionally be substituted by C 1 -C 3 -alkyl or benzyl;
  • R 9 can denote hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • R1 C ⁇
  • R 2 -C-C4-alkyl which by -OR ⁇ , -S0 2 R6, -OCOR 9 , -COOR 9 , -NR 7 R 8 ,
  • -C4-alkyl which is substituted by a C-linked 5 or 6-membered heterocyclic ring which contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen or sulfur and optionally by C-
  • R 4 or R5 are hydrogen, benzyl or benzyl mono-, di- or trisubstituted by methoxy;
  • R 6 C-
  • R 7 is hydrogen, C-
  • R 7 and R together with the nitrogen form a 5 or 6-membered ring which contains oxygen or nitrogen as a further heteroatom and optionally by C-
  • R 9 is hydrogen or C-
  • -C4-Alkyl can mean, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • R 2 C ⁇ -C 4 alkyl through -OR6.
  • R 2 C-
  • 5 R 3 iso-butyl or tert-butyl, norbomanyl, norbomenyl, adamantyl or noradamantyl;
  • R 4 or R 5 is hydrogen
  • R 6 Ci -C4 alkyl which may be substituted by -OR 9 or -OCOR 9 ;
  • R 7 is hydrogen, C-
  • R 8 is hydrogen, C-
  • R 7 and R8 together with the nitrogen form a 5 or 6-membered ring which contains oxygen or nitrogen as a further heteroatom and can optionally be substituted by C 1 -C 3 -alkyl or benzyl;
  • R 9 can denote hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • R 1 is methyl, ethyl or propyl, preferably propyl
  • R 2 is a methyl, ethyl, propyl or butyl radical which is represented by -S0 R 6 ,
  • R 2 is a methyl, ethyl, propyl or butyl radical which is substituted by a C-linked 5 or 6-membered heterocyclic ring which contains one or two heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen or sulfur;
  • R 4 or R 5 is hydrogen; 6 R 6 methyl, ethyl or propyl optionally substituted by -OR 9 or -OCOR 9 ;
  • R 7 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, -COR 9 ;
  • R8 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, -COR 9
  • R 7 and R8 together with the nitrogen form a 5 or 6-membered ring which contains oxygen or nitrogen as a further heteroatom and can optionally be substituted by methyl or benzyl;
  • R 9 can denote hydrogen, methyl, ethyl or propyl, optionally in the form of their racemates
  • Enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts are included in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • R 2 is a methyl, ethyl or propyl radical which is replaced by -S0 2 -CH 2 -CH -OR 9 , -S0 2 -CH 2 -CH 2 -OCOR 9 , -S0 2 -CH 2 -CH 2 - CH 2 -OR 9 ,
  • R 4 or R 5 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, -COR 9 ;
  • R 8 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, -COR 9
  • R 7 and R8 together with the nitrogen form a pipendinyl, morphohnyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl or piperazinyl ring, which may optionally be substituted by methyl or benzyl,
  • R 9 can be hydrogen, methyl, ethyl or propyl, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts
  • R 2 is a residue selected from the group
  • R 4 or R 5 are hydrogen
  • 8 can mean, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • R 2 is a residue selected from the group
  • R 4 or R 5 are hydrogen
  • R 2 is a residue selected from the group
  • R3 tert-butyl, a radical of the formula
  • R 4 or R 5 are hydrogen, Can mean 10, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • alkyl groups also insofar as they are part of other radicals
  • branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms are preferred 1
  • Substituted alkyl groups can, unless otherwise described (also insofar as they
  • radicals for example carry one or more of the substituents mentioned below: halogen, hydroxy, mercapto, C 1 -C 6 -alkyloxy,
  • Amino, alkylamino, dialkylamino, cyano, nitro, 0, -CHO, -COOH, -COO-Ci-Cß-alkyl, -SC-
  • Alkenyl groups are branched and unbranched alkenyl groups with 3 to 6 carbon atoms, preferably with 3 carbon atoms, provided that they have at least one double bond, for example also the alkyl groups mentioned above, provided that they have at least one double bond, such as for example propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.
  • alkynyl groups also insofar as they are part of other radicals.
  • Alkynyl groups with 3 to 6 carbon atoms, provided that they have at least one triple bond for example propargyl, butynyl, pentynyl, hexynyl.
  • N-linked cyclic radicals of the general formula NR 7 R 8 are: pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, 2-methylpyrrolidine, 3-methylpyrrolidine, piperidine, piperazine, N-methylpiperazine, N-ethylpiperazine, N- (n-propyl ) -piperazine, N-benzylpiperazine, morpholine, thiomorpholine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, preferably morpholine, piperazine, and piperidine, the heterocycles mentioned also being alkyl with 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, or such may be substituted in the definitions given.
  • the C-linked 5- or 6-membered heterocyclic rings which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms are, for example, furan, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 2-hydroxymethylfuran, tetrahydrofuranone, ⁇ -butyrolactone, ⁇ -pyran, ⁇ -Pyran, dioxolane, tetrahydrofuran, dioxane, thiophene, dihydrothiophene, thiolane, dithiolane, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pyrazole, pyrazoline, imidazole, imidazoline, imidazolidine, triazole.tetrazole, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, pyridine, Piperazine, triazine, tetrazine, morpholine, thiomorpholine, oxazole, isoxazole, o
  • Adenosine antagonists can have a therapeutically useful effect in cases where diseases or pathological situations are associated with the activation of adenosine receptors.
  • Adenosine is an endogenous neuromodulator with predominantly inhibitory (inhibitory) effects in the CNS, heart, kidneys and other organs.
  • the effects of adenosine are mediated via at least three receptor subtypes: adenosine Aj, A 2 and A3 receptors.
  • adenosine exerts inhibitory effects predominantly through the activation of A1 receptors: pre-synaptic by inhibiting synaptic transmission (inhibiting the release of neurotransmitters such as acetylcholine, dopamine, noradrenaline, serotonin, glutamate, etc.), postsynaptically by inhibiting neuronal activity.
  • antagonists abolish the inhibitory effects of adenosine and promote neuronal transmission and activity.
  • Antagonists are therefore of great interest for the therapy of central nervous degenerative diseases such as senile dementia of the Alzheimer's type (SDAT) and age-related disorders of memory and learning performance. 13
  • the disease includes a number of other accompanying symptoms such as sleep disorders, motor coordination disorders up to the picture of Parkinson's disease, an increased affectability and depressive symptoms.
  • the disease is progressive and can lead to death.
  • the previous therapy is unsatisfactory. Specific therapeutic agents have so far been completely lacking. Attempted therapy with acetylcholinesterase inhibitors only shows an effect in a small part of the patients, but is associated with a high rate of side effects.
  • the pathophysiology of Alzheimer's disease and SDAT is characterized by severe impairment of the cholinergic system, but other transmitter systems are also affected. Due to the loss of presynaptic cholinergic and other neurons and the resulting lack of provision of neurotransmitters, neuronal transmission and neuronal activity in the brain areas essential for learning and memory are significantly reduced.
  • Selective adenosine A-j receptor antagonists promote neuronal transmission by increasing the availability of neurotransmitters, increase the excitability of postsynaptic neurons and can thus counteract the disease symptomatically.
  • the high receptor affinity and selectivity of some of the compounds claimed should make it possible to treat M. Alzheimer and SDAT with low doses, so that side effects which are not attributable to the blocking of A ⁇ receptors can hardly be expected.
  • Depression is another indication for centrally active adenosine A- j antagonists.
  • the therapeutic success of antidepressant substances appears to be associated with an upregulation of Aj receptors.
  • Antagonists can be used to upregulate adenosine-A- -Receptors lead and thus offer a new therapeutic approach for the treatment of depressed patients.
  • Adenosine inhibits the release of dopamine from central synaptic endings through interactions with dopamine D 2 receptors.
  • a 2 antagonists increase the release and availability of dopamine and thus offer a new therapeutic principle for the treatment of Parkinson's disease.
  • vasodilation of cerebral vessels mediated via A 2 receptors appears to be involved.
  • Selective A antagonists inhibit vasodilation and can therefore be useful for treating migraines
  • Adenosine antagonists can also be used to treat penpheric indications
  • adenosine By activating A 2 receptors, adenosine can cause respiratory depression and respiratory arrest, among other things.
  • a 2 antagonists cause respiratory stimulation.
  • adenosine antagonists theophylline
  • Adenosine unfolds at heart through the activation of A-
  • Adenosine Ai receptor antagonists are able to prevent damage to the heart and lungs caused by ischemia and subsequent reperfusion.Therefore, adenosine antagonists for the prevention or early treatment of ischemia-reperfusion-related damage to the heart, e.g. after coronary bypass surgery, heart transplantation, angioplasty or thrombolytic therapy of the heart and similar procedures are used. The same applies to the lungs 15 On the kidneys, activation of A-
  • Antagonists act on the kidney like strong potassium-sparing diuretics and can therefore be used for kidney protection as well as for the treatment of edema, renal insufficiency and acute kidney failure.
  • -Antagonists are used therapeutically effective in various cardiovascular diseases such as cardiac insufficiency, arrhythmias (bradyarrhythmias) associated with hypoxia or ischemia, conduction disorders, hypertension, ascites in liver failure (hepato-renal syndrome) and as an analgesic for circulatory disorders.
  • R 4 or R5 are benzyl or mono-, di- or trimethoxybenzyl
  • R 2 represents a Ci-Cß-alkyl, Cs-Cß-alkenyl or Cs-Cß-alkynyl radical, which by CN, halogen, Ci-Cß-alkyloxy, -0-S0 2 -CH3, -0 -S0 2 -CF3 or -0-S0 - (p-C6H4) -CH3 is substituted,
  • the present invention further aims at the compounds of the general formula (I ") which are used as intermediates in the preparation of compounds of the general formula (I)
  • Formula (I ) describes the existence of a double bond in one of two possible positions, so that the radicals R 4 and R5 cannot be present simultaneously, wherein the radicals R ⁇ and R 8 are as defined in the introductory part of the description or in the claims and in what 19 R 2 'is hydrogen or a Ci -Cg-alkyl-, Cs-Cß-Al enyl- or Cs-Cß-alkynyl-
  • R 4 or R 5 can denote hydrogen, benzyl or mono-, di- or trisubstituted by methoxy, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and optionally in the form of their acid addition salts for the preparation of active ingredients general formula (I).
  • R 2 ' is hydrogen or a Cj-Ce-alkyl radical which is replaced by CN, chlorine, bromine, iodine,
  • R 4 or R 5 can denote hydrogen, benzyl or mono-, di- or trisubstituted by methoxy, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and optionally in the form of their acid addition salts for the preparation of active ingredients general formula (I).
  • the 6-aminouracils 1 which serve as starting compounds for the production processes according to the invention are accessible via processes known from the prior art.
  • the protective group referred to as "SG" in position 1 of the aminouracil can be freely selected. What is important for the choice of the protective group is its stability under the respective reaction conditions of the process steps to be carried out according to scheme 1.
  • the use of base-stable protective groups is preferred according to the invention. It is particularly preferred to use protective groups which can be split off selectively in the acidic medium, such as, for example, mono-, di- or trimethoxybenzyl protective groups.
  • the use of the para-methoxybenzyl protective group is particularly preferred.
  • a process for the preparation of 6-amino-1 (p-methoxybenzyl) uracil can be found in WO 94/03456.
  • Step I The 6-aminouracils 1 can be selectively converted into the 6-amino-5-bromuracile 2 by reaction with a bromination agent (Scheme 1).
  • a bromination agent Scheme 1
  • Common, commercially available bromination reagents are suitable as bromination agents.
  • the use of Br 2 is preferred according to the invention.
  • the aminouracils 1 are dissolved in an organic solvent or water, preferably in a polar organic solvent, particularly preferably in methanoi, and with stirring and basic reaction conditions in a temperature range from -20 ° C to + 20 ° C, preferably between -10 ° C and 15 ° C, particularly preferably at 5-10 ° C, slowly added with the aforementioned brominating agent.
  • the mixture is stirred at constant temperature until conversion is complete (0.5 to 4 hours, preferably 2 hours) and the product is isolated as a crystalline solid.
  • Alkali and alkaline earth carbonates or bicarbonates are suitable as bases according to the invention.
  • the carbonates and hydrogen carbonates of sodium are preferred, and sodium hydrogen carbonate is particularly preferred.
  • the diaminouracils 3 are accessible by reacting the 6-amino-5-bromouracile 2 with the corresponding amine (Scheme 1). Secondary or primary amines can be used as amines. The use of primary amines is however in 21
  • the reactions can be carried out with or without an inert organic solvent. If a solvent is used, tetrahydrofuran, ethanol or dimethylformamide are preferred according to the invention.
  • the reaction takes place either at elevated temperature or at room temperature. The choice of
  • the reaction temperature depends on the solvent used, if used, and / or on the amine used. According to the invention, the reaction is initially carried out in a temperature range from 40 ° C. to 100 ° C., particularly preferably between 60 ° C. and 90 ° C., particularly preferably at approx. 80 ° C. After 0.5-6 hours, preferably after 1-4 hours, particularly preferably after about 2 hours, the mixture is cooled to room temperature and stirring is continued until complete conversion (0.5-1.5 days, preferably 14-18 hours). For working up, the mixture is diluted with an organic solvent, preferably with a polar, organic solvent, particularly preferably with ethanol, if necessary boiled again and filtered at room temperature. The solid obtained can be purified further, for example by crystallization.
  • activated carboxylic acid derivatives are preferably understood to mean carboxylic acid esters, carboxylic anhydrides and carboxylic acid halides. Of the latter, carboxylic acid chlorides and carboxylic acid bromides are preferred.
  • the reaction is carried out in an inert solvent or solvent mixture in a temperature range from -20 ° C. to 20 ° C., preferably between -10 ° C. and 10 ° C., particularly preferably at 0-5 ° C.
  • the diaminouracil 3 is taken up in the aforementioned solvent or solvent mixture, preferably a polar organic solvent, particularly preferably an aprotic solvent, in particular a halogenated hydrocarbon such as, for example, methylene chloride or chloroform, optionally in combination with, for example, dimethylformamide and with stirring to the previously defined temperature brought.
  • a polar organic solvent particularly preferably an aprotic solvent, in particular a halogenated hydrocarbon such as, for example, methylene chloride or chloroform
  • a halogenated hydrocarbon such as, for example, methylene chloride or chloroform
  • the above-mentioned activated carboxylic acid derivative is added slowly, if necessary after adding a base.
  • the mixture is stirred at constant temperature for 0.5 to 6 hours, preferably 1 to 4 hours, particularly preferably about 2 hours.
  • organic bases are preferred as the base. Tertiary amines have proven to be particularly powerful.
  • the compounds 4 are obtained as crude products and used in the next stage without further purification.
  • the acylation position (5- or 6-position) is irrelevant for the subsequent reaction. It was therefore not determined exactly. For the sake of simplicity, only compounds 4 which have been acylated in the 5-position are described. The corresponding 6-acyl derivatives should be included.
  • the ring closure to the xanthine derivatives 5 takes place starting from the monoacyldiaminouracils 4_ (Scheme 1).
  • the compounds 4 are heated to reflux after addition of base in a solvent over a period of 1 to 12 hours, preferably 2 to 8 hours, particularly preferably 4 hours.
  • stirring is continued until conversion is complete (1-7 days, preferably 3-4 days).
  • the suspension thus obtained is cooled, acidified and the product 5 crystallizes. Further purification can be carried out by recrystallization or chromatography.
  • Alkali or alkaline earth metal hydroxides are suitable as bases according to the invention.
  • the hydroxides of sodium, lithium, potassium and magnesium, calcium are preferred. If appropriate, mixtures of the latter bases can also be used.
  • Suitable solvents are polar organic solvents, preferably alcohols, which according to the invention can also be used in a mixture with water.
  • Alkali or alkaline earth alcoholates for example of methanol, ethanol, isopropanol, n-, sec-, tert-butyl alcohol, can also be used as the base.
  • Suitable alkali and alkaline earth metals are, for example, lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium.
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates of lithium, sodium, potassium and magnesium, calcium, but preferably sodium carbonate or potassium carbonate can also be used.
  • Examples of electrophiles which can be used are alkyl halides, preferably alkyl bromides and alkyl iodides, alkyl tosylates, alkyl mesylates or also alkyl triflates.
  • the protective group "SG" must be split off (Scheme 1).
  • the use of acid-labile protective groups is particularly preferred.
  • the use of mono-, di- or trimethoxybenzyl protective groups is preferred according to the invention.
  • the use of the paramethoxybenzyl protective group is particularly preferred.
  • the 3-cyanoalkylxanthines 8 are accessible (Scheme 2, step a).
  • the NH-free xanthines 7 are dissolved in an inert solvent, preferably in an aprotic organic solvent, particularly preferably in dimethylformamide, and a base is added with stirring.
  • the bases are primarily alkali metal or alkaline earth metal carbonates of lithium, sodium and potassium 24 and of magnesium, calcium, but preferably sodium carbonate or potassium carbonate. The electrophile is then added.
  • electrophiles which can be used are cyanoalkyl halides, preferably cyanoalkyl chlorides, bromides and iodides, or also cyanoalkyl tosylates, mesylates or triflates.
  • the reaction can be carried out at room temperature or at elevated temperature and is usually complete after one day. The choice of reaction conditions is of course strongly dependent on the reactivity of the electrophile used. After conversion is complete, the solvent is largely distilled off in vacuo and the residue is preferably in an organic and water-immiscible solvent
  • the subsequent reduction of the nitrile group leads to the aminoalkylxanthines 9 (Scheme 2, step b). It can be carried out using a catalyst such as Raney nickel, for example in methanol, optionally under elevated hydrogen pressure. On the other hand, the use of other reducing agents is also conceivable.
  • the use of boranes is preferred according to the invention, and the use of the borane-dimethyl sulfide complex is particularly preferred. This reaction is carried out in an inert organic 25 solvents, preferably in an aprotic solvent, particularly preferably in an ethereal solvent at a slightly elevated temperature or at room temperature.
  • the excess reducing agent is decomposed with water, the solvent is largely distilled off in vacuo, and the residue is taken up in an organic and water-immiscible solvent, preferably in a halogenated hydrocarbon.
  • the organic phase is dried and the solvent is removed in vacuo.
  • the crude product obtained is purified by crystallization, silica gel filtration or chromatography.
  • the final transformation of the amino derivatives 9 into the further functionalized carbonylamino derivatives 10 (Scheme 2, step c) can be carried out as described, for example, for stage V (see above).
  • acid amide, carbamate or also urea-substituted xanthine derivatives 10 are available.
  • the carboxylic acid derivatives Y ⁇ _ can also be synthesized by hydrolysis (Scheme 3).
  • the 3-NH-free xanthine derivatives 7 can be converted into the hydroxyalkyl- or alkoxyalkyl-substituted compounds by appropriate choice of the alkylation reagent
  • Transfer 12 (Scheme 4, step a). This can be done, for example, as described for stage V (see above). These can be as
  • n 1-6
  • the haloalkyl derivatives 13 can also serve as starting compounds for the preparation of the thio compounds 1_5 and the sulfo derivatives 16.
  • the carboxylic acid esters 17 can also be obtained directly (Scheme 6), which in turn open up access to the corresponding free carboxylic acids, carboxamides etc. via further derivatizations.
  • 6-Amino-5-bromo-1 p-methoxybenzv ⁇ -uracil 300 g of 6-amino-1 (p-methoxybenzyl) uracil are taken up in 1200 ml of methanol and mixed with 105 g of NaHC03. After cooling to 5 ° C., 66 ml of bromine is added dropwise with stirring, after conversion is complete (about 2 hours), the suspension obtained is filtered off with suction, the residue is washed with methanol (2 ⁇ 100 ml) and the product is isolated in the form of light yellow crystals (374 g, 95%) (mp .: 247 ° C).
  • 6-Amino-5- (N-benzyl-N- (noradamantylcarbonyl)) amino-1 (p-methoxybenzyl) uracil 16.88 g 6-amino-5-benzylamino-1 (p-methoxybenzyl) uracil are in 250 ml of dimethylformamide suspended and mixed with 8.54 g of dimethylaminopyridine. A solution of 14.22 g of noradamantylcarboxylic acid chloride in 32 ml of dimethylformamide is added dropwise at 3-5 ° C. After stirring for 24 hours at constant temperature, the yellowish suspension is warmed to room temperature over a period of 3 hours and then suction filtered.
  • the suspension obtained is mixed with 500 ml of dichloromethane, the aqueous phase is separated off and extracted again with dichloromethane (3 ⁇ 500 ml).
  • the combined organic phases are washed with water, dried over MgSO4 and the solvent is distilled off in vacuo.
  • the crude product obtained (51.4 g, 74%) can be purified by means of silica gel filtration (ethyl acetate / cyclohexane 1: 1).
  • the mixture is filtered after cooling, the separated solids are thoroughly washed with 300 ml of dichloromethane / methanol (1 1) and the filtrate obtained is concentrated in vacuo remaining residue (1.46 g) is triturated with ether and then chromatographed on a silica gel column (dichloromethane methanol 19 l) yield 1.13 g (87%), colorless crystals, mp 220-222 ° C.,
  • the organic solvent is largely distilled off in vacuo and the remaining aqueous phase is extracted twice with 150 ml of dichloromethane each time.
  • the organic phase is dried over MgSO4 and 38 the solvent is distilled off in vacuo.
  • the remaining crude product is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane: methanol 90:10). Yield: 3.1 g (88%), amorphous solid;
  • N-benzyl compound 0.01 mol are hydrogenated together with 0.5 g of palladium on activated carbon or Pearlman catalyst in methanol, tetrahydrofuran or in glacial acetic acid under pressure and, if appropriate, at elevated temperature until conversion is complete.
  • the catalyst is then filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and, if necessary, the residue is purified by crystallization or chromatography.
  • Table 2 summarizes the receptor binding values obtained for some compounds according to the invention.
  • the compounds of the general formula (I) can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, optionally also in combination with other pharmacologically active compounds. Suitable forms of use are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders.
  • Corresponding tablets can be mixed, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as Carboxvmßthvlr.pih ⁇ ins p 49 cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate can be obtained.
  • auxiliaries for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as Carboxvmßthvlr.pi
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents commonly used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers in order to achieve a depot effect or to avoid incompatibilities.
  • the coated tablet to achieve a depot effect can consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. They can also contain suspending aids or thickeners, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g.
  • Flavorings such as vanillin or orange extract
  • suspending aids or thickeners such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Injection solutions are used in the usual way, e.g. with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, and filled into injection bottles or ampoules.
  • preservatives such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, and filled into injection bottles or ampoules.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
  • inert carriers such as lactose or sorbitol
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • a therapeutically effective daily dose is between 1 and 800 mg, preferably 10-300 mg per adult.
  • the finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried.
  • the granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of a suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate, which is dried and sieved.
  • the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate are added, and the mixture is mixed and pressed into tablets of a suitable size.
  • the active ingredient, corn starch, milk sugar and polyvinylpyrrolidone are mixed well and moistened with water.
  • the moist mass is pressed through a sieve with a 1 mm mesh size, dried at approx. 45 ° C and then the granules are passed through the same sieve.
  • domed dragee cores with a diameter of 6 mm are pressed on a tablet machine.
  • the dragee cores thus produced are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talc.
  • the finished coated tablets are polished with wax.
  • the substance and corn starch are mixed and moistened with water.
  • the moist mass is sieved and dried.
  • the dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or, if appropriate, at pH 5.5 to 6.5, and sodium chloride is added as the isotonic agent, the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into ampoules under aseptic conditions, which are then sterilized and sealed .
  • the ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active ingredient. 52 F) suppositories
  • the hard fat is melted.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled supplement molds.
  • Distilled water is heated to 70 ° C. Hydroxyethyl cellulose is dissolved therein with stirring. After adding sorbitol solution and glycine, the mixture is cooled to room temperature. Sorbic acid, aroma and substance are added at room temperature. To vent the suspension, evacuate with stirring.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel mit adenosinantagonistischer Wirkung, wobei die gestrichelte Linie zwischen den Stickstoffatomen der allgemeinen Formel (I) die Existenz einer Doppelbindung in einer von zwei möglichen Positionen beschreibt, so daß die Reste R?4 und R5¿ nicht gleichzeitig vorhanden sein können und worin R1 nicht gleichzeitig die Bedeutung von R2 aufweisen kann und die Reste R?1, R2, R3, R4 und R5¿ wie folgt definiert sind: R1 Wasserstoff, C¿1?-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl; R?2¿ ein C¿1?-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl- oder C3-C6-Alkinyl-Rest, der durch -OR?6, -SO¿2R?6, -OCOR9, -COOR9, -NR7R8¿, -OCH¿2?CH2-NR?7R8, -CONR7R8¿, -OCH¿2?-CONR?7R8¿ oder -OCH¿2?CH2-CONR?7R8¿ substituiert ist; R2 ein C¿1?-C6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl- oder C3-C6-Alkinyl-Rest, der durch einen C-verknüpften 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten und gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann; R?3 C¿1-C6-Alkyl, das durch OH substituiert sein kann, oder gegebenenfalls durch Methyl oder OH substituiertes Norbornanyl, Norbornenyl, Adamantyl oder Noradamantyl; R?4 oder R5¿ Wasserstoff, Benzyl oder ein-, zwei- oder dreifach durch Methoxy substituiertes Benzyl; R6 Wasserstoff, C¿3?-C6-Cycloalkyl oder C1-C4-Alkyl, das durch -OR?9¿ oder -OCOR9 substituiert sein kann; R7 Wasserstoff, -SO¿2R?6, C1-C4-Alkyl, -COR9 oder -COOR9; R8 Wasserstoff, -SO¿2R?6, C1-C4-Alkyl, -COR9 oder -COOR?9 oder R7 und R8¿ bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Stickstoff enthalten und gegebenenfalls durch C¿1?-C4-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann; R?9¿ Wasserstoff oder C¿1?-C4-Alkyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Description

NEUE UNSYMMETRISCH SUBSTTTUIERTE XANTHIN-DERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL MIT ADENOSINANTAGONISTISCHER WIRKUNG
Die Erfindung betrifft neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit adenosinantagonistischer Wirkung.
Die neuen Xanthin-Derivate besitzen die Struktur der allgemeinen Formel (I)
0 R4
R'
Ϊ\T M
R^ o A 'N TM
R2 R' κ
(l) wobei die gestrichelte Linie zwischen den Stickstoffatomen der allgemeinen Formel
(I) die Existenz einer Doppelbindung in einer von zwei möglichen Positionen beschreibt, sodaß die Reste R4 und R^ nicht gleichzeitig vorhanden sein können und
worin R^ nicht gleichzeitig die Bedeutung von R2 aufweisen kann und die
Reste R1 , R2, R3, R4 und R5 wie folgt definiert sind:
R1 Wasserstoff, C-i-Cβ-Alkyl, Ca-Cg-Alkenyl oder Cß-Ce-Alkinyl;
R2 ein C-| -Cβ-Alkyl-, C3-Ce-Alkenyl- oder Cß-Ce-Alkinyl-Rest, der durch
-OR6, -SO2R6, -OCOR9, -COOR9, -NR^R8, -OCH2CH2-NR7R8, -CONR7R8, -OCH2-CONR7R8 oder -OCH CH2-CONR7R8 substituiert ist;
R2 ein C-i -Cg-Alkyl-, Cs-Cß-Alkenyl- oder Cs-Cß-Alkinyl-Rest, der durch einen C-verknüpften 5 oder 6 gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome ausgewählt aus der
Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten und- gegebenenfalls durch C-|-C4-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R3 C-|-Cö-Alkyl, das durch OH substituiert sein kann, oder gegebenenfalls durch Methyl oder OH substituiertes Norbomanyl, Norbomenyl,
Adamantyl oder Noradamantyl; 2 R4 oder R^ Wasserstoff, Benzyl oder ein-, zwei- oder dreifach durch Methoxy substituiertes Benzyl;
R6 Wasserstoff, Cs-Cg-Cycloalkyl oder C<|-C-4-Alkyl, das durch -OR9 oder -OCOR9 substituiert sein kann;
R7 Wasserstoff, -S02R6, C1-C4-Alkyl, -COR9 oder -COOR9;
R8 Wasserstoff, -S02R6, C-|-C4-Alkyl, -COR9 oder -COOR9
oder
R7 und R8 bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5 oder 6 gliedrigen Ring, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Stickstoff enthalten und gegebenenfalls durch C-|-C4-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R9 Wasserstoff oder C-| -C-4-Alkyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Ci-Cß-Alkyl, Allyl oder Propargyl;
R2 ein C-i-Cg-Alkyl-, Cs-Cß-Alkenyl- oder C3-C6-Alkinyl-Rest, der durch
-OR6, -SO2R6, -OCOR9, -COOR9, -NR7R8, -OCH2CH2-NR7R8, -CONR7R8, -OCH2-CONR7R8 oder -OCH2CH2-CONR7R8 substituiert ist;
R2 ein C-| -Cß-Alkyl-, Cs-Cρ-Alkenyl- oder C3-C6-Alkinyl-Rest, der durch einen C-verknüpften 5 oder 6 gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch C1-C4 -Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann; 3
R3 C-i-Cß-Alkyl, das durch OH substituiert sein kann, oder gegebenenfalls durch Methyl oder OH substituiertes Norbomanyl, Norbomenyl, Adamantyl oder Noradamantyl;
R4 oder R5 Wasserstoff, Benzyl oder ein-, zwei- oder dreifach durch Methoxy substituiertes Benzyl;
R6 C-|-C4-Alkyl, das durch -OR9 oder -OCOR9 substituiert sein kann;
R7 Wasserstoff, -S02R6, C<| -C4-Alkyl, -COR9 oder -COOR9;
Rδ Wasserstoff, -S0 R6, C<| -C4-Alkyl, -COR9 oder -COOR9
oder R7 und R8 bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5 oder 6 gliedrigen Ring, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Stickstoff enthalten und gegebenenfalls durch C-|-C3-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R9 Wasserstoff oder C-|-C4-Alkyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 C<|-C4-Alkyl;
R2 Cι-C4-Alkyl, das durch -ORδ, -S02R6, -OCOR9, -COOR9, -NR7R8,
-OCH2CH2-NR R8, -CONR7Rδ, -OCH2-CONR7R8 oder -OCH2CH -CONR7R8 substituiert ist;
R2 C-|-C4-Alkyl, das durch einen C-verknüpften 5 oder 6 gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, der 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch C-|-C4-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann; 4 R3 Cι-C4-Alkyl, das durch OH substituiert sein kann oder gegebenenfalls durch Methyl oder OH substituiertes Norbomanyl, Norbomenyl, Adamantyl oder Noradamantyl;
R4 oder R5 Wasserstoff, Benzyl oder ein-, zwei- oder dreifach durch Methoxy substituiertes Benzyl;
R6 C-| -C4-Alkyl, das durch -OR9 oder -OCOR9 substituiert sein kann;
R7 Wasserstoff, C-| -C-4-Alkyl, -COR9 oder -COOR9;
RÖ Wasserstoff, C-1 -C4-Alkyl, -COR9 oder -COOR9
oder R7 und R bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5 oder 6 gliedrigen Ring, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Stickstoff enthalten und gegebenenfalls durch C-| -C3-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R9 Wasserstoff oder C-| -C4-Alkyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 C-|-C4-Alkyl;
R2 Cι-C4-Alkyl, das durch -OR6. -S02R6, -OCOR9, -COOR9, -NR7R8,
-OCH2CH2-NR7R8, -CONR7R8, -OCH2-CONR7R8 oder -OCH CH2-CONR R8 substituiert ist;
R2 C-|-C4-Alkyl, das durch einen C-verknüpften 5 oder 6 gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch C-|-C3-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann; 5 R3 ein iso-Butyl- oder tert.-Butyl-Rest, Norbomanyl, Norbomenyl, Adamantyl oder Noradamantyl;
R4 oder R5 Wasserstoff;
R6 Ci -C4-Alkyl, das durch -OR9 oder -OCOR9 substituiert sein kann;
R7 Wasserstoff, C-| -C4-Alkyl, -COR9 oder -COOR9;
R8 Wasserstoff, C-|-C4-Alkyl, -COR9 oder -COOR9
oder
R7 und R8 bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5 oder 6 gliedrigen Ring, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Stickstoff enthalten und gegebenenfalls durch C-ι-C3-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R9 Wasserstoff oder Ci -C-4-Alkyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Von Bedeutung sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Methyl, Ethyl oder Propyl, bevorzugt Propyl;
R2 ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Rest, der durch -S0 R6,
-NR7R8 oder -CONR7R8 substituiert ist;
R2 ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Rest, der durch einen C- verknüpften 5 oder 6 gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält;
R3 tert.-Butyl, Norbomanyl, Norbomenyl oder Noradamantyl;
R4 oder R5 Wasserstoff; 6 R6 gegebenenfalls durch -OR9 oder -OCOR9 substituiertes Methyl, Ethyl oder Propyl;
R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, -COR9;
R8 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, -COR9
oder
R7 und R8 bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5 oder 6 gliedrigen Ring, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Stickstoff enthalten und gegebenenfalls durch Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R9 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer
Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Von Bedeutung sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Propyl;
R2 ein Methyl-, Ethyl- oder Propyl-Rest, der durch -S02-CH2-CH -OR9, -S02-CH2-CH2-OCOR9, -S02-CH2-CH2-CH2-OR9,
-S02-CH2-CH2-CH2-OCOR9, -NR7R8, -CONR7R8, Pyridyl oder Pyrimidyl substituiert ist;
R3 tert.-Butyl, Norbomanyl, Norbomenyl oder Noradamantyl;
R4 oder R5 Wasserstoff;
R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, -COR9;
R8 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, -COR9
oder R7 und R8 bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen Pipendinyl-, Morphohnyl-, Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperazinyl-Ring, der gegebenenfalls durch Methyl oder Benzyl substituiert sein kann,
R9 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Saureadditionssalze
Erfindungsgemaß besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Propyl,
R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe
O
-(CH2)2-S02-(CH2)2OAc,
Figure imgf000009_0001
N
O
O .Me
-(CH2)2-S02-(CH2)2OH, ϊ N' *N Me N
Me O
O
-(CH2)2-CONH2,
Me i
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Me Me
O Me
-(CH2)2-NHAc, i
Me N.
'Me i
Figure imgf000009_0004
H Me O
oder
Figure imgf000009_0005
R3 teil -Butyl, Norbomanyl, Norbomenyl oder Noradamantyl,
R4 oder R5 Wasserstoff, 8 bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Von besonderer Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Propyl;
R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe
O
-(CH2)2-S02-(CH2)2OAc,
Figure imgf000010_0001
N
O
-(CH2)2-S02-(CH2)2OH, X O
"N Me Me
O
-(CH2)2-CONH2,
Me i
Figure imgf000010_0004
Figure imgf000010_0002
Me Me
O Me
-(CH2)2-NHAc,
Me N.
N Me i
Figure imgf000010_0003
H Me O
oder
Figure imgf000010_0005
R3 tert.-Butyl, Norbomanyl oder Noradamantyl;
R4 oder R5 Wasserstoff,
bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Xanthine der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Propyl;
R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe
O O
-(CH2)2-S02-(CH2)2OAc,
,N o
,Me
-(CH2)2-S02-(CH2)2OH, X O
IST
'N Me Me O
O ,Me
-(CH2)2-CONH2, N'
Me
I
Figure imgf000011_0001
JU Me Me
O Me
-(CH2)2-NHAc,
Me
Me i
Figure imgf000011_0002
H Me o oder
Figure imgf000011_0003
R3 tert.-Butyl, ein Rest der Formel
H
Figure imgf000011_0004
(≡1 (R)-2-encfo-Norboman-2-yl)
oder ein Rest der Formel
Figure imgf000011_0005
(≡1 -Noradamantyl);
R4 oder R5 Wasserstoff, 10 bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Von besonderem Interesse sind ferner die folgenden Xanthinderivate:
- 3-(2-(2-Acetyloxyethyl)sulfonylethyl)-8-(1 -noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin;
- 3-(2-(2-Hydroxyethyl)sulfonylethyl)-8-(1-noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin;
- 3-(2-Carbamoylethyl)-8-(1 -noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin; - 3-(2-Acetamidoethyl)-8-(1 -noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin;
- 3-(3-(N-Morpholino)propyl)-8-(1 -noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin;
- 3-(3-(4-Methylpiperazin-1 -yl)propyl)-8-(1 -noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin;
- 3-(2-(2-Acetyloxyethyl)sulfonylethyl)-8-(tert.-butyl)-1 -n-propyl-xanthin;
- 8-(tert.-Butyl)-3-(2-(2-hydroxyethl)sulfonylethyl)-1-n-propyl-xanthin; - 8-(tert.-Butyl)-3-(2-carbamoylethyl)-1 -n-propyl-xanthin;
- 3-(2-Acetamidoethyl)-8-(tert.-butyl)-1 -n-propyl-xanthin;
- 8-(tert.-Butyl)-3-(3-(N-morpholino)propyl)-1 -n-propyl-xanthin;
- 8-(tert.-Butyl)-3-(2-(N-methyl-acetamido)ethyl)-1 -n-propyl-xanthin;
- 8-(tert.-Butyl)-3-(2-(N-isopropionyl-N-methyl-amino)ethyl)-1 -n-propyl-xanthin; - 8-(tert.-Butyl)-3-(2-(N-isopropionyl-amino)ethyl)-1 -n-propyl-xanthin;
- 8-(tert.-Butyl)-3-(2-(N-morpholinocarbonyl)ethyl)-1 -n-propyl-xanthin;
- 8-(tert.-Butyl)-3-(2-(4-methylpiperazin-1 -yl-carbonyl)ethyl)-1 -n-propyl-xanthin;
- 8-(tert.-Butyl)-3-(2-(N,N-dimethylaminocarbonyl)ethyl)-1 -n-propyl-xanthin;
- 8-(tert.-Butyl)-1-n-propyl-3-(2-(4-pyridyl)ethyl)-xanthin; - 8-(tert.-Butyl)-3-(3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propyl)-1 -n-propyl-xanthin;
- 3-(2-(2-Acetyloxyethyl)sulfonylethyl)-8-(1 (R)-2-endo-norboman-2-yl)-1 -n-propyl- xanthin;
- 3-(2-(2-Hydroxyethyl)sulfonylethyl)-8-(1 (R)-2-enc/o-norbornan-2-yl)-1 -n-propyl- xanthin; - 3-(2-Carbamoylethyl)-8-(1 (f?)-2-en /o-norboman-2-yl)-1 -n-propyl-xanthin;
- 3-(3-(4-Methylpiperazin-1 -yl)propyl)-8-(1 ( )-2-eπc/o-norbornan-2-yl)-1 -n-propyl- xanthin;
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1
- 4 Kohlenstoffatomen, betrachtet, beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl oder Neopentyl. 1 1
Substituierte Alkylgruppen können, sofern nicht anders beschrieben (auch soweit sie
Bestandteil anderer Reste sind), beispielsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen: Halogen, Hydroxy, Mercapto, C-i -Cg-Alkyloxy,
Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Nitro, =0, -CHO, -COOH, -COO-Ci-Cß-Alkyl, -S-C-| -C6-Alkyl.
Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 3 Kohlenstoffatomen genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, beispielsweise auch oben genannte Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Substituierte Alkenylgruppen können, sofern nicht anders beschrieben (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind), beispielsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen: Halogen, Hydroxy, Mercapto, C-i -Cs-Alkyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Nitro, =0, -CHO,
-COOH, -COO-Ci -Cß-Alkyl, -S-C-|-C6-Alkyl.
Als Alkinylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden
Alkinylgrupppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, beispielsweise Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.
Substituierte Alkinylgruppen können, sofern nicht anders beschrieben (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind), beispielsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen: Halogen, Hydroxy, Mercapto, C-j-C -Alkyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Cyano, Nitro, =0, -CHO,
-COOH, -COO-C-i-Cß-Alkyl, -S-C-j-Ce-Alkyl.
Als Beispiele für N-verknüpfte cyclische Reste der allgemeinen Formel NR7R8 werden genannt: Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-(n-Propyl)-piperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, bevorzugt Morpholin, Piperazin, und Piperidin, wobei die genannten Heterocyclen auch durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, oder wie in den Definitionen angegeben substituiert sein können. 12 Als C-verknüpfte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, werden beispielsweise Furan, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, 2-Hydroxymethylfuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butyrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetra h yd ropy ran, Dioxan, Thiophen, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol.Tetrazol, Pyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Oxazol, Isoxazol, Oxazin, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyrazolidin genannt, wobei der Heterocyclus wie in den Definitionen angegeben substituiert sein kann.
"=0" bedeutet ein über eine Doppelbindung verknüpftes Sauerstoffatom.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß unsymmetrisch substituierte Xanthine der allgemeinen Formel (I) bei hoher Affinität zu Adenosin-Rezeptoren eine ausgesprochen große Selektivität aufweisen.
Adenosin-Antagonisten können in den Fällen eine therapeutisch nutzbare Wirkung entfalten, in denen Krankheiten oder pathologische Situationen mit einer Aktivierung von Adenosin-Rezeptoren verbunden sind.
Adenosin ist ein endogener Neuromodulator mit überwiegend hemmenden (inhibitorischen) Wirkungen im ZNS, im Herzen, in den Nieren und anderen Organen. Die Effekte von Adenosin werden über mindestens drei Rezeptor- Subtypen vermittelt: Adenosin A-j-, A2- und A3- Rezeptoren.
Im ZNS entfaltet Adenosin inhibitorische Wirkungen vorwiegend über die Aktivierung von A1 -Rezeptoren: praesynaptisch durch Hemmung der synaptischen Übertragung (Hemmung der Freisetzung von Neurotransmittern wie Acetylcholin, Dopamin, Noradrenalin, Serotonin, Glutamat u.a.), postsynaptisch durch Hemmung der neuronalen Aktivität.
A-|-Antagonisten heben die inhibitorischen Wirkungen von Adenosin auf und fördern die neuronale Transmission und die neuronale Aktivität.
A-| Antagonisten sind deshalb von großem Interesse für die Therapie zentralnervöser degenerativer Erkrankungen wie senile Demenz vom Morbus Alzheimer Typ (SDAT) und altersassoziierte Störungen der Gedächtnis- und Lernleistungen. 13
Die Krankheit umfaßt neben der Vergeßlichkeit in der milden Form und der völligen Hilflosigkeit und absoluten Pflegebedürftigkeit bei der schwersten Form eine Reihe anderer Begleitsymptome wie Schlafstörungen, Motor-Koordinationsstörungen bis zum Bild eines Morbus Parkinson, ferner eine erhöhte Affektlabilität sowie auch depressive Symptome. Die Krankheit ist progredient und kann zum Tode führen. Die bisherige Therapie ist unbefriedigend. Spezifische Therapeutika fehlen bis jetzt vollständig. Therapieversuche mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren zeigen nur bei einem geringen Teil der Patienten eine Wirkung, sind jedoch mit einer hohen Nebenwirkungsrate verbunden.
Die Pathophysiologie des M. Alzheimer und SDAT ist charakterisiert durch eine schwere Beeinträchtigung des cholinergen Systems, jedoch sind auch andere Transmittersysteme betroffen. Durch den Verlust praesynaptischer cholinerger und anderer Neurone und der daraus resultierenden mangelnden Bereitstellung von Neurotransmittern ist die neuronale Übertragung und die neuronale Aktivität in den für Lernen und Gedächtnis essentiellen Hirnarealen empfindlich vermindert.
Selektive Adenosin A-j -Rezeptor Antagonisten fördern die neuronale Transmission durch vermehrte Bereitstellung von Neurotransmittern, erhöhen die Erregbarkeit postsynaptischer Neurone und können damit der Krankheit symptomatisch entgegenwirken.
Die hohe Rezeptoraffinität und -Selektivität einiger der beanspruchten Verbindungen sollte es erlauben, M. Alzheimer und SDAT mit niedrigen Dosen zu therapieren, so daß kaum mit Nebenwirkungen zu rechnen ist, die nicht auf die Blockade von A^- Rezeptoren zurückzuführen sind.
Eine weitere Indikation für zentralwirksame Adenosin-A-j-Antagonisten ist die Depression. Der Therapieerfolg antidepressiver Substanzen scheint mit einer Aufregulation von A-j -Rezeptoren verbunden zu sein. A-|-Antagonisten können zur Aufregulierung von Adenosin-A-| -Rezeptoren führen und somit einen neuen Therapieansatz zur Behandlung von depressiven Patienten bieten.
Weitere Einsatzgebiete insbesondere für A2-selektive Adenosinantagonisten sind neurodegenerative Erkrankungen wie Morbus Parkinson und darüber hinaus die Migräne. Adenosin hemmt die Freisetzung von Dopamin aus zentralen synaptischen Endigungen durch Interaktionen mit Dopamin-D2-Rezeptoren. A2 Antagonisten steigern die Freisetzung und die Verfügbarkeit von Dopamin und bieten damit ein neues therapeutisches Prinzip zur Behandlung des M. Parkinson. 14
Bei der Migräne scheint eine über A2-Rezeptoren mednerte Vasodilatation cerebraler Gefäße mitbeteiligt zu sein Selektive A -Antagonιsten hemmen die Vasodilatation und können somit nutzlich zur Behandlung der Migräne sein
Auch zur Therapie penpherer Indikationen können Adenosinantagonisten Verwendung finden
Beispielsweise kann die Aktivierung von A-| -Rezeptoren in der Lunge zu einer Bronchokonstriktion fuhren Selektive Adenosin A-|- Antagonisten relaxieren die tracheale glatte Muskulatur, bewirken eine Bronchodilatation und können dadurch als Antiasthmamittel nutzlich sein
über die Aktivierung von A2-Rezeptoren kann Adenosin unter anderem eine respiratonsche Depression und Atemstillstand hervorrufen A2-Antagonιsten bewirken eine respiratonsche Stimulation Beispielsweise werden Adenosin- Antagonisten (Theophyllin) zur Behandlung der Atemnot und zur Vorbeugung des "plötzlichen Kindstodes" bei Frühgeburten eingesetzt
Wichtige Therapiefelder für Adenosin-Antagonisten sind ferner kardiovaskuläre Erkrankungen und Nierenerkrankungen
Am Herzen entfaltet Adenosin über die Aktivierung von A-| -Rezeptoren eine Hemmung der elektrischen und kontraktilen Aktivität Verbunden mit einer über A - Rezeptoren mediierten koronaren Vasodilatation wirkt Adenosin negativ chronotrop,- inotrop.-dromotrop, -bathmotrop, bradykard und erniedrigt das Herzminutenvolumen
Adenosin A-i-Rezeptor-Antagonisten vermögen durch Ischämie und nachfolgende Reperfusion bedingte Schädigungen am Herzen und an der Lunge zu verhindern Deshalb konnten Adenosinantagonisten zur Prävention oder frühen Behandlung von Ischamie-Reperfusions bedingten Schädigungen des Herzenz z B nach coronar Bypass-Chirurgie, Herztransplantation, Angioplastie oder thrombolytischer Therapie des Herzens und ähnlicher Eingriffe eingesetzt werden Entsprechendes gilt für die Lunge 15 An den Nieren bewirkt die Aktivierung von A-| -Rezeptoren eine Vasokonstriktion afferenter Arteriolen und dadurch bedingt einen Abfall des renalen Blutflusses und der glomerulären Filtration.
A-| Antagonisten wirken an der Niere wie starke kaliumsparende Diuretika und können somit zur Nierenprotektion sowie zur Behandlung von Oedemen, Niereninsuffizienz und akutem Nierenversagen eingesetzt werden.
Aufgrund des Adenosin-Antagonismus am Herzen und der diuretischen Wirkung können A-| -Antagonisten bei verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen therapeutisch wirksam eingesetzt werden wie z.B. bei Herzinsuffizienz, Arrhytmien (Bradyarrhytmien) assoziiert mit Hypoxie oder Ischämie, Überleitungsstörungen, Hypertonie, Ascites bei Leberversagen (hepato-renales Syndrom) und als Analgetikum bei Durchblutungsstörungen.
16 Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Analogieverfahren hergestellt werden. Eine allgemeine Synthesestrategie ist in Schema 1 dargestellt.
O O O H
I
Vorstufen Br ,N.
HN
Figure imgf000018_0001
HN
Figure imgf000018_0002
HN T
O" *N "NH, O' 'NH. O' N 'N
I
SG SG SG
1 2 3
0 -. ,RJ
O O FC
Figure imgf000018_0003
N
Figure imgf000018_0004
N
III HN IV HN V
// RT
O' "N NH„ O N' "N
I
SG SG 4
O RH O RH
R' /
Figure imgf000018_0005
N
"N R \ NN VII
R° VI R"
O' 'N "N I O" N
I SG H
6 7
SG: Schutzgruppe
O R4
I
: -R8
^N
R2 Rö
(I)
Figure imgf000018_0006
Schema 1 : 17 Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind beispielsweise dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
O R"
R'
~N
Figure imgf000019_0001
R°
O -"N
R"
(!') worin die gestrichelte Linie zwischen den Stickstoffatomen der allgemeinen Formel (I) die Existenz einer Doppelbindung in einer von zwei möglichen Positionen beschreibt, sodaß die Reste R4 und R5 nicht gleichzeitig vorhanden sein können und
worin die Reste R^ und R8 wie im einleitenden Teil der Beschreibung oder in den Ansprüchen definiert sind und
worin
R4 oder R5 Benzyl oder Mono-, Di- oder Trimethoxybenzyl bedeuten,
durch Umsetzung mit einem Elektrophil unter basischen, neutralen oder unter katalytischen Bedingungen entweder
a) direkt in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
O R
R'
'N
Figure imgf000019_0002
-N
R°
O N' -"N
R R-
(I) worin die Reste R^ , R2 und R8 wie im einleitenden Teil der Beschreibung oder in den Ansprüchen definiert sind und worin R4 oder R5 Benzyl oder Mono-, Di- oder Trimethoxybenzyl bedeuten, überführt und anschließend die Benzyl- bzw. die Mono-, Di- oder Trimethoxybenzyl-Gruppe unter hydrogenolytischen Bedingungen entfernt; 18 oder
b) zunächst in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I")
M R4
(I") worin die Reste R^ und R8 wie im einleitenden Teil der Beschreibung oder in den Ansprüchen definiert sind, worin R4 oder R5 Benzyl oder Mono-, Di- oder Trimethoxybenzyl bedeuten und
worin
R2' für einen C-i-Cß-Alkyl-, Cs-Cß-Alkenyl- oder Cs-Cß-Alkinyl-Rest steht, der durch CN, Halogen, C-i-Cß-Alkyloxy, -0-S02-CH3, -0-S02-CF3 oder -0-S0 -(p-C6H4)-CH3 substituiert ist,
überfuhrt, und diese anschließend durch Analogieverfahren in die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umwandelt
Die vorliegende Erfindung zielt ferner auf die als Intermediate bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Verwendung findenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I")
0 R4
R'
'N -M
R3 o" >r ^ 2 R5
R R
(I") wobei die gestrichelte Linie zwischen den Stickstoffatomen der allgemeinen
Formel (I") die Existenz einer Doppelbindung in einer von zwei möglichen Positionen beschreibt, sodaß die Reste R4 und R5 nicht gleichzeitig vorhanden sein können, worin die Reste R^ und R8 wie im einleitenden Teil der Beschreibung oder in den Ansprüchen definiert sind und worin 19 R2' Wasserstoff oder ein Ci -Cg-Alkyl-, Cs-Cß-Al enyl- oder Cs-Cß-Alkinyl-
Rest, der durch CN, Halogen, C-| -C6-Alkyloxy, -0-S0 -CH3, -0-S02-CF3 oder -0-S02-(p-C6H4)-CH3 substituiert ist;
R4 oder R5 Wasserstoff, Benzyl oder ein-, zwei- oder dreifach durch Methoxy substituiertes Benzyl, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze zur Herstellung von Wirkstoffen der allgemeinen Formel (I).
Erfindungsgemäß bevorzugt sind ferner die als Intermediate bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Verwendung findenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I"), worin
R2' Wasserstoff oder ein C-j-Ce-Alkyl-Rest, der durch CN, Chlor, Brom, lod,
C-|-C6-Alkyloxy, -0-S0 -CH3, -0-S02-CF3 oder -0-S02-(p-C6H4)-CH3 substituiert ist;
R4 oder R5 Wasserstoff, Benzyl oder ein-, zwei- oder dreifach durch Methoxy substituiertes Benzyl, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze zur Herstellung von Wirkstoffen der allgemeinen Formel (I).
20
Wesentliche Unterschiede der erfindungsgemäßen Vorgehensweise zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegenüber den aus dem Stand der Technik bereits bekannten Verfahren werden im folgenden experimentellen Teil anhand wichtiger Schlüsselschritte detailierter erläutert.
Über aus dem Stand der Technik bekannte Verfahren sind die für die erfindungsgemäßen Herstellverfahren als Ausgangsverbindungen dienenden 6-Aminouracile 1 zugänglich. Dabei ist die als "SG" bezeichnete Schutzgruppe in Position 1 des Aminouracils im Prinzip frei wählbar. Wesentlich für die Wahl der Schutzgruppe ist ihre Stabilität unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen der gemäß Schema 1 zu durchlaufenden Verfahrensschritte. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Verwendung von basenstabilen Schutzgruppen. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von selektiv im sauren Medium abspaltbaren Schutzgruppen, wie beispielsweise Mono-, Di- oder Trimethoxybenzyl- Schutzgruppen. Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung der para- Methoxybenzylschutzgruppe. Ein Verfahren zur Herstellung von 6-Amino-1 (p-methoxybenzyl)-uracil ist der WO 94/03456 zu entnehmen.
Stufe I: Die 6-Aminouracile 1 lassen sich durch Umsetzung mit einem Bromierungsmittel selektiv in die 6-Amino-5-bromuracile 2 überführen (Schema 1). Als Bromierungsmittel kommen gängige, im Handel erhältliche, Bromierungreagenzien in Betracht. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Verwendung von Br2. Zur Umsetzung werden die Aminouracile 1 in einem organischen Lösemittel oder Wasser, bevorzugt in einem polaren organischen Lösemittel, besonders bevorzugt in Methanoi, gelöst und unter Rühren und basischen Reaktionsbedingungen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +20°C, bevorzugt zwischen -10°C und 15°C, besonders bevorzugt bei 5-10°C, langsam mit dem zuvor genannten Bromierungsmittel versetzt. Bei konstanter Temperatur wird bis zum vollständigen Umsatz (0,5 bis 4 Stunden, bevorzugt 2 Stunden) gerührt und das Produkt als kristalliner Feststoff isoliert. Als Base kommen erfindungsgemäß Alkali- und Erdalkali-carbonate oder -hydrogencarbonate in Betracht. Bevorzugt sind die Carbonate und Hydrogencarbonate des Natriums, besonders bevorzugt ist Natriumhydrogencarbonat.
Stufe II:
Die Diaminouracile 3 werden durch Umsetzung der 6-Amino-5-bromuracile 2 mit dem entsprechenden Amin zugänglich (Schema 1 ). Als Amine sind sekundäre oder primäre Amine einsetzbar. Die Verwendung von primären Aminen ist allerdings im 21
Hinblick auf den weiteren Syntheseplan gemäß Schema 1 bevorzugt. Je nach Amin sind die Umsetzungen mit oder ohne ein inertes organisches Lösemittel durchführbar. Falls ein Lösemittel verwendet wird, sind erfindungsgemäß bevorzugt Tetrahydrofuran, Ethanol oder auch Dimethylformamid. Die Umsetzung erfolgt entweder bei erhöhter Temperatur oder bei Raumtemperatur. Die Wahl der
Reaktionstemperatur ist vom eingesetzten Lösemittel, falls verwendet, und/oder vom eingesetzten Amin abhängig. Erfindungsgemäß bevorzugt wird die Reaktion einleitend in einem Temperaturbereich von 40°C bis 100°C, besonders bevorzugt zwischen 60°C und 90°C, insbesondere bevorzugt bei ca. 80°C geführt. Nach 0,5 - 6 Stunden, bevorzugt nach 1 - 4 Stunden, besonders bevorzugt nach etwa 2 Stunden wird auf Raumtemperatur abgekühlt und bis zum vollständigen Umsatz (0,5 - 1 ,5 Tage, bevorzugt 14 - 18 Stunden) weitergerührt. Zur Aufarbeitung wird mit einem organischen Lösemittel, bevorzugt mit einem polaren, organischen Lösemittel, besonders bevorzugt mit Ethanol verdünnt, gegebenenfalls noch einmal aufgekocht und bei Raumtemperatur filtriert. Der erhaltene Feststoff kann beispielsweise über Kristallisation weiter gereinigt werden.
Stufe III:
Die Acylierung der Diaminouracile 3 zu den Monoacyldiaminouracilen 4 erfolgt unter Verwendung aktivierter Carbonsäurederivate (Schema 1 ). Unter aktivierten Carbonsäurederivaten sind erfindungsgemäß bevorzugt Carbonsäureester, Carbonsäureanhydride und Carbonsäurehalogenide zu verstehen. Von den letzteren sind Carbonsäurechloride und Carbonsäurebromide bevorzugt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösemittel oder Lösemittelgemisch in einem Temperaturbereich von - 20°C bis 20°C, bevorzugt zwischen -10°C und 10°C, besonders bevorzugt bei 0-5°C durchgeführt. Hierzu wird das Diaminouracil 3 im zuvor genannten Lösemittel bzw. Lösemittelgemisch, bevorzugt ein polares organisches Lösemittel, besonders bevorzugt ein aprotisches Lösemittel, insbesondere ein Halogenkohlenwasserstoff wie beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform, gegebenenfalls in Kombination mit beispielsweise Dimethylformamid, aufgenommen und unter Rühren auf die zuvor definierte Temperatur gebracht. Das zuvor genannte aktivierte Carbonsäurederivat wird gegebenenfalls nach vorherigem Basenzusatz langsam zugegeben. Bei konstanter Temperatur wird 0,5 bis 6 Stunden, bevorzugt 1 bis 4 Stunden, besonders bevorzugt etwa 2 Stunden gerührt. Als Base sind erfindungsgemäß organische Basen bevorzugt. Tertiäre Amine haben sich als besonders leistungsfähig erwiesen. Nach Ansäuern (beispielsweise mit wässriger HCI) wird filtriert und mit Wasser nachgewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit einem organischen Lösemittel, bevorzugt mit einem polaren Lösemittel, besonders bevorzugt mit einem Halogenkohlenwasserstoff extrahiert, getrocknet und eingeengt. Nach vollständigem 22
Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum werden die Verbindungen 4 als Rohprodukte erhalten und ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Die Acylierungsposition (5- oder 6-Stellung) ist für die Folgeumsetzung unerheblich. Sie wurde daher nicht exakt bestimmt. Der Einfachheit halber werden lediglich die Verbindungen 4 beschrieben, die in 5-Position acyliert wurden. Die entsprechenden 6-Acyl-Derivate sollen davon umfaßt sein.
Stufe IV:
Der Ringschluß zu den Xanthinderivaten 5 erfolgt ausgehend von den Monoacyldiaminouracilen 4_(Schema 1 ). Hierzu werden die Verbindungen 4 nach Basenzusatz in einem Lösemittel über einen Zeitraum von 1 bis 12 Stunden, bevorzugt 2 bis 8 Stunden, besonders bevorzugt 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird bis zum vollständigen Umsatz (1-7 Tage, bevorzugt 3-4 Tage) weitergerührt. Die so erhaltene Suspension wird abgekühlt, angesäuert und das Produkt 5 kristallisiert. Eine weitergehende Reinigung kann durch Umkristallisation oder Chromatographie erfolgen. Erfindungsgemäß kommen als Basen Alkali- oder Erdalkalihydroxide in Betracht. Die Hydroxide des Natriums, Lithiums, Kaliums sowie des Magnesiums, Calziums sind bevorzugt. Es können gegebenenfalls auch Gemische aus den letztgenannten Basen eingesetzt werden. Geeignete Lösemittel sind polare organische Lösemittel, bevorzugt Alkohole, die erfindungsgemäß auch im Gemisch mit Wasser Verwendung finden können.
Stufe V:
Die Einführung des Substituenten R1 ausgehend von den Xanthinderivaten 5 gelingt in Analogie zu literaturbekannten Verfahren (Schema 1 ). Hierzu werden die
Verbindungen 5 unter Basenzusatz in einem inerten Lösemittel bei Raumtemperatur mit den entsprechenden Elektrophilen versetzt und bis zum vollständigen Umsatz bei erhöhter Temperatur, bevorzugt bei 40 bis 60 °C, oder bei Raumtemperatur gerührt. Gegebenenfalls wird weitere Base und/oder weiteres Elektrophil nachgelegt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösemittel zum großen Teil im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen und sauer gestellt. Nach mehrfachem Extrahieren mit einem organischen und nicht mit Wasser mischbaren Lösemittel, bevorzugt ein Halogenkohlenwasserstoff, werden die gesammelten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Kristallisation, Kieselgelfiltration oder Chromatographie gereinigt. Erfindungsgemäß kommen als Basen Alkali- oder Erdalkalihydride in Betracht. Die Hydride des Natriums, Lithiums, Kaliums sowie des Magnesiums, Calziums sind bevorzugt. Geeignete inerte Lösemittel sind beispielsweise Dimethylformamid, Methylenchlorid sowie cyclische Ether wie 23
Tetrahydrofuran oder bevorzugt Dioxan. Ferner können als Base Alkali- oder Erdalkalialkoholate beispielsweise des Methanols, Ethanols, Isopropanols, n-, sec-, tert-Butylalkohols zum Einsatz kommen. Geeignete Alkali- und Erdalkalimetalle sind beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calzium. Erfindungsgemäß können ebenfalls Alkali- oder Erdalkalicarbonate des Lithiums, Natriums, Kaliums sowie des Magnesiums, Calziums, bevorzugt jedoch Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat verwendet werden. Als Elektrophile können beispielsweise Alkylhalogenide, bevorzugt Alkylbromide und Alkyliodide, Alkyltosylate, Alkylmesylate oder auch Alkyltriflate Verwendung finden.
Stufe VI:
Um breite Variationsmöglichkeiten des Substituenten in Position 3 des Xanthingrundkörpers zu gewährleisten, ist die Abspaltung der Schutzgruppe "SG" erforderlich (Schema 1 ). Die hierfür anzuwendenden Reaktionsbedingungen hängen naturgemäß von der Beschaffenheit der Schutzgruppe sowie der Beschaffenheit der anderen Substituenten der Xanthinstruktur ab. Aufgrund der Reaktionsbedingungen in den zuvor beschriebenen Syntheseschritten ist die Verwendung einer basenstabilen Schutzgruppe bevorzugt. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von säurelabilen Schutzgruppen. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Verwendung von Mono-, Di- oder Trimethoxybenzyl-Schutzgruppen. Besonders bevorzugt ist der Einsatz der Paramethoxybenzyl-Schutzgruppe.
Stufe VII:
In Anlehnung an literaturbekannte Anlogieverfahren ist die Einführung funktionalisierter Seitenketten R2 in Position 3 des Purinkörpers 7 möglich (Schema 1 ). Dabei handelt es sich bevorzugt um substituierte Alkylreste. Je nach gewünschtem Endprodukt schließt sich dem Alkylierungsschritt eine weitere Derivatisierung der Seitenkette R2 an. Eine Auswahl der erfindungsgemäß durchführbaren Synthesestrategien wird im Folgenden exemplarisch diskutiert. Die folgenden Erläuterungen dienen der Illustration ohne die Erfindung auf deren Umfang zu beschränken.
Stufe VII, Methodik 1.:
Durch Einführung einer Cyanoalkylgruppe werden ausgehend von den Xanthin- derivaten 7 die 3-Cyanoalkylxanthine 8 zugänglich (Schema 2, Schritt a). Hierzu werden die NH-freien Xanthine 7 in einem inerten Lösemittel, bevorzugt in einem aprotischen organischen Lösemittel, besonders bevorzugt in Dimethylformamid, gelöst und unter Rühren mit einer Base versetzt. Erfindungsgemäß kommen als Basen in erster Linie Alkali- oder Erdalkalicarbonate des Lithiums, Natriums, Kaliums 24 sowie des Magnesiums, Calziums, bevorzugt jedoch Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat in Betracht. Anschließend erfolgt die Zugabe des Elektrophils. Als Elektrophile können beispielsweise Cyanoalkylhalogenide, bevorzugt Cyanoalkylchloride, -bromide und -iodide oder auch Cyanoalkyltosylate, -mesylate oder auch -triflate Verwendung finden. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur geführt werden und ist in der Regel nach Ablauf eines Tages vollständig. Die Wahl der Reaktionsbedingungen ist naturgemäß stark von der Reaktivität des verwendeten Elektrophils abhängig. Nach vollständigem Umsatz wird das Lösemittel zum großen Teil im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in einem organischen und nicht mit Wasser mischbaren Lösemittel, bevorzugt ein
Halogenkohlenwasserstoff, aufgenommen. Nach Extrahieren mit Wasser wird die organische Phase getrocknet und im Vakuum vom Lösemittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Kristallisation, Kieselgelfiltration oder Chromatographie gereinigt.
O R"
R- N
"N
// R°
O •N
Figure imgf000026_0001
7 8
O R
R-
Figure imgf000026_0002
N
'N
// R
O" N' "N n = 1-6
Figure imgf000026_0003
NH. HN. ^O
10 R-
Schema 2:
Die anschließende Reduktion der Nitrilgruppe führt zu den Aminoalkylxanthinen 9 (Schema 2, Schritt b). Sie kann unter Verwendung eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel durchgeführt werden, wobei beispielsweise in Methanol, gegebenenfalls unter erhöhtem Wasserstoffdruck gearbeitet wird. Andererseits ist auch der Einsatz anderer Reduktionsmittel denkbar. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Verwendung von Boranen, besonders bevorzugt ist der Einsatz des Boran- Dimethylsulfid-Komplexes. Diese Umsetzung wird in einem inerten organischen 25 Lösemittel, bevorzugt in einem aprotischen Lösemittel, besonders bevorzugt in einem etherischen Lösemittel bei leicht erhöhter Temperatur oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach vollständigem Umsatz wird das überschüssige Reduktionsmittel mit Wasser zersetzt, das Lösemittel zum großen Teil im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in einem organischen und nicht mit Wasser mischbaren Lösemittel, bevorzugt in einem Halogenkohlenwasserstoff, aufgenommen. Nach Extrahieren mit Wasser wird die organische Phase getrocknet und im Vakuum vom Lösemittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Kristallisation, Kieselgelfiltration oder Chromatographie gereinigt. Die abschließende Transformation der Amino-Derivate 9 in die weitergehend funktionalisierten Carbonylamino-Derivate 10 (Schema 2, Schritt c) kann wie beispielsweise für Stufe V beschrieben (siehe oben) erfolgen. Entsprechend sind beispielsweise Säureamid-, Carbamat- oder auch Harnstoff-substituierte Xanthin- Derivate 10 erhältlich.
Stufe VII, Methodik 2:
Ausgehend von den Cyanoalkylxanthinen 8 sind durch Hydrolyse ferner die Carbonsäurederivate Y\_ synthetisierbar (Schema 3).
O RH
R- I
"N
Figure imgf000027_0002
RJ /
O N N
Figure imgf000027_0001
O
Figure imgf000027_0003
n = 1-6 11 NH.
Schema 3:
Stufe VII, Methodik 3:
Durch entsprechende Wahl des Alkylierungsreagenzes lassen sich die 3-NH-freien Xanthinderivate 7 in die Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkyl-substituierten Verbindungen
12 überführen (Schema 4, Schritt a). Hierzu kann beispielsweise wie bei Stufe V beschrieben (siehe oben) verfahren werden. Diese können als
Ausgangsverbindungen zur Darstellung der Halogenalkyl-Derivate 13 dienen, welche ihrerseits als Elektrophile in der Umsetzung mit primären oder sekundären Aminen zu den Strukturen ,14 Verwendung finden können. 26
0 O
R* R"
/
R- R!
~N N ~N
RJ R^
// /
O N -N O N I H OR
12
n = 1-6
Figure imgf000028_0001
13
Figure imgf000028_0002
Schema 4:
Stufe VII, Methodik 4: Die Halogenalkylderivate 13 können ferner als Ausgangsverbindungen zur Darstellung der Thio-Verbindungen 1_5 sowie der Sulfo-Derivate 16 dienen.
O R O R4 /
R- R '
~N N 'N
Figure imgf000028_0004
R
// R° /
O N O N^^N
( Hal ( S0 n = 1-6,
Figure imgf000028_0003
( θRe
13 15 16 Schema 5:
Stufe VII, Methodik 5:
Durch geeignete Wahl des Alkylierungsreagenzes sind ausgehend von den Xanthinderivaten 7 auch auf direktem Wege die Carbonsäureester 17 zugänglich (Schema 6), die ihrerseits über weitergehende Derivatisierungen einen Zugang zu den entsprechenden freien Carbonsäuren, Carbonsäureamiden etc. eröffnen. 27
0 O
R" R"
N
//
O' 'N N O^N^
H ( fτCOOAIkyl n = 1-6
17
Schema 6:
Anhand der folgenden Synthesebeispiele ausgewählter, erfindungsgemäßer Verbindungen soll die vorliegende Erfindung näher erläutert werden, ohne sie jedoch in Ihrem Umfang zu beschränken:
1) Svnthesebeispiele zu Stufe I:
6-Amino-5-brom-1(p-methoxybenzvπ-uracil 300 g 6-Amino-1 (p-methoxybenzyl)-uracil werden in 1200 ml Methanol aufgenommen und mit 105 g NaHC03 versetzt. Nach Abkühlen auf 5°C werden 66 ml Brom tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Nach vollständigem Umsatz (ca. 2 Stunden) wird die erhaltene Suspension abgesaugt, der Rückstand mit Methanol nachgewaschen (2 x 100 ml) und das Produkt in Form hellgelber Kristalle (374 g, 95%) isoliert (Schmp.:247°C).
2) Svnthesebeispiele zu Stufe II:
6-Amino-5-benzylamino-1 (p-methoxybenzvO-uracil
374 g 5-Brom-6-amino-1(p-methoxybenzyl)-uracil werden mit 1232g Benzylamin unter Rühren auf 80°C erhitzt. Nach 2 Stunden wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Vervollständigung des Umsatzes weitere 16 Stunden gerührt. Die so erhaltene Suspension wird mit 3900 ml Ethanol verdünnt, aufgekocht und nach Abkühlung filtriert. Das erhaltene Produkt wird mit kaltem Ethanol nachgewaschen (2 x 100 ml). Hellgelbe Kristalle (Schmp.:230-231°C); Ausbeute: 402 g (99%).
3) Svnthesebeispiele zu Stufe III:
6-Amino-5-(N-benzyl-N-pivalov0amino-1 (p-methoxybenzv0-uracil 53 g 6-Amino-5-benzylamino-1 (p-methoxybenzyl)-uracil werden in 1100 ml Dichlormethan und 130 ml Dimethylformamid suspendiert und auf 5°C gekühlt. Anschließend werden nacheinander 46,2 g Dimethylaminopyridin und 20,9 g
Pivalinsäurechlorid zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei konstanter Temperatur wird mit 4N HCI (aq.) bis zu pH=1 angesäuert, filtriert und mit Wasser gewaschen. 28 Die wäßrige Phase des Filtrats wird mit Dichlormethan extrahiert (2 x 200 ml) und die erhaltenen organischen Phasen werden vereinigt. Nach Trocknen der organischen Phase über MgSθ4 und Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum werden 38,3 g (58 %) rohes 5-(N-Pivaloyl-N-benzyl)amino-6-amino-1(p-methoxybenzyl)-uracil erhalten. Eine weitergehende Reinigung des Rohprodukts ist für die Folgeumsetzung nicht erforderlich.
6-Amino-5-(N-benzyl-N-(noradamantylcarbonyl))amino-1 (p-methoxybenzyl)-uracil 16,88 g 6-Amino-5-benzylamino-1 (p-methoxybenzyl)-uracil werden in 250 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 8,54 g Dimethylaminopyridin versetzt. Bei 3- 5°C wird tropfenweise eine Lösung aus 14,22 g Noradamantylcarbonsäurechlorid in 32 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 24 Stunden Rühren bei konstanter Temperatur wird die gelbliche Suspension über einen Zeitraum von 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend abgesaugt. Der abfiltrierte Rückstand wird 2 mal mit 2 N HCI (aq.) ausgerührt (je 30 min), filtriert und mit Wasser nachgewaschen. Der verbleibende Feststoff wird 5 Stunden bei 60°C getrocknet. Eine weitergehende Reinigung der so erhaltenen weißen Kristalle (Schmp. 295- 297°C) ist nicht erforderlich. Ausbeute: 20,35 g (85%).
6-Amino-5-(N-benzyl-N-(1 ( )-2-endo-5-Norbomen-2-vπcarbonyl))amino-1(p- methoxybenzvD-uracil
34,0 g 6-Amino-5-benzylamino-1 (p-methoxybenzyl)-uracil werden in 520 ml Dimethylformamid supendiert und mit 17 g Dimethylaminopyridin versetzt. Bei 5-10°C wird unter Rühren eine Lösung aus 23,8 g 1 (R^-enoO-δ-Norbornen^-yl- carbonsäurechlorid in 50 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktion langsam auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend 12 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit ca. 20 ml 4N HCI (aq.) angesäuert und die erhaltene Lösung in ca. 600 ml Wasser eingerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgekühlt, abgesaugt und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 39,6 g (74%; exo:endo-Gemisch); Schmp.: 252-254 °C;
4) Svnthesebeispiele zu Stufe IV:
7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(p-methoxybenzyl)-xanthin
53 g 5-(N-Pivaloyl-N-benzyl)amino-6-amino-1 (p-methoxybenzyl)-uracil werden in 704 ml Wasser und 355 ml Ethanol suspendiert und mit 150 ml 50%iger NaOH-Lösung (aq.) und 41 g Ca(OH)2 versetzt. Die erhaltene Suspension wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt und anschließend weitere 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit HCI-Lösung (aq., 4-6N) bis zu pH=2 angesäuert. Die Titelverbindung wird in Form gelber Kristalle isoliert (63,3 g; Schmp.: 170-172°C). 29
7-Benzyl-3-(p-methoxybenzvD-8-(1 -noradamantyl )-xanthin 600 mg 6-Amino-5-(N-benzyl-N-noradamantylcarbonyl-amino-1 (p-methoxybenzyl)- uracil werden in 7 ml Wasser und 3,5 ml Ethanol suspendiert und mit 0,41 g Ca(OH)2 und 1 ,5 ml NaOH-Lösung (50%-ig, aq.) versetzt. Die erhaltene Suspension wird 4 Stunden bis zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 6 ml Wasser zugegeben. Bei 15°C wird mit 11 ml 4N HCI (aq.) angesäuert. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 470 mg (81%); Schmp.: 186-188°C);
In analoger Weise wurde u.a. erhalten:
7-Benzyl-3-(p-methoxybenzyl)-8-(1 (R)-2-eπdo-5-norbornen-2-v0-xanthin Zur Abtrennung des exo-Nebendiastereomers wurde das Rohprodukt mit Dichlormethan:Methanol (95:5) an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 51%.
5) Svnthesebeispiele zu Stufe V:
7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(p-methoxybenzvn-1-n-propyl-xanthin
63,3 g 7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(p-methoxybenzyl)-xanthin werden in 1200 ml
Dimethylformamid suspendiert und mit 25,3 g K C03 versetzt. Nach tropfenweiser Zugabe von 20,6 ml n-Propylbromid wird 18 Stunden lang auf 50°C erwärmt. Anschließend erfolgt die Zugabe von 12 g K C03 und 10 ml n-Propylbromid. 6 Stunden später werden weitere 10 ml n-Propylbromid zugetropft. Nach weiteren 17 Stunden bei konstanter Temperatur wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert, der verbleibende Rückstand in Wasser (500 ml) aufgenommen und mit 4N HCI-Lösung (aq.) bis pH 1 angesäuert. Die erhaltene Suspension wird mit 500 ml Dichlormethan versetzt, die wässrige Phase wird abgetrennt und nochmals mit Dichlormethan extrahiert (3 x 500 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt (51 ,4 g, 74%) kann über Kieselgelfiltration (EthylacetafcCyclohexan 1 :1) gereinigt werden.
7-Benzyl-3-(p-methoxybenzyl)-8-(1-noradamantvπ-1-n-propyl-xanthin 470 mg 7-Benzyl-3-(p-methoxybenzyl)-8-(1-noradamantyl)-xanthin werden in 9 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 170 mg K2C03 versetzt. Nach tropfenweiser Zugabe von 0,11 ml n-Propylbromid wird die gelbe Suspension 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden weitere 100 mg K2C03 und 0,05 ml n-Propylbromid zugetropft. Nach 3 Stunden bei konstanter Temperatur wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert, der verbleibende Rückstand in 20 ml Dichlormethan und 10 ml Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit 30 Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum abdestilliert. Es verbleiben 520 mg (99%) der Titelverbindung in Form eines gelblichen Öls.
In analoger Weise wurde u.a. erhalten:
7-Benzyl-3-(p-methoxybenzyl)-8-(1 (/:?)-2-e ? yo-5-norbomen-2-yl)-1 -n-propyl-xanthin Ausbeute: 99%, zähes Öl (endo:exo-Verhältnis: 93:7).
6) Svnthesebeispiele zu Stufe VI:
7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-1 -n-propyl-xanthin
30,7 g 7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(p-methoxybenzyl)-1 -n-propyl-xanthin werden mit 150 ml Trifluoressigsäure versetzt und 23 Stunden bei 80°C gerührt. Die erhaltene dunkle Lösung wird auf 100 ml Eis gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über MgSθ4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Das verbleibende Rohprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 11 ,1 g (49%), hellgrüne Kristalle; Schmp.:180-182°C;
7-Benzyl-8-(1 -noradamantyl )-1 -n-propyl-xanthin 10,2 g 7-Benzyl-3-(p-methoxybenzyl)-8-(1-noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin werden in 3,5 ml Ethanol und 95,7 ml H2Sθ4 (90%-ig, aq.) aufgenommen und 20 Minuten bei 45°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf 200 g Eis gegeben und mit Dichlormethan (2 x 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSθ4 getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum abdestilliert. Die Reinigung des so erhaltenen Rohprodukts erfolgt durch Flashchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:Methanol 97:3). Ausbeute: 7,1 g (90%), farbloser amorpher Feststoff;
In analoger Weise wurde u.a. erhalten: 7-Benzyl-8-(1 (f?)-2-er?do-norbornan-2-yl)-1 -n-propyl-xanthin
Ausbeute: 90% (bezogen auf eingesetztes 7-Benzyl-3-(p-methoxybenzyl)-8-(1 (R)-2- endo-norbornan-2-yl)-1 -n-propyl-xanthin), farbloser amorpher Feststoff. 31 7.1. Svnthesebeispiele zu Stufe VII, Methodik 1 :
7.1. a. Alkylierungen
7-Benzyl-3-cyanomethyl-8-(1 -noradamantyl )-1 -n-propyl-xanthin 2,5 g 7-Benzyl-8-(1 -noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin werden in 55 ml
Dimethylformamid gelöst und mit 0,94 g K2Cθ3 versetzt. Bei Raumtemperatur erfolgt anschließend die Zugabe von 0,44 ml Chloracetonitril. Nach 1 ,5 Stunden Rühren bei gleichbleibender Temperatur wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSθ4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Es verbleiben 3,15 g eines gelben Öls, welches über Flashchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:Methanol 97:3) gereinigt wird. Ausbeute: 2,64 g (96%), gelbliches Öl;
In entsprechender Art und Weise wurde u.a. erhalten: 7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-cvanomethyl-1 -n-propyl-xanthin Ausbeute: 73%, Öl;
7-Benzyl-3-(2-cyanoethyl)-8-(1 -noradamantyl )-1 -n-propyl-xanthin 1 ,5 g 7-Benzyl-8-(1-noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin werden in 40 ml
Dimethylformamid gelöst und mit 0,57 g K2Cθ3 versetzt. Bei Raumtemperatur erfolgt anschließend die Zugabe von 0,33 ml 3-Brompropionitril. Nach beendeter Zugabe wird auf 100°C erwärmt. Die Umsetzung ist nach 16 Stunden bei 100°C vollständig und wird zur Aufarbeitung auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösemittel wird im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSθ4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Es verbleiben 3,15 g eines gelben Öls, welches über Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:Methanol 97:3) gereinigt wird. Ausbeute: 1 ,19 g (70%), gelbliches Öl;
In entsprechender Art und Weise wurde u.a. erhalten: 7-Benzyl-3-(2-cvanoethyl)-8-(1 (R)-2-endo-norbornan-2-yl)-1 -n-propyl-xanthin Ausbeute: 70%, gelbliches Öl;
7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(2-cyanoethyl)-1 -n-propyl-xanthin Ausbeute: 53%, gelbliches Öl; 32 7.1. b. Reduktion
3-(2-Aminoethyl)-7-benzyl-8-(1 -noradamantyl )-1 -n-propyl-xanthin 2,64 g 7-Benzyl-3-cyanomethyl-8-(1-noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei Raumtemperatur werden tropfenweise 5 ml Boran- Dimethylsulfid-Komplex (2M-Lösung in THF) zugesetzt und bis zum vollständigen Umsatz weiter gerührt (4 Tage). Zur Zersetzung des überschüssigen Reduktionsreagenzes wird der Ansatz in einem Eisbad gekühlt und langsam mit Wasser versetzt. Das Lösemittel wird im Vakuum abdestilliert, der verbleibende Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über MgS04 wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand (2,4 g eines gelben Öles) an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan:Methanol 19:1 ). Ausbeute: 1 ,8 g (67%), gelbes Öl;
In analoger Art und Weise wurde u.a. hergestellt:
3-(2-Aminoethyl)-7-benzyl-8-(tert.-butyl)-1 -n-propyl-xanthin Ausbeute: 93%, farbloses Öl;
7.1. c. Acylierung 3-(2-Acetamidoethyl)-7-benzyl-8-(1 -noradamantyl )-1 -n-propyl-xanthin
1 ,8 g 3-(2-Aminoethyl)-7-benzyl-8-(1-noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 0,64 ml Pyridin versetzt. Nach Kühlung auf 8-10°C werden 0,31 ml Acetylchlorid zugetropft und es wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wird mit Wasser und 1 N HCI (aq.) gewaschen, die organische Phase abgetrennt und über MgSθ4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende farblose und amorphe Feststoff (2,0 g) wird durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan.Methanol 19:1 ) gereinigt. Ausbeute: 1 ,73 g (82%), farbloser, amorpher Feststoff;
In analoger Art und Weise wurde u.a. hergestellt:
3-(2-Acetamidoethyl )-7-benzyl-8-(tert. -butyl )-1 -n-propyl-xanthin Ausbeute: 36%, farbloses Öl; 33 7.2. Svnthesebeispiele zu Stufe VII, Methodik 2:
7-Benzyl-3-(2-carbamoylethyl)-8-(1 -noradamantyl )-1 -n-propyl-xanthin 390 mg 7-Benzyl-3-(2-cyanoethyl)-8-(1 -noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin werden in 1 ,8 ml H S04 (konz.) gelöst und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur 5 Aufarbeitung wird der Ansatz abgekühlt, mit 5 g Eis versetzt und 2 mal mit
Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSθ4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Rohprodukt (400 mg amorpher, farbloser Feststoff) wird durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:Methanol 19:1 ) gereinigt. Ausbeute: 0,32 g (74%), amorpher, w farbloser Feststoff.
In entsprechender Art und Weise wurden u.a. erhalten: 7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(2-carbamoylethyl)-1 -n-propyl-xanthin Ausbeute: 83%, farblose Kristalle; Schmp.: 180-181 °C;
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7-Benzyl-3-(2-carbamoylethyl)-8-(1 (R)-2-e/?c o-norbornan-2-yl)-1 -n-propyl-xanthin Ausbeute: 97%, farbloser, amorpher Feststoff;
7.3.) Svnthesebeispiele zu Stufe VII, Methodik 3:
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7.3.a. Alkylierung
7-Benzyl-3-(3-methoxypropyl)-8-(1 -noradamantyl )-1 -n-propyl-xanthin
2,0 g 7-Benzyl-8-(1-noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 0,87 g K2Cθ3 wird auf 50°C
25 erhitzt und 20 min gerührt. Bei 40°C werden 6,0 mmol 3-Methoxypropylmesylat zugetropft. Nach Erwärmen auf 50°C wird 7 Stunden gerührt. Nach weiteren 16 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSθ4 getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum 0 abdestilliert. Das zurückbleibende Rohprodukt (2,8 g) wird durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:Methanol 97:3) gereinigt. Ausbeute: 1 ,85 g (79%), farbloses Öl;
In Analogie zu vorstehend genanntem Verfahren wurde u.a. hergestellt: 35 7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(3-methoxypropyl)-1 -n-propyl-xanthin Ausbeute: 50%, gelbes Öl; 34 7-Benzyl-3-(2-hvdroxyethyl)-8-(1 -noradamantyl )-1 -n-propyl-xanthin 0,5 g 7-Benzyl-8-(1-noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 0,19 g K Cθ3 wird auf 15 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend tropfenweise 2-Jodethanol (0,11 ml) 5 zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert, der verbleibende Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und die so erhaltene organische Phase mit Wasser gewaschen und über MgSθ4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum verbleiben 0,96 g (99%) eines gelben Öls, welches ohne w weitere Reinigung weiter umgesetzt werden kann.
In Analogie zu vorstehend genanntem Verfahren wurde u.a. hergestellt: 7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(2-hvdroxyethyl)-1 -n-propyl-xanthin Ausbeute: 99%, gelbes Öl;
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7.3.b. Halogenierung
7-Benzyl-3-(3-iod-propyl)-8-(1 -noradamantyl )-1 -n-propyl-xanthin
1 ,85 g 7-Benzyl-3-(3-methoxypropyl)-8-(1-noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin werden in 40 ml Acetonitril gelöst und anschließend mit 8,8 g Nal und 3,12 ml 0 Trimethylchlorsilan versetzt. Die erhaltene Suspension wird zum Rückfluß erhitzt und so 3 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wird die gelbe Suspension nach Abkühlen mit 100 ml Wasser verdünnt und 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumthiosulfatlösung (10%-ig) gewaschen, über MgSθ4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die verbleibenden 2,3 g eines 5 farblosen Öles werden zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan:Methanol 97:3). Ausbeute: 2,1 g (94%), farbloses Öl;
In Analogie zu vorstehend genanntem Verfahren wurde u.a. hergestellt: 7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(3-iod-propyl)-1 -n-propyl-xanthin 0 Ausbeute: 90%, zähes, gelbliches Öl;
3-(2-Jodethyl)-8-(1 -noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin
2,21 g 3-(2-Hydroxyethyl)-7H-8-(1-noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin werden mit 12 ml Toluol, 1.19 g Tetrajodmethan und 0,59 g Triphenylphosphin zusammengegeben 5 und 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird der Ansatz mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und einmal mit Wasser und einmal mit Natriumthiosulfatlösung (10%-ig) gewaschen. Die organischen Phase wird anschließend über MgSθ4 getrocknet, das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und 35 der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan:Methanol 97:3). Ausbeute: 2,25 g (76%), farbloser, amorpher Feststoff;
8-(tert.-Butyl)-3-(2-iod-ethyl)-1 -n-propyl-xanthin
1 ,7 g 8-(tert.-Butyl)-3-(2-hydroxyethyl)-1 -n-propyl-xanthin werden in 7 ml Dichlormethan gelöst, auf 5°C abgekühlt und nacheinander mit 1 ,7 g Triphenylphosphin und 0,8 g Jodcyan versetzt. Nach beendeter Zugabe wird langsam bis zum Rückfluß erhitzt, 8 Stunden bei konstanter Temperatur gerührt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur weitere 12 Stunden gerührt. Die Suspension wird mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organischen Phase wird anschließend über MgSθ4 getrocknet, das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand (3,4 g) an Kieselgel flashchromatographiert (Dichlormethan:Methanol 99:1 ). Ausbeute: 0,8 g (34%), farbloser, amorpher Feststoff;
7.3. c. Aminierung
7-Benzyl-3-(3-(N-morpholino)propyl)-8-(1-noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin
2,1 g 7-Benzyl-3-(3-jod-propyl)-8-(1-noradamantyl)-1-n-propyl-xanthin werden in 110 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0,72 g Natriumhydrogencarbonat und 0,36 ml Morpholin auf 100°C erwärmt und 2 Stunden bei konstanter Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert, der verbleibende Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und die so erhaltene organische Phase mit Wasser gewaschen und über MgSθ4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum verbleiben 2,09 g eines hellbraunen Öls, welches zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert wird (Dichlormethan:Methanol 19:1 ). Ausbeute: 1 ,19 g (50%), gelbes Öl;
In Analogie zu vorstehend genanntem Verfahren wurde u.a. hergestellt: 7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(3-(N-morpholino)propyl)-1 -n-propyl-xanthin Ausbeute: 68%, gelbliches Öl;
7.4. Svnthesebeispiele zu Stufe VII, Methodik 4:
7.4.a. Sulfidbildung
3-(2-(2-Hydroxyethylmercapto)ethyl)-8-(1 -noradamantyl )-1 -n-propyl-xanthin Zu einer Lösung von 0,56 g KOH in 80 ml Ethanol werden langsam 2,25 g 3-(2-Jodethyl)-8-(1-noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin gegeben. Unter Rühren werden anschließend 0,32 ml 2-Mercaptoethanol zugetropft und der Ansatz wird 2 Stunden 36 zum Ruckfluß erhitzt Zur Aufarbeitung wird das Losemittel im Vakuum abdestilliert, der verbleibende Ruckstand in 28 ml 2 N HCI (aq ) aufgenommen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSθ4 getrocknet Nach Abdestillieren des Losemittels im Vakuum verbleiben 2,1 g eines hellbraunen Ols, welches zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert wird (Dichlormethan Methanol 97 3) Ausbeute 1 ,23 g (61 %), weißes Ol,
In Analogie zu vorstehend genanntem Verfahren wurde u a hergestellt 8-(tert -Butyl)-3-(2-(2-hvdroxyethylmercapto)ethyl)-1-n-propyl-xanthιn Ausbeute 69%, farbloses Ol,
7.4.b. Sulfonbildung
3-(2-(2-Hvdroxyethylsulfonyl)ethyl)-8-(1 -noradamantyl )-1-n-propyl-xanthιn
2,9 g neutrales Aluminiumoxid werden mit 0,58 ml Wasser versetzt und solange geschüttelt, bis ein feines Pulver entsteht Anschließend werden 40 ml
Dichlormethan, 5,27 g Oxon [= 2KHSO5 x KHSO4 x K2HSθ4J und eine Losung aus 1 ,23 g 3-(2-(2-Hydroxyethylmercapto)ethyl)-8-(1 -noradamantyl)- 1 -n-propyl-xanthin zugesetzt und die erhaltene Mischung wird 1 ,5 Stunden bis zum Ruckfluß erhitzt Zur Aufarbeitung wird der Ansatz nach Abkühlen filtriert, die abgetrennten Feststoffe werden mit 300 ml Dichlormethan/Methanol (1 1 ) grundlich nachgewaschen und das erhaltene Filtrat wird im Vakuum eingeengt Der verbleibende Ruckstand (1 ,46 g) wird mit Ether verrieben und anschließend über eine Kieseigelsaule chromatographiert (Dichlormethan Methanol 19 1 ) Ausbeute 1 ,13 g (87%), farblose Kristalle, Schmp 220-222°C,
In Analogie zu vorstehend genanntem Verfahren wurde u a hergestellt 8-(tert -Butyl)-3-(2-(2-hvdroxyethylsulfonyl)ethyl)-1 -n-propyl-xanthιn Ausbeute 19%, farblose Kristalle, Schmp 172-173°C,
3-(2-(2-Hvdroxyethylsulfonyl)ethyl)-8-(1 (R)-2-enc/o-norbornan-2-yl)-1 -n-propyl-xanthιn Ausbeute 53%, farblose Kristalle, Schmp 182-184°C,
7.4.c. Acylierung
3-(2-(2-Acetyloxyethylsulfonyl)ethyl)-8-(1 -noradamantyl )-1-n-propyl-xanthιn 750 mg 3-(2-(2-Hydroxyethylsulfonyl)ethyl)-8-(1-noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthιn werden in 20 ml Dichlormethan suspendiert, mit 0,24 g Dimethylaminopyridin versetzt und auf 5°C abgekühlt Bei 5-7°C werden tropfenweise 0,13 ml Acetylchlond zugetropft Nach einer weiteren Stunde bei konstanter Temperatur wird nach 37 Erwärmen auf Raumtemperatur noch eine Stunde nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz zweimal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSθ4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum verbleiben 0,8 g des Rohprodukts, welches zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert wird (Dichlormethan:Methanol 97:3).
Ausbeute: 500 mg (60%), weiße Kristalle; Schmp.: 185-187°C;
In Analogie zu vorstehend genanntem Verfahren wurde u.a. hergestellt: 3-(2-(2-Acetyloxyethylsulfonyl)ethyl)-8-(tert.-butyl)-1 -n-propyl-xanthin Ausbeute: 60%, farblose Kristalle; Schmp.: 170°C;
3-(2-(2-Acetyloxyethylsulfonyl)ethvπ-8-(1 (R)-2-eπ o-norbornan-2-yl)-1-n-propyl- xanthin
Ausbeute: 38%, farblose Kristalle; Schmp.: 164-167°C;
7.5. Svnthesebeispiele zu Stufe VII, Methodik 5:
7.5.a. Alkylierung
7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(2-methoxycarbonylethyl)-1 -n-propyl-xanthin 5,0 g (14,7 mmol) 7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-1 -n-propyl-xanthin werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 5,36 g K2Cθ3 werden 19,6 mmol 3-Methansulfonyl-propionsäuremethylester bei Raumtemperatur zugegeben und anschließend auf 90-100°C erhitzt. Nach ca. 20 Stunden bei konstanter Temperatur wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:Methanol 97:3) gereinigt. Ausbeute: 4,6 g (73%), gelbes Öl;
7.5.b. Derivatisierung
7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(2-carboxyethyl)-1 -n-propyl-xanthin 4,6 g (10,8 mmol) 7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(2-methoxycarbonylethyl)-1 -n-propyl- xanthin werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und nacheinander unter Rühren mit 120 ml Wasser und 3,24 g LiOHxH20 versetzt. Nach ca. 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf etwa 5°C abgekühlt und mit 2N HCI (aq.) auf pH 5 eingestellt. Das organische Lösemittel wird im Vakuum weitesgehend abdestilliert und die zurückbleibende wässrige Phase 2 mal mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über MgSθ4 getrocknet und 38 das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan:Methanol 90:10) gereinigt. Ausbeute: 3,1 g (88%), amorpher Feststoff;
7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(2-(4-methylpiperazin-1-vπcarbonylethyl)-1-n-propyl-xanthin 0,7 g (1 ,7 mmol) 7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(2-carboxyethyl)-1 -n-propyl-xanthin werden in 20 ml Dimethylformamid aufgenommen und nacheinander mit 0,19 ml N-Methylpiperazin und 0,31 ml N-Ethyl-diisopropylamin versetzt. Bei Raumtemperatur werden anschließend 0,54 g TBTU (2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat) hinzugegeben. Nach ca. 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand in 100 ml Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser (50 ml) und ges. NaCI-Lösung (50 ml aq.) gewaschen, über MgS04 getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum abdestilliert. Ausbeute: 0,8 g (95%), gelbes Öl;
7.6. Hvdrogenolyse von N-Benzylschutzαruppen
Allgemeine Arbeite Vorschrift A:
3,3 mmol N-Benzylverbindung werden in 80 ml Methanol gelöst und nacheinander mit 52 mmol Ammoniumformiat und 1 ,32 g Pearlman-Katalysator versetzt. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz bis zum vollständigen Umsatz bis zum Rückfluß erhitzt und heiß über Kieselgur abgesaugt. Das erhaltene Filtrat wird bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand, falls erforderlich, durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift B:
0,01 Mol N-Benzylverbindung werden zusammen mit 0,5 g Palladium auf Aktivkohle oder Pearlman-Katalysator in Methanol, Tetrahydrofuran oder in Eisessig unter Druck und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur bis zum vollständigen Umsatz hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand, falls erforderlich, durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt.
Nach diesen Verfahren wurden u. a. die folgenden Verbindungen erhalten: 39
3-(2-Acetamidoethyl)-8-(1 -noradamantyl)- 1 -n-propyl-xanthin
Ausbeute: 80 %; weiße Kristalle; Schmp.: 241-244°C; Methode A;
Edukt: 3-(2-Acetamidoethyl)-7-benzyl-8-(1 -noradamantyl)- 1 -n-propyl-xanthin;
3-(2-Acetamidoethyl)-8-(tert.-butyl)-1-n-propyl-xanthin
Ausbeute: 99 %; weiße Kristalle; Schmp.: 194-195°C; Methode A; Edukt: 3-(2-Acetamidoethyl)-7-benzyl-8-(tert.-butyl)-1 -n-propyl-xanthin;
3-^2-(N-Acetyl-N-methylamino)ethyl)-8-(tert.-butyl)-1-n-propyl-xanthin Ausbeute: 61 %; weiße Kristalle; Schmp.: 149-152°C; Methode A;
Edukt: 3-(2-(N-Acetyl-N-methylamino)ethyl)-7-benzyl-8-(tert.-butyl)-1-n-propyl- xanthin;
3-(2-Carbamoylethyl)-8-(1 -noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin Ausbeute: 89 %; weiße Kristalle; Schmp.: 260-261 °C; Methode A;
Edukt: 7-Benzyl-3-(2-carbamoylethyl)-8-(1 -noradamantyl)- 1 -n-propyl-xanthin;
8-(tert.-Butyl)-3-(2-Carbamoylethyl)-1-n-propyl-xanthin Ausbeute: 82 %; weiße Kristalle; Schmp.: 233-234°C; Methode A; Edukt: 7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(2-carbamoylethyl)-1 -n-propyl-xanthin;
3-f2-Carbamoylethyl)-8-(1 (R)-2-endo-norbornan-2-yl)-1-n-propyl-xanthin Ausbeute: 72 %; weiße Kristalle; Schmp.: 249-251 °C; Methode A; Edukt: 7-benzyl-3-(2-carbamoylethyl)-8-(1 (f?)-2-er?do-norbornan-2-yl)-1 -n-propyl- xanthin;
8-(tert.-ButvO-3-(2-hvdroxyethyl)-1-n-propyl-xanthin
Ausbeute: 89 %; amorpher, farbloser Feststoff; Methode A;
Edukt: 7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(2-hydroxyethyl)-1 -n-propyl-xanthin;
8-(tert.-butvπ-3-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)carbonylethyl)-1-n-propyl-xanthin Ausbeute: 72 %; farbloser Feststoff; Schmp.: 161-163°C; Methode A; Edukt: 7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(2-(4-methylpiperazin-1 -yl)carbonylethyl)-1 -n-propyl- xanthin;
8-(tert.-butyl)-3-(2-N-morpholinocarbonylethyl)-1-n-propyl-xanthin
Ausbeute: 65 %; farbloser Feststoff; Schmp.: 135-137°C; Methode A;
Edukt: 7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(2-(N-morpholino)carbonylethyl)-1 -n-propyl-xanthin; 40 8-(tert.-butyl)-3-(2-N1N-dimethylaminocarbonylethyl)-1-n-propyl-xanthin Ausbeute: 83 %; farbloser Feststoff; Schmp.: 176-178°C; Methode A; Edukt: 7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(2-N,N-dimethylaminocarbonylethyl)-1 -n-propyl- xanthin;
3-(2-Hydroxyethyl)-8-(1 -noradamantyl )-1 -n-propyl-xanthin
Ausbeute: 40 %; amorpher, farbloser Feststoff; Methode B;
Edukt: 7-Benzyl-3-(2-hydroxyethyl)-8-(1-noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin;
3-(3-(N-Morpholino)propyl)-8-(1 -noradamantyl )-1 -n-propyl-xanthin Ausbeute: 59 %; farblose Kristalle; Schmp.: 206-207°C; Methode B; Edukt: 7-Benzyl-3-(3-(N-morpholino)propyl)-8-(1 -noradamantyl)-1 -n-propyl-xanthin;
8-(tert.-Butyl)-3-(3-(N-morpholino)propyl)-1 -n-propyl-xanthin Ausbeute: 61 %; farblose Kristalle; Schmp.: 172-173°C; Methode B;
Edukt: 7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(3-(N-morpholino)propyl)-1 -n-propyl-xanthin;
41 Gemäß den zuvor beschriebenen Verfahren oder in Anlehnung an Analogieverfahren können die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Rl =n-Propyl und R4 oder R5=Wasserstoff hergestellt werden
O R
7 /
R' 1
Figure imgf000043_0001
R°
3
O N' ~N
9 \
R' R°
(I)
Tabelle 1
Nr -R2 -R8 Chemische Bezeichnung
-(CH2)2-S02-(CH2)2θAc 3-(2-(2-Acetyloxyethyl)-sulfonyl-
-tert -Butyl ethyl)-8-(tert -butyl)-1-n-propyl- xanthin
-(CH2)2-Sθ2-(CH2)2θH 8-(tert -Butyl)-3-(2-(2-hydroxyethyl)-
-tert -Butyl sulfonylethyl)-1-n-propyl-xanthιn
-(CH2)2-CONH2 8-(tert -Butyl)-3-(2-carbamoylethyl)-
-tert -Butyl 1-n-propyl-xanthιπ
-(CH2)2-NHAc 3-(2-Acetamιdoethyl)-8-(tert -butyl )-
-tert -Butyl 1-n-propyl-xanthιn
8-(tert -Butyl )-3-(3-(N-morp olιno)
-tert -Butyl propyl )-1 -n-propyl-xanthin
Figure imgf000043_0002
O 8-(tert -Butyl)-3-(2-(N-acetyl-N-
-tert -Butyl methyl)amιnoethyl)-1-n-propyl- Me xanthin Me
O 8-(tert -Butyl )-3-(2-(N-ιsopropιonyl-
-tert -Butyl
Me N-methyl)amιnoethyl)-1-n-propyl-
N i
Figure imgf000043_0003
xanthin
Me Me
8 8-(tert -Butyl )-3-(2-(N-ιsopropιonyl)-
-tert -Butyl amιnoethyl)-1 -n-propyl-xanthin
Figure imgf000043_0004
42
Nr. -R2 -R3 Chemische Bezeichnung
8-(tert -Butyl )-3-(2-(N-morpholιno) o -tert -Butyl carbonylet yl)-1 -n-propyl-xanthιn
X^ N
O
.Me
10 8-(tert.-Butyl)-3-(2-(4-methyl-
N -tert -Butyl pιperazιn-1-yl)carbonylethyl)-1-π-
N propyl-xanthin
O
1 1 .Me 8-(tert.-Butyl)-3-(3-(4-methyl-
-tert.-Butyl pιperazιn-1-yl)propyl)-1 -n-propyl-
Figure imgf000044_0001
Y xaanntthhiinn
Me
12 i 8-(tert.-Butyl)-3-(2-(N,N-dιmethyl-
-tert.-Butyl
NU amino)carbonylethyl)-1 -n-propyl-
Me xanthin o
13 8-(tert.-Butyl)-3-(2-(4-pyπdyl)ethyl)-
-tert.-Butyl 1-n-propyl-xanthιn
Figure imgf000044_0002
14 -(CH2)2-Sθ2-(CH2)2θAc 3-(2-(2-Acetyloxyethyl)-sulfonyl- ethyl)-8-(1 (,RJ-2-enc/o-5-norbornen- 2-yl)-1 -n-propyl-xanthin
Figure imgf000044_0003
15 -(CH2)2-S02-(CH2)2OH 3-(2-(2-Hydroxyethyl)-sulfonyl-ethyi)- 8-(1 (Rj-2-encfo-5-norbornen-2-yl)-1 - n-propyl-xanthin
Figure imgf000044_0004
16 -(CH2)2-CONH2 3-(2-Carbamoylethyl)-8-(1 (R)-2- e/ιdo-5-norbomen-2-yl)-1 -n-propyl- xanthm
Figure imgf000044_0005
17 -(CH2)2-NHAc 3-(2-Acetamιdoethyl)-8-(1 (R)-2- endo-5-norbornen-2-yl)-1-n-propyl- xanthin
Figure imgf000044_0006
18 3-(3-N-Morpholιnopropyl)-8-(1 fRJ-2- endo-5-norbornen-2-yl)-1-n-propyl-
Figure imgf000044_0007
xanthm
Figure imgf000044_0008
0
19 3-(2-(N-Acetyl-N-methyl)amιno- ethyl)-8-(1 ('R -2-enc/o-5-norbornen-
*N Me 2-yl)-1-n-propyl-xanthιn
Figure imgf000044_0009
Me
20 o 3-(2-(N-lsopropιonyl-N-methyl)
Me amιnoethyl)-8-(1 (R)-2-endo-5-
N i
Figure imgf000044_0010
norbornen-2-yl)-1 -n-propyl-xanthιn
Figure imgf000044_0011
Me Me 43
-R2 -R8 Chemische Bezeichnung
o 3-(2-(N-lsopropιonyl)amιnoethyl)-8-
Me (1 (Rj-2-encfo-5-norbornen-2-yl)-1 -n-
N i
Figure imgf000045_0001
propyl-xanthin
Figure imgf000045_0002
H Me
3-(2-(N-Morpholιno)carbonylethyl)-8-
O (1 RJ-2-en yo-5-norborπen-2-yl)-1-n-
N propyl-xanthin
Figure imgf000045_0003
o
,Me 3-(2-(4-Methylpιperazιn-1-yl)carbo-
N nylethyl)-8-(1 ('R;-2-enc/o-5-norbor- nen-2-yl)-1 -n-propyl-xanthin
Figure imgf000045_0004
o
3-(3-(4-Methylpιperazιn-1 -yl)propyl)- 8-(1 (RJ-2-encfo-5-norbornen-2-yl)-1-
Figure imgf000045_0005
n-propyl-xanthin
Figure imgf000045_0006
Me 3-(2-(N,N-Dιmethyl-amιno)carbonyl-
^Y ethyl)-8-(1 fRy)-2-eπdo-5-norbomen-
Me 2-yl)-1 -n-propyl-xanthin
Figure imgf000045_0007
O
8-(1 ('R -2-e )co-5-Norbornen-2-yl)-3- (2-(4-pyπdyl)ethyl)-1 -n-propyl-
Figure imgf000045_0008
xanthin
Figure imgf000045_0009
-(CH2)2-S02-(CH2)2OAc 3-(2-(2-Acetyloxyethyl)sulfonyl- ethyl)-8-(1 (7? -2-endo-norboman-2- yl)-1 -n-propyl-xanthin
Figure imgf000045_0010
-(CH2)2-S02-(CH2)2OH 3-(2-(2-Hydroxyethyl)sulfonylethyl)- 8-(1 (7?j-2-encfo-norbornan-2-yl)-1-n- propyl-xanthin
Figure imgf000045_0011
-(CH2)2-CONH2 3-(2-Carbamoylethyl)-8-(1 (R)-2- encfo-norbornan-2-yl)-1 -n-propyl- xanthin
Figure imgf000045_0012
-(CH2)2-NHAc 3-(2-Acetamιdoethyl)-8-(1 (R)-2- endo-norbornan-2-yl)-1-n-propyl- xanthin
Figure imgf000045_0013
3-(3-N-Morpholιnopropyl)-8-(1 ('R -2- encfo-norbornan-2-yl)-1 -n-propyl-
Figure imgf000045_0014
xanthin
Figure imgf000045_0015
X 0 3-(2-(N-Acetyl-N-methyl)amιno- ethyl)-8-(1 ('Rj-2-eA7c o-norbornan-2-
~N Me yl)-1-n-propyl-xanthιn
Figure imgf000045_0016
Me 44
Nr. -R2 -R3 Chemische Bezeichnung
o
33 3-(2-(N-lsopropιonyl-N-methyl)amι-
Me noethyl)-8-(1 ('RJ-2-enc o-norbornan-
N i
Figure imgf000046_0001
2-yl)-1-n-propyl-xanthιn
Figure imgf000046_0002
Me Me
34 O 3-(2-N-lsopropιonylamιnoethyl)-8-
Me (1 (RJ-2-endo-norbornan-2-yl)-1-n-
N i
Figure imgf000046_0003
propyl-xanthin
Figure imgf000046_0004
H Me
35 3-(2-(N-Morpholιnocarbonyl)ethyl)- (1 (,R)-2-endo-norbornan-2-yl)-1 -n-
Figure imgf000046_0005
propyl-xanthin
Figure imgf000046_0006
o
36 .Me 3-(2-(4-Methylpιperazιn-1 -yl-carbo-
N nyl)ethyl)-8-(1 (R)-2-er)do-norbornan-
N 2-yl)-1-n-propyl-xanthιn
Figure imgf000046_0007
O
37 3-(3-(4-Methylpιperazιn-1-yl)- propyl)-8-(1 ('RJ-2-endo-norbornan-2-
Figure imgf000046_0008
yl)-1-n-propyl-xanthιn
Figure imgf000046_0009
Me
38 3-(2-(N,N-Dιmethylamιnocarbonyl)- ethyl)-8-(1 ('RJ-2-endo-norbornan-2-
Me yl)-1 -n-propyl-xanthin
Figure imgf000046_0010
o
39 8-(1 ('R;-2-endo-Norbornan-2-yl)-1-n- propyl-3-(2-(4-pyrιdyl)ethyl)-xanthιn
Figure imgf000046_0011
Figure imgf000046_0012
40 -(CH2)2-S02-(CH2)2θAc - 3-(2-(2-Acetyloxyethyl)sulfonylethyl)- 8-( 1 -noradamantyl )-1 -n-propyl- xanthin
41 -(CH2)2-S02-(CH2)2OH 3-(2-(2-Hydroxyethyl)sulfonylethyl)- 8-(1 -noradamantyl )-1-n-propyl-
^ xanthin
42 -(CH2)2-CONH2 3-(2-Carbamoylethyl)-8-(1-norada-
Ä mantyl)-1-n-propyl-xanthιn
43 -(CH2)2-NHAc - 3-(2-(2-Acetamιdoethyl)-8-(1 - noradamantyl )-1 -n-propyl-xanthιn
44 3-(3-(N-Morpholιnopropyl)-8-(1 - noradamantyl )-1 -n-propyl-xanthιn
Figure imgf000046_0013
45 3-(2-(N-Acetyl-N-methyl)amιno-
Ä ethyl)-8-(1 -noradamantyl )-1-n- propyl-xanthin
Figure imgf000046_0014
45
Nr. -R2 -R8 Chemische Bezeichnung
0
46 3-(2-(N-lsopropιonyl-N-methyl)amι- noethyl)-8-(1 -noradamantyl)-1 -n- propyl-xanthin
Me Me
0
47 c^\ J . e
H Me - 3-(2-(N-lsopropιonyl)amιnoethyl)-8- (1 -noradamantyl )-1-n-propyl-xanthιn
48 3-(2-(N-Morpholιno)carbonylethyl)-8-
^ (1 -noradamantyl )-1-n-propyi-xanthιn
O
49 3-(2-(4-Methylpιperazιn-1 -yl)carbo- r^ 'Me - nylethyl)-8-(1 -noradamantyl )-1-n- propyl-xanthin 0
50 /\ .Me 3-(3-(4-Methylpιperazιn-1 -yl)propyl)-
^L 8-(1 -noradamantyl )-1 -n-propyl- xanthin
Me
51 <^ ^Me 0 ^ 3-(2-(N,N-Dιmethylamιno)carbonyl- ethyl)-8-(1 -noradamantyl )-1-n- propyl-xanthin
52 8-(1 -Noradamantyl )-1 -n-propyl-3-(2-
Figure imgf000047_0001
ι Ä (4-pyrιdyl)ethyl)-xanthιn
Die Strukturen von Verbindungen (I) nach Tabelle 1 sind durch NMR-Spektroskopie bestätigt worden. Im Folgenden sind NMR-spektroskopische Daten ausgewählter Verbindungen zusammengefaßt:
Beispiel (1)
1 H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 12.2 (1 H, s, broad, NH); 4.64, 4.55 (4H, 2m, OCH2, NCH2CH2CH3); 3.99 (2H, m, NCH2); 3.59 (4H, m, -CH2-S02-CH2-); 2.09 (3H, s, CH3C=0); 1.69 (2H, m, NCH2CH2CH3); 1.48 (9H, s, t-Butyl); 0.86 (3H, t, J=6.5Hz, NCH2CH2CH3).
Beispiel (3) H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 12.95 (1 H, s, broad, NH), 7.38, 6.89 (2H, 2s, broad, CONH2); 4.15 (2H, m, NCH2CH2CH3); 3.82 (2H, t, J=6.0Hz, 46 NCH2CH2CONH2); 2.50 (2H, t, J=6.0Hz, NCH2CH2CONH2); 1.55 (2H, m, NCH2CH2CH3); 1.33 (9H, s, t-Butyl); 0.86 (3H, t, J=6.5Hz, NCH2CH2CH3).
Beispiel (6) 1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 13.0 (1 H, s, broad, NH); 4.14 (2H, m, NCH2CH2CH3); 3.83 (2H, m, NCH2-); 3.63 (2H, m, NHCH2-); 2.81 , 2.98 (3H, 2s, N- CH3); 1.83, 1.69, (3H, 2s, CH3C=0); 1.52 (2H, m, NCH2CH2CH3); 1.36, 1.35 (9H, 2s, t-Butyl); 0.87 (3H, t, J=7.5Hz, NCH2CH2CH3).
Beispiel (7) H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 12.8 (1 H, s, broad, NH); 4.11 (2H, m, NCH2CH2CH3); 3.82 (2H, m, NCH2); 3.65 (2H, m, NCH2); 3.02, 2.83 (3H, 2s, NCH3); 2.55 (1 H, m, CHC=0); 1.56 (2H, m, NCH2CH2CH3); 1.33 (9H, s, t-Butyl); 0.87 (3H, t, J=7.5Hz, NCH2CH2CH3); 0.81 , 0.66 (6H, 2d, J=6Hz, -CH(CH3)2).
Beispiel (8)
1 H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 12.9 (1 H, s, broad, NH); 7.7 (1 H, t, J=6.0Hz, NH); 4.03 (2H, m, NCH.2CH2CH3); 3.82 (2H, m, NCH2-); 3.40 (2H, m, NHCH2-); 2.15 (1 H, m, CHC=0); 1.56 (2H, m, NCH2CH2CH3); 1.32 (9H, s, t-Butyl); 0.85 (9H, m, NCH2CH2CH3, -CH(CH3)2).
Beispiel (9)
1 H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 13.0 (1 H, s, broad, NH); 4.18 (2H, m, NCH2CH2CH3); 3.83 (2H, m, NCH2-); 3.53 (8H, m, Morpholin-H); 2.73 (2H, m, CH2C=0); 1.56 (2H, m, NCH2CH2CH3); 1.34 (9H, s, t-Butyl); 0.86 (3H, t, J=7.5Hz, NCH2CH2CH3).
Beispiel (10)
1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 13.0 (1H, s, broad, NH); 4.16 (2H, m, NCH2CH2CH3); 3.83 (2H, m, NCH2-); 3.47, 2.72 (8H, m, Piperazin-H); 2.25 (2H, m, CH2C=0); 2.17 (3H, s, NCH3); 1.55 (2H, m, NCH2CH2CH3); 1.34 (9H, s, t-Butyl); 0.86 (3H, t, J=7.5Hz, NCH2CH2CH3).
Beispiel (11) 1H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 13.0 (1 H, s, broad, NH); 4.17 (2H, m, NCH2CH2CH3); 3.83 (2H, m, NCH2-); 2.99, 2.79 (6H, 2s, N(CH3)2); 2.71 (2H, m, CH2C=0); 1.56 (2H, m, NCH2CH2CH3); 1.34 (9H, s, t-Butyl); 0.87 (3H, t, J=7.5Hz, NCH2CH2CH3). 47 Beispiel (12)
1 H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 12.9 (1 H, s, broad, NH); 8.38, 7.17 (4H, 2m, 4-Pyridyl); 4.26 (2H, m, NCH2CH2CH3); 3.81 (2H, m, NCH2-); 3.02 (2H, m, -CH2-pyridyl); 1.51 (2H, m, NCH2CH2CH3); 1.29 (9H, s, t-Butyl); 0.83 (3H, t, J=7.5Hz, NCH2CH2CH3).
Beispiel (25)
1 H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 13.2 (1 H, s, broad, NH); 4.45, 4.35 (4H, 2m, OCH2, NCH2CH2CH3); 3.83 (2H, m, NCH2); 3.62 (4H, m, -CH2-S02-CH2-); 3.22 - 0.95 (11 H, m, Norbomanyl); 2.01 (3H, s, CH3C=0); 1.61 (2H, m, NCH2CH2CH3); 0.86 (3H, t, J=7.5Hz, NCH2CH2CH3).
Beispiel (26)
1 H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 13.1 (1 H, s, broad, NH); 5.17 (1 H, s, broad, OH); 4.45 (2H, 2m, OCH2); 3.80 (4H, 2m, 2xNCH2); 3.56, 3.42 (4H, 2m, -CH2-S02-CH2-); 3.22 - 0.95 (11 H, m, Norbomanyl); 1.62 (2H, m, NCH2CH2CH3); 0.86 (3H, t, J=7.5Hz, NCH2CH2CH3).
Beispiel (27) 1 H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 13.05 (1 H, s, broad, NH); 7.38, 6.87 (2H, 2s, broad, CONH2); 4.17 (2H, m, NCH2CH2CH3); 3.82 (2H, t, J=6.0Hz, NCH2CH2CONH2); 3.20 (1 H, m, C*H); 2.50 (2H, t, J=6.0Hz, NCH2CH2CONH2);
1.56 (2H, m, NCH2CH2CH3); 2.62 - 0.95 (10H, m, Norbornanyl-H); 0.86 (3H, t, J=6.5Hz, NCH2CH2CH3).
Beispiel (37)
1 H-NMR (250 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 11.35 (1 H, s, broad, NH); 4.63 (2H, t,
J=6.0Hz, -CH2-OH); 4.56 (2H, m, NCH2CH2CH3); 4-00 (2H- m > NCH2CH2S02-);
3.57 (4H, t, J=6.0Hz, -CH2-Sθ2-CH2-); 2.81 - 1.67 (13H, m, Noradamantyl-H); 2.09 (3H, s, -COCH3); 1.70 (2H, m, NCH2CH2CH3); 0.95 (3H, t, J=6.5Hz,
NCH2CH2CH3).
Beispiel (38)
1 H-NMR (250 MHz; CDCI3): δ [ppm] = 11.20 (1 H, s, broad, NH); 4.62 (2H, t, J=6.0Hz, -CH2-OH); 4.15 (2H, m, NCH2CH2CH3); 3.96 (2H, m, NCH2CH2Sθ2-); 3.80 (1 H, t, J=6.0Hz, -OH); 3.70 (2H, t, J=6.0Hz, HO-CH2CH2S02-); 3.44 (2H, m, NCH2CH2S02-); 2.71 (2H, m, NCH2CH2CH3); 2.81 - 1.67 (13H, m, Noradamantyl- H); 0.96 (3H, t, J=6.5Hz, NCH2CH2CH3). 48
Beispiel (39)
1 H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 13.06 (1 H, s, broad, NH); 7.38, 6.89 (2H, 2s, broad, CONH2); 4.14 (2H, m, NCH2CH2CH3); 3.83 (2H, t, J=6.0Hz, NCH2CH2CONH2); 2.50 (2H, t, J=6.0Hz, NCH2CH2CONH2); 2.66 - 1.57 (13H, m, Noradamantyl-H); 0.86 (3H, t, J=6.5Hz, NCH2CH2CH3).
Beispiel (40)
1 H-NMR (250 MHz; DMSO-d6): δ [ppm] = 13.00 (1 H, s, broad, NH); 7.83 (1H, t, J=4.5Hz, NHAc); 4.02 (2H, m, NCH2CH2CH3); 3.83 (2H, t, J=6.0Hz, NCH2CH2NHAC); 3.17 (2H, m, NCH2CH2NHAc); 1.63 (3H, s, NHCOCH3); 1.52 (2H, m, NCH2CH2CH3); 2.62 - 1.58 (13H, m, Noradamantyl-H); 0.87 (3H, t, J=6.5Hz, NCH2CH2CH3).
In Tabelle 2 sind die für einige erfindungsgemäße Verbindungen erhaltenen Rezeptorbindungswerte zusammengefaßt.
Tabelle 2:
Beispiel-Nr.: KjAi K,-A2 KjA2/ KjA-| [nM] [nM] [nM]
3 15.8 2330 147
27 12 1780 148
28 9.4 4670 496
29 3.1 1445 466
41 8.7 2020 230
Figure imgf000050_0001
42 3.0 741 247
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Caiciumcarbonat, Caiciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxvmßthvlr.pihιinsp 49 Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p- Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 800 mg, bevorzugt 10 - 300 mg pro Erwachsener.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: 50
Pharmazeutische Formulierunqsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Figure imgf000052_0001
Magnesiumstearat 5 mq 500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Maisstärke 190 mg
Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Nathum-carboxymethylstärke 23 mg
Figure imgf000052_0002
Magnesiumstearat
Figure imgf000052_0003
2 mq
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Nathum- carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe. 51
C) Dragees pro Dragee
Wirkstoff 5 mg
Maisstärke 41 ,5 mg Milchzucker 30 mg Polyvinylpyrrolidon 3 mg Magnesiumstearat 0,5 mg
Figure imgf000053_0001
80 mg
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
D) Kapseln pro Kapsel Wirkstoff 50 mg Maisstärke 268,5 mg
Magnesiumstearat 1 ,5 mg
320 mg
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
E) Ampullenlösung Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt, die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff. 52 F) Suppositorien
Wirkstoff 50 mg
Adeps solidus 1650 mg
1700 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Supposito enformen ausgegossen.
G) orale Suspension
Wirkstoff 50 mg
Hydroxyethylcellulose 50 mg
Sorbinsäure 5 mg
Sorbit (70%ig) 600 mg Glycehn
Figure imgf000054_0001
200 mg
Aroma 15 mg
Wasser ad 5 ml
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycehn wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert.

Claims

53 Patentansprüche
1 ) Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
0 R4
R' N' 4M ^ > -R3
(I) wobei die gestrichelte Linie zwischen den Stickstoffatomen der allgemeinen Formel (I) die Existenz einer Doppelbindung in einer von zwei möglichen Positionen beschreibt, sodaß die Reste R4 und R^ nicht gleichzeitig vorhanden sein können und
worin R1 nicht gleichzeitig die Bedeutung von R2 aufweisen kann und die
Reste R1 , R2, R8, R4 und R5 wie folgt definiert sind:
R1 Wasserstoff, Cι-C-6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder Cs-Cß-Alkinyl;
R2 ein C-i-Cß-Alkyl-, C3-C -Alkenyl- oder Cs-Cß-Alkinyl-Rest, der durch
-OR6, -S02R6, -OCOR9, -COOR9, -NR7R8, -0CH2CH2-NR7R8, -CONR^R8, -OCH2-CONR7R8 oder -OCH2CH2-CONR7R8 substituiert ist;
R2 ein C-i-Cß-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl- oder Cs-Cß-Alkinyl-Rest, der durch einen C-verknüpften 5 oder 6 gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome ausgewählt aus der
Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten und gegebenenfalls durch C-|-C4-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R8 C-i-Cß-Alkyl, das durch OH substituiert sein kann, oder gegebenenfalls durch Methyl oder OH substituiertes Norbomanyl, Norbomenyl, Adamantyl oder Noradamantyl;
R4 oder R^ Wasserstoff, Benzyl oder ein-, zwei- oder dreifach durch Methoxy substituiertes Benzyl;
R6 Wasserstoff, Cs-Cg-Cycloalkyl oder C-) -C-4-Alkyl, das durch -OR9 oder 54
-OCOR9 substituiert sein kann;
R7 Wasserstoff, -S02R6, C-| -C4-Alkyl, -COR9 oder -COOR9;
R8 Wasserstoff, -SO2R6, C-ι-C4-Alkyl, -COR9 oder -COOR9
oder
R7 und R8 bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5 oder 6 gliedrigen Ring, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Stickstoff enthalten und gegebenenfalls durch C-|-C4-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R9 Wasserstoff oder C-| -C4-Alkyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
2) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , worin
R1 C-t-Cß-Alkyl, Allyl oder Propargyl;
R2 ein Ci-Cö-Alkyl-, Cs-Cß-Alkenyl- oder Cs-Cß-Alkinyl-Rest, der durch
-OR6, -S02R6, -OCOR9, -COOR9, -NR7R8, -OCH2CH2-NR7R8, -CONR7R8, -OCH2-CONR7R8 oder -OCH2CH2-CONR7R8 substituiert ist;
R2 ein C<|-C6-Alkyl-, C3-C6-Al enyl- oder C3-C6-Alkinyl-Rest, der durch einen C-verknüpften 5 oder 6 gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch Cι-C4-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R3 Ci-Cg-Alkyl, das durch OH substituiert sein kann, oder gegebenenfalls durch Methyl oder OH substituiertes Norbomanyl, Norbomenyl, Adamantyl oder Noradamantyl; 55
R4 oder R5 Wasserstoff, Benzyl oder ein-, zwei- oder dreifach durch Methoxy substituiertes Benzyl;
R6 C-ι-C-4-Aikyl, das durch -OR9 oder -OCOR9 substituiert sein kann;
R7 Wasserstoff, -S02R6, C-|-C4-Alkyl, -COR9 oder -COOR9;
R8 Wasserstoff, -S02R6, C-j^-Alkyl, -COR9 oder -COOR9
oder
R7 und R8 bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5 oder 6 gliedrigen Ring, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Stickstoff enthalten und gegebenenfalls durch C-|-C3-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R9 Wasserstoff oder C-j -C4-Alkyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze.
3) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2, worin
R1 C-|-C4-Alkyl;
R2 C-|-C4-Alkyl, das durch -OR6, -S02R6, -OCOR9, -COOR9, -NR7R8, -OCH2CH2-NR7R8, -CONR7R8, -OCH2-CONR7R8 oder
-OCH2CH2-CONR7R8 substituiert ist;
R2 Cι-C4-Alkyl, das durch einen C-verknüpften 5 oder 6 gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, der 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch C-|-C4-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann; 56 R8 C-|-C4-Alkyl, das durch OH substituiert sein kann oder gegebenenfalls durch Methyl oder OH substituiertes Norbomanyl, Norbomenyl, Adamantyl oder Noradamantyl;
R4 oder R5 Wasserstoff, Benzyl oder ein-, zwei- oder dreifach durch Methoxy substituiertes Benzyl;
R8 C-I -C4-Alkyl, das durch -OR9 oder -OCOR9 substituiert sein kann;
R7 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, -COR9 oder -COOR9;
R8 Wasserstoff, C-i^-Alkyl, -COR9 oder -COOR9
oder R7 und R8 bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5 oder 6 gliedrigen Ring, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Stickstoff enthalten und gegebenenfalls durch C<ι-C3-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R9 Wasserstoff oder C-|-C4-Alkyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
4) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 , 2 oder 3, worin
R1 C-|-C4-Alkyl;
R2 C-|-C4-Alkyl, das durch -OR6, -S02R6, -OCOR9, -COOR9, -NR7R8,
-OCH2CH2-NR7R8, -CONR7R8, -OCH2-CONR7R8 oder -OCH2CH2-CONR7R8 substituiert ist;
R2 C«|-C4-Alkyl, das durch einen C-verknüpften 5 oder 6 gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält 57 und gegebenenfalls durch C-ι-C3-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R3 ein iso-Butyl- oder tert.-Butyl-Rest, Norbomanyl, Norbomenyl, Adamantyl oder Noradamantyl;
R4 oder R5 Wasserstoff;
R6 Cι-C4-Alkyl, das durch -OR9 oder -OCOR9 substituiert sein kann;
R7 Wasserstoff, C<| -C-4-Alkyl, -COR9 oder -COOR9;
R8 Wasserstoff, Ci -C4-Alkyl, -COR9 oder -COOR9
oder
R7 und R8 bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5 oder 6 gliedrigen Ring, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Stickstoff enthalten und gegebenenfalls durch C-ι-C3-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R9 Wasserstoff oder C-j -C-4-Alkyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
5) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
R Methyl, Ethyl oder Propyl;
R2 ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Rest, der durch -SO2R6,
-NR7R8 oder -CONR7R8 substituiert ist;
R2 ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butyl-Rest, der durch einen C- verknüpften 5 oder 6 gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, der 58 ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält;
R8 tert.-Butyl, Norbomanyl, Norbomenyl oder Noradamantyl;
R4 oder R5 Wasserstoff;
R6 gegebenenfalls durch -OR9 oder -OCOR9 substituiertes Methyl, Ethyl oder Propyl;
R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, -COR9;
R8 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, -COR9
oder
R7 und R8 bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen 5 oder 6 gliedrigen Ring, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Stickstoff enthalten und gegebenenfalls durch Methyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R9 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
59 6) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R1 Propyl,
R2 ein Methyl-, Ethyl- oder Propyl-Rest, der durch -Sθ2-CH2-CH2-OR9,
-Sθ2-CH2-CH2-OCOR9, -S02-CH2-CH2-CH2-OR9, -SO2-CH2-CH2-CH2-OCOR9, -NR7R8, -CONR7R8, Pyndyl oder
Pyπmidyl substituiert ist,
R8 tert -Butyl, Norbomanyl, Norbomenyl oder Noradamantyl,
R4 oder R5 Wasserstoff,
R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, -COR9,
R8 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, -COR9
oder R7 und R8 bilden gemeinsam mit dem Stickstoff einen Pipendinyl-,
Morpholinyl-, Pyrrolyl-, Pyrro dinyl- oder Piperazinyl-Ring, der gegebenenfalls durch Methyl oder Benzyl substituiert sein kann,
R9 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer
Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Saureadditionssalze
60 7) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin
R1 Propyl;
R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe
O
-(CH2)2-Sθ2-(CH2)2θAc,
Figure imgf000062_0001
N
O
-(CH2)2-S02-(CH2)2θH, O ,Me
.. N'
N.Λ. Me N Me O
O ^Me
-(CH2)2-CONH2,
Me
N i
Figure imgf000062_0004
Figure imgf000062_0002
Me Me
-(CH2)2-NHAc, O Me i
Me N.
*N ~Me i
Figure imgf000062_0003
H Me O
oder
Figure imgf000062_0005
R8 tert.-Butyl, Norbomanyl, Norbomenyl oder Noradamantyl;
w R4 oder R5 Wasserstoff,
bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen
15 Säureadditionssalze. 61 8) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin
R1 Propyl,
R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe
O
-(CH2)2-Sθ2-(CH2)2θAc,
Figure imgf000063_0001
N
O
,Me
-(CH2)2-Sθ2-(CH2)2θH, N N X O Me N i
Me
O O .Me
-(CH2)2-CONH2, N'
Me
N ,N i
Figure imgf000063_0002
Me Me
O Me
-(CH2)2-NHAc, i
Me
Me i
Figure imgf000063_0003
H Me O
oder
Figure imgf000063_0004
R8 tert -Butyl, Norbomanyl oder Noradamantyl,
w R4 oder R5 Wasserstoff,
bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen
15 Saureadditionssalze 62 9) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin
R1 Propyl;
R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe
O O
-(CH2)2-Sθ2-(CH2)2θAc,
,N N
O
O .Me
-(CH2)2-S02-(CH2)2θH, N'
Η Me N Me
O
O ,Me
-(CH2)2-CONH2, N'
Me
N ,N i
Figure imgf000064_0001
Me Me
O Me
-(CH2)2-NHAc, i
Me N,
N 'Me i
Figure imgf000064_0002
H Me O
oder
Figure imgf000064_0005
R8 tert.-Butyl, ein Rest der Formel
H
Figure imgf000064_0003
(≡ 1 (F?)-2-enαO-Norboman-2-yl) oder
ein Rest der Formel
Figure imgf000064_0004
(≡ 1 -Noradamantyl);
R4 oder R5 Wasserstoff, 63 bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
10) Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 als Arzneimittel.
11 ) Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 als Arzneimittel mit adenosinantagonistischer Wirkung.
12) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
13) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I')
M R i ,>-R3
I Ύ
Figure imgf000065_0001
H
(I") worin die gestrichelte Linie zwischen den Stickstoffatomen der allgemeinen Formel (I) die Existenz einer Doppelbindung in einer von zwei möglichen Positionen beschreibt, sodaß die Reste R4 und R5 nicht gleichzeitig vorhanden sein können und
worin die Reste R1 und R8 wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert sind und
worin
R4 oder R^ Benzyl oder Mono-, Di- oder Trimethoxybenzyl bedeuten, 64 durch Umsetzung mit einem Elektrophil unter basischen, neutralen oder unter katalytischen Bedingungen entweder
a) direkt in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
O R
R'
Figure imgf000066_0001
-N
'N
R
O N' ~N I . R' R
(D worin die Reste R R2 und R8 wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert sind und worin R4 oder R^ Benzyl oder Mono-, Di- oder Trimethoxybenzyl bedeuten, überführt und anschließend die Benzyl- bzw. die Mono-, Di- oder Trimethoxybenzyl-Gruppe unter hydrogenolytischen Bedingungen entfernt;
oder
b) zunächst in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I")
O RH
R'
Figure imgf000066_0002
N
R O^N' ~"N
! 2
R R"
(I") worin die Reste R^ und R8 wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert sind, worin R4 oder R^ Benzyl oder Mono-, Di- oder Trimethoxybenzyl bedeuten und
worin
R2' für einen Ct-Cg-Alkyl-, Cs-Cß-Alkenyl- oder Cs-Cß-Alkinyl-Rest steht, der durch CN, Halogen, C-i -Cß-Alkyloxy, -O-SO2-CH3, -O-SO2-CF3 oder -0-S02-(p-CeH4)-CH3 substituiert ist,
überführt, und diese anschließend durch Analogieverfahren in die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 umwandelt. 65 14) Verbindungen der allgemeinen Formel (I")
O R4
Rl^N-^ 3
R2 ' R5
(I") 5 wobei die gestrichelte Linie zwischen den Stickstoffatomen der allgemeinen
Formel (I") die Existenz einer Doppelbindung in einer von zwei möglichen Positionen beschreibt, sodaß die Reste R4 und R5 nicht gleichzeitig vorhanden sein können, worin die Reste R1 und R8 wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert sind w und worin
R2' Wasserstoff oder ein C-| -C6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl- oder C3-C6-Alkinyl-
Rest, der durch CN, Halogen, C-i-Ce-Alkyloxy, -O-SO2-CH3, -O-SO2-CF3 oder -0-S02-(p-C6H4)-CH3 substituiert ist;
15
R4 oder R5 Wasserstoff, Benzyl oder ein-, zwei- oder dreifach durch Methoxy substituiertes Benzyl, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze zur Herstellung 0 von Wirkstoffen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche
1 bis 9.
15) Verbindungen der allgemeinen Formel (I") gemäß Anspruch 14, worin 5
R2' Wasserstoff oder ein C<|-C6-Alkyl-Rest, der durch CN, Chlor, Brom, lod,
C-i-Cß-Alkyloxy, -0-S02-CH3, -0-S02-CF3 oder -0-S02-(p-C6H4)-CH3 substituiert ist;
0 R4 oder R5 Wasserstoff, Benzyl oder ein-, zwei- oder dreifach durch Methoxy substituiertes Benzyl, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze zur Herstellung von Wirkstoffen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 5 1 bis 9.
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