DE69804964T2 - Neue verbindungen - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung stellt neue Triazolo[4,5-d]- pyrimidinverbindungen, ihre Verwendung als Arzneimittel, diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung bereit.
- Thrombozytenadhäsion und -aggregation sind einleitende Ereignisse bei arterieller Thrombose. Die Adhäsion von Thrombozyten an die sub-endotheliale Oberfläche mag eine wichtige Rolle bei der Reparatur geschädigter Gefäßwände spielen, die diesen Vorgang einleitende Thrombozytenaggregation kann jedoch eine akute thrombotische Verstopfung vitaler Gefäßbahnen verursachen, was zu Ereignissen mit hoher Morbidität wie Herzinfarkt und instabiler Angina führt. Darüber hinaus wird der Erfolg von Eingriffen zur Verhinderung bzw. Linderung dieser Zustände, wie beispielsweise Thrombolyse und Angioplastie, durch Thrombozyten vermittelte Okklusion bzw. Reokklusion behindert.
- Zur Thrombozytenaggregation kommt es auf einer Reihe von konvergierenden Pfaden. Dabei ist das abschließende gemeinsame Ereignis, unabhängig von dem ursprünglichen Anlaß, eine Quervernetzung von Thrombozyten durch Bindung von Fibrinogen an eine Membranbindungsstelle, das Glycoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa). Die hohe Antithrombozytenwirkung von Antikörpern bzw. Antagonisten für GPIIb/IIIa erklärt sich dadurch, daß sie dieses abschließende gemeinsame Ereignis stören. Die Blutungsprobleme, die mit dieser Klasse von Wirkstoffen beobachtet wurden, können jedoch gleichfalls durch diese Wirkung erklärt werden. Thrombin kann eine Thrombozytenaggregation mehr oder weniger unabhängig von anderen Pfaden bewirken, jedoch ist es unwahrscheinlich, daß größere Mengen an Thrombin vorliegen, ohne daß die Thrombozyten zuvor durch andere Mechanismen aktiviert wurden. Thrombininhibitoren wie Hirudin sind hochwirksame Antithrombosemittel, können jedoch ebenfalls zu übermäßigen Blutungen führen, da sie sowohl als Anti-Thrombozytenmittel als auch als Antikoagulantien wirken (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, S. 1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994) Circulation 90, S. 1631-1637; Neuhaus K. L. et. al. (1994) Circulation 90, S. 1638- 1642).
- Es wurde gefunden, daß ADP als einer der Hauptmediatoren bei Thrombose wirkt. Daß ADP eine entscheidende Rolle spielt, wird dadurch belegt, daß andere Mittel wie beispielsweise Adrenalin und 5- Hydroxytryptamin (5HT, Serotonin) nur in Gegenwart von ADP eine Aggregation bewirken. Die begrenzte antithrombotische Wirksamkeit von Aspirin könnte darauf zurückzuführen sein, daß es lediglich eine ADP-Quelle blockiert, nämlich das in thromboxanabhängiger Weise nach der Thrombozytenadhäsion freigesetzte ADP (siehe beispielsweise Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, S. 81-106; Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, S. 159-168). Aspirin hat keine Wirkung auf eine durch andere ADP-Quellen, wie geschädigte Zellen, oder ADP, das unter Bedingungen eines turbulenten Blutstroms freigesetzt wird, verursachte Aggregation. Die ADP- induzierte Thrombozytenaggregation wird durch den P2T- Rezeptorsubtyp vermittelt, der lediglich auf der Thrombozytenmembran vorkommt. Vor kurzem wurde gezeigt, daß Antagonisten für diesen Rezeptor gegenüber anderen Antithrombosemitteln beträchtliche Vorteile bieten. Dementsprechend besteht ein Bedarf für PZT-Antagonisten als Antithrombosemittel.
- Es wurde nun gefunden, daß eine Reihe von Triazolo[4,5- d]pyrimidinderivaten PZT-Antagonisten sind. Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung werden daher Verbindungen der Formel (I):
- wobei:
- R¹ für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl oder eine Phenylgruppe steht, wobei die Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR&sup8;, NR&sup9;R¹&sup0;, SR¹¹ und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (welches selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist) substituiert sind;
- R² für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl steht, welches gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR&sup8;, NR&sup9;R¹&sup0;, SR¹¹, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Aryl (welches gegebenenfalls durch ein(e) oder mehrere Alkylgruppen und/oder Halogenatome substituiert ist) und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; oder R² für eine C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe steht, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR&sup8;, NR&sup9;R¹&sup0;, SR¹¹, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Phenyl substituiert ist (wobei die beiden letztgenannten Reste gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, NO&sub2;, C(O)R&sup8;, OR&sup8;, SR¹¹, NR¹²R¹³, phenyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, substituiert sind);
- einer der Reste R³ und R&sup4; für Hydroxyl und der andere für Wasserstoff, Hydroxyl oder NR&sup9;R¹&sup0; steht;
- R&sup5; für (CH&sub2;)nNR¹&sup4;R¹&sup5; steht, wobei n für 0 bis 6 steht und R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, oder Phenyl stehen; oder R&sup5; für CONR¹&sup6;R¹&sup7; steht, wobei R¹&sup6; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und R¹&sup7; für C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, die jeweils durch NR¹&sup8;R¹&sup9; und gegebenenfalls: durch Phenyl substituiert sind, steht, oder R¹&sup7; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Cycloalkyl steht, welches durch Phenyl substituiert ist, welches durch NR¹&sup8;R¹&sup9; substituiert ist, wobei R¹&sup8; und R¹&sup9; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl stehen; oder R¹&sup7; für einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen, der gegebenenfalls am Stickstoff durch Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl substituiert ist, steht;
- oder R¹&sup6; und R¹&sup7; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden, der durch NR¹&sup8;R¹&sup9; wie oben definiert substituiert ist; oder
- R¹&sup6; zusammen mit R¹&sup9; einen 6- bis 8-gliedrigen Ring mit zwei Stickstoffatomen bildet, in dem R¹&sup7; und R¹&sup8; wie oben definiert sind; oder R&sup5; für (CH&sub2;)pNR²&sup0;CO(CH&sub2;)qOR²¹ oder (CH&sub2;)pNR²²(CH&sub2;)qNR²³COR²&sup4; steht, wobei p und q unabhängig voneinander für 1 bis 4 stehen und R²&sup0;, R²¹, R²², R²³ und R²&sup4; unabhängig voneinander für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl stehen; oder R&sup5; für CH=CHCH&sub2;NR²&sup5;R²&sup6; steht, wobei R²&sup5; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl und R²&sup6; für Wasserstoff oder (CH&sub2;)yNR²&sup7;R²&sup8; steht, wobei y für 2-4 steht und R²&sup7; und R²&sup8; unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl stehen;
- R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen; und
- R¹² und R¹³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Acylgruppen stehen;
- und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Solvate
- bereitgestellt.
- Alkylgruppen, alleine oder als Teil einer anderen Gruppe, können geradkettig oder verzweigt sein. Die Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen einschließlich Enantiomeren vorliegen, und die Erfindung umfaßt alle diese stereoisomeren Formen und deren Mischungen einschließlich Racemate. Die Erfindung umfaßt gleichermaßen alle tautomeren Formen und deren Mischungen.
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen vorzugsweise die folgende Stereochemie auf:
- R¹ steht geeigneterweise für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, eine C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl oder eine Phenylgruppe, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR&sup8;, NR&sup9;R¹&sup0;, SR¹¹ oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (das selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist) substituiert sind. R¹ ist vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl. R¹ steht besonders bevorzugt für Propyl.
- R² steht geeigneterweise für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, das gegebenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR&sup8;, NR&sup9;R¹&sup0;, SR¹¹, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Aryl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Alkylgruppen und/oder Halogenatome), oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; oder R² steht für eine C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR&sup8;, NR&sup9;R¹&sup0;, SR¹¹, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl (wobei die beiden letztgenannten Reste gegebenenfalls durch einen oder mehrere aus Halogen, NO&sub2;, C(O)R&sup8;, OR&sup8;, SR¹¹, NR¹²R¹³, Phenyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert sind) substituiert ist. R² steht vorzugsweise für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder eine C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl. R² steht besonders bevorzugt für Butyl oder Cyclopropyl substituiert durch Phenyl.
- Einer der Reste R³ oder R&sup4; steht geeigneterweise für Hydroxy und der andere für Wasserstoff, Hydroxy oder NR&sup9;R¹&sup0; Vorzugsweise sind sowohl R³ als auch R&sup4; Hydroxy.
- Geeigneterweise steht R&sup5; für (CH&sub2;)nNR¹&sup4;R¹&sup5;, wobei n für 0 bis 6 steht und R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl stehen; oder R&sup5; steht für CONR¹&sup6;R¹&sup7;, wobei R¹&sup6; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht und R¹&sup7; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl steht, die jeweils durch NR¹&sup8;R¹&sup9; substituiert und gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, oder R¹&sup7; steht für C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl substituiert durch Phenyl, das durch NR¹&sup8;R¹&sup9; substituiert ist, wobei R¹&sup8; und R¹&sup9; unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl stehen; oder R¹&sup7; steht für einen 5- bis 8- gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein oder mehrere Stickstoffatome enthält und an Stickstoff gegebenenfalls durch Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl substituiert ist; oder R¹&sup6; und R¹&sup7; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Ring, der durch wie oben definiertes NR¹&sup8;R¹&sup9; substituiert ist; oder R¹&sup6; bildet zusammen mit R¹&sup9; einen 6- bis 8-gliedrigen Ring mit zwei Stickstoffatomen, in welchem R¹&sup7; und R¹&sup8; wie oben definiert sind; oder R&sup5; steht für (CH&sub2;)pNR²&sup0;CO(CH&sub2;)qOR²¹ oder (CH&sub2;)pNR²²(CH&sub2;)qNR²³COR²&sup4;, wobei p und q unabhängig voneinander für 1 bis 4 stehen und R²&sup0;, R²¹, R²², R²³ und R²&sup4; unabhängig voneinander für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl stehen; oder R&sup5; steht für CH=CHCH&sub2;NR²&sup5;R²&sup6;, wobei R²&sup5; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl steht und R²&sup6; für Wasserstoff oder (CH&sub2;)yNR²&sup7;R²&sup8; steht, wobei y für 2-4 steht und R²&sup7; und R²&sup8; unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl stehen.
- R&sup5; steht vorzugsweise für (CH&sub2;)nNH&sub2;, wobei n für 0, 1 oder 2 steht, oder für CONR¹&sup6;R¹&sup7;, wobei R¹&sup6; für Wasserstoff und R¹&sup7; für C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl steht, welches durch NR¹&sup8;R¹&sup9; substituiert ist, wobei R¹&sup6; und R¹&sup9; jeweils für Wasserstoff stehen oder einer der Reste für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, insbesondere Methyl, und der andere für Phenyl steht, oder R&sup5; steht für CONR¹&sup6;R¹&sup7;, wobei R¹&sup6; für Wasserstoff und R¹&sup7; für CH&sub2;-Phenyl oder eine Cyclohexylgruppe, jeweils substituiert durch Amino, steht, oder R&sup5; steht für CONR¹&sup6;R¹&sup7;, wobei R¹&sup6; und R¹&sup7; für einen Piperazinring stehen, oder R&sup5; steht für CH=CHCH&sub2;NR²&sup5;R²&sup6;, wobei R²&sup5; und R²&sup6; jeweils für Wasserstoff stehen oder R²&sup5; für Wasserstoff und R²&sup6; für (CH&sub2;)&sub2;NH&sub2; steht, oder R&sup5; steht für CH&sub2;R²&sup0;CO(CH&sub2;)&sub2;OR²¹, wobei R²&sup0; und R²¹ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen, bevorzugt Ethyl bzw. Methyl, oder R&sup5; steht für CH&sub2;NH(CH&sub2;)&sub2;NHCOR²&sup4;, wobei R²&sup4; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, insbesondere Methyl, steht.
- Besonders bevorzugte Gruppen R&sup5; sind die hier beispielhaft dargestellten.
- Zu den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören:
- [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-N- [[3-(N-methyl-N-phenyl)amino]- propyl]cyclopentancarbonsäureamid-trifluoracetat,
- [1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-[5-Aminopentyl]-4-[7-(butylamino)- 5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]- 2,3-dihydroxy-cyclopentancarbonsäureamid- trifluoracetat,
- [1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-[3-Aminopropyl]-4-[7-(butylamino)- 5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]- 2,3-dihydroxy-cyclopentancarbonsäureamid- trifluoracetat,
- [1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-[(3-Aminophenyl)methyl]-4-[7- (butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazoio- [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy- cyclopentancarbonsäureamid-trifluoracetat,
- [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-[3-Aminopropyl]-2,3- dihydroxy-4-[7-[2-(phenylcyclopropyl)amino]-5- (propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3- yl]cyclopentancarbonsäureamid-trifluoracetat,
- [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-[4-Aminocyclohexyl]-2,3- dihydroxy-4-[7-(2-phenylcyclopropyl)amino]-5- (propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3- yl]cyclopentancarbonsäureamid-bis(trifluoracetat),
- [1S-(1α,2α,3β,5β)]-3-Amino-5-[7-(butylamino)-5- (propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3- yl]cyclopentan-1,2-diol,
- [1S-(1α,2α,3β,5β)]-3-(Aminomethyl)-5-[7-(butylamino)-5- (propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3- yl]cyclopentan-1,2-diol,
- [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Amino-5-[7-[(2- phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol,
- [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Ethylamino)-5-[7-[(2- phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol,
- [1S-[1α,2α,3β,5β(1R*,2S*)]]-3-[(Methylamino)methyl]-5- [7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2- diol,
- [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-[(Ethylamino)methyl]-5- [7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2- diol,
- [1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Aminomethyl)-5-[7-[(2- phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol,
- [1S-[1α,2α,3β,5β(15*,2R*)]]-3-(2-Aminoethyl)-5-[7-[(2- phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol,
- [1S-[1α,2α,3β(E),5β(1S*,2R*)]]-3-(3-Aminoprop-1-enyl)- 5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2- diol,
- N-Ethyl-N-[[1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-2,3-dihydroxy-4- [7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentylmethyl]- 3-methoxypropanamid,
- [1S-[1α,2α,3β(E),5β(1S*,2R* )]]-3-[3-[(2-Dimethylaminoethyl)amino]-prop-1-enyl]-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yi]cyclopentan-1,2,diolditrifluoracetat,
- [1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-N-[2-[2,3-Dihydroxy-4-[7- [(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentylmethylamino]ethyl]acetamid,
- [1S-[1α,2α,3α,5β(1S*,2R*)]]-3-Amino-5-[7-[(2- phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-diol,
- 1-[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-Dihydroxy-4-[7-[(2- phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3- triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentylcarbonyl]piperazin
- und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze oder Solvate.
- Erfindungsgemäß wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, bei dem man
- (a) bei Verbindungen, in denen R&sup5; für CONHR¹&sup6;R¹&sup7; steht, eine Verbindung der Formel (II):
- wobei R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Formel (I) definiert oder geschützte Derivate davon sind, mit einer Verbindung der Formel (III):
- HNR¹&sup6;R¹&sup7; (III),
- wobei R¹&sup6; und R¹&sup7; wie in Formel (I) definiert sind, umsetzt, oder
- (b) bei Verbindungen der Formel (I), wobei R&sup5; für Amino steht, eine Curtis-Umlagerung mit einer Verbindung der Formel (II) wie oben definiert durchführt, oder und gegebenenfalls im Anschluß an (a) oder (b) in beliebiger Reihenfolge:
- - eine oder mehrere funktionelle Gruppen in andere funktionelle Gruppen umwandelt
- - gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt
- - ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat bildet.
- Eine Verbindung der Formel (II) kann mit einer Verbindung der Formel (III) unter Verwendung von chemischen Kopplungsverfahren, beispielsweise in Gegenwart eines Kopplungsmittels unter Anwendung von aus der Peptidsynthese bekannten Methoden (siehe M. Bodanszky und A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984), umgesetzt werden. Zu den geeigneten Kopplungsmitteln gehören 1,1'- Carbonyldiimidazol und Dicyclohexylcarbodiimid; das bevorzugte Kopplungsmittel ist Brom-tris- pyrrolidinophosphonium-hexafluorphosphat, das in Gegenwart von N,N-Diethylisopropylamin eingesetzt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) und vorzugsweise bei einer Temperatur von -15º bis 120ºC, besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur, durchgeführt.
- Die Verbindungen der Formel (II) können durch Oxidieren einer Verbindung der Formel (IV):
- wobei R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Formel (T) definiert oder geschützte Derivate davon sind, unter Verwendung von bekannten Reagenzien wie Pyridiniumdichromat oder Chrom(VI)-oxid dargestellt werden.
- Eine Verbindung der Formel (IV) läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (V):
- wobei R¹ wie in Formel (T) definiert ist und P¹, P² und P³ für Wasserstoff oder gleiche oder verschiedene Schutzgruppen stehen und L¹ für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogenatom steht, mit NH&sub2;R² oder einem Salz von NH&sub2;R², wobei R² wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Base umsetzt. Zu den geeigneten Salzen von NH&sub2;R² gehören die Hydrochloride. Geeignete Basen sind beispielsweise organische Basen wie Triethylamin oder anorganische Basen wie Kaliumcarbonat.
- Eine Verbindung der Formel (V) läßt sich durch Diazotieren einer Verbindung der Formel (VI):
- wobei R¹, L¹, P¹, P² und P³ wie oben definiert sind, mit einem Metallnitrit, beispielsweise einem Alkalinitrit, insbesondere Natriumnitrit in verdünnter wäßriger Säure, zum Beispiel 2M HCl, oder mit einem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylnitrit in einem inerten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von -20 bis 100ºC darstellen; die bevorzugten Bedingungen sind Isoamylnitrit in Acetonitril bei 80ºC.
- Eine Verbindung der Formel (VI), wobei P¹ für OH steht, kann man durch Reduzieren einer Verbindung der Formel (VII):
- wobei R¹, L¹, P² und P³ wie oben definiert sind, darstellen. Die Reduktion der Nitrogruppe kann man beispielsweise durch Hydrieren mit einem Übergangsmetallkatalysator bei einer Temperatur um Raumtemperatur, zum Beispiel Palladium auf Aktivkohle unter einer Wasserstoffatmosphäre, vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 5 Atmosphären, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, oder unter Anwendung von Eisen in einem sauren Lösungsmittel wie Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 100ºC durchführen.
- Die Reduktion des Lactams läßt sich unter Einsatz von komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ether oder vorzugsweise unter Anwendung von Natriumborhydrid in Methanol erzielen.
- Verbindungen der Formel (VII) können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (VIII):
- wobei L¹ und R¹ wie oben definiert sind und L² für eine Abgangsgruppe, zum Beispiel ein Halogenatom, steht und wobei L¹ und L² vorzugsweise gleich sind, mit einer Verbindung der Formel (IX):
- wobei P² und P³ wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base wie C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-M oder MH, wobei M für ein Metallion steht, beispielsweise Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) bei einer Temperatur von etwa -10 bis etwa 100ºC dargestellt werden. Bevorzugt verwendet man Natriumhydrid in THF bei Raumtemperatur. Die Verbindung der Formel (IX) weist vorzugsweise die folgende Stereochemie auf:
- so daß man Verbindungen der Formel (Ia) erhält.
- Verbindungen der Formel (II) können auch durch Reduktion der Nitrogruppe, wie oben beschrieben, und anschließende Hydrolyse aus Verbindungen der Formel (VII) dargestellt werden. Die Hydrolyse kann mit einer Mineralsäure wie HCl oder einer starken organischen Säure wie Trifluoressigsäure durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgen Reduktion und Hydrolyse gleichzeitig unter Verwendung von Eisen in einem alkoholischen Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, das ein Erdalkalihalogenid wie Calciumchlorid enthält, bei einer Temperatur von etwa 80ºC. Das so erhaltene Zwischenprodukt kann dann durch die oben beschriebenen Verfahren in Verbindungen der Formel (II) umgewandelt werden.
- Alle neuen Zwischenprodukte bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
- Die Schutzgruppen lassen sich unter bekannten Reaktionsbedingungen einführen und abspalten. Die Verwendung von Schutzgruppen ist umfassend in "Protective Groups in Organic Chemistry", Hrsg. J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991), beschrieben.
- Esterschutzgruppen können durch basische Hydrolyse, beispielsweise mit einem Metalhydroxid, vorzugsweise einem Alkalihydroxid wie Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, oder einem quartären Ammoniumhydroxid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol oder wäßrigem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 10º bis 100ºC, wobei die Temperatur vorzugsweise um Raumtemperatur beträgt; oder durch saure Hydrolyse mit einer Mineralsäure wie HCl oder einer starken organischen Säure wie Trichloressigsäure in einem Lösungsmittel wie wäßrigem 1,4-Dioxan, abgespalten werden.
- Trialkylsilylschutzgruppen lassen sich zum Beispiel durch Einsatz einer Fluoridionenquelle, beispielsweise Tetra-n-butylammoniumfluorid oder Fluorwasserstoff, abspalten.
- Benzylgruppen können durch Hydrogenolyse unter Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators, beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 1 bis 5 bar in einem Lösungsmittel wie Essigsäure entfernt werden.
- Verbindungen der Formel (I) können unter Anwendung bekannter Vorschriften durch die Umwandlung funktioneller Gruppen in weitere Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden. So kann man beispielsweise
- (a) zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup5; für CH&sub2;NH&sub2; steht, eine Verbindung der Formel (I), in der R&sup5; für CH&sub2;Hal steht, wobei Hal Halogen ist, mit Natriumazid behandeln und dann reduzieren,
- (b) zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup5; für (CH&sub2;)&sub2;NH&sub2; steht, eine Verbindung der Formel (I), in der R&sup5; für CH&sub2;Hal steht, wobei Hal Halogen ist, mit einem Cyanid behandeln und dann reduzieren,
- (c) zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup5; für (CH&sub2;) NR¹&sup4;R¹&sup5; steht, eine Verbindung der Formel (I), in der R&sup5; für (CH&sub2;)nNH&sub2; steht, mit einem entsprechenden Keton in Gegenwart eines Reduktionsmittels behandeln,
- (d) zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup5; für CH=CH.CH&sub2;NR²²R²³ steht und R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, eine Verbindung der Formel (I), in der R&sup5; für CH=CHCH&sub2;L steht, mit einer Verbindung der Formel HNR²²R²³ behandeln, wobei L für eine Abgangsgruppe wie Brom, Chlor oder Mesylat steht und R²² und R²³ wie oben definiert sind,
- (e) Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup5; für CH=CHCH&sub2;L steht, nach Standardverfahren aus Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup5; für CH=CHCH&sub2;OH steht, darstellen,
- (f) Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup5; für CH=CHCH&sub2;OH steht, durch Reduktion, beispielsweise mit DIBAL-H, aus Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup5; für CH=CHCO&sub2;R³&sup0; und R³&sup0; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, darstellen.
- Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup5; für CH=CHCO&sub2;R³&sup0; und R³&sup0; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, können wie in WO97/03084 beschrieben dargestellt werden.
- Salze von Verbindungen der Formel (I) lassen sich darstellen, indem man die freie Säure oder ein Salz davon oder die freie Base oder ein Salz bzw. ein Derivat davon mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Base (beispielsweise gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Ammoniumhydroxid oder ein Alkali- oder Erdalkalihydroxid) bzw. Säure (beispielsweise eine Halogenwasserstoffsäure (insbesondere HCl), Schwefelsäure, Oxalsäure oder Phosphorsäure) umsetzt. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel bzw. Medium durchgeführt werden, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, in dem das Salz löslich ist, z. B. Wasser, Ethanol, THF oder Diethylether, welches im Vakuum abgezogen werden kann, oder durch Gefriertrocknung. Bei der Umsetzung kann es sich auch um ein metathetisches Verfahren handeln, oder die Umsetzung wird an einem Ionenaustauscherharz durchgeführt. Nichttoxische physiologisch unbedenkliche Salze sind bevorzugt, jedoch können auch andere Salze ihren Nutzen haben, z. B. bei der Isolierung bzw. Reinigung des Produktes.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als P2T- Rezeptorantagonisten. Dementsprechend eignen sich die Verbindungen zur Verwendung in der Therapie, vor allem der Kombinationstherapie, wobei sie insbesondere zur Verwendung als: Inhibitoren der Thrombozytenaktivierung, -aggregation und -degranulation, Antithrombosemittel oder zur Behandlung bzw. Prophylaxe von instabiler Angina, Koronarangioplastie (PTCA), Herzinfarkt, Perithrombolyse, primären arteriellen thrombotischen Komplikationen einer Arteriosklerose wie z. B. thrombotischem oder embolischem Schlaganfall, peripherer Gefäßkrankheit, Herzinfarkt mit oder ohne Thrombolyse, arteriellen Komplikationen aufgrund von Eingriffen bei arteriosklerotischen Erkrankungen wie z. B. Angioplastie, Endarterektomie, Stent-Plazierung, Transplantationen von Herz- und anderen Gefäßen, thrombotischen Komplikationen chirurgischer oder mechanischer Schädigungen wie Gewebebergung nach Trauma als Folge eines Unfalls oder eines chirurgischen Eingriffs, rekonstruktiven operativen Eingriffen einschließlich Haut und Muskellappen, Zuständen mit einer diffusen Komponente, bei der es zu einem thrombotischen/Thrombozytenverzehr kommt, wie z. B. disseminierter intravaskulärer Koagulation, thrombotischer thrombozytopenischer Purpura, hämolytisches urämisches Syndrom, thrombotische Komplikationen bei Septikämie, Adult Respiratory Distress Syndrome, Anti-Phospholipid- Syndrom, Heparin-induzierter Thrombozytopenie und Prä- Eklamsie/Eklamsie oder Venenthrombose wie Tiefvenenthrombose, venookklusive Krankheit, hämatologische Zustände wie myeloproliferative Krankheit, einschließlich Thrombozythämie; oder zur Prävention von mechanisch induzierter Thrombozytenaktivierung in vivo, wie kardiopulmonärem Bypass (Prävention von Mikrothromboembolismus), mechanisch induzierter Thrombozytenaktivierung in vitro, wie die Verwendung zur Konservierung von Blutprodukten, z. B. Thrombozytenkonzentraten, oder Shunt-Verstopfung wie bei Nierendialyse und Plasmapherese, Thrombose als Sekundärerscheinung nach Gefäßschäden/-entzündung wie Vaskulitis, Arteritis, Glomerulonephritis, entzündlicher Darmerkrankung und Organtransplantatabstoßung, Zuständen wie Migräne, Raynaudsche Gangrän, Bildung/Ausbreitung von atheromatösen Plaques, vaskuläre Stenose/Restenose und Asthma, bei denen von Thrombozyten abgeleitete Faktoren im Krankheitsprozeß impliziert sind, indiziert sind.
- Gemäß der Erfindung wird weiterhin die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der obigen Erkrankungen bereitgestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Behandlung von Herzinfarkt, thrombotischem Schlaganfall, vorübergehenden ischämischen Anfällen, periphärer Gefäßkrankheit und Angina, vor allem instabiler Angina. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung der obigen Erkrankungen, bei dem man einem an einer solchen Erkrankung leidenden Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht.
- Die Verbindungen können topisch, z. B. an die Lunge und/oder die Atemwege, in Form von Lösungen, Suspensionen, HFA-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, als Sirup, als Pulver oder als Granulat, oder parenteral als sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, subkutan, rektal als Zäpfchen oder transdermal verabreicht werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für sich alleine oder als eine die erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel, Adjuvans oder Trägerstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, die keine Materialien enthalten, die eine Nebenwirkung, z. B. eine allergische Reaktion, auslösen können.
- Trockenpulverformulierungen und unter Druck stehende HFA-Aerosole von erfindungsgemäßen Verbindungen können durch orale oder nasale Inhalation verabreicht werden. Zur Inhalation ist die Verbindung zweckmäßigerweise feinteilig.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mittels eines Trockenpulverinhalationsgerätes verabreicht werden. Bei dem Inhalationsgerät kann es sich um ein Einzeldosis- oder Mehrfachdosisinhalationsgerät, z. B. ein durch Einatmen aktiviertes Trockenpulverinhalationsgerät, handeln.
- Eine Möglichkeit besteht darin, die feinteilige Verbindung mit einem Trägerstoff, z. B. einem Mono-, Di- oder Polysaccharid, einem Zuckeralkohol oder einem anderen Polyol zu mischen. Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Zucker und Stärke. Alternativ dazu kann man die feinteilige Verbindung mit einer anderen Substanz beschichten. Es ist weiterhin möglich, die Pulvermischung in Hartgelatinekapseln abzufüllen, die jeweils die gewünschte Wirkstoffdosis enthalten.
- Eine weitere Möglichkeit besteht darin, das feinteilige Pulver zu kleinen Kügelchen zu verarbeiten, die während des Inhalationsvorgangs zerfallen. Man kann dieses sphäronisierte Pulver in das Arzneimittelreservoir eines Mehrfachdosisinhalationsgeräts, z. B. des als Turbohaler® bekannten Geräts, füllen, wobei eine Dosierungsvorrichtung die gewünschte Dosis abmißt, die dann vom Patienten inhaliert wird. Mit diesem System wird dem Patienten der Wirkstoff mit oder ohne Trägerstoff verabreicht.
- Bei der die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung kann es sich zweckmäßigerweise um Tabletten, Pillen, Kapseln, Sirupe, Pulver oder Granulate zur oralen Verabreichung, um sterile parenterale oder subkutane Lösungen, um Suspensionen zur parenteralen Verabreichung oder um Zäpfchen zur rektalen Verabreichung handeln.
- Zur oralen Verabreichung kann man die Wirkstoffe mit einem Adjuvans oder einem Trägerstoff, z. B. Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Zellulosederivaten, einem Bindemittel wie Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon und einem Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglycol, Wachsen, Parrafinen und dergleichen vermischen und dann zu Tabletten verpressen. Benötigt man überzogene Tabletten, so kann man die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid und dergleichen enthalten kann, beschichten. Alternativ dazu kann man die Tablette mit einem geeigneten, in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem wäßrigen Lösungsmittel gelösten Polymer beschichten.
- Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln kann man die Verbindung z. B. mit einem Pflanzenöl oder Polyethylenglycol mischen. Hartgelatinekapseln können ein Granulat der. Verbindung enthalten, wobei man entweder die oben genannten Träger für Tabletten, z. B. Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Zellulosederivate oder Gelatine verwendet. Hartgelatinekapseln können auch mit Flüssigkeiten oder Halbfeststoffen des Arzneistoffs gefüllt werden.
- Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die die Verbindung enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glyzerin und Propylenglycol besteht. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbmittel, Geschmacksverbesserer, Saccharin und Carboxymethylzellulose als Verdickungsmittel oder andere wohlbekannte Hilfsstoffe enthalten.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die NMR-Spektren in den Beispielen wurden auf einem Varian Unity Inova 300- oder 400-Spektrometer aufgenommen, und die MS-Spektren wurden wie folgt gemessen: EI-Spektren wurden auf einem VG 70-2505- oder einem Finnigan Mat Incos-XL-Spektrometer aufgenommen, FAB-Spektren wurden auf einem VG 70-250SEQ-Spektrometer aufgenommen, ESI- und APCI-Spektren wurden auf einem Finnigan Mat SSQ7000- oder Micromass Platform- Spektrometer aufgenommen. Präparative HPLC-Trennungen wurden im allgemeinen unter Verwendung von Novapak®-, Bondapak®- oder Hypersil®-Säulen, die mit BDSC-18- Umkehrphasenkieselgel gepackt waren, durchgeführt. Flash-Chromatographie (in den Beispielen als (SiO&sub2;) angegeben) wurde mit Matrix-Kieselgel von Fisher, 35- 70 um, durchgeführt. Lösliche organische Stoffe wurden über Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und das Trocknungsmittel wurde abfiltriert. Bei Beispielen, deren Protonen-NMR-Spektrum das Vorliegen von Rotameren zeigte, sind jeweils nur die chemischen Verschiebungen für das Hauptrotamer angegeben.
- Propyliodid (136 ml) wurde zu einer Suspension von 4,6- Dihydroxy-2-mercaptopyrimidin (200 g) in Wasser (800 ml), das Natriumhydroxid (55,6 g) enthielt, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Wochen lang gerührt und dann auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und mit 2N Salzsäure versetzt, und das Produkt (167 g) wurde abfiltriert.
- MS (EI) 186 (M&spplus;, 100%).
- Das Produkt aus Stufe a) (70 g) wurde langsam zu eisgekühlter rauchender Salpetersäure (323 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann auf Eis gegossen, und das Produkt (65 g) wurde abfiltriert.
- MS (EI) 231 (M&spplus;), 41 (100%).
- N,N-Diethylanilin (150 ml) wurde zu einer gerührten Suspension des Produkts aus Stufe b) (134 g) in Phosphorylchlorid (500 ml) getropft, und die so erhaltene Lösung wurde dann eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen und dann mit Diethylether (3 · 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingeengt. Chromatographie (SiO&sub2;, Isohexan : Diethylether, 19 : 1 als Laufmittel) ergab die im Untertitel genannte Verbindung (128 g).
- MS (EI) 271, 269, 267 (M&spplus;), 41 (100%).
- Natriumhydrid (60%, 4,00 g) wurde portionsweise zu [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-Tetrahydro-2,2-dimethyl-4,7- methano-1,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6(3aH)-on (18,3 g) in THF (500 ml) gegeben. Nach 1 Stunde Rühren wurde die Lösung zum Produkt aus Stufe c) (54,0 g) in THF (500 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt und chromatographisch gereinigt (SiO&sub2;, Dichlormethan : Isohexan, 3 : 2 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (79,2 g) erhielt.
- MS (APCI) 417, 415 (M + H&spplus;), 415 (100%).
- Eisenpulver (10,0 g) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Stufe d) (10,0 g) und Calciumchlorid in Ethanol (140 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und dann über Celite filtriert, wobei mehrmals mit heißem Ethanol gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingeengt, wodurch man das gesuchte Produkt (9,3 g) erhielt.
- MS (FAB) 405, 403 (M + H&spplus;), 405 (100%).
- Isoamylnitrit (6,02 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Stufe e) (9,28 g) in Acetonitril (80 ml) gegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde lang auf 70ºC erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde eingeengt und aufgereinigt (SiO&sub2;, Essigsäureethylester : Isohexan 2 : 1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (7,9 g) erhielt.
- MS (FAB) 416, 414 (M + H&spplus;), 414 (100%).
- Eine Mischung des Produkts aus Stufe (f) (5,52 g) und n-Butylamin (5 ml) in 1,4-Dioxan (25 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand aufgereinigt (SiO&sub2;, Dichlormethan : Essigsäureethylester 2 : 1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (2,2 g) erhielt.
- MS (FAB) 451 (M + H&spplus;, 100%).
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (g) (0,24 g), Bromtris-pyrrolidinophosphonium-hexafluorphosphat (0,32 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,28 ml) in N,N- Dimethylformamid (8 ml) wurde mit N-(3-Aminopropyl)-N- methylanilin (0,1 g) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und aufgereinigt (SiO&sub2;, Essigsäureethylester : Petrol 3 : 2), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,23 g) erhielt.
- MS (APCI) 597 (M + H&spplus; 100%)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (h) (0,22 g) in Trifluoressigsäure (8 ml) und Wasser (1 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt und aufgereinigt (HPLC, Novapak® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Methanol, Gradientenelution 30 : 70 bis 0 : 100 über 15 Minuten lang), wodurch man die Titelverbindung (0,12 g) erhielt.
- MS (APCI) 557 (M + H&spplus;, 100%)
- NMR δH (d&sub6;-DMSO) 9,00 (1H, t), 8,00 (1H, t), 7,21 (2H, m), 6,85 (3H, m), 4,95 (1H, m), 4,41 (1H, m), 4,15 (1H, m), 3,90 (2H, m), 3,51 (2H, q), 3,38 (2H, m), 3,11 (4H, m), 2,92 (3H, m), 2,78 (1H, m), 2,36 - 2,25 (2H, m), 1,73 - 1,58 (6H, m), 1,36 (2H, m), 1,00 (3H, t), 0,91 (3H, t).
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (h), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1, Stufe (g) und 1,5-Diaminopentan gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (i).
- MS (APCI) 495 (M + H&spplus;, 100%)
- NMR δH (d&sub6;-DMSO) 4,91 (1H, m), 4,47 (1H, t), 4,31 (1H, t), 3,75 und 3,37 (2H, m), 3,09 (2H, t), 2,95 (2H, m), 2,80 (3H, in), 2,45 (1H, m), 1,48 (8H, m breit), 1,24 (4H, m), 0,83 (3H, t), 0,75 (3H, t).
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (h), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1, Stufe (g) und (3-Aminopropyl)carbamidsäure-1,1- dimethylethylester.
- MS (APCI) 495 (M + H&spplus; 100%)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (i), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (a).
- MS (APCI) 465 (M - H&spplus;, 100%)
- NMR δH (d&sub6;-DMSO) 9,01 (1H, t), 8,14 (1H, t), 7,75 (3H, s breit), 5,21 (1H, s breit), 5,04 (1H, s breit), 4,96 (1H, m), 4,41 (1H, m), 4,13 (1H, m), 3,50 (2H, q) 3,13 (4H, m), 2,77 (3H, m), 2,29 (2H, m), 1,68 (6H, m), 1,34 (2H, sextet), 0,99 (3H, t), 0,91 (3H, t).
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (h), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1, Stufe (g) und 3-Aminobenzylamin.
- MS (APCI) 555 (M + H&spplus;, 100%)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (i), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (a).
- MS (APCI) 515 (M + H&spplus; 100%)
- NNR δH (d&sub6;-DMSO) 8,99 (1H, t), 8,54 (1H, t), 6,95 (1H, m), 6,48 - 6,43 (3H, m), 5,30 (2H, s breit), 5,13 (1H, s breit), 5,00 - 4,93 (2H, m), 4,45 (1H, m breit), 4,16 (3H, d), 3,52 - 3,47 (2H, m) plus Rotamer bei 3,90, 3,13 - 3,07 (2H, m), 2,86 - 2,81 (1H, m), 2,37 - 2,24 (2H, m), 1,73 - 1,56 (4H, m), 1,39 - 1,32 (2H, m), 0,98 (3H, t).
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (g), ausgehend vom Produkt aus Beispiel 1, Stufe (f) und (1R-trans)-2-Phenylcyclopropanamin-[R-(R*,R*)]-2,3- dihydroxybutanedioate (1 : 1) (dargestellt wie von L. A. Mitscher et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044, beschrieben)
- MS (APCI) 511 (M + H&spplus;, 100%)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (h), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (a) und (3-Aminopropyl)carbamidsäure-1,1-dimethylethylester.
- MS (APCI) 667 (M + H&spplus;)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (i), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (b).
- MS (APCI) 527 (M + H&spplus;)
- NMR δH (d&sub6;-DMSO) 9,36 (1H, d), 8,12 (1H, t), 7,69 (3H, s breit), 7,31 - 7,16 (5H, m), 5,20 (1H, s breit), 4,97 (2H, m), 4,41 (1H, t), 4,12 (1H, t), 3,25 - 3,04 (3H, m), 3,02 - 2,72 (5H, m), 2,42 - 2,08 (3H, m), 1,77 - 1,40 (5H, m), 1,33 (1H, m), 0,81 (H, 3t).
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (h), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 5, Stufe (a) und trans-(4-Aminocyclohexyl)carbamidsäure- 1,1-dimethylethylester (dargestellt wie von J. Smith et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 8811, beschrieben).
- MS (APCI) 707 (M + H&spplus;, 100%)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (i), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (c).
- MS (APCI) 567 (M + H&spplus;, 100%)
- NMR δH (d&sub6;-DMSO) 9,36 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,83 (3H, s breit), 7,29 (2H, m), 7,18 (3H, m), 4,98 (1H, q), 4,45 (1H, m), 4,08 (1H, t), 3,48 (1H, m), 3,25 - 2,74 (5H, m), 2,40 - 2,07 (3H, m), 2,00 - 1,72 (5H, m), 1,53 - 1,19 (7H, m), 0,81 (3H, t).
- Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1, Stufe (g) (0,25 g) in tert-Butanol (5 ml) wurde mit Diphenylphosphorylazid (0,15 g) und Triethylamin (0,056 g) versetzt. Die Mischung wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit 5%iger wäßriger Citronensäure, Kochsalzlösung und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Aufreinigung (SiO&sub2;, Essigsäureethylester : Isohexan 1 : 9 bis 2 : 8 als Laufmittel) ergab die im Untertitel genannte Verbindung (0,13 g).
- MS (APCI) 522 (M + H&spplus;, 100%)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (i), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (a).
- MS (APCI) 382 (M + H&spplus;, 100%)
- NMR δH (d&sub6;-DMSO) 9,08 (1H, t), 8,50 (3H, s), 5,00 (3H, m), 4,46 (1H, t), 4,14 (1H, t), 3,50 (3H, m), 3,08 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,14 (1H, m), 1,72 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,34 (2H, m), 1,00 (3H, t), 0,91 (3H, t).
- Eine Lösung von [3aR-(3aα,4a,6α,6aα)]-6-[7-(Butylamino)- 5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3- yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4- methanol (dargestellt wie in WO9703084 beschrieben) (1 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde bei -60ºC mit einer Lösung von Methyltriphenoxyphosphoniumiodid (3,12 g) in Dichlormethan (40 ml) versetzt. Nach 4 Stunden wurde die Mischung mit Dichlormethan verdünnt und mit wäßriger Natriumthiosulfatlösung und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Aufreinigung (SiO&sub2;, Dichlormethan : Essigsäureethylester 4 : 1 als Laufmittel) ergab die im Untertitel genannte Verbindung (1,4 g).
- MS (APCI) 547 (M + H&spplus;, 100%)
- Eine Mischung des Produkts aus Stufe (a) (0,3 g) und Natriumazid (0,1 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 Stunden lang auf 80ºC erhitzt. Wasser wurde zugegeben, und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Aufreinigung (SiO&sub2;, Dichlormethan : Essigsäureethylester 9 : 1 als Laufmittel) ergab die im Untertitel genannte Verbindung (0,2 g).
- MS (APCI) 462 (M + H&spplus;, 100%)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (b) (0,3 g) in Ethanol (50 ml), welches Essigsäure (0,5 ml) enthielt, wurde bei einem Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre 18 Stunden lang über einen Pd/C-Katalysator (10%) gerührt. Die Mischung wurde filtriert, eingeengt und aufgereinigt (SiO&sub2;, Essigsäureethylester : Methanol als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt (0,1 g).
- MS (APCI) 436 (M + H&spplus;, 100%)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (i), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (c).
- MS (APCI) 396 (M + H&spplus;, 100%)
- NMR δK (d&sub6;-DMSO) 5,06 (1H, m), 4,80 (1H, s breit), 4,50 (1H, t), 4,19 (1H, t), 3,55 (2H, t), 3,35 - 3,15 (2H, m), 3,12 (2H, t), 2,67 (1H, m), 2,47 (1H, m), 1,99 (1H, m), 1,75 - 1,60 (4H, m), 1,40 - 1,30 (2H, m), 0,99 (3H, t), 0,90 (3H, t)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 7, Stufe (a), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 5, Stufe (a).
- MS (APCI) 582 (M + H&spplus;, 100%)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (i), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (a):
- MS (APCI) 442 (M + H&spplus;, 100%)
- NMR δH (d&sub6;-DMSO) 9,42 (1H, d 4,2 Hz), 8,21 (3H, s breit), 7,35 - 7,16 (5H, m), 4,95 (1H, q 6,4 Hz), 4,43 (1H, t 6,0 Hz), 4,09 (1H, t 6,0 Hz), 3,50 (1H, breit), 3,22 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,80 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,50 (3H, m), 1,34 (1H, m), 0,78 (3H, t, 7,6 Hz)
- Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 9, Stufe (b) (0,72 g) in Methanol (20 ml), mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt, wurde mit Acetaldehyd (60 ul) und Natriumcyanoborhydrid (74 mg) versetzt. Der Ansatz wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 14 gebracht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, dann aufgereinigt (HPLC, Novapak® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Ammoniumacetatlösung : Acetonitril, isokratische Elution 60 : 40), wodurch man die Titelverbindung erhielt (0,21 g).
- MS (APCI) 470 (M + H&spplus;, 100%)
- NMR δH (d&sub6;-DMSO) 9,66 (1H, d 4,4 Hz), 9,16 (2H, m breit), 7,50 (2H, m), 7,40 (3H, m), 5,17 (1H, q 7,2 Hz), 4,66 (1H, t 6,4 Hz), 4,44 (1H, t 5,6 Hz), 3,75 (1H, m), 3,46 (1H, m), 3,30 (2H, m), 3,16 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,90 (1H, m), 2,35 (2H, m), 1,77 (1H, m), 1,68 (2H, m), 1,56 (1H, m), 1,44 (3H, t 7, 2 Hz), 1,00 (3H, t 7,2 Hz).
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 5, Stufe a), unter Verwendung von (1S-trans)-2-phenylcyclopropanamin-[S-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1)
- MS (APCI) 497 (M + H&spplus;, 100%)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 8, Stufe a), unter Verwendung des Produkts aus Stufe a).
- MS (APCI) 606 (M + H&spplus;, 100%)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (b) (0,34 g) in einer Mischung aus Methanol (5 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit 2M wäßriger Salzsäure (2 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (200 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Aufreinigung (SiO&sub2;, Methanol : Chloroform 1 : 49 als Laufmittel) ergab die im Untertitel genannte Verbindung (0,26 g).
- MS (APCI) 567 (M + H&spplus;, 100%)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (c) (0,25 g) in Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde mit einer 40%igen wäßrigen Methylaminlösung (1 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in Essigsäureethylester (200 ml) gegossen, mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung (3 · 100 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Aufreinigung (SiO&sub2;, Methanol : Chloroform 1 : 4 als Laufmittel) ergab die im Untertitel genannte Verbindung (0,27 g).
- MS (APCI) 470 (M + H&spplus;, 100%)
- NMR δH (d&sub6;-DMSO) 9,32 (1H, d), 7,31 - 7,15 (5H, m), 4,96 (2H, q), 4,42 - 4,39 (1H, m), 3,84 (1H, t), 3,22 - 3,18 (1H, m), 2,95 - 2,85 (2H, m), 2,70 - 2,64 (1H, m), 2,34 - 2,27 (4H, m), 2,17 - 2,11 (2H, m), 1,85 - 1,75 (1H, m), 1,54 - 1,47 (3H, m), 1,36 - 1,31 (1H, m), 0,82 (3H, t).
- N,N-Diisopropylethylamin (21 ml) wurde zu einer Lösung von [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-Chlor-5- (propylthio)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2- dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-methanol (dargestellt wie in WO9703084 beschrieben) (55 g) und (1R- trans)-2-Phenylcyclopropanamin-[R-(R*,R*)]-2,3- dihydroxybutanedioat (1 : 1) (dargestellt wie von L. A. Mitscher et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044, beschrieben) (11,3 g) in. Dichlormethan (500 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aufgereinigt (SiO&sub2;, Essigsäureethylester : Dichlormethan 3 : 7 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt (19 g).
- MS (APCI) 497 (M + H&spplus;, 100%)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 8, Stufe (a), unter Verwendung des Produkts aus Stufe a).
- MS (APCI) 606 (M + H&spplus;, 100%)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 11, Stufe (c), unter Verwendung des Produkts aus Stufe b).
- MS (APCI) 567 (M + H&spplus;, 100%)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 11, Stufe (c), unter Verwendung des Produkts aus Stufe c) und wäßrigem Ethylamin.
- MS (APCI) 484 (M + H&spplus;, 100%)
- NMR δH (d&sub6;-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,31 - 7,15 (5H, m), 5,03 - 4,97 (2H, m), 4,42 (1H, q), 3,86 (1H, t), 3,23 - 3,19 (1H, m), 3,00 - 2,80 (2H, m), 2,80 - 2,70 (113, m), 2,64 - 2,57 (3H, m), 2,40 - 2,25 (1H, m), 2,15 - 2,12 (2H, m), 1,85 - 1,78 (1H, m), 1,54 - 1,47 (2H, m), 1,32 - 1,28 (1H, m), 1,11 - 1,01 (4H, m), 0,86 - 0,80 (3H, m).
- Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 12, Stufe (c) (0,9 g) in Dimethylsulfoxid (5 ml) wurde mit Natriumazid (0,125 g) behandelt, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in Essigsäureethylester (200 ml) gegossen, mit Kochsalzlösung (3 · 100 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (0,64 g) erhielt.
- MS (APCI) 482 (M + H&spplus;, 100%)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (a) (0,22 g) in Ethanol (7 ml) wurde mit 10% Palladium auf Aktivkohle (0,03 g) versetzt, und die so erhaltene Suspension wurde 24 Stunden lang unter einem Wasserstoffdruck von 4 Atmosphären gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert, und die erhaltene Lösung wurde mit einem Überschuß an etherischer Salzsäure behandelt, worauf ein weißer Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen, wodurch man die Titelverbindung (0,13 g) erhielt.
- MS (APCI) 456 (M + H&spplus;, 100%)
- NMR δH (d&sub6;-DMSO) 9,39 (1H, d), 8,02 (3H, s), 7,31 - 7,18 (5H, m), 4,96 (1H, q), 4,33 (1H, t), 3,96 (1H, t), 3,22 - 3,19 (1H, m), 3,15 - 3,05 (18, m), 2,95 - 2,80 (3H, m), 2,33 - 2,28 (2H, m), 2,13 - 2,11 (1H, m), 1,87 - 1,79 (1H, m), 1,55 - 1,45 (3H, m), 1,35 - 1,31 (1H, m), 0,81 (3H, t).
- Das Produkt aus Beispiel 12, Stufe (b) (1,25 g) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde mit Natriumcyanid (0,22 g) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde in Essigsäureethylester (200 ml) gegossen, mit Kochsalzlösung (3 · 100 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Aufreinigung (SiO&sub2;, Essigsäureethylester : Isohexan 1 : 2 als Laufmittel) ergab die im Untertitel genannte Verbindung (0,88 g).
- MS (APCI) 506 (M + H&spplus;, 100%)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (a) (0,88 g) in Ethanol (20 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (1,58 g mit einer Reinheit von 57%) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (200 ml) gelöst, mit einer gesättigten wäßrigen Natriummetabisulfitlösung (100 ml) und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 · 100 ml) gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Aufreinigung (SiO&sub2;, Essigsäureethylester : Isohexan 1 : 1 als Laufmittel) ergab die im Untertitel genannte Verbindung (0,89 g).
- MS (APCI) 538 (M + H&spplus;, 100%)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (b) (0,82 g) in Eisessig (7 ml) wurde mit Platinoxid (0,15 g) versetzt, und die so erhaltene Suspension wurde 20 Stunden lang unter einem Wasserstoffdruck von 4 Atmosphären gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend filtriert und eingeengt. Verreiben des Rückstands mit Diethylether ergab die im Untertitel genannte Verbindung, die abfiltriert wurde (0,75 g)
- 145 (APCI) 542 (M + H&spplus;, 100%)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (c) (0,74 g) in N,N- Dimethylformamid (DMF) (5 ml) wurde zu einer Lösung von Natriumpropanthiolat (1,49 g) in DMF (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in eine gesättigte Kochsalzlösung (100 ml) gegossen, dann mit Essigsäureethylester (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (3 · 100 ml) gewaschen und dann getrocknet und eingeengt. Aufreinigung (SiO&sub2;, Methanol : Chloroform 1 : 4 als Laufmittel) ergab die im Untertitel genannte Verbindung (0,58 g).
- MS (APCI) 510 (M + H&spplus;, 100%)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (d) (0,52 g) in Methanol (5 ml) wurde mit 2molarer wäßriger Salzsäure (2 ml) behandelt, und der Ansatz wurde 6 Stunden lang stehen gelassen und dann eingeengt. Aufreinigung (HPLC, Novapak® C18-Säule, 0,1%ige wäßrige Trifluoressigsäure : Acetonitril, Gradientenelution 70 : 30 bis 0 : 100 über 15 Minuten) ergab die Titelverbindung (0,13 g).
- MS (APCI) 470 (M + H&spplus;, 100%)
- NMR δH (d&sub6;-DMSO) 9,36 (1H, d), 7,90 (3H, s), 7,31 - 7,15 (5H, m), 4,93 (1H, q), 4,31 (1H, t), 3,81 (1H, t), 3,22 - 3,18 (1H, m), 2,95 - 2,82 (4H, m), 2,44 - 2,38 (1H, m), 2,13 - 2,11 (1H, m), 2,03 - 2,01 (1H, m), 1,91 - 1,86 (1H, n), 1,74 - 1,64 (2H, m), 1,55 - 1,47 (3H, m), 1,35 - 1,31 (1H, m), 0,82 (3H, t).
- Das Produkt aus Beispiel 12, Stufe (a) (1,60 g) in Dimethylsulfoxid (15 ml) wurde mit Pyridin (0,25 g) und anschließend mit Trifluoressigsäure (0,18 g) und. N,N- Dicyclohexylcarbodiimid (1,99 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde Carbethoxymethylentriphenylphosphoran (1,82 g) zugegeben und noch weitere 18 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde anschließend mit Essigsäureethylester (300 ml) verdünnt und in einem Eisbad gekühlt, bevor mit Oxalsäure (1,59 g) versetzt wurde. Nach 30 Minuten wurde die Mischung filtriert, und die so erhaltene Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (2 · 100 ml) und dann mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung (2 · 100 ml) gewaschen. Die Essigsäureethylesterlösung wurde eingeengt und dann aufgereinigt (SiO&sub2;, Essigsäureethylester : Isohexan 1 : 4 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt (1,52 g).
- MS (ACPI) 565 (M + H&spplus;, 100%)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (a) (1,45 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde bei -78ºC mit DIBAL-H® (1,5M Lösung in Toluol, 7,0 ml) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0ºC gerührt und dann mit Methanol (1 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde in eine verdünnte Natronlauge (100 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und anschließend eingeengt. Aufreinigung (SiO&sub2;, Essigsäureethylester : Isohexan 1 : 1 als Laufmittel) ergab die im Untertitel genannte Verbindung (1,20 g).
- MS (APCI) 523 (M + H&spplus;, 100%)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 8, Stufe (a), unter Verwendung des Produkts, aus Stufe (b).
- MS (APCI) 633 (M + H&spplus;, 100%)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (c) (0,60 g) in Methanol (5 ml)/Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak (2 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann eingeengt und aufgereinigt (SiO&sub2;, Methanol : Chloroform 1 : 4 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt (0,21 g).
- MS (APCI) 522 (M + H&spplus;, 100%)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 14, Stufe (e), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (d).
- MS (APCI) 482 (M + H&spplus;, 100%)
- NNR δH (d&sub6;-DMSO) 9,37 (1H, d), 8,04 (3H, s), 7,31 - 7,15 (5H, m), 5,98 - 5,93 (1H, m), 5,63 - 5,58 (1H, m), 4,31 (1H, t), 3,89 (1H, t), 3,43 (2H, t), 3,21 - 3,18 (1H, m), 2,94 - 2,83 (2H, m), 2,72 - 2,69 (1H, m), 2,44 - 2,39 (1H, m), 2,18 - 2,10 (1H, m), 1,98 - 1,85 (1H, m), 1,54 - 1,46 (3H, m), 1,36 - 1,32 (1H, m), 0,81 (3H, t).
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe h), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 12 und 3-Methoxypropionsäure
- MS (APCI) 570 (M + H&spplus;, 100%)
- NMR δH (d&sub6;-DMSO) 9,34 (1H, d), 7,31 - 7,15 (5H, m), 5,16 - 4,73 (3H, m), 4,50 - 4,40 (1H, m), 3,85 - 3,78 (1H, m), 3,65 - 3,60 (1H, m), 3,55 (2H, t), 3,40 - 3,35 (2H, m), 3,20 (3H, s), 2,95 - 2,85 (2H, m), 2,60 - 2,55 (2H, m), 2,32 - 2,28 (2H, m), 2,16 - 2,14 (1H, m), 1,80 - 1,70 (1H, m), 1,55 - 1,50 (2H, m), 1,38 - 1,35 (1H, m), 1,18 - 1,10 (2H, m), 1,07 - 1,00 (1H, m), 0,84 - 0,80 (3H, m).
- Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 15, Stufe (c) 0,50 g in Dichlormethan (6 ml) wurde mit N,N- Dimethylethylendiamin (0,10 g) behandelt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde anschließend eingeengt und der Rückstand mit Diethylether (20 ml) verrieben, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt (0,45 g).
- MS (APCI) 593 (M + H&spplus;, 100%)
- Dargestellt ausgehend vom Produkt aus Stufe (a) gemäß der Vorschrift von Beispiel 14, Stufe (e).
- MS (APCI) 553 (M + H&spplus;, 100%)
- NMR δH (d&sub6;-DMSO) 9,37 (1H, d), 8,21 (3H, s), 7,32 - 7,16 (5H, m), 6,21 - 6,18 (1H, m), 5,80 - 5,75 (1H, m), 5,01 - 4,99 (1H, m), 4,32 (1H, t), 4,03 - 3,96 (3H, m), 3,46 - 3,43 (2H, m), 3,36 - 3,32 (2H, m), 3,22 - 3,20 (1H, m), 3,04 (6H, s), 2,95 - 2,78 (3H, m), 2,13 - 2,10 (1H, m), 2,02 - 1,95 (1H, m), 1,54 - 1,45 (3H, m), 1,35 - 1,32 (1H, m), 0,80 (3H, t).
- Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 12, Stufe (c) (0,70 g) in Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde mit N- Acetylethylendiamin (0,38 g) behandelt und dann 3 Stunden lang auf 65ºC erhitzt. Die Mischung wurde anschließend mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt, und diese Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung (2 · 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde 1 Stunde lang stehen gelassen und der so erhaltene weiße Niederschlag wurde isoliert, wodurch man die Titelverbindung erhielt (0,23 g).
- MS (APCI) 541 (M + H&spplus;, 100%)
- NMR δH (d&sub6;-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,80 (1H, s), 7,31 - 7,15 (5H, m), 5,02 - 4,97 (2H, m), 4,78 (1H, s), 4,41 (1H, q), 3,84 (1H, t), 3,20 - 3,18 (1H, m), 3,13 - 3,09 (2H, m), 2,95 - 2,83 (2H, m), 2,71 - 2,69 (1H, m), 2,60 - 2,53 (2H, m), 2,34 - 2,32 (1H, m), 2,14 - 2,09 (2H, m), 1,53 - 1,48 (3H, m), 1,33 - 1,31 (1H, m), 0,82 (3H, t).
- Eine mit Ether gewaschene Natriumhydridsuspension (60%ige Dispersion in Öl; 0,31 g) in THF (30 ml) wurde mit Imidodikohlensäure-bis(1,1-dimethylethyl)ester (1,84 g) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 40ºC gerührt. Bei Räumtemperatur wurde die Mischung dann mit (15-cis)-4-Acetoxy-2-cyclopenten-1-ol (0,5 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,185 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang gerührt und aufgereinigt (SiO&sub2;, Essigsäureethylester : Hexan 1 : 9 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als farblosen Feststoff (0,9 g) erhielt.
- NMR δH (d&sub6;-DMSO) 1,43 (18H, s), 1,61 (1H, ddd, J = 12,3, 7,7, 6,4 Hz), 2,54 (1H, dt, J = 12,6, 7,4 Hz), 4,51- 4,57 (1H, m), 4,86 (1H, tq, J = 8,0, 1,8 Hz), 4,91 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,71-5,77 (2H, m).
- Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (f), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (a) dargestellt.
- NMR δH (d&sub6;-DMSO) 1,44 (18H, s), 1,46-1,60 (1H, m), 1,97- 2,05 (1H, m), 3,55-3,58 (1H, m), 3,66-3,73 (1H, m), 4,11-4,21 (2H, m), 4,54 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,56 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,82 (1H, d, J = 4,6 Hz)
- Das Produkt aus Stufe (b) (17,37 g) wurde 18 Stunden lang in 6M HCl (100 ml) und Methanol (500 ml) gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und dann azeotropisch mit Toluol (4 · 200 ml) destilliert, wodurch man ein farbloses Pulver (8,67 g) erhielt. Dieser Feststoff wurde in Aceton (250 ml) suspendiert und mit 2,2- Dimethoxypropan (25 ml) und konz. HCl (0,2 ml) versetzt, und der Ansatz wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, eingedampft und azeotropisch mit Toluol (3 · 200 ml) destilliert. Der Rückstand wurde in 20%iger wäßriger Essigsäure gelöst und 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und azeotropisch mit Toluol (4 · 200 ml) destilliert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als farblosen Feststoff (10,1 g) erhielt.
- MS (APCI) 174 (M + H&spplus;, 100%)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (c) (10,0 g) und N,N-Diisopropylethylamin (35 ml) in THF (600 ml) wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde filtriert und die Lösung wurde im Verlauf von 1 Stunde zu einer Lösung von 4,6-Dichlor-5-nitro-2-(propylthio)-pyrimidin (hergestellt wie in WO 9703084 beschrieben) (25,57 g) in THF (1000 ml) gegeben, und es wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittelvolumen wurde im Vakuum reduziert, und Essigsäureethylester (1000 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen und die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft und aufgereinigt (SiO&sub2;, Isohexan- Essigsäureethylester als Laufmittel), was die im Untertitel genannte Verbindung (14,22 g) ergab.
- MS (APCI) 405 (M + H&spplus;, 100%)
- Eine gerührte Lösung des Produkts aus Stufe (d) (2,61 g) in. Essigsäure (100 ml) wurde mit Eisenpulver (2,30 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt, mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt (2,28 g).
- MS (APCI) 375 (M + H&spplus; 100%)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (f), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (e) MS (APCI) 386 (M + H&spplus;, 100%)
- Eine Lösung von (1R-trans)-2-phenylcyclopropanamin, [R- (R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat (1 : 1) (dargestellt wie von L. A. Mitscher et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044, beschrieben) (1,92 g) in 1 N Natronlauge (50 ml) wurde 10 Minuten lang gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde in Methanol (30 ml) gelöst. 2,4-Dimethoxybenzaldehyd (1,12 g) wurde zugegeben, und der pH-Wert wurde mit Essigsäure auf pH = 5 eingestellt. Natriumcyanoborhydrid (0,46 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, mit 2N NaOH basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, eingedampft und aufgereinigt (SiO&sub2;, Methanol : Dichlormethan : 0,880 Ammoniak 2 : 98 : 0,1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt (1,10 g).
- NMR δH (CDCl&sub3;) 7,23 - 6,97 (6H, m), 6,49 - 6,41 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,66 (2H, s), 2,21 - 2,16 (1H, m), 1,82 - 1,76 (1H, m), 1,01 - 0,87 (2H, m).
- Die im Untertitel genannte Verbindung wurde unter Anwendung der Vorschrift von Beispiel 12, Stufe (a), ausgehend vom Produkt aus Stufe (g) und dem Produkt aus Stufe (f) dargestellt.
- MS (ACPI) 633 (M + H&spplus;, 100%)
- Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,08 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Stufe (h) (147 mg) und Pyridin (0,08 ml) in Dichlormethan (2 ml) gegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Es wurde mit Wasser versetzt, und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft und aufgereinigt (SiO&sub2;, Petrol : Ether 3 : 2 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als weißen Schaum (166 mg) erhielt.
- MS (APCI) 765 (M + H&spplus;, 100%)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (i) (957 mg) und Natriumazid (289 mg) in DMSO (10 ml) wurde 18 Stunden lang gerührt. Es wurde mit Wasser versetzt, und die Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde in THF (15 ml)/Wasser (1 ml) aufgenommen. Triphenylphosphin (326 mg) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand aufgereinigt (SiO&sub2;, Dichlormethan : Methanol 9 : 1 als Laufmittel), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt (424 mg).
- MS (APCI) 632 (M + H&spplus;, 100%)
- Eine Lösung des Produkts aus Stufe (j) (2 52 mg) in HCl 5 M (6 ml)/Methanol (10 ml) wurde 3 Tage lang bei 20ºC und dann 6 h lang bei 50ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand aufgereinigt (SiO&sub2;, Dichlormethan : Methanol : Ammoniak 40 : 7 : 1 als Laufmittel), wodurch man einen Feststoff erhielt, der in Dichlormethan (2 ml)/ Essigsäureethylester (2 ml) gelöst und mit einer 1M Lösung von HCl in Ether versetzt wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung erhielt (59 mg).
- Fp. 225-7ºC.
- MS (APCI) 442 (M + H&spplus;, 100%)
- NMR δH (d&sub6;-DMSO) 9,39 (1H, d), 8,18 - 8,13 (3H, m), 7,33 - 7,14 (5H, m), 5,26 (6H, breit), 5,16 (1H, q), 4,57 (114, dd), 4,15 - 4,13 (1H, m), 3,92 - 3,80 (1H, m), 3,23 - 3,19 (1H, m), 2,97 - 2,79 (2H, m), 2,38 (2H, t), 2,16 - 2,10 (1H, m), 1,57 - 1,29. (3H, m), 0,82 (3H, t).
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (h), unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 5, Stufe (a) und 1-Piperazincarbonsäure-1,1- dimethylethylester.
- MS (APCI) 679 (M + H&spplus;, 100%)
- Dargestellt gemäß der Vorschrift von Beispiel 1, Stufe (i), unter Verwendung des Produkts aus Stufe (a).
- MS (APCI) 539 (M + H&spplus;, 100%)
- NMR δH (d&sub6;-DMSO) 9,36 (1H, d), 7,56 - 7,31 (5H, m), 5,25 - 5,10 (2H, m), 5,04 - 5,01 (1H, m), 4,50 - 4,38 (1H, m), 4,14 (1H, s breit), 3,36 - 3,30 (7H, m), 2,97 - 2,92 (1H, m), 2,86 - 2,81 (1H, m),2,37 - 2,32 (3H, m), 2,15 - 2,10 (2H, m), 1,53 - 1,45 (3H, m), 1,38 - 1,31 (1H, m), 0,86 (3H, t)
- Die Darstellung für den Assay der erfindungsgemäßen Verbindungen auf PZT-Rezeptor-Agonist/Antagonist-Wirkung in gewaschenen Human-Thrombozyten wurde wie folgt durchgeführt.
- 100 ml venöses Humanblut wurden zu gleichen Teilen auf 3 Röhrchen verteilt, die jeweils 4 ml 3,2%iges Trinatriumcitrat als Anti-Coagulans enthielten. Die Röhrchen wurden 15 Minuten lang bei 240 G zentrifugiert, was ein thrombozytenreiches Plasma (PRP) ergab, dem 300 ng/ml Prostacyclin zugesetzt wurden, um die Thrombozyten während des Waschvorgangs zu stabilisieren. Erythrozytenfreies PRP wurde durch 10 Minuten Zentrifugieren bei 125 G und anschließendes 15minütiges Zentrifugieren bei 640 G erhalten. Der Überstand wurde verworfen und das Thrombozytenpellet in 10 ml modifizierter kalziumfreier Tyrode-Lösung [CFT, Zusammensetzung: 137 mN. NaCl, 11,9 mM NaHCO&sub3;, 0,4 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 2,7 mM KCl, 1,1 mM MgCl&sub2;, 5,6 mM Dextrose] resuspendiert, mit 95% O&sub2;/5% CO&sub2; begast und bei 37ºC gehalten. Nach dem Zusatz von weiteren 300 ng/ml PGI&sub2; wurde die gepoolte Suspension noch einmal 15 Minuten bei 640 G zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und die Thrombozyten wurden zunächst in 10 ml CFT resuspendiert, wonach die schließliche Plättchenzahl mit weiterem CFT auf 2 · 10&sup5;/ml eingestellt wurde. Diese schließlich erhaltene Suspension wurde unter Luftausschluß bei 3ºC in einer 60-ml-Spritze gelagert. Zur Erholung von der PGI&sub2;-Inhibierung ihrer normalen Funktion wurden Thrombozyten erst 2 Stunden nach der letzten Resuspendierung für Aggregationsstudien verwendet.
- Bei allen Studien wurden 3-ml-Aliquots Thrombozytensuspension in Röhrchen mit CaCl&sub2;-Lösung (60 ul einer 50 mN Lösung mit einer Endkonzentration von 1 mM) gegeben. Humanfibrinogen (Sigma, F4883) und 8-Sulfophenyltheophyllin (8 SPT, zur Blockierung jeglicher P&sub1;- Agonist-Wirkung von Verbindungen) wurden zu Endkonzentrationen von 0,2 mg/ml (60 ul einer 10 mg/ml Lösung von koagulierbarem Protein in Kochsalzlösung) bzw. 300 nM (10 ul einer 15 mM Lösung in 6% Glukose) zugesetzt. Anschließend wurden Thrombozyten bzw. Puffer in einem Volumen von 150 ul in die einzelnen Vertiefungen einer Platte mit 96 Vertiefungen gegeben. Alle Messungen der Thrombozyten der einzelnen Spender wurden jeweils dreimal durchgeführt.
- Die Agonist/Antagonist-Wirkungsstärke wurde wie folgt bewertet.
- Die Aggregationsreaktionen in den Platten mit 96 Vertiefungen würden über die mit einem Plattenlesegerät bei 660 nm bestimmten Änderungen in der Extinktion gemessen. Bei dem verwendeten Plattenlesegerät handelte es sich entweder um ein Bio-Tec Ceres 900C- oder ein Dynatech MRX-Gerät.
- Zur Bestimmung eines Baseline-Wertes wurde die Extinktion der einzelnen Vertiefungen in der Platte bei 660 nm gelesen. Den einzelnen Vertiefungen wurde dann Kochsalzlösung bzw. die entsprechende Lösung der Testverbindung in einem Volumen von 10 ul zu einer Endkonzentration von 0, 0,01, 0,1, 1, 10 bzw. 100 mM zugesetzt. Die Platte wurde dann 5 Minuten lang auf einem Rotationsschüttler bei Einstellung 10 geschüttelt, und die Extinktion bei 660 nm wurde abgelesen. Eine Aggregation zu diesem Zeitpunkt deutete auf eine Agonistenwirkung der Testverbindung hin. Dann wurde Kochsalzlösung bzw. ADP (30 mM; 10 ul von 450 mM) in die einzelnen Vertiefungen gegeben, und die Platte wurde vor dem Ablesen der Extinktion wiederum bei 660 nm weitere 5 Minuten lang geschüttelt.
- Die Antagonistenwirkstärke wurde als prozentuale Inhibierung der ADP-Kontrollreaktion abgeschätzt, wodurch man einen IC&sub5;&sub0;-Wert erhielt. Erfindungsgemäße Verbindungen haben pIC&sub5;&sub0;-Werte von über 5,0.
Claims (12)
1. Verbindungen der Formel (I)
wobei:
R¹ für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl oder eine
Phenylgruppe steht, wobei die Gruppen jeweils
gegebenenfalls durch einen oder mehrere
Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR&sup8;, NR&sup9;R¹&sup0;,
SR¹¹ und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (welches selbst gegebenenfalls
durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert
ist) substituiert sind;
R² für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl steht, welches gegebenenfalls
durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt
aus Halogen, OR&sup8;, NR&sup9;R¹&sup0;, SR¹¹, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Aryl
(welches gegebenenfalls durch ein(e) oder mehrere
Alkylgruppen und/oder Halogenatome substituiert
ist) und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist; oder R² für
eine C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe steht, die
gegebenenfalls durch einen oder mehrere
Substituenten ausgewählt aus Halogen, OR&sup8;, NR&sup9;R¹&sup0;,
SR¹¹, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Phenyl substituiert ist (wobei
die beiden letztgenannten Reste gegebenenfalls
durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt
aus Halogenen, NO&sub2;, C(O)R&sup8;, OR&sup8;, SR¹¹, NR¹²R¹³,
Phenyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches gegebenenfalls durch
ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist,
substituiert sind);
einer der Reste R³ und R&sup4; für Hydroxyl und der
andere für Wasserstoff, Hydroxyl oder NR&sup9;R¹&sup0; steht;
R&sup5; für (CH&sub2;)nNR¹&sup4;R¹&sup5; steht, wobei n für 0 bis 6 steht
und R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander für
Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl stehen; oder R&sup5;
für CONR¹&sup6;R¹&sup7; steht, wobei R¹&sup6; für Wasserstoff oder
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und R¹&sup7; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-
Cycloalkyl, die jeweils durch NR¹&sup8;R¹&sup9; und
gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind,
steht, oder R¹&sup7; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Cycloalkyl
steht, welches durch Phenyl substituiert ist,
welches durch NR¹&sup8;R¹&sup9; substituiert ist, wobei R¹&sup8;
und R¹&sup9; jeweils unabhängig voneinander für
Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl stehen; oder R¹&sup7;
für einen 5- bis 8-gliedrigen gesättigten
Heterocyclus mit einem oder mehreren
Stickstoffatomen, der gegebenenfalls am Stickstoff
durch Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl
substituiert ist, steht;
oder R¹&sup6; und R¹&sup7; zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8-
gliedrigen Ring bilden, der durch NR¹&sup8;R¹&sup9; wie oben
definiert substituiert ist; oder
R¹&sup6; zusammen mit R¹&sup9; einen 6- bis 8-gliedrigen Ring
mit zwei Stickstoffatomen bildet, in dem R¹&sup7; und R¹&sup8;
wie oben definiert sind; oder R&sup5; für
(CH&sub2;)pNR²&sup0;CO(CH&sub2;)qOR²¹ oder (CH&sub2;)pNR(CH&sub2;)qNR²³COR²&sup4;
steht, wobei p und q unabhängig voneinander für 1
bis 4 stehen und R²&sup0;, R²², R²², R²³ und R²&sup4; unabhängig
voneinander für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl stehen; oder
R&sup5; für CH=CHCH&sub2;NR²&sup5;R²&sup6; steht, wobei R²&sup5; für
Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl und R²&sup6; für
Wasserstoff oder (CH&sub2;)yNR²&sup7;R²&sup8; steht, wobei y für 2
-4 steht und R²&sup7; und R²&sup8; unabhängig voneinander für
Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl stehen;
R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig voneinander für
Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen; und
R¹² und R¹³ unabhängig voneinander für Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Acylgruppen stehen;
und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze und
Solvate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der folgenden
Stereochemie:
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in denen R¹
für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl steht.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in
denen R² für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder eine
phenylsubstituierte C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe steht.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in
denen R³ oder R&sup4; für Hydroxyl steht.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in
denen R&sup5; für (CH&sub2;)nNH&sub2;, wobei n für 0, 1 oder 2
steht, oder CONR¹&sup6;R¹&sup7;, wobei R¹&sup6; für Wasserstoff und
R¹&sup7; für C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl steht, welches durch NR¹&sup8;R¹&sup9;
substituiert ist, wobei R¹&sup8; und R¹&sup9; jeweils für
Wasserstoff stehen oder einer der Reste für C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyl und der andere für Phenyl steht, steht, oder
R&sup5; für CONR¹&sup6;R¹&sup7; steht, wobei R¹&sup6; für Wasserstoff und
R¹&sup7; für CH&sub2;-Phenyl oder eine Cyclohexylgruppe,
jeweils substituiert durch Amino, steht, oder R&sup5;
für CONR¹&sup6;R¹&sup7; steht, wobei R¹&sup6; und R¹&sup7; für einen
Piperazinring stehen, oder R&sup5; für CH=CHCH&sub2;NR²&sup5;R²&sup6;
steht, wobei R²&sup5; und R²&sup6; jeweils für Wasserstoff
stehen oder R²&sup5; für Wasserstoff und R²&sup6; für (CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;
steht, oder R&sup5; für CH&sub2;R²&sup0;CO(CH&sub2;)&sub2;OR²¹ steht, wobei R²&sup0;
und R²¹ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen, oder R&sup5; für
CH&sub2;NH(CH&sub2;)&sub2;NHCOR²&sup4; steht, wobei R²&sup4; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl
steht.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen es sich
um:
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(Butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-
dihydroxy-N-[[3-(N-methyl-N-phenyl)amino)-
propyl]cyclopentancarbonsäureamid-trifluoracetat,
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-[5-Aminopentyl]-4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-
pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-
cyclopentancarbonsäureamid-trifluoracetat,
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-[3-Aminopropyl]-4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-
pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-
cyclopentancarbonsäureamid-trifluoracetat,
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-[(3-Aminophenyl)methyl]-4-[7-
(butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo-
[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-
cyclopentancarbonsäureamid-trifluoracetat,
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-(3-Aminopropyl]-2,3-
dihydroxy-4-[7-((2-phenylcyclopropyl)amino]-5-
(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-
yl]cyclopentancarbonsäureamid-trifluoracetat,
[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*
)]]-N-[4-Transaminocyclohexyl]-2,3-dihydroxy-4-[7-(2-phenylcyclopropyl)-
amino]-5-(propylthio)-3H-2,3-triazolo[4,5-d]-
pyrimidin-3-yl]cyclopentancarbonsäureamid-
bis(trifluoracetat),
[1S-(1α,2α,3β,5β)]-3-Amino-5-[7-(butylamino)-5-
(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-
yl]cyclopentan-1,2-diol;
[1S-(1α,2α,3β,5β)]-3-(Aminomethyl)-5-[7-
(butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo-
[4,5-d]pyrimidin-3-yl)cyclopentan-1,2-diol,
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-Amino-5-[7-[(2-
phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-
triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)cyclopentan-1,2-
diol,
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Ethylamino)-5-[7-
[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-
1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-
1,2-diol,
[1S-[1α,2α,3β,5β(1R*,2S*)]]-3-[(Methylamino)-
methyl]-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-
(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-
yl]cyclopentan-1,2-diol,
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)])-3-[(Ethylamino)-
methyl]-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-
(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-
yl]cyclopentan-1,2-diol,
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(Aminomethyl)-5-[7-
[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-
1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-
1,2-diol,
[1S-[1α,2α,3β,5β(1S*,2R*)]]-3-(2-Aminoethyl)-5-[7-
[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-
1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-
1,2-diol,
[1S-[1α,2α,3β(E),5β(1S*,2R*)]]-3-(3-Aminoprop-1-
enyl)-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-
(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-
yl]cyclopentan-1,2-diol,
N-Ethyl-N-[[1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-2,3-
dihydroxy-4-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-
(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-
yl]cyclopentylmethyl]-3-methoxypropanamid,
[1S-[1α,2α,3β(E),5β(1S*,2R*
)]]-3-[3-[(2-Dimethylaminoethyl)amino]prop-1-enyl]-5-[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-
triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-
1,2,diol-ditrifluoracetat,
[1R-[1α,2β,3β,4α(1R*,2S*)]]-N-[2-[2,3-Dihydroxy-4-
[7-[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-
1,2,3-triazolo[4,5-d)pyrimidin-3-yl]cyclopentylmethylamino]ethyl]acetamid,
[1S-[1α,2α,3α,5β(1S*,2R*)]]-3-Amino-5-[7-[(2-
phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-
triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentan-1,2-
diol,
1-[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-Dihydroxy-4-[7-
[(2-phenylcyclopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-
1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyclopentylcarbonyl]piperazin
und deren pharmazeutisch
unbedenkliche Salze und Solvate handelt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in
Kombination mit einem pharmazeutisch
unbedenklichen Verdünnungsmittel, Adjuvans oder
Trägerstoff.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur
Verwendung in der Therapie.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur
Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von
Herzinfarkt, thrombotischem Schlaganfall,
transitorischen ischämischen Attacken, peripherer
Verschlußkrankheit und Angina.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur
Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von
Angina.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel (I), bei dem man
(a) bei Verbindungen, in denen R&sup5; für CONHR¹&sup6;R¹&sup7;
steht, eine Verbindung der Formel (II):
wobei R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Formel (I) definiert
oder geschützte Derivate davon sind, mit einer
Verbindung der Formel (III):
HNR¹&sup6;R¹&sup7; (III),
wobei R¹&sup6; und R¹&sup7; wie in Formel (I) definiert sind,
umsetzt, oder
(b) bei Verbindungen der Formel (I), wobei R&sup5; für
Amino steht, eine Curtis-Umlagerung mit einer
Verbindung der Formel (II) wie oben definiert
durchführt,
und gegebenenfalls im Anschluß an (a) oder (b) in
beliebiger Reihenfolge:
- eine oder mehrere funktionelle Gruppen in andere
funktionelle Gruppen umwandelt
- gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt
- ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder
Solvat bildet.
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