HU221880B1 - Vérlemezke-aggregáció inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk - Google Patents
Vérlemezke-aggregáció inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk Download PDFInfo
- Publication number
- HU221880B1 HU221880B1 HU9802448A HUP9802448A HU221880B1 HU 221880 B1 HU221880 B1 HU 221880B1 HU 9802448 A HU9802448 A HU 9802448A HU P9802448 A HUP9802448 A HU P9802448A HU 221880 B1 HU221880 B1 HU 221880B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- triazolo
- pyrimidin
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 title claims description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 303
- -1 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 172
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 95
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 41
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 39
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 40
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 37
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 18
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 5
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- STUQITWXBMZUGY-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(S)=N1 STUQITWXBMZUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IQGYCVKWCYGVBK-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1h-pyrimidine-2,4-dithione Chemical compound NC=1NC(=S)NC(=S)C=1N IQGYCVKWCYGVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 9
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 claims 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 2
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 110
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000000047 product Substances 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 30
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 7
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 5
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC#N)C1=CC=CC=C1 APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003527 Peterson olefination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005835 Pfitzner-Moffat oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZUFQPXYVYAFO-UHFFFAOYSA-N Tert-butyl (triphenylphosphoranylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 ZWZUFQPXYVYAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNDSBQSJOCSJJR-SDBHATRESA-N (2R,3R,4S,5R)-2-[7-(butylamino)-5-propylsulfanyltriazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C(CCC)NC=1C2=C(N=C(N=1)SCCC)N(N=N2)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO XNDSBQSJOCSJJR-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- AGOSFZUJVNKTHO-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-3-$l^{1}-sulfanylpropane Chemical group FC(F)(F)CC[S] AGOSFZUJVNKTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGRVYFQFDZRNMQ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonohydrazide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(=O)(=O)NN)C(C(C)C)=C1 UGRVYFQFDZRNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODVEDDQLXKHHZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(propylsulfanyl)pyrimidine-4,5-diamine Chemical compound CCCSC1=NC(N)=C(N)C(SCCC)=N1 SODVEDDQLXKHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDDPRBUXGVIDON-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound FC(F)(F)CCSC1=NC(=O)CC(=O)N1 FDDPRBUXGVIDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSDQQJHSRVEGTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-1h-indol-3-yl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 ZSDQQJHSRVEGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHGLYQGVAGLHTN-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetic acid Chemical group C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 PHGLYQGVAGLHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- RCGLWQFNUOBKRT-UHFFFAOYSA-N 2-pentylsulfanyl-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound CCCCCSC1=NC(=O)CC(=O)N1 RCGLWQFNUOBKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZSWBAYXOXPKO-UHFFFAOYSA-N 2-propylsulfanyl-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound CCCSC1=NC(=O)CC(=O)N1 YGZSWBAYXOXPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOXSPRVTTSGCQK-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitro-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)pyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=C(SCCC(F)(F)F)N=C1Cl OOXSPRVTTSGCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLIBRDRRLZBDW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitro-2-pentylsulfanylpyrimidine Chemical compound CCCCCSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 VLLIBRDRRLZBDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidine Chemical compound CCCSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXJSJIXZOAMHTG-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7h-purin-8-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound N1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=C1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 LXJSJIXZOAMHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNUSLIXQTFKAST-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-nitro-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC=1NC(SCCC(F)(F)F)=NC(=O)C=1[N+]([O-])=O JNUSLIXQTFKAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZCCDILNSAOYJL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-nitro-2-pentylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCCCCSC1=NC(=O)C([N+]([O-])=O)=C(O)N1 DZCCDILNSAOYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMVMACIFWKESN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-nitro-2-propylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCCSC1=NC(O)=C([N+]([O-])=O)C(O)=N1 PHMVMACIFWKESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRTKYSSJSGXHGD-UHFFFAOYSA-N 5,7-bis(methylsulfanyl)-2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound CSC1=NC(SC)=C2NN=NC2=N1 ZRTKYSSJSGXHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYIGPHMUCNWSQZ-UHFFFAOYSA-N 5,7-bis(propylsulfanyl)-2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound CCCSC1=NC(SCCC)=C2NN=NC2=N1 KYIGPHMUCNWSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012260 Accidental injury Diseases 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJNEJOOEXYMDQ-UHFFFAOYSA-N C(CC)SN1N=NC2=C1N=CN=C2 Chemical compound C(CC)SN1N=NC2=C1N=CN=C2 XQJNEJOOEXYMDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 208000023661 Haematological disease Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013544 Platelet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007466 Purinergic P2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000033 Purinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- NUMSNYICEAINNJ-VEKFGANISA-N [(2R,3R,4R)-5-acetyloxy-3,4-dibenzoyl-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C)(=O)OC1[C@](O)([C@](O)([C@H](O1)COC(C1=CC=CC=C1)=O)C(C1=CC=CC=C1)=O)C(C1=CC=CC=C1)=O NUMSNYICEAINNJ-VEKFGANISA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- VJRITMATACIYAF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonohydrazide Chemical compound NNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VJRITMATACIYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GVLZIMQSYQDAHB-QRPNPIFTSA-N ditert-butyl (2s)-2-aminobutanedioate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C GVLZIMQSYQDAHB-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003720 ethoxymethylidene group Chemical group [H]C(=*)OC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical group [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N n-pentanoic acid methyl ester Natural products CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- AFCAKJKUYFLYFK-UHFFFAOYSA-N tetrabutyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC AFCAKJKUYFLYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014754 thrombocytosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Abstract
A találmány tárgyát a vérlemezkék aggregációját gátló hatású (I)általános képletű vegyületek és sóik – ahol B oxigénatom vagymetiléncsoport; X és Y egymástól függetlenül –NR1R2 vagy –SR1általános képletű csoport vagy alkilcsoport; R1 és R2 egymástólfüggetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, amely adott esetben egyvagy több oxigén-, kén- vagy nitro- génatomot foglal magában a láncelemeként vagy szubsztituenseként, vagy halogénatommal szubsztituált;R3 és R4 hidrogénatom, vagy együttesen vegyértékvonal; és A karboxi-vagy 5-tetrazolilcsoport vagy a –C(O)NH(CH2)pCOOH, –C(O)N[(CH2)qCOOH]2és – C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH általános képletű csoportok valamelyike,ahol p, q és r értéke egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3 – és ezekettartalmazó gyógyszerkészítmények, továbbá az előállításukra szolgálóeljárások képezik. ŕ
Description
A találmány tárgyát az (I) általános képletű új vegyületek, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és az előállításukra szolgáló eljárások képezik. A találmány szerinti új vegyületek gyógyszerkészítmények, különösen a vérlemezke-aggregáció megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók.
Számos, egy irányba mutató eseménysor eredményeképpen következhet be a vérlemezkék aggregációja, de bármi legyen is az elindítója, a végső következmény a fibrinogén megkötődése a membrán glikoprotein Ilb/IIIa (GP Ilb/IIIa) kötőhelyein, ami azután a vérlemezkék térhálósodásához vezet. A GP Ilb/IIIa elleni antitesteknek vagy antagonistáknak a vérlemezkék aggregációját gátló rendkívüli hatékonysága azzal magyarázható, hogy ezek az anyagok pontosan ennek az utolsó, közös lépésnek a folyamatába képesek beavatkozni. Az elmondottakból viszont az is nyilvánvaló, hogy a tárgyalt kategóriába tartozó hatóanyagokkal kapcsolatban megfigyelt vérzési problémákat ugyancsak ennek a rendkívüli hatékonyságnak tulajdoníthatjuk.
A trombin más hatásoktól messzemenően függetlenül is képes vérlemezke-aggregációt előidézni, de eléggé valószínűtlen, hogy jelentős mennyiségű trombin legyen jelen a keringésben anélkül, hogy előzőleg a vérlemezkék más mechanizmusok folytán aktiválódnának. A trombininhibitorok, így a hirudin is, nagyon hatékony antitrombotikumok, de szükségtelen vérzéseket is okozhatnak, mivel vérlemezkegátlóként és antikoagulánsként egyaránt funkcionálnak [The TIMI 9a Investigators: Circulation 90, 1624-1630 (1994); The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) Ila Investigators: Circulation 90, 1631-1637; (1994); K. L. Neuhaus et al.: Circulation 90, 1638-1642(1994)].
Az aszpirin, amelynek a vérlemezke-aggregációra gyakorolt kedvező hatása jól ismert [lásd például Antiplatelet Trialists’ Collaboration: Br. Med. J. 308, 81-106 (1994); Antiplatelet Trialists’ Collaboration: Br. Med. J. 308, 81-106 (1994)], semmiféle befolyást nem gyakorol a más forrásokból származó, például sérült sejtekből vagy a turbulens véráram körülményei között szabaddá váló ADP (adenozin-difoszfát) okozta aggregációra. Az ADP döntő fontosságú szerepét ebben a folyamatban alátámasztja az a tény is, hogy másféle hatóanyagok, így az adrenalin és az 5-hidroxitriptamin (5HT, szerotonin) csak ADP jelenlétében váltanak ki aggregációt.
A találmány szerzői abból indultak ki, hogy a vérlemezkék membránján található ADP-receptorok, azaz a P2T-purinreceptorok antagonistái, az aszpirinnél hatásosabb antitrombotikumként viselkednek, viszont a vérzést illetően kevésbé erőteljes a hatásuk, mint a fibrinogénreceptorok antagonistáinak.
Az US 4 543 255 számú szabadalmi iratban 2-amino-6-szubsztituált-purin-2 ’-dezoxi-ribofuranozidok és 2-amino-6-szubsztituált-8-aza-purin-2’-dezoxi-ribofuranozidok karbociklusos analógjait hozták nyilvánosságra. Ezeknek a vegyületeknek a technika állását reprezentáló szabadalmi leírásban a herpeszvírusokra gyakorolt gátlóhatást tulajdonítanak.
A WO 90/06671 számú szabadalmi irat különféle nukleozidoknak a hepatitis B-vírus okozta fertőzés kezelésére használható karbociklusos analógjait ismerteti.
A találmányunkkal kapcsolatos kutatómunka célja az volt, hogy sikerüljön olyan új vegyületeket találni, amelyek jobb P2T-receptor-antagonista aktivitást mutatnak, és az ismert vérlemezkegátlókhoz viszonyítva kimutatható előnyökkel rendelkeznek, például hatékonyabbak, kevesebb a mellékhatásuk, nem toxikusak és jobb a szelektivitásuk a P2T-receptorokkal szemben.
A fentiekben tárgyalt problémát most megoldottnak véljük az általunk előállított új vegyületekkel, amelyek 5,7-diszubsztituált-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-ilszármazékok, és amelyek ismertetésével az itt következőkben teljes részletességgel foglalkozunk.
A találmány tárgyát képező új vegyületeket az (I) általános képlettel ábrázolhatjuk, amely képletben és a szubsztituenseket leíró általános képletekben B jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport;
X jelentése -NR'R2 vagy -SR1 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése -SR1 vagy -NR*R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot foglal magában a lánc elemeként vagy a lánc szubsztituenseként, vagy halogénatommal szubsztituált;
R3 és R4 jelentése vagy egyaránt hidrogénatom, vagy a kettő együttesen kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent; és
A jelentése karboxicsoport, -C(O)NH(CH2)pCOOH, -C(O)N[(CH2)qCOOH]2 vagy -C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH általános képletű csoport, ahol p, q és r értéke egymástól függetlenül 1,2 vagy 3, vagy 5-tetrazolilcsoport.
Az alkilcsoportként megnevezett szénhidrogéncsoport értelmezésünk szerint egyaránt lehet egyenes vagy elágazó láncú, továbbá ciklusos csoport, és lehet telített vagy telítetlen.
Azt a meghatározást, hogy az alkilcsoport oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot foglalhat magában a lánc elemeként vagy a lánc szubsztituenseként, vagy halogénatommal szubsztituált, úgy kell érteni, hogy adott esetben az 1-7 szénatomos alkilcsoport valamely metiléncsoportja helyén oxigénatom, kénatom vagy iminocsoport állhat, és/vagy az alkillánc azonfelül adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordoz, amely szubsztituensek hidroxicsoport, merkaptocsoport, aminocsoport és halogénatom közül kerülhetnek ki.
Halogénatom alatt itt a leírásban klór- vagy fluoratomot értünk.
A találmány oltalmi körébe beletartoznak azonfelül az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói is, csakúgy, mint az úgynevezett „prodrug”-származékok, így az észterek és amidok.
HU 221 880 Β1
Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek tautomer, enantiomer és diasztereomer formái is.
A találmány szerinti vegyületek közül azokat az (I) általános képletű vegyületeket tartjuk előnyösnek, amelyek képletében
X jelentése -NRJR2 általános képletű csoport;
Y jelentése -SR1 általános képletű csoport; és
A jelentése -C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH általános képletű csoport;
R1 és R2 jelentése, valamint r értéke pedig az előzőekben megadottakkal azonos.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
X jelentése -NR*R2 általános képletű csoport, amelyben R1 hidrogénatomot jelent, és R2 jelentése a korábban megadott;
Y jelentése -SR1 általános képletű csoport, amelyben R1 1-5 szénatomos, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoportot jelent; és
A jelentése -C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH általános képletű csoport.
A találmány szerinti vegyületek közül a legelőnyösebbeket név szerint felsoroljuk, ezek a következők: (E)-N-[l-{7-(butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-P-D-ribohept-5-enofuranuronoil]-L-aszparaginsav;
[lR-(la,2p,3p,4a)]-N-{3-[4-{7-(butil-amino)-5-(propiltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il}-2,3dihidroxi-ciklopentilj-propionil} -L-aszparaginsav;
[lR-la(E),2p,3p,4a)]-N-{3-[4-{-7-(hexil-amino)-5-propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il}-2,3dihidroxi-ciklopentil]-akriloil}-L-aszparaginsav; és [lR-(la(E),23,3p,4a)]-N-{3-[2,3-dihidroxi-4-{7-[{2(metil-tio)-etil}-amino]-5-[3,3,3-trifluor-propil)-tio]3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]-pirimidin-3-il}-ciklopentil]-akriloil}-L-aszparaginsav-monoammónium-só.
A találmány szerinti új vegyületeket felhasználhatjuk terápiás szerként, elsősorban a vérlemezke-aggregáció megelőzésére. A találmány szerinti vegyületek antitrombotikus gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók, és ilyen módon akár kezelésre, akár megelőzésre, instabil angina, perkután transzluminális koronária-angioplasztika (PTCA) és szívizominfarktus esetén nyerhetnek alkalmazást.
A találmány szerinti vegyületek ugyancsak alkalmasak az ateroszklerózist kísérő primer artériás trombózisos komplikációk, így trombotikus stroke, a perifériás erek betegsége és szívizominfarktus kezelésére vagy megelőzésére (trombolízis nélkül).
A találmány szerinti vegyületek még további alkalmazási területei közé tartoznak az ateroszklerotikus betegségek miatti beavatkozások, így angioplasztika, endarterectomia, érfalerősítő protézis behelyezése, valamint a koszorúserek vagy más érátültetés során fellépő artériás trombózisos komplikációk kezelése vagy megelőzése.
Még tovább vizsgálva a találmány szerinti vegyületek terápiás vagy profilaktikus alkalmazási lehetőségeit, meg kell említenünk a sebészeti beavatkozás vagy mechanikus, például baleseti sérülések következtében károsodott szövetek megmentését, a plasztikai műtétek, például bőrfelvarrás, vagy a „reduktív” sebészeti beavatkozások, például a mell részleges eltávolításának esetében előforduló trombózisos komplikációkat.
A találmány szerinti vegyületek mindezeken túlmenően hasznosak lehetnek a mechanikailag kiváltott, in vivő vérlemezke-aktiváció megelőzésében, például kardiopulmonális revaszkularizáció, más elnevezéssel bypassműtéteknél a mikrotromboembolizmus kivédésére, továbbá alkalmazhatjuk ezeket a vegyületeket a mechanikailag kiváltott in vitro vérlemezke-aktiválódás megelőzésére, például vérkészítmények, így vérlemezkekoncentrátumok tartósításánál vagy a söntelzáródás megakadályozására művesekezelés és plazmaforézis esetén, azonfelül másodlagos trombózisok kezelésére, amelyek kiváltója az érfal sérülése vagy gyulladása, például angiitis, arteritis, glomerulonephritis, vagy a beültetett szerv kilökődése.
Még további alkalmazási területként kínálkoznak a találmány szerinti vegyületek számára a diffúz trombotikus állapotok és vérlemezke-anomáliák, például a DIC (disseminated intravascular coagulation) néven ismert, az erekben elszórtan jelentkező véralvadással járó kórkép, a trombotikus trombocitopéniás purpura, a hemolitikus urémiás tünetegyüttes, a szeptikémiára visszavezethető trombotikus komplikációk, a felnőttkori légzési nehézségek tünetcsoport, az antifoszfolipidszindróma, a heparin okozta trombocitopénia és az eklampszia/preeklampszia.
A találmány szerinti vegyületek végül alkalmazást nyerhetnek a vénás trombózisok, így mélyvénás trombózis, vénaelzáródásos betegségek, azonkívül különféle hematológiás betegségek, így például trombocitémia és policitémia, továbbá migrén megelőzésében és kezelésében.
A találmány egyik különösen előnyös megvalósításának felel meg, amikor a találmány szerinti vegyületeket instabil angina, koronária-angioplasztika és szívizominfarktus kezelésére alkalmazzuk.
A találmány másik, különösen előnyös megvalósítása során a találmány szerinti vegyületeket járulékos terápiás szerként alkalmazzuk a szívkoszorúerek artériás trombózisának megelőzésére instabil angina, koronária-angioplasztika és akut szívizominfarktus peritrombolitikus kezelése közben. Ilyen járulékos terápiás szerként a trombózisos betegségek esetén rendszeresen alkalmazott szerek közül a heparin és/vagy aszpirin jöhet számításba, hogy csak néhányat említsünk belőlük.
A találmány szerinti vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:
A eljárás
i) A kiindulási vegyület 4,5-diamino-2,6-dimerkapto-pirimidin, amelyet először alkilezünk, majd diazotálással átalakítunk egy (II) általános képletű vegyületté, amelyben R1 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott.
ii) A fenti i) pontban leírtak szerint előállított (II) általános képletű vegyületet valamilyen inért oldószerben, bázis jelenlétében egy (III) általános képletű ve3
HU 221 880 Β1 gyülettel - a képletben P2 védőcsoportot, L pedig kilépőcsoportot jelent - reagáltatjuk. Oldószerként használhatunk többek között Ν,Ν-dimetil-formamidot, és megfelelő bázis például a nátrium-amid. A reagáltatást rendszerint -20 és +50 °C közötti hőmérsékleten, de előnyösen szobahőmérsékleten végezzük, és előnyösen az oldószer acetonitril, a bázis nátrium-hidrid. A védőcsoport lehet valamilyen acilcsoport, így benzoilcsoport, míg a kilépőcsoport célszerűen halogénatom, például brómatom.
A fenti lépéshez szükséges (III) általános képletű vegyületet a megfelelően védett ribóz halogénezésével állítjuk elő.
Ezután következik az X szimbólumnak megfelelő -NR'R2 általános képletű csoport - a képletben R1 és R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal azonos - beépítése a molekulába, ami egy HNR'R2 általános képletű vegyület, amelynek a képletében R1 és R2 jelentése az (I) általános képlet meghatározásánál felsoroltak valamelyike, reagáltatásával történhet. A reagáltatást inért oldószerben, 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 1,4-dioxánban, 100 °C-on végezzük.
A P2 szimbólumokkal jelölt védőcsoportokat valamilyen nukleofil reagenssel, például egy alkoholáttal, az alkoholt oldószerként alkalmazva, előnyösen metanolban, 60 °C-on, nátrium-metiláttal hasíthatjuk le. Az így kapott termék egy (IV) általános képletű vegyület, amelynek a képletében X jelentése -NR'R2 általános képletű csoport, és Y jelentése -SR1 általános képletű csoport, amelyekben R1 és R2 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakat jelentik.
iii) Az ii) pont alatt leírtak szerint kapott (IV) általános képletű vegyületet valamilyen inért oldószerben, katalitikus mennyiségű ásványi sav vagy szerves sav jelenlétében, -15 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten, egy megfelelő karbonilvegyülettel vagy egy ortosavészterrel (V) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, amelynek a képletében X jelentése -NR'R2 általános képletű csoport, Y jelentése -SR1 általános képletű csoport, B jelentése oxigénatom, P! pedig védőcsoportot jelent, előnyösen a két Pj együttesen gyűrűt képez.
Előnyösen a két Pj szimbólum együttes jelentése etoxi-metilén-csoport, amelyet úgy viszünk rá a két hidroxicsoportra, hogy a cukorszármazékot 1,4-dioxánban, triklór-ecetsav jelenlétében, 50 °C-on trietil-ortoformiáttal reagáltatjuk.
B eljárás
i) 4,6-Dihidroxi-2-merkapto-pirimidint alkilezés után nitrálunk, majd a két hidroxicsoportot kilépőcsoporttá alakítjuk át, és így a megfelelő (VI) általános képletű vegyületet kapjuk, amelynek a képletében R1 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, M pedig kilépőcsoportot, például célszerűen halogénatomot jelent.
A kapott (VI) általános képletű vegyületet valamilyen bázis, például butil-lítium jelenlétében, inért oldószerben, célszerűen tetrahidrofúránban, 10 és 100 °C közötti hőmérsékleten 5,6-dihidroxi-2-aza-biciklo[2.2.1]heptán-3-on megfelelően védett formájával, előnyösen [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-tetrahidro-2,2-dimetil4,7-metano-l,3-dioxolo[4,5-c]piridin-6(3aH)-onnal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen olyan (VII) általános képletű vegyület keletkezik, amelynek a képletében Y jelentése -SR1 általános képletű csoport, ahol R1 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, és M kilépőcsoportot, Pt pedig védőcsoportot jelent.
Előnyösen a védőcsoportot úgy választjuk meg, hogy a két P, együttesen gyűrűt képez, például izopropilidéncsoportot jelent, a kilépőcsoport pedig előnyösen klóratom.
Bázisként előnyösen nátrium-hidridet használunk, az oldószer célszerűen Ν,Ν-dimetil-formamid, és a reagáltatást általában szobahőmérsékleten végezzük.
ii) A következőkben a fenti i) pont alatt leírtak szerint kapott (VII) általános képletű vegyület nitrocsoportját és a laktámgyűrűt redukáljuk, majd a kapott terméket triazollá ciklizáljuk.
A nitrocsoport redukciójára alkalmas módszerként említhetjük többek között az átmenetifém-katalizátorok, így csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, l-5xlO5Pa(l-5 bar) nyomású hidrogéngáz-atmoszférában, megfelelő oldószerben történő redukciót, előnyösen azonban savas közegben, például ecetsavban, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, leginkább 100 °Con, fémvassal redukálunk.
A laktámgyűrű redukciójára elsősorban a komplex fémhidridek, így a lítium[tetrahidrido-aluminát] alkalmasak, és általában valamilyen inért oldószerben, például tetrahidrofúránban, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre a redukciót. Előnyösen használhatunk azonban redukálószerként nátrium-[tetrahidridoborát]-ot metanolban, és ilyen esetben a reagáltatás hőmérséklete 0 és 30 °C között lehet.
A keletkezett diamino-alkohol ciklizációja diazotálással történhet, amit végezhetünk fém-nitritekkel vagy alkil-nitritekkel, megfelelő oldószerben. Diazotálhatunk például nátrium-nitrittel híg, vizes sósavban, -20 és +100 °C közötti hőmérsékleten, mindazonáltal előnyösen acetonitrilben dolgozunk, 80 °C-on, és izopentil-nitritet használunk reagensként.
Az X szimbólumnak megfelelő -NR'R2 általános képletű csoport beépítését a molekulába inért oldószerben, 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, egy HNR'R2 általános képletű vegyület reagáltatásával végezzük, így olyan (V) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében X jelentése -NR'R2 általános képletű csoport, Y jelentése - SR1 általános képletű csoport, amelyekben R1 és R2 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, és B metiléncsoportot, P, pedig védőcsoportot jelent.
Előnyösen ennek az utolsó lépésnek a kivitelezéséhez 1,4-dioxánt használunk oldószerként, a reagáltatás hőmérséklete 100 °C, és a védőcsoportot úgy választjuk meg, hogy a két P, együttesen gyűrűt képez, azaz a két P] együttes jelentése különösen előnyösen izopropilidéncsoport.
C eljárás
i) Egy (V) általános képletű vegyületet, amelyet a fenti A vagy B eljárással állítottunk elő, előbb oxidá4
HU 221 880 Β1 lünk, azután a kapott terméket az olefinek előállítására alkalmas reakciók valamelyikével egy (VIII) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelynek a képletében B jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, X, Y és Pj az A vagy B eljárás során kapott (V) általános képletű vegyülettel kapcsolatban megadott jelentésűek, A jelentése -COOR11 általános képletű csoport, amelyben R11 1-7 szénatomos alkil- vagy aril-(l-7 szénatomos alkil)-csoportot jelent, és R3 és R4 együttes jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal.
Az ismert oxidációs eljárások közül említhetjük a Swem-reakciót, valamint a Dess-Martin-reagenssel megfelelő oldószerben, -78 °C és +120 °C közötti hőmérsékleten történő oxidációt, azonban előnyösen szobahőmérsékleten, dimetil-szulfoxidban végezve a reagáltatást, a Pfitzner-Moffat-eljárást követjük. Előnyösen a védőcsoportot úgy választjuk meg, hogy a két P! együttesen gyűrűt képez, és különösen előnyös, ha a két Pj együttes jelentése izopropilidéncsoport. Az olefinek előállítására alkalmas módszerek közül számításba jöhet a Peterson-reakció és a Homer-Emmons-reakció, de előnyösen a Wittig-reakciót alkalmazzuk, és a foszfor-ilid-reagens trifenil-(karboxi-metilén)-foszforán, illetve kiváltképp előnyösen {[(terc-butoxi)-karbonil]-metilén}-trifenil-foszforán.
ii) Az R11 szimbólumnak megfelelő, észtert képező csoport lehasítását savas vagy bázisos körülményeket, továbbá hidrogenolízist alkalmazva végezhetjük, majd következik a védőcsoportok eltávolítása a molekulából, aminek eredményeképpen egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében X jelentése -NR'R2 általános képletű csoport, Y jelentése -SR1 általános képletű csoport, B jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, R1 és R2 az (I) általános képletnél meghatározott jelentésűek, R3 és R4 együttesen kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent, és A jelentése karboxicsoport.
A képletben R11 jelentése többek között metil-, etil-, izopropil-, terc-butil- és benzilcsoport lehet. Ezeket az R11 jelentésének megfelelő csoportokat célszerűen savas vagy lúgos hidrolízissel távolítjuk el a molekulából. A lúgos hidrolízis esetén fém-hidroxidokat vagy kvatemer ammónium-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot alkalmazunk reagensként, az oldószer lehet például vizes etanol, és a reagáltatást 10 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Különösen előnyös lítium-hidroxid jelenlétében, vizes tetrahidrofüránban, szobahőmérsékleten végezni a hidrolízist. A savas hidrolízishez ásványi savakat, például sósavat, vagy erős szerves savakat, például trifluor-ecetsavat használhatunk, és megfelelő oldószer például a víz és 1,4-dioxán elegye. A benzilcsoport lehasítása történhet hidrogenolízissel, ilyenkor valamilyen átmenetifém-katalizátor, így csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 1-5 xlO5 Pa (1-5 bar) nyomású hidrogéngázatmoszférában, megfelelő oldószerben, például ecetsavban végezzük a reagáltatást. Előnyösnek azt az esetet tartjuk, amikor R11 terc-butil-csoportot jelent, és metilén-dikloridban, trifluor-ecetsavval történik a hidrolízis.
A védőcsoportok lehasítását acil- vagy benzilcsoport esetében ugyanúgy végezhetjük, mint ahogyan azt az R11 szimbólumnak megfelelő csoportokkal kapcsolatban megadtuk, viszont ha a védőcsoport valamilyen szililcsoport, akkor célszerűbb fluoridionok jelenlétében eltávolítani a molekulából a védőcsoportot. Rövid szénláncú alkilcsoportot szintén használhatunk védőcsoportként, ilyenkor ezeket például bór-tribromiddal hasíthatjuk le. A metilidén- és etoxi-metilidén-csoport eltávolítására az ásványi vagy szerves savak a legmegfelelőbbek. A felsorolt eljárások mindegyikénél -80 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük a reagáltatást. Előnyösen R11 jelentése terc-butil-csoport, és a két Pj együttesen izopropilidéncsoportot jelent, így mindkét csoportot egyidejűleg lehasíthatjuk metilén-dikloridban, szobahőmérsékleten, trifluor-ecetsavval reagáltatva a vegyületet.
D eljárás
i) Egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése -SR1 vagy -NR'R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése -SR1 vagy -NR'R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, R1 és R2 a bevezetőben az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, B jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy együttes jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, és A karboxicsoportot jelent, a peptidszintéziseknél szokásos módon, például valamilyen kapcsolóreagenst alkalmazva, egy H2N(CH2)pCOORH, HN[(CH2)qCOOR]2 vagy H2NCH(COOR)(CH2)rCOOR általános képletű vegyülettel - a képletekben p, q és r értéke 1, 2 vagy 3, és R11 jelentése 1 -7 szénatomos alkil- vagy aril-(l-7 szénatomos alkil)-csoport - reagáltatok. A kapcsolóreagens, amelyet a fenti reagáltatás során alkalmazhatunk, többek között l,l’-karbonil-diimidazol vagy N-(etoxikarbonil)-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolin lehet.
Az így kapott (I) általános képletű vegyület képletében X jelentése -SR1 vagy -NR'R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése -SR1 vagy -NR'R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, B jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy együttes jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, és A jelentése -C(O)HN(CH2)pCOOR, -C(O)N[(CH2)qCOOR]2 vagy
-C(O)HNCH(COOR)(CH2)rCOOR általános képletű csoport, amelyekben p, q és r értéke 1, 2 vagy 3, és R11 jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy aril(1-7 szénatomos alkil)-csoport.
Az R11 jelentésének megfelelő csoportok például metil-, etil-, izopropil-, terc-butil- és benzilcsoport közül kerülhetnek ki. A kapcsolási reakció kivitelezéséhez megfelelő oldószert használunk, a reagáltatást -15 és +120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Előnyösen diciklohexil-karbodiimidet vagy bróm-trisz(lpirrolidinil)-foszfónium- [hexafluoro-foszfát] -ot alkalmazunk kapcsolóreagensként, az oldószer N,N-dimetilformamid, és rendszerint a 0 °C-tól szobahőmérsékletig teqedő tartományban történik a reagáltatás.
HU 221 880 Bl ii) A fenti i) pontban leírtak szerint előállított (I) általános képletű vegyületben az észtercsoportokat karbonsavvá alakítva olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében B jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, X jelentése -NR’R2 vagy -SR1 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése -SR1 vagy -NR’R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot foglal magában a lánc elemeként vagy a lánc szubsztituenseként, vagy halogénatommal szubsztituált, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy együttes jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, és A jelentése -C(O)HN(CH2)pCOOH, C(O)N[(CH2)qCOOH]2 vagy -C(O)HNCH(COOH)(CH2)rCOOH általános képletű csoport, amelyekben p, q és r értéke egymástól függetlenül 1,2 vagy 3.
A képletben R11 jelentése többek között metil-, etil-, izopropil-, terc-butil- és benzilcsoport lehet. Az R11 jelentésének megfelelő csoportokat célszerűen savas vagy lúgos hidrolízissel távolítjuk el a molekulából. A lúgos hidrolízis esetén fém-hidroxidokat vagy kvatemer ammónium-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot, reagáltatunk 10 és 100 °C közötti hőmérsékleten valamilyen oldószerben, például vizes etanolban. Különösen előnyös lítium-hidroxid jelenlétében, vizes tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten végezni a hidrolízist. A savas hidrolízishez ásványi savakat, például sósavat, vagy erős szerves savakat, például trifluor-ecetsavat használhatunk, és megfelelő oldószer például a víz és 1,4-dioxán elegye. A benzilcsoport lehasítása hidrogenolízissel történhet, ilyenkor valamilyen átmenetifém-katalizátor, így csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 1-5 xlO5 Pa (1-5 bar) nyomású hidrogéngáz-atmoszférában, megfelelő oldószerben, például ecetsavban mehet végbe a reakció. Előnyösnek azt az esetet tartjuk, amikor R11 terc-butil-csoportot jelent, és metilén-dikloridban, trifluor-ecetsavval történik a hidrolízis.
E eljárás
i) A C eljárás ii) pontjában leírtak szerint előállított terméket redukáljuk, amikor is olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében Β, X, Y, R1 és R2 jelentése azonos a C eljárás ii) pontja alatt megadottakkal, A jelentése karboxicsoport, R3 és R4 pedig egyaránt hidrogénatomot jelent.
A redukció lehetséges módozatai közül említhetjük például a katalitikus hidrogénezést, valamilyen átmenetifém-katalizátor, célszerűen csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, megfelelő oldószerben, így ecetsavban, 1-5x105 Pa (1-5 bar) nyomású hidrogéngáz-atmoszférában, mindazonáltal előnyösen valamilyen alkalmas prekurzorból, például 2,4,6-triizopropilbenzolszulfonhidrazidból származó diimiddel redukálunk, 60 és 100 °C közötti hőmérsékleten, oldószerként pedig tetrahidrofuránt használhatunk.
F eljárás
i) Megfelelő védőcsoporttal ellátott 5-amino-l-(PD-ribofuranozil)-1,2,3-triazol-4-karboxamidot, előnyösen 5-amino-l-(2,3-O-izopropilidén-P-D-ribofuranozil)-l,2,3-triazol-4-karboxamidot előbb valamilyen bázissal, majd egy R'COOR5 általános képletű vegyülettel - a képletben R1 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal azonos, R5 jelentése pedig rövid szénláncú alkilcsoport - reagáltatunk. Ezt követi a védőcsoport bevitele, aminek eredményeképpen egy (IX) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében Y jelentése 1 -7 szénatomos alkilcsoport, Pj védőcsoportot jelent, de előnyösen a két P! együttesen gyűrűt képez, P2 ugyancsak védőcsoportot jelent, és M jelentése hidroxicsoport.
A P2 jelentésének megfelelő védőcsoportok közül az 1-7 szénatomos alkil- vagy acilcsoportot említhetjük példaként. Előnyösen P2 acetilcsoportot jelent, amelyet úgy viszünk be a molekulába, hogy trietil-amin jelenlétében, megfelelő oldószerben, például metiléndikloridban, szobahőmérsékleten, acetil-kloriddal végezzük a reagáltatást.
Különösen előnyös, ha a két P! együttesen izopropilidéncsoportot jelent, és P2 jelentése acetilcsoport.
ii) A fenti módon előállított (IX) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében M hidroxicsoportot jelent, halogénezzük, azután valamilyen inért oldószerben, 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten egy HNR'R2 általános képletű vegyülettel reagáltatva, beépítjük a molekulába az X szimbólumnak megfelelő -NR’R2 általános képletű csoportot. Ezt követően eltávolítjuk a molekulából a P2 szimbólummal jelölt védőcsoportot, és így egy olyan (V) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében X jelentése -NR'R2 általános képletű csoport, amelyben R1 és R2 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, Y jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, B jelentése oxigénatom, és Pj védőcsoportot jelent, mégpedig előnyösen a két P! együttesen gyűrűt képez, vagyis együttes jelentésük izopropilidéncsoport.
Halogénezőszerként szóba jöhetnek a foszfor(III)-, foszfor(V)-, kén(II)- és kén(IV)halogenidek - ilyen például a foszfor-triklorid - amelyekkel 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten történhet a halogénezés. A reagáltatást végezhetjük úgy is, hogy a halogénezőszer egyben oldószerként is szolgál, de használhatunk valamilyen inért oldószert, például metilén-dikloridot. Előnyösen visszafolyató hűtő alatt történő forralás közben, N,Ndimetil-formamid és kloroform elegyében, szulfinil-kloriddal halogénezünk.
Az X szimbólumnak megfelelő -NR’R2 általános képletű csoport beviteléhez előnyös oldószer az 1,4-dioxán, és a reagáltatást 100 °C-on végezzük. A P2 védőcsoport eltávolítása a molekulából ugyanilyen körülmények között vagy hidrolitikus úton, sav vagy bázis jelenlétében történhet. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk, metanolos ammóniaoldatot alkalmazva.
iii) A fenti ii) pont alatt közölteknek megfelelően előállított (V) általános képletű vegyületet ezután a C eljárás i) és ii) pontjaiban leírtak szerint reagáltatjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében X jelentése -NR'R2 általános képletű csoport, amelyben R1 és R2 az (I) általános kép6
HU 221 880 Β1 lettel kapcsolatban megadott jelentésűek, B jelentése oxigénatom, Y jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, A jelentése karboxicsoport, R3 és R4 pedig együttesen kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent.
G eljárás
Védőcsoporttal ellátott 5-amino-l-(p-D-ribofuranozil)-l,2,3triazol-4-karboxamidot, előnyösen 5-amino-l-(2,3-0-izopropilidén-p-D-ribofuranozil)-l,2,3triazol-4-karboxamidot egy megfelelő P3 védőcsoport bevitele után előbb valamilyen bázissal, előnyösen nátrium-hidriddel, majd egy (a) általános képletű vegyülettel - a képletben L kilépőcsoportot, előnyösen imidazolilcsoportot jelent - reagáltatunk, aminek eredményeképpen egy (X) általános képletű vegyületet kapunk. A (X) általános képletben Pj jelentése védőcsoport, és előnyösen a két P3 gyűrűt képez, és P3 ugyancsak védőcsoportot, előnyösen valamilyen szililcsoportot jelent. Kiváltképpen előnyös, ha a két Pj együttesen izopropilidéncsoportot jelent, és P3 jelentése (terc-butil)-dimetilszilil-csoport.
ii) A fenti i) pontban megadottak szerint kapott (X) általános képletű vegyületet inért oldószerben, például tetrahidrofüránban, -20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten előbb valamilyen bázissal, például butil-lítiummal, majd utána egy R>G általános képletű alkilezőszerrel - a képletben G egy kilépőcsoportot, például halogénatomot jelent, R1 jelentése pedig az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott - reagáltatjuk.
Az eljárás egyik előnyös megvalósítása során a bázis nátrium-hidrid, Ν,Ν-dimetil-formamidot használunk oldószerként, G jelentése jódatom, és a reagáltatást szobahőmérsékleten végezzük.
A fenti termékből ezután a P3 védőcsoportot eltávolítjuk, illetve lecseréljük egy P2 védőcsoportra. P2 előnyösen valamilyen acilcsoportot jelent.
A P3 szimbólum előnyös jelentésének megfelelő szililcsoportot fluoridionokkal történő reagáltatással hasítjuk le, és helyére valamilyen acilcsoportot viszünk be a molekulába. Amint azt fentebb tárgyaltuk, P3 legelőnyösebb jelentése (terc-butil)-szilil-csoport, amelynek a lehasítását tetrahidrofüránban tetrabutil-ammóniumfluoriddal végezzük, azután a terméket a P2 védőcsoport bevitele végett szobahőmérsékleten, metilén-dikloridban, acetil-kloriddal reagáltatjuk.
Ezt követi az újabb reakciólépés, ami abból áll, hogy a fenti terméket végül halogénezzük, és így olyan (IX) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében M jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, előnyösen klóratom, Pj jelentése védőcsoport, mégpedig előnyösen a két P, gyűrűt képez, P2 ugyancsak védőcsoportot, előnyösen acetilcsoportot jelent, és Y jelentése -SR1 általános képletű csoport.
Halogénezőszerként szóba jöhetnek a foszfor(III)-, foszfor(V)-, kén(II)- és kén(IV)halogenidek - ilyen például a foszfor-triklorid - amelyekkel 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten történhet a halogénezés. A reagáltatást végezhetjük úgy is, hogy a halogénezőszer egyben oldószerként is szolgál, de használhatunk valamilyen inért oldószert, például metilén-dikloridot. Előnyösnek a visszafolyató hűtő alatt, forralás közben, N,N-dimetil-formamid és kloroform elegyében, szulfinil-kloriddal történő halogénezést tartjuk.
iii) Az ii) pont szerinti terméket egy alkilnukleofillel, például egy Grignard-reagenssel reagáltatjuk inért oldószerben, például tetrahidrofüránban, -20 és +150 °C közötti hőmérsékleten. Előnyösen az alkilnukleofil valamilyen alkil-ón-vegyület, és a reagáltatást palládium(II)katalizátor jelenlétében végezzük. A termék P2 védőcsoportját lehasítva, így olyan (V) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében X jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése -SR1 általános képletű csoport, amelyben R1 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, B jelentése oxigénatom, és P! jelentése védőcsoport, de előnyösen két Pj gyűrűt képez, és különösen előnyösen a két Pj együttes jelentése izopropilidéncsoport.
A P2 védőcsoportot savas vagy bázisos körülmények között egyaránt eltávolíthatjuk a molekulából. Előnyösen P2 jelentése acetilcsoport, így azt például szobahőmérsékleten metanolos ammóniaoldattal hasíthatjuk le.
H eljárás
i) Egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében X jelentése -NR'R2 általános képletű csoport, és Y jelentése -SR1 általános képletű csoport, amelyekben R1 és R2 az (I) általános képlettel kapcsolatban meghatározott jelentésűek, B jelentése oxigénatom, R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, és A jelentése -C(O)NHCH(COOR11)(CH2)rCOOR11 általános képletű csoport, amelyben r értéke 1, 2 vagy 3, és R11 jelentése a már korábban megadott, valamilyen inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, -20 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten előbb valamilyen oxidálószerrel, például magnézium-monoperoxi-ftaláttal reagáltatunk, majd ezt követi a termék reagáltatása egy HNR*R2 általános képletű vegyülettel, inért oldószerben, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében X jelentése -NR'R2 általános képletű csoport, és Y jelentése -NR1 R2 általános képletű csoport, B jelentése oxigénatom, R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, és A jelentése -CfOjNHCHfCOOR'OfCH^COOR11 általános képletű csoport, amelyben r értéke 1, 2 vagy 3, és R11 a D eljárással kapcsolatban megadott jelentésű.
Előnyösen 3-klór-perbenzoesavat használunk oxidálószerként, és etanolban, szobahőmérsékleten történik az oxidálás, majd ezt követően 1,4-dioxánban, 100 °Con hajtjuk végre a cserereakciót.
eljárás
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X és Y jelentése -SR1 általános képletű csoport, B jelentése oxigénatom, továbbá R3 és R4 hidrogénatomot, A pedig karboxicsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R1 jelentése az (I) általános képletű vegyületek meghatározásánál megadott, egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben R12 1-7 szénatomos alkil- vagy aril-(l—7 szénatomos alkil)-csoport, P4 pedig védőcsoportot, például acetilcsoportot jelent - reagáltatunk.
HU 221 880 Β1
A reagáltatást valamilyen sav, például triklór-ecetsav jelenlétében, vákuumban, melegítéssel, például 50 °C és 175 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Előnyösen R12 jelentése etilcsoport, és P4 jelentése acetilcsoport, és úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet vákuumszivattyúval szívatjuk, miközben p-toluolszulfonsav jelenlétében 140 °C-ra melegítjük.
A reagáltatást követően a védőcsoportot és az R12 szimbólummal jelölt csoportot savas vagy lúgos hidrolízissel távolíthatjuk el a molekulából, az így kapott (I) általános képletű vegyület képletében X és Y jelentése -SR1 általános képletű csoport, amelyekben R1 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű, B jelentése oxigénatom, és R3 és R4 hidrogénatomot, A pedig karboxicsoportot jelent.
A hidrolízist például fém-alkoholátokkal, a megfelelő alkoholban, 0 és 100 °C-on, vagy trifluor-ecetsavval, metilén-dikloridban végezhetjük. Előnyösen R12 jelentése etilcsoport, P4 jelentése acetilcsoport, és vizes tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten, lítium-hidroxidal történik a hidrolízis.
A (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek a fenti reakciólépés egyik kiindulási vegyületei, a következőképpen állítjuk elő. először (E)-5,6-didezoxi-2,3O-izopropilidén-l-O-metil-p-D-ribohept-5-enofuranuronsav-etil-észtert vizes savval, például vizes ecetsavval hidrolizálunk, a terméket előbb acilezzük, bázis, például piridin jelenlétében, alkalmas oldószerben, célszerűen metilén-dikloridban, acetil-kloriddal, majd például valamilyen átmenetifém-katalizátor, így csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, megfelelő oldószerben, például etanolban, 1-3χ105 Pa (1-3 bar)nyomású hidrogéngáz-atmoszférában hidrogénezve, redukáljuk.
Jeljárás
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -NR'R2 általános képletű csoport, és Y jelentése - SR1 általános képletű csoport, amelyekben R1 és R2 a bevezetőben, az (I) általános képletű vegyületek meghatározásánál megadott jelentésűek, B jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, továbbá R3 és R4 hidrogénatomot, A pedig 5-tetrazolilcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy, az A eljárás iii) pontjában vagy a B eljárás ii) pontjában leírtak szerint kapott (V) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében B jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, X és Y az (V) általános képlettel kapcsolatban megadottakat jelenthetik, és P, jelentése védőcsoport, mégpedig előnyösen a két Pj gyűrűt képez, először oxidálunk, majd a terméket olefinné alakítjuk át, és azt redukáljuk.
Az itt alkalmazható, ismert oxidációs eljárások közül említhetjük a Swem-reakciót, valamint a Dess-Martin-reagenssel megfelelő oldószerben, -78 °C és +120 °C közötti hőmérsékleten történő oxidációt, mindazonáltal a Pfitzner-Moffat-oxidációt, amelynek a kivitelezése szobahőmérsékleten, dimetil-szulfoxidban történik, előnyben részesítjük, és előnyösen az (V) általános képletű vegyületben a védőcsoportok azaz a két P! együttes jelentése izopropilidéncsoport. Az olefinek előállítására alkalmas módszerek közül számításba jöhet a
Peterson-reakció és a Homer-Emmons-reakció, de előnyösen a Wittig-reakciót alkalmazzuk, és a foszfor-ilidreagens (ciano-metilén)-trifenil-foszforán. Ami a redukciót illeti, említhetjük a hidrogénezést, átmenetifém-katalizátorok, például platinakatalizátor jelenlétében, megfelelő oldószerben, például ecetsavban, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten. Előnyösnek tartjuk, ha csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 4χ 105 Pa (4 bar) nyomáson, etanolban, szobahőmérsékleten történik a hidrogénezés.
A fenti módon kapott termék egy (XII) általános képletű vegyület, amelynek a képletében B jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, P, védőcsoportot jelent, mégpedig előnyösen a két P! együttesen gyűrűt képez, és különösen előnyös, ha a két Pj együttes jelentése izopropilidéncsoport, továbbá R1 és R2 az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek.
A kapott (XII) általános képletű vegyületet inért oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, 0 és 175 °C közötti hőmérsékleten valamilyen aziddal, például nátrium-aziddal reagáltatjuk. A védőcsoportok közül az izopropilidéncsoportot részesítjük előnyben, és előnyösen tributil-ón-aziddal, toluolban, 110 °C-on történik a reagáltatás.
A védőcsoportok lehasítását ezt követően ásványi savakkal vagy valamilyen szerves savval végezhetjük, inért oldószerben, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten. Előnyösnek bizonyult metilén-dikloridban, szobahőmérsékleten, trifluor-ecetsawal lehasítani a védőcsoportot.
A keletkezett (I) általános képletű vegyület képletében X jelentése -NR'R2 általános képletű csoport, és Y jelentése -SR1 általános képletű csoport, amelyekben R1 és R2 a bevezetőben, az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, B jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, továbbá R3 és R4 hidrogénatomot, A pedig 5-tetrazolilcsoportot jelent.
K eljárás
i) Egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében X jelentése -SR1 vagy -NR'R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése -SR1 vagy -NR'R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, R1 és R2 a bevezetőben az (I) általános képletre vonatkozóan megadott jelentésűek, B jelentése metiléncsoport vagy oxigénatom, R3 és R4 együttesen kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent, és A jelentése -COOR általános képletű csoport, amelyben R az (I) általános képlettel kapcsolatban korábban megadottakat jelentheti, egy (VIII) általános képletű vegyületté redukálunk, amelynek a képletében R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent, az X, Y, B, A, R és P, szimbólumok jelentése pedig a fentiekkel azonos.
A redukció történhet hidrogénezéssel, megfelelő átmenetifém-katalizátor, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, megfelelő oldószerben, például ecetsavban, 1-5x105 Pa (1-5 bar) nyomású hidrogéngázzal, mindazonáltal előnyösen valamilyen alkalmas prekurzorból, például 2,4,6-triizopropil-benzolszulfonhidrazidból származó diimiddel redukálunk, 60 és 100 °C közötti hőmérsékleten, oldószerként pedig tetrahidrofuránt használhatunk.
HU 221 880 Β1 ii) A fenti i) lépés szerinti terméket ezután a D eljárás ii) pontja alatt megadottakkal azonos körülmények között reagáltatjuk, aminek eredményeképpen egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében X jelentése -SR1 vagy -NR'R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése -SR1 vagy -NR’R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, R1 és R2 a bevezetőben az (I) általános képletre vonatkozóan megadott jelentésűek, B jelentése metiléncsoport vagy oxigénatom, és A jelentése karboxicsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint azok sóit és „prodrug’-származékait, így észtereit vagy amidjait, a szokásos módon nyerhetjük ki a reakcióelegyekből.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad savat vagy annak egy sóját, illetve a szabad bázist, vagy annak egy sóját vagy származékát egy, az előállítani kívánt sónak megfelelő bázis vagy sav egy vagy több egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk. A reagáltatást végezhetjük olyan oldószerben vagy közegben, amelyben a só nem oldódik, de használhatunk a reagáltatáshoz olyan oldószereket, például etanolt, tetrahidrofuránt vagy dietil-étert, amelyek a sót oldják ugyan, de vákuumbepárlással vagy liofilezéssel eltávolíthatók. A sóképzés történhet cserebomlással, de eljárhatunk úgy is, hogy ioncserélő gyantán képezzük meg a sót. Előnyösek a nemtoxikus, fiziológiásán elviselhető sók, mindazonáltal hasznosíthatjuk az egyéb sókat is, például a termék izolálására vagy tisztítására.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható észtereit hagyományos eljárásokkal, például észteresítéssel vagy átészterezéssel állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savamidjait jól ismert, hagyományosan alkalmazott eljárásokkal, például az észter és ammónia vagy a megfelelő amin reagáltatásával állíthatjuk elő.
Az itt következő részben a találmányt példák segítségével még részletesebben ismertetjük, szükségesnek tartjuk azonban kijelenteni, hogy ezek a példák semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek a találmány oltalmi körére nézve.
A példákban a hőmérsékleti értékek °C-ban vannak megadva, hacsak valahol kifejezetten másképpen nem jelezzük.
1. példa [lR-(la.(E),2$,3$,4a)]-3-[4-{7-(Butil-amino)-5(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akrilsav-nátrium-só
a) 2-(Propil-tio)-4,6(lH,5H)-pirimidindion
200 g 4,6-dihidroxi-2-merkapto-pirimidint 55,6 g nátrium-hidroxid 800 ml vízzel készült oldatában szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 136 ml propil-jodidot adunk. A reakcióelegyet 2 héten át keverjük, utána az eredeti térfogatának felére bepároljuk, majd 2 M sósavat adunk hozzá, és a csapadékot kiszűrjük. Az így kapott termék tömege 167 g.
Tömegspektrum (El): 186 (M+, 100%).
b) 6-Hidroxi-5-nitro-2-(propil-tio)-4(lH)-pirimidinon
Bemérünk 323 ml füstölgő salétromsavat, és jeges hűtés mellett, lassan beadagolunk 70 g, az a) pontban leírtak szerint kapott terméket. A reakcióelegyet a beadagolás végeztével 1 óra hosszat keveijük, majd jégre öntjük, és a csapadékot kiszűrjük. Ilyen módon 65 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (El): 231 (M+),41 (100%).
c) 4,6-Diklór-5-nitro-2-(propil-tio)-pirimidin
134 g, a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet felszuszpendálunk 500 ml foszfor-trikloridoxidban, majd keverés közben beadagolunk 150 ml Ν,Ν-dietil-anilint. A keletkezett oldatot 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, jégre öntjük, és a terméket háromszor 500 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, izohexán és dietil-éter 19:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 128 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (El): 271,269,267 (M+), 41 (100%).
d) [3aS-(3aa,4$, 7β, 7aa.]-5-[6-Klór-5-nitro-2-(propil-tio)-pirimidin-4-il]-2,2-dimetil-4,7-metano-tetrahidro-l,3-dioxolo[4,5-c]piridin-6(3aH)-on
Bemérünk 18,3 g [3aS-(3aa^^,7aa]-2,2-dimetil-4,7-metano-tetrahidro-1,3-dioxolo-[4,5-c]piridin6(3aH)-ont és 500 ml tetrahidrofuránt, majd részletekben beadagolunk 4,00 g 60%-os nátrium-hidridet. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig keverjük, azután cseppenként hozzáadjuk 54,0 g, a fenti c) pontban leírtak szerint kapott termék 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 45 percig, azután az elegyet bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és izohexán 3:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 79,2 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (APCI): 417, 415 (M+H+), 415 (100%).
e) [3aS-(3aa.,4$, 7β, 7aa]-5-[5-Amino-6-klór-2(propil-tio)-pirimidin-4-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4,7metano-l,3-dioxolo[4,5-c]piridin-6(3aH)-on g, a fenti d) lépésben kapott terméket feloldunk 1800 ml tömény, vízmentes ecetsavban, majd 50 g redukált vaspor hozzáadása után az elegyet 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, bepároljuk, és a párlási maradékot felvesszük 2000 ml dietil-éterben. Az éteres oldatot kétszer 1000 ml nátrium-hidrogén-karbonátoldattal összerázzuk, azután a szerves fázist szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 42,6 g. Tömegspektrum (APCI): 387, 385 (M+H+), 385 (100%).
j) [3aR-(3au.,4a.,6o.,6aa.)]-6-{[5-Amino-6-klór-2(propil-tio)-pirimidin-4-il]-amino}-tetrahidro-2,2dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
42,6 g, a fenti e) lépésben kapott termék 1300 ml metanollal készült, jéggel hűtött oldatához 8,37 g nát9
HU 221 880 Β1 rium-[tetrahidrido-borát]-ot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd 2000 ml vízre öntjük, és kétszer 1000 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 36,1 g termék a címben megnevezett vegyület.
Tömegspektrum (APCI): 419, 417 (M + H+), 417 (100%).
g) [3aR-(3aa,4a, 6a, 6aa)]-6- {7-Klör-5-(propiltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
36,0 g, a fenti f) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 80 ml acetonitrilben, hozzáadunk 24,9 ml izopentil-nitritet, azután az elegyet 70 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszáig. A reakcióelegyet lehűtés után bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 33,6 g. Tömegspektrum (El): 401, 399 (M+H+),43 (100%).
h) [3aR-(3aa,4a, 6a, 6aa)]-6- {7-(Butil-amino)-5(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
Bemérünk 16,75 g, a fenti g) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 30 ml butil-amint és 500 ml 1,4dioxánt, azután az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 17,8 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (APCI): 437 (M+H+ 100%).
i) [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3il}-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l, 3-dioxol-4il]-akrilsav-(terc-butil)-észter
0,5 g, a fenti h) pontban leírtak szerint előállított vegyület, 0,093 ml piridin és 0,048 ml trifluor-ecetsav 25 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 0,72 g
1.3- diciklohexil-karbodiimidet adunk, azután a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 0,69 g {[(terc-butoxi)-karbonil]-metilén}-trifenil-foszforánt adunk az elegyhez, és folytatjuk a kevertetést további 18 óra hosszáig. A reakcióidő lejárta után az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, 100 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd hozzáadunk 0,51 g oxálsavat. 30 perc múlva az elegyet megszűrjük, a szűrletet 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, végül a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 0,55 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (FAB): 533 (M+H+, 100%).
j) ]lR-(la(E),2β,3β,4a)]-3-[4-{7-(Butil-amino)-5(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}2.3- dihidroxi-ciklopentil]-akrilsav-nátrium-só
0,8 g, a fenti i) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 100 ml trifluor-ecetsavban, és az oldatot 5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket 30 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. A szabad savat 30 ml 2:3 arányú metanol-víz elegyben feloldjuk, majd az oldatot átengedjük egy nátriumion formában levő Dowex 50 x 100 ioncserélő gyantával töltött oszlopon, és az oszlopot vízzel eluáljuk. Az eluátumot liofilizálva 0,43 g színtelen, szilárd anyagként kapjuk a sót.
•H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 6,59 (IH, dd);
5,89 (IH, d); 4,94 (IH, m); 4,45 (IH, t); 4,12 (IH, t); 3,45 (2H, m); 2,83 (3H, m); 2,47 (IH, m); 2,00 (IH, m); 1,5 (4H, m); 1,20 (2H, m); 0,82 (3H, t); 0,71 (3H, t).
2. példa [lR-(Ια(Ε),2β,3β,4α)]-N- {3-[4- {7-(Butil-amino)5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akriloil}-L-aszparaginsavdinátrium-ső
a) [1Β-(1α(Ε),2β, 3β,4α)]-Ν- {3-[4- {7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akriloil}-L-aszparaginsav-di(terc-butil)-észter
0,6 g, az 1. példában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd az oldathoz sorjában 0,46 g L-aszparaginsav-di(terc-butil)-észter-hidrokloridot, 0,23 ml trietil-amint, 0,22 g 1hidroxi-benzo-triazolt, valamint jeges fürdővel történt lehűtést követően 0,34 g 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on, utána 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, kloroform és metanol 40:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ily módon 0,63 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (FAB): 664, (M+H+), 57 (100%).
b) [lR-(la(E)^^,4a)]-N-{3-[4-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akriloil}-L-aszparaginsav-dinátrium-só
0,60 g, a fenti a) pont alatt leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 30 ml metilén-diklorid és 30 ml trifluor-ecetsav elegyében, az oldatot 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána bepároljuk. A párlási maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással egy Nova-Pak® C18 oszlopon tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva, melynek során az eluálást 0,1%-os, vizes ammónium-acetát-oldat és metanol 50:50 arányú elegyével indítjuk, és 15 perc alatt az eluens összetételét 0:100 arányúra változtatjuk. Az így kapott 0,19 g színtelen, szilárd anyag a címben megnevezett só.
•H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 6,74 (IH, dd);
6,12 (IH, d); 5,07 (IH, m); 4,38 (IH, m); 4,05 (IH, t); 3,95 (2H, m); 3,12 (2H, t); 2,85 (IH, m); 2,30-2,45 (2H, m); 2,0 (IH, m); 1,75 (2H, m); 1,52 (2H, m); 1,47 (2H, m); 1,0 (3H, t); 0,98 (3H, t).
HU 221 880 Β1
3. példa [lS-(la.,2^>,3^>,4(í)]-3-[4- {7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-2,3dihidroxi-ciklopentilj-propionsav-nátriumsó
a) [lS-(la(E),2$,3$,4a)]-3-[4-{7-(Butil-amino)-5(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}2.3- dihidroxi-ciklopentil]-akrilsav-etil-észter
0,6 g, az 1. példa h) pontjában leírtak szerint kapott vegyületet, 0,112 ml piridint és 0,058 ml trifluor-ecetsavat feloldunk 25 ml dimetil-szulfoxidban, majd keverés közben 0,87 g 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz. Ezt követően a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd beadagolunk 0,90 g {[(terc-butoxi)-karbonil]-metilén} -trifenil-foszforánt, és folytatjuk a kevertetést további 18 óra hosszáig. A reakcióidő lejárta után az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, 100 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd hozzáadunk 0,51 g oxálsavat. 30 perc múlva az elegyet megszűrjük, a szűrletet 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 50 ml metilén-diklorid és 50 ml trifluor-ecetsav elegyében, az oldatot éjszakán át keveredni hagyjuk, másnap az oldószert elpárologtatjuk, végül a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 0,36 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. Tömegspektrum (FAB): 465 (M+H+, 100%).
b) [lS-(la,2$,3$,4a)]-3-[4-{7-(Butil-amino)-5(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}2.3- dihidroxi-ciklopentil] -propionsav-etil-észter
0,35 g, a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 175 ml vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadunk 0,50 g 2,4,6-triizopropil-benzolszulfonhidrazidot, azután az oldatot 70 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszáig. Az elegyet lehűtve, a terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 0,16 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. Tömegspektrum (El): 466 (M+), 43 (100%).
c) [IS-(la,2^>,3^>,4a)]-3-[4-{7-(Butil-amino)-5(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}2.3- dihidroxi-ciklopentil]-propionsav-nátrium-só
0,16 g, a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében, majd 14 mg lítium-hidroxid-víz (1/1) hozzáadása után az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással egy Nova-Pak® C18 oszlopon tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva, melynek során az eluálást 0,1%-os, vizes ammónium-acetát-oldat és metanol 50:50 arányú elegyével indítjuk, és 15 perc alatt az eluens összetételét 0:100 arányúra változtatjuk. Az így kapott savat feloldjuk 2 ml metanolban, és hozzáadunk 0,28 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot. A semlegesített oldatot bepárolva 0,13 g, a címben megnevezett só marad vissza.
Tömegspektrum (ESI): 439 (M-Na+H+, 100%).
Ή-NMR-spektrum (D2O, δ): 5,07 (1H, m); 4,65 (1H, t); 4,08 (1H, t); 3,49 (2H, t); 3,05 (2H, m); 2,62 (1H, m); 2,36 (2H, m); 2,17 (1H, m); 2,00 (1H, m); 1,70 (2H, m); 1,65 (2H, m); 1,61 (2H, m); 1,40 (2H, m); 1,00 (3H, t); 0,97 (3H, t).
4. példa [lR-(la(E),2$,3$,4a.)]-3-[4-{7-(Butil-amino)-5(pentil-tio)-3H-l ,2,3-triazolo]4,5-d]pirimidin-3-il}2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akrilsav-nátrium-sö
a) 2-(Pentil-tio)-4,6(1 H, 5H)-pirimidindion
14,4 g 4,6-dihidroxi-2-merkapto-pirimidint feloldunk 100 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatban, utána beadagoljuk 15,6 ml pentil-jodid 25 ml etanollal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keveijük. Ezt követően az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, a vizes elegyhez 80 ml N,N-dimetil-formamidot és 1,56 ml pentil-jodidot adunk, azután folytatjuk a kevertetést további 16 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével az oldatot 2 M sósavval megsavanyítjuk, és a vizes részt dekantáljuk. A visszamaradó mézgát metanolban feloldjuk, az oldatot szárazra pároljuk, majd kétszer egymás után toluollal azeotróp desztillációnak vetjük alá a maradékot. A szilárd terméket dietil-éterrel eldörzsöljük, szüljük, és megszárítjuk. Az így kapott 11,9 g fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület. Tömegspektrum (El): 214 (M+), 144 (100%).
b) 6-ffidroxi-5-nitro-2-(pentil-tio)-4(lH)-pirimidinon
A címben megnevezett vegyületet a fenti a) pont szerinti termékből, az 1. példa b) pontja alatt leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elő.
Tömegspektrum (El): 259 (M+), 43 (100%).
c) 4,6-Diklör-5-nitro-2-(pentil-tio)-pirimidin
A címben megnevezett vegyületet a fenti b) pont szerinti termékből, az 1. példa c) pontja alatt leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elő.
Tömegspektrum (FAB): 295, 297, 299 (M+H+), 41 (100%).
d) [3aS-(3aa,4$, 7β, 7aa]-5-[6-Klór-5-nitro-2(pentil-tio)-pirimidin-4-il]-2,2-dimetil-4,7-metano-tetrahidro-l,3-dioxolo-[4,5-c]piridin-6(3aH)-on
A címben megnevezett vegyületet a fenti c) pont szerinti termékből, az 1. példa d) pontja alatt leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elő.
Tömegspektrum (FAB): 445, 443, (M + H+), 443 (100%).
e) [3aS-(3aa,4$, 7β, 7aa]-5-[5-Amino-6-klór-2(pentil-tio)-pirimidin-4-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4,7metano-l,3-dioxolo-[4,5-c]piridin-6(3aH)-on
A címben megnevezett vegyületet a fenti d) pont szerinti termékből, az 1. példa e) pontja alatt leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elő.
Tömegspektrum (El): 414,412 (M+), 412 (100%).
f) [3aR-(3aa, 4a, 6a, 6aa)]-6- {[5-Amino-6-klór-2(pentil-tio)-pirimidin-4-il]-amino}-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
A címben megnevezett vegyületet a fenti e) pont szerinti termékből, az 1. példa f) pontja alatt leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elő.
Tömegspektrum (El): 418,416 (M+), 327 (100%).
HU 221 880 Β1
g) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-{7-Klór-5-(pentiltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
A címben megnevezett vegyületet a fenti f) pont szerinti termékből, az 1. példa g) pontja alatt leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI): 430, 428 (M + H+), 338 (100%).
h) [3aR-(3aa,4a, 6a, 6aa)]-6-{7-(Butil-amino)-5(pentil-tio)-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
A címben megnevezett vegyületet a fenti g) pont szerinti termékből, az 1. példa h) pontja alatt leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elő.
Tömegspektrum (FAB): 465 (M+H+, 100%).
i) [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-{7-(Butil-amino)-5-(pentil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3il}-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioxol-4il]-akrilsav-(terc-butil)-észter
A címben megnevezett vegyületet a fenti h) pont szerinti termékből, az 1. példa i) pontja alatt leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elő.
Tömegspektrum (FAB): 561 (M+H+), 505 (100%).
j) [1R-(1 α(Ε),2β, 3β,4α)]-3-[4- {7-(Butil-amino)-5(pentil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}2.3- dihidroxi-ciklopentil]-akrilsav-nátrium-sö
A címben megnevezett vegyületet a fenti i) pont szerinti termékből, az 1. példa j) pontja alatt leírtaknak megfelelően eljárva állítjuk elő.
Tömegspektrum (FAB): 487 (M+Na + H+), 465 (100%).
>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 9,00 (1H, t); 6,43 (1H, dd); 5,70 (1H, d); 4,97 (1H, q); 4,32 (1H, t);
3,87 (1H, t); 3,50-3,47 (2H, m); 3,12-3,04 (2H, m); 2,68 (1H, m); 2,38-2,34 (1H, m); 1,93-1,89 (1H, m); 1,64 (2H, m); 1,62 (2H, m); 1,37-1,30 (6H, m); 0,91 (3H, t); 0,87 (3H, t).
5. példa [lR-(la(E),2$,3$,4a)]-3-[4-{7-(Etil-amino)-5(pentil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}2.3- dihidroxi-ciklopentil]-akrilsav-nátrium-só
Ezt a vegyületet a 4. példában bemutatott eljárással állítjuk elő.
a) [3aR-(3aa, 4a, 6a, 6aa)]-6- {7-(Etil-amino)-5(pentil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
Tömegspektrum (FAB): 437 (M+H+, 100%).
b) [3aR-(3aa, 4a(E), 6a, 6aa)]-3-[6-{7-(Etil-amino)-5-(pentil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3U}-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-J ,3-dioxol-4il]-akrilsav-(terc-butil)-észter
Tömegspektrum (FAB): 533 (M+H+), 477 (100%).
c) [lR-(la(E),2$,3$, 4a)]-3-[4- {7-(Etil-amino)-5(pentil-tio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akrilsav-nátrium-só Tömegspektrum (FAB): 459 (M+Na + H+), 437 (100%).
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,99 (1H, t); 6,55 (1H, dd); 5,76 (1H, d); 4,98 (1H, q); 4,32 (1H, t);
3,90 (1H, t); 3,81-3,50 (2H, m); 3,16-3,08 (2H, m); 2,74-2,70 (1H, m); 2,46-2,37 (1H, m); 1,98-1,89 (1H, m); 1,71-1,67 (2H, m); 1,37-1,24 (4H, m); 1,19 (3H, t); 0,86 (3H, t).
6. példa [15-(1α,2β,3 β, 4a)]-3-[4- {7-(Butil-amino)-5(pentil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}2,3-dihidroxi-ciklopentil]propionsav-nátrium-só
A címben megnevezett vegyületet a 3. példa b) pontja alatt bemutatott eljárást követve állítjuk elő a 4. példa szerinti termékből.
Tömegspektrum (APCI): 467 (M+H+), 295 (100%). Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,97 (1H, t);
4,93-4,86 (1H, m); 4,32 (1H, t); 3,88 (1H, t); 3,88 (1H, t); 3,49-3,45 (2H, m); 3,07-3,05 (2H, m);
2,28-2,08 (1H, m); 2,01-1,92 (3H, m); 1,74-1,55 (7H, m); 1,37-1,33 (6H, m); 0,90 (3H, t); 0,86 (3H,t).
7. példa [lS-(la,2$,3$,4a)]-3-[4-{7-(Etil-amino)-5-(pentiltio)-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil] -propionsav-nátrium-só
A címben megnevezett vegyületet a 3. példa b) pontja alatt bemutatott eljárást követve állítjuk elő az 5. példa szerinti termékből.
Tömegspektrum (FAB): 461 (M+Na+H+), 154 (100%).
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8, 96 (1H, t); 4,91 (1H, q); 4,33 (1H, t); 3,75 (1H, t); 3,51 (2H, m);
3,08-3,06 (2H, m); 2,30-2,24 (1H, m); 2,06-1,93 (3H, m); 1,75-1,55 (5H, m); 1,37-1,09 (4H, m);
1,15 (3H,t); 0,87 (3H,t).
8. példa [lR-(la,2a,3$,5$)]-3-{7-(Butil-amino)-5-(propiltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-5-[2-(lHtetrazol-5-il)-etil]-l,2-ciklopentándiol
a) [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3il}-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioxol-4il]-akrilonitril
A vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. példa i) pontja alatt megadott eljárást követve, az 1. példa h) lépésében kapott terméket (ciano-metilén)-trifenil-fosszforánnal reagáltatjuk.
Tömegspektrum (FAB): 457 (M+), 414 (100%).
b) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-3-[6-{7-(Butil-amino)5-(propil-tio)-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioxol-4-il]propionitril
Bemérünk 0,75 g, a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 300 ml etanolt és 0,37 g csontszenes palládiumkatalizátort, majd az elegyet 4xl05 Pa (4 atmoszféra) nyomású hidrogéngáz alatt 48 órán át keverjük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, aminek eredménye12
HU 221 880 Β1 képpen 0,34 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (FAB): 460 (M+H+, 100%).
c) [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3-{6-[2-(lH-tetrazol-5-il)-etil]-2,2-dimetil-4Htetrahidro-ciklopenta-1,3-dioxol-4-il}-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
0,40 g, a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyület, 0,70 g tributil-ón-azid és toluol elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 48 órán át, majd bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 0,19 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (FAB): 503 (M+H+, 100%).
d) [lR-(1 a, 2a, 3$,5$)]-3-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-5-[2(lH-tetrazol-5-il)-etil]-l,2-ciklopentándiol
A címben megnevezett vegyületet a fenti c) pont szerinti termékből állítjuk elő, az 1. példa j) pontjában bemutatott eljárást követve.
Tömegspektrum (FAB): 463 (M+H+, 100%) *H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 8): 8,64 (1H, t); 5,11 (1H, m); 4,96 (1H, m); 4,85 (1H, m); 4,38 (1H, m);
3,83 (1H, m); 3,50 (2H, m); 3,07 (2H, m); 2,97 (2H, m); 2,40 (1H, m); 2,00 (2H, m); 1,80 (2H, m); 1,69 (2H, m); 1,61 (2H, m); 1,35 (2H, m); 0,97 (3H, m); 0,91 (3H, t).
9. példa [lR-(la,2$,3$,4a)]-N-{3-[4-{7-(Butil-amino)-5(propil-tio)-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}2.3- dihidroxi-ciklopentil]-propionil}-L-aszparaginsav
a) [lR-(la,2$,3$,4a)]-N-{3-[4-{7-(Butil-amino)-5(propil-tio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}2.3- dihidroxi-ciklopentil]-propionil}-L-aszparaginsavdi (terc-butil)-észter
0,44 g, az 3. példában leírtak szerint előállított vegyület, 0,44 g bróm-trisz(l-pirrolidinil)-foszfónium-[hexafluoro-foszfát] és 0,28 g L-aszparaginsav-di(terc-butil)-észter-hidroklorid 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 0,35 ml N,N-diizopropil-etil-amint adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etilacetáttal eluálva az oszlopot. Ilyen módon 0,49 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (APCI): 666 (M+H+, 100%).
b) [lR-(la,2$,3$,4a)]-N-{3-[4-{7-(Butil-amino)5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}2.3- dihidroxi-ciklopentil]-propionil}-L-aszparaginsav
A címben megnevezett vegyületet a 2. példa b) pontjában bemutatott eljárást követve, a fenti a) pont szerinti termékből állítjuk elő.
^-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 9,03 (1H, széles s); 7,79 (1H, d); 4,92 (1H, m); 4,35 (1H, m); 4,19 (1H, t); 3,75 (2H, m); 3,49 (2H, t); 3,08 (2H, m); 2,43 (1H, m); 2,32 (1H, m); 2,18 (3H, m); 1,91 (1H, m); 1,73 (3H, m); 1,58 (2H, m); 1,34 (2H, m); 1,00 (3H, t); 0,98 (3H, t).
10. példa [lR-(la(E),2fr3fr 4a)]-N-{3-[4- {7-(Hexil-amino)5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}2.3- dihidroxi-ciklopentil]-akriloil}-L-aszparaginsav
a) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-{7-(Hexil-amino)-5(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
5,90 g, az 1. példa e) pontjában leírtak szerint előállított vegyület 200 ml metanollal készített és jeges fürdővel hűtött oldatához 1,16 g nátrium-[tetrahidridoborát]-ot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, dietil-éterrel eluálva az oszlopot. Az így kapott köztiterméket feloldjuk 300 ml acetonitrilben, majd beadagolunk 2,8 ml izopentil-nitritet, azután az elegyet 60 °C-ra melegítjük, 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 300 ml 1,4-dioxánban feloldjuk, és 20 ml hexil-amin hozzáadása után a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, dietil-éterrel eluálva az oszlopot, így 4,69 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (APCI): 465 (M+H+, 100%).
b) [lR-(la(E),2^,3(),4a)]-3-[4-{7-(Hexil-amino)5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}2.3- dihidroxi-ciklopentil]-akrilsav
A címben megnevezett vegyületet a fenti a) pont szerinti termékből állítjuk elő, az 1. példa i) és j) pontjában megadott eljárást követve.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 9,03 (1H, t); 6,96 (1H, dd); 5,89 (1H, d); 5,31 (1H, s); 5,10 (1H, s);
5,00 (1H, m); 4,29 (1H, t); 4,02 (1H, t); 3,49 (2H, m); 3,01 (2H, m); 2,83 (2H, m); 2,49 (1H, m); 2,01 (1H, m); 1,72 (2H, m); 1,65 (2H, m); 1,29 (6H, m); 0,98 (3H, t); 0,86 (3H, t).
c) [lR-(la(E),2$,3$,4a)]-N-{3-[4-{7-(Hexil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akriloil}-L-aszparaginsav-di(terc-butil)-észter
A címben megnevezett vegyületet a fenti b) pont szerinti termékből állítjuk elő, a 9. példa a) pontjában megadott eljárást követve.
Tömegspektrum (APCI): 692 (M+H+, 100%).
d) [lR-(la(E),2$,3$,4a)]-N-{3-[4-{7-(Hexil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akriloil}-L-aszparaginsav
A címben megnevezett vegyületet a 2. példa b) pontjában megadottaknak megfelelően eljárva, a fenti c) pontban leírtak szerint kapott vegyületből állítjuk elő.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 7,94 (1H, d);
7,23-7,11 (1H, s); 6,75 (1H, dd); 6,17 (1H, d); 5,19 (1H, s); 5,08 (1H, s); 5,00 (1H, m); 5,00 (1H, m);
4,31 (2H, m); 3,96 (2H, m); 3,07 (2H, m); 2,81 (1H, m); 2,49-2,31 (3H, m); 2,01 (1H, m); 1,67 (2H, m); 1,61 (2H, m); 1,31 (6H, m); 0,96 (3H, t); 0,85 (3H, t).
HU 221 880 Β1
11. példa
A következő vegyületeket az 1. példában megadott eljárást követve állítjuk elő.
a) [lR-(la(E),2β, 3β, 4a)]-N- [3-[4- [7-[3,3-Dimetil-butil)-amino)]-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akrilsav
i) [3aR-(3aa, 4a, 6a, 6aa)]-6- [7-[3,3-Dimetil-butil)-amino]-5-(propil-tio)-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3dioxol-4-metanol
Tömegspektrum (APCI): 465 (M+H+, 100%).
ii) [3aR-(3aa, 4a(E), 6a, 6aa)]-3-[6- {7-[3,3-Dimetil-butil)-amino]-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-3-il}-tetrahidro-2,2-dimetil-4Hciklopenta-l$-dioxol-4-il]-akrilsav-(terc-butil)-észter Tömegspektrum (APCI): 561 (M+H+, 100%).
iii) [3aR-(3aa, 4a(E), 6a, 6aa)]-3-[6- [7-[(3,3-Dimetil-butil)-amino]-5-(propil-tio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-3-il}-tetrahidro-2,2-dimetil-4Hciklopenta-l,3-dioxol-4-il]-akrilsav
H-NMR-spektrum (DMSO-de, δ): 8,59 (1H, t); 6,84 (1H, dd); 5,84 (1H, d); 5,03-4,96 (1H, d); 3,98 (1H, m); 3,52 (2H, m); 3,07 (2H, m); 2,81 (1H, m);
2,43 (1H, m); 1,97 (1H, m); 1,75 (2H, m); 1,55 (2H, m); 0,99 (3H, t); 0,95 (3H, t).
b) [lR-(la(E), 2β,3β, 4a)]-N- [3-[4- [7-[(2-Metoxietil)-amino)]-5-(propil-tio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akrilsav
i) [3aR-(3aa, 4a,6a,6aa)]-6-{7-[2-Metoxi-etil)amino]-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3dioxol-4-metanol
Tömegspektrum (FAB): 439 (M+H+, 100%).
ii) [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[7-[(2-Metoxietil)-amino]-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta1.3- dioxol-4-il]-akrilsav-(terc-butil)-észter Tömegspektrum (FAB): 535 (M+H+, 100%).
iii) [lR-(la(E),2$,3$,4a)]-N-{3-[4-{7-[(2-Metoxietil)-amino)]-5-(propil-tio)-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akrilsav Tömegspektrum (FAB): 439 (M+H+, 100%).
12. példa [lR-(la,2$,3$,4a)]-N-{3-[4-{7-(Hexil-amino)5-(propil-tio)-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3il}-2,3-dihidroxi-ciklopentilJ -propionil}-L-aszparaginsav
a) [lR-(la,2$,3$,4a)]-3-[4- [7-(Hexil-amino)-5(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}2.3- dihidroxi-ciklopentil]-propionsav
A címben megnevezett vegyületet a 10. példa b) pontja alatt leírtak szerint kapott vegyületből, a 3. példa
b) pontjában bemutatott eljárással állítjuk elő. Tömegspektrum (APCI): 467 (M+H+, 100%).
b) [ΙΕ-(1α,2β,3β, 4a)]-N- {3-[4-{7-(Hexil-amino)5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]piritnidin-3-il}2.3- dihidroxi-ciklopentil] -propionil}-L-aszparaginsavdi (terc-butil)-észter
A címben megnevezett vegyületet a fenti a) pont szerinti termékből állítjuk elő, az 9. példa a) pontjában megadott eljárást követve.
Tömegspektrum (APCI): 694 (M+H+, 100%).
c)[lR-(la,2^3^4a)]-N-{3-[4-{7-(Hexil-amino)5-(propil-tio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}2,3-dihidroxi-ciklopentil]-propionil}-L-aszparaginsav
A címben megnevezett vegyületet a fenti b) pont szerinti termékből állítjuk elő, a 2. példa b) pontjában megadott eljárást követve.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,90 (1H, széles s); 7,61 (1H, d); 4,97 (1H, m); 4,36 (1H, t); 4,21 (1H, m); 3,47 (2H, m); 3,77 (1H, m); 3,07 (2H, t); 2,51 (2H, m); 2,28 (1H, m); 2,20 (2H, m); 1,93 (1H, m); 1,77 (1H, m); 1,62 (3H, m); 1,59 (3H, m); 1,33 (6H, m); 1,00 (3H, t); 0,88 (3H, t).
13. példa [lR-(la(E),2$,3fr4a)]-N-{3-[4-{7-[{2-(Metil-tio)etil}-amino]-5-[3,3,3-trifluor-propil)-tio-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirim idin-3-il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil/ akriloil}-L-aszparaginsav-monoammönium-só
a) 2-[(3,3,3-Trifluor-propil)-tio]-4,6(1 H,5H)pirimidindion
A vegyületet az 1. példa a) pontja alatt megadott eljárást követve állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI, negatív ionizáció): 239 (M-H+), 143 (100%).
b) 6-Hidroxi-5-nitro-2-[(3,3,3-trifluor-propil)-tio]4(lH)-pirimidinon
A vegyületet a fenti a) pont szerinti termékből, az 1. példa b) pontja alatt megadott eljárást követve állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI, negatív ionizáció): 284 (M-H+, 100%).
c) 4,6-Diklór-5-nitro-2-[(3,3,3-trifluor-propil)-tio]pirimidin
A vegyületet a fenti b) pont szerinti termékből, az 1. példa c) pontja alatt megadott eljárást követve állítjuk elő.
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 3,30 (2H, m); 2,60 (2H, m).
d) [3αΞ-(3αα,4β, 7β, 7aa]-5-(6-Klór-5-nitro-2[(3,3,3-trifluor-propil)-tio] -pirimidin-4-il}-2,2-dimetil4,7-metano-tetrahidro-l, 3-dioxolo[4,5-c]piridin6(3aH)-on
A vegyületet a fenti c) pont szerinti termékből állítjuk elő, az 1. példa d) pontja alatt megadott eljárást követve. H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 4,77 (1H, s); 4,73 (1H, d); 4,56 (1H, d); 3,33 (2H, m); 3,05 (1H, s);
2,58 (2H, m); 2,33 (1H, d); 2,20 (1H, t); 1,53 (3H, s); 1,36 (3H, s).
e) [3α8-(3αα,4β, 7β, 7aa]-5-[5-Amino-6-klór-2[3,3,3-trifluor-propil-tio)-pirimidin-4-il}-tetrahidro2,2-dimetil-4,7-metano-l, 3-dioxolo[4,5-c]piridin6(3aH)-on
A vegyületet a fenti d) pont szerinti termékből állítjuk elő, az 1. példa e) pontja alatt megadott eljárást követve.
Tömegspektrum (APCI): 439 (M+H+, 100%).
HU 221 880 Bl fi [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[{5-Amino-6-klór-2[3,3,3-trifluor-propil)-tio]-pirimidin-4-il]-amino]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
A vegyületet a fenti e) pont szerinti termékből állítjuk elő, az 1. példa f) pontja alatt megadott eljárást követve. Tömegspektrum (APCI): 439 (M+H+, 100%).
g) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-{7-[{2-(Metil-tio)etil}-amino]-5-(3,3,3-trifluorpropil)-tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-tetrahidro-2,2-dimetil-4Hciklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
A vegyületet a fenti f) pont szerinti termékből állítjuk elő úgy, hogy az 1. példa g) és h) pontja alatt megadott eljárást követjük.
Tömegspektrum (APCI): 509 (M+H+, 100%).
h) [3aR-(3aa,4a(E), 6a, 6aa)]-3-[6- {7-[{2-(Metiltio)-etil}-amino]-5-[(3,3,3-trifluor-propil)-tio]-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-tetrahidro-2,2dimetil-4H-ciklopenta-l,3-dioxol-4-il]-akrilsav-(tercbutil)-észter
A vegyületet a fenti g) pont szerinti termékből állítjuk elő úgy, hogy az 1. példa i) pontja alatt megadott eljárást követjük.
Tömegspektrum (APCI): 605 (M+H+), 549 (100%).
i) [lR-(la(E),2$,3$,4a)]-3-[4-{7-[{2-(Metil-tio)etil}-amino]-5-[3,3,3-trifluor-propil)-tio]-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akrilsav
A vegyületet a fenti h) pont szerinti termékből állítjuk elő, az 1. példa j) pontja alatt megadott eljárást követve. Tömegspektrum (APCI): 509(M+H+, 100%).
fi [lR-(la(E),2$,3fi, 4a)]-N- {3-[4-{7-[{2-(Metiltio)-etil}-amino]-5-[3,3,3-trifluor-propil)-tio]-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akriloil}-L-aszparaginsav-di(terc-butil)-észter
A vegyületet a fenti i) pont szerinti termékből állítjuk elő úgy, hogy a 9. példa a) pontja alatt megadott eljárást követjük.
Tömegspektrum (APCI): 736 (M+H+), 624 (100%).
k) [lR-(la(E),2$, 3β, 4a)]-N- {3-[4- {7-[{2-(Metiltio)-etil}-amino]-5-[3,3,3-trifluor-propil)-tio]-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pirimidm-3-il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akriloil}-L-aszparaginsav-monoammónium-sö
A vegyületet a fenti j) pont szerinti termékből állítjuk elő úgy, hogy a 2. példa b) pontja alatt megadott eljárást követjük.
^-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 7,90 (1H, d);
6,76-6,68 (1H, dd); 6,15 (1H, d); 4,99 (1H, m);
4,30 (2H, m); 3,71 (2H, t); 3,30 (2H, m); 2,74 (5H, m); 2,50 (1H, m); 2,42 (2H, m); 2,11 (3H, s); 1, 98 (1H, m).
14. példa (E)-l-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-$-Dribohept-5-enofuranuronsav
a) 2,6-Bisz(propil-tio)-4,5-pirimidin-diamin
2,0 g 4,5-diamino-2,6-dimerkapto-pirimidint feloldunk 26,4 ml 1 M kálium-hidroxid-oldatban, majd keverés közben beadagolunk 2,52 ml propil-jodidot. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd a szilárd csapadékot kiszűrjük. Az így kapott 2,2 g rózsaszínű, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület. Tömegspektrum (El): 258 (M+, 100%).
b) 5,7-Bisz(propil-tio)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
2,0 g, a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 90 ml 1:1 arányú ecetsav-víz elegyben, majd 50 °C-on, keverés közben beadagoljuk 0,6 g nátrium-nitrit 7 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 50 °C-on keverjük, azután a keletkezett szilárd anyagot kiszűijük, így 1,71 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (El): 269 (M+), 43 (100%).
c) 5,7-Bisz(propil-tio)-3-(2,3,5-O-tribenzoil-$-Dribofuranozil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
2,02 g l-O-acetil-2,3,5-O-tribenzoil^-D-ribofuranóz 15 ml metilén-dikloriddal készített, jéggel hűtött oldatán hidrogén-bromidot buborékoltatunk át 15 percig. A reakcióelegyet ezt követően még 1 óra hosszat 0 °C-on, utána 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a párlási maradékot háromszor 50 ml metilén-dikloriddal azeotrop desztillációnak vetjük alá. Közben 29 ml acetonitrilben felszuszpendálunk 1,08 g, a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, és a szuszpenzióhoz előbb 0,19 g 60%-os nátrium-hidridet adunk, majd 15 percnyi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után beadagoljuk az előzőleg kapott bróm-cukor 10 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, azután víz és etilacetát között megoszlatjuk, végül a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metiléndiklorid és dietil-éter 39:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék, amelynek a tömege 1,9 g, 5,7-bisz(propil-tio)-3-(2,3,5-O-tribenzoil^-D-ribofuranozil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin és 5,7bisz(propil-tio)-2-(2,3,5-0-tribenzoil^-D-ribofuranozil)-2H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin keveréke. Tömegspektrum (FAB): 714 (M+H+), 105 (100%).
Folytatva az oszlop eluálását, színtelen hab formájában kapunk még 0,46 g 5,7-bisz(propil-tio)-l-(2,3,5-Otribenzoil^-D-ribofuranozil)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidint.
Tömegspektrum (FAB): 714 (M+H+), 105 (100%).
d) 7-(Butil-amino)-3-($-D-ribofuranozil)-5-(propiltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
9,0 g, a fenti c) pontban leírtak szerint kapott izomer keverék 100 ml 1,4-dioxán és 30 ml víz elegyével készített oldatához 7,37 g butil-amint adunk. A reakcióelegyet 100 °C-ra melegítjük, 40 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk. A párlási maradékot 250 ml 0,1 M metanolos nátrium-metilát-oldatban felvesszük, utána ezt az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a pH-ját ecetsavval 7-re állítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, kloroform és izopropil-alkohol 85:15 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,0 g színtelen üveg a címben megnevezett vegyület.
Tömegspektrum (elektrospray): 399 (M+H+, 100%).
HU 221 880 Bl
e) 7-(Butil-amino)-3-[2,3-O-(etoxi-metilén)-^-Dribofuranozil)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
0,40 g, a fenti d) pont szerinti termék 5 ml 1,4-dioxánnal készített oldatához 0,44 g triklór-ecetsavat és 0,44 g trietil-ortoformiátot adunk. Az így keletkezett oldatot felmelegítjük 50 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 90 percig, majd lehűtjük, 100 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 0,32 g színtelen, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület. Tömegspektrum (FAB): 455 (M+H+), 267 (100%).
f) (E)-l-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-^-Dribohept-5-enofuranuronsav-etil-észter
3,25 g, a fenti e) pont szerinti terméket 0,57 g piridinnel és 0,41 g trifluor-ecetsavval együtt feloldunk 30 ml dimetil-szulfoxidban, az oldathoz 4,42 g 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk, azután a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Másnap 3,98 g [(etoxi-karbonil)-metilén]-trifenil-foszforánt adunk az elegyhez, és folytatjuk a kevertetést további 18 óra hosszáig. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, 400 ml etil-acetáttal meghígítjuk, 3,51 g oxálsavat adunk hozzá, majd 30 perc múlva megszűrjük. A szűrletet 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott köztiterméket felvesszük 25 ml 80%-os, vizes ecetsavban, majd 48 órányi 36 °C-on folytatott reagáltatás után az oldatot bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével végezve az eluálást. Az így kapott 1,84 g színtelen, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület.
Tömegspektrum (FAB): 467 (M+H+), 267 (100%).
g) (E)-l-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-^-Dribohept-5-enofuranuronsav
A címben megnevezett vegyületet a fenti f) pont szerinti termékből állítjuk elő úgy, hogy a 3. példa c) pontjában megadott eljárást követjük.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 9,10 (1H, t); 6,82 (1H, dd); 6,15 (1H, d); 5,89 (1H, d); 4,76 (1H, t);
4,60 (1H, t); 4,39 (1H, t); 3,50 (2H, m); 3,08 (2H, m); 3,08 (2H, m); 1,69 (2H, m); 1,61 (2H, m); 1,34 (2H, m); 0,98 (3H, t); 0,91 (3H, t).
Tömegspektrum (FAB): 439 (M+H+), 267 (100%).
15. példa (E)-N-[l-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-$-Dribohept-5-enofuranuronoil/ -L-aszparaginsav
a) (E)-N-[l-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3Hl,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-$D-ribohept-5-enofuranuronoil]-L-aszparaginsavdi(terc-butil)-észter
A címben megnevezett vegyületet a 14. példában leírtak szerint kapott vegyületből állítjuk elő úgy, hogy követjük a 2. példa a) pontjában megadott eljárást.
Tömegspektrum (elektrospray): 666 (M+H+, 100%).
b) (E)-N-[l-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-ftD-ribohept-5-enofuranuronoil]-L-aszparaginsav
A címben megnevezett vegyületet a fenti a) pont szerinti termékből állítjuk elő úgy, hogy követjük a 2. példa b) pontjában megadott eljárást.
>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 12,57 (2H, széles s); 9,09 (1H, t); 8,42 (1H, d); 6,70 (1H, dd); 6,13 (2H, m); 5,78 (1H, d); 5,60 (1H, d); 4,71 (1H, m); 4,56 (2H, m); 4,40 (1H, q); 3,50 (2H, q); 3,07 (2H, m); 2,63 (2H, m); 1,68 (2H, m); 1,60 (2H, m); 1,35 (2H, m); 0,98 (3H, t); 0,91 (3H, t).
16. példa (E)-N-[1 - {7-Amino-5-(propil-tio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-fi-Dribohept-5-enofuranuronoil]-L-aszparaginsav-monoammónium-só
A címben megnevezett vegyület a 14. és 15. példákban bemutatott eljárást követve állítjuk elő.
a) 7-Amino-5-(propil-tio)-3-($-D-ribofuranozil)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
12,0 g, a 14. példa c) pontjában leírtak szerint előállított izomer keverék 1000 ml metanollal készített és 0 °C-ra lehűtött oldatát ammóniagázzal telítjük. Az oldatot ezután 72 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 14:1 arányú elegyével végezve az eluálást. Az így kapott 4,94 g színtelen, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület.
Tömegspektrum (elektrospray): 343 (M+H+, 100%).
b) 7-Amino-3-[2,3-O-(etoxi-metilén)-^-D-ribofuranozil)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
Tömegspektrum (elektrospray): 399 (M+H+, 100%).
c) (E)-l-{7-Amino-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-$-Dribohept-5-enofuranuronsav-etil-észter Tömegspektrum (elektrospray): 411 (M+H+, 100%).
d) (E)-l-{7-Amino-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-fi-Dribohept-5-enofuranuronsav
Tömegspektrum (elektrospray): 383 (M+H+, 100%).
e) (E)-N-[l-{7-Amino-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-fi-Dribohept-5-enofuranuronoil] -L-aszparaginsav-di(tercbutil)-észter
Tömegspektrum (elektrospray): 610 (M+H+, 100%). fi (E)-N-[l-{7-Amino-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-^-Dribohept-5-enofuranuronoil]-L-aszparaginsav-monoammónium-só
HU 221 880 Β1
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,53 (1H, széles
s) ; 8,18 (1H, széles s); 6,66 (1H, dd); 6,62 (1H, d);
6,15 (1H, d); 4,78 (1H, t); 4,54 (1H, t); 4,39 (1H, t);
4,25 (1H, m); 3,05 (2H, m); 2,53-2,25 (2H, m);
1,68 (2H, m); 0,97 (3H,t).
17. példa (E)-N-[l-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3triazolo]4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-fi-Driboheptofuranuronoil]-L-aszparaginsav-monoammónium-só
a) (E)-l-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3triazolo]4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-fi-Driboheptofuranuronsav-etil-észter
A címben megnevezett vegyületet a 14. példa f) pontjában leírtak szerint kapott vegyületből állítjuk elő úgy, hogy követjük a 3. példa b) pontja alatt megadott eljárást.
Tömegspektrum (elektrospray): 469(M+H+, 100%).
b) (E)-l-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3triazolof4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-$-Driboheptofuranuronsav
A címben megnevezett vegyületet a fenti a) pont szerinti termékből állítjuk elő úgy, hogy követjük a 3. példa c) pontja alatt megadott eljárást.
Tömegspektrum (elektrospray, negatív ionizáció): 439 (M+H+, 100%).
c) (E)-N-[l-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-$D-riboheptofuranuronoil]-L-aszparaginsav-di(terc-butil)-észter
A címben megnevezett vegyületet a fenti b) lépés szerinti termékből állítjuk elő úgy, hogy követjük a 2. példa a) pontja alatt megadott eljárást.
Tömegspektrum (elektrospray): 668 (M+H+, 100%).
d) (E)-N-[l-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-$D-riboheptofuranuronoil]-L-aszparaginsav-monoammónium-só
A címben megnevezett vegyületet a fenti c) lépés szerinti termékből állítjuk elő úgy, hogy követjük a 2. példa b) pontjában megadott eljárást.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 9,07 (1H, t); 7,69 (1H, d); 6,04 (1H, d); 5,50 (2H, széles s); 4,76 (1H,
t) ; 4,18 (2H, m); 3,91 (1H, m); 3,49 (2H, q); 3,08 (2H, t); 2,46-2,23 (2H, m); 2,18 (2H, t); 1,93 (1H, m); 1,70 (3H, m); 1,34 (2H, m); 0,99 (3H, t); 0,91 (3H, t).
18. példa (E)-N-[l,5,6-Tridezoxi-l-{7-(hexil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-$-Dribohept-5-enofuranuronoil] -L-aszparaginsav-monoammónium-só
a) 3-(5-O-Benzoil-$-D-ribofuranozil)-7-(hexil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
A címben megnevezett vegyületet a 14. példa d) pontjában bemutatott eljárással állítjuk elő, azonban itt hexil-amint reagáltatunk.
Tömegspektrum (FAB): 531 (M+H+), 295 (100%).
b) 3-(5-0-Benzoil-2,3-0-izopropilidén-$-D-ribofuranozil)-7-(hexil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
4,93 g, fenti a) pont szerinti termék, 120 ml aceton és 11,4 g 2,2-dimetoxi-propán elegyéhez 4,4 g p-toluolszulfonsavat adunk. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszáig, utána 3,25 ml trietil-amin hozzáadásával meglúgosítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, ciklohexán és etanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 5,03 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (elektrospray): 571 (M+H+, 100%).
c) 7-(Hexil-amino)-3-(2,3-O-izopropilidén-$-Dribofuranozil)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
5,02 g, a fenti b) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 88 ml 0,1 M metanolos nátrium-metilát-oldatban, és ezt követően 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 1 ml ecetsav hozzáadása után bepároljuk az oldatot. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és acetonitril 95:5 arányú elegyével végezve az eluálást. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 3,63 g. Tömegspektrum (elektrospray): 467 (M+H+, 100%).
d) (E)-l,5,6-Tridezoxi-l-{7-(hexil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il ribohept-5-enofuranuronsav-(terc-butil)-észter
A címben megnevezett vegyületet a fenti c) lépésben kapott termékből állítjuk elő, az 1. példa i) pontja alatt bemutatott eljárást követve.
Tömegspektrum (FAB): 563 (M+H+, 100%).
e) (E)-l,5,6-Tridezoxi-l-{7-(hexil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-$-Dribohept-5-enofuranuronsav
A címben megnevezett vegyületet a fenti d) lépésben kapott termékből állítjuk elő, az 1. példa j) pontja alatt bemutatott eljárást követve.
Tömegspektrum (FAB): 467 (M+H+, 295 (100%). j) (E)-N-[l,5,6-Tridezoxi-l-{7-(hexil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-$-Dribohept-5-enofuranuronoil/ -L-aszparaginsavsavdi(terc-butil)-észter
A vegyületet a fenti e) lépésben kapott termékből állítjuk elő úgy, hogy a 9. példa a) pontja alatt bemutatott eljárást követjük.
Tömegspektrum (FAB): 694 (M+H+), 295 (100%). g) (E)-N-[l,5,6-Tridezoxi-l-{7-(hexil-amino)-5(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-$D-ribohept-5-enofuranuronoil]-L-aszparaginsavsavmonoammónium-só
A vegyületet a fenti f) lépésben kapott termékből állítjuk elő úgy, hogy a 2. példa b) pontja alatt bemutatott eljárást követjük.
Tömegspektrum (FAB): 582 (M+H+), 295 (100%). Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,74 (1H, t); 8,00 (1H, m); 6,66 (1H, dd); 6,23 (1H, d); 6,15 (1H, m);
4,76 (1H, m); 4,55 (1H, t); 4,40 (2H, t); 4,27 (1H, t); 3,50 (2H, m); 3,07 (2H, m); 2,51 (2H, m); 1,68 (4H, m); 1,30 (6H, m); 0,98 (3H, m); 0,87 (3H, m).
HU 221 880 Β1
19. példa (E)-l-{7-(N-Butil-N-metil-amino)-5-(propil-tio)3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxie>-D-ribohept-5-enofuranuronsav
a) 7-(N-Butil-N-hexil-amino)-5-(propil-tio)-3-($D-ribofuranozil)-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
A címben megnevezett vegyületet a 14. példa d) pontjában bemutatott eljárással állítjuk elő, azonban itt N-metil-butil-amint reagáltatunk.
Tömegspektrum (FAB): 413 (M+H+), 281 (100%).
b) 7-(N-Butil-N-metil-amino)-3-(2,3-O-izopropilidén-$-D-ribofuranozil)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
A vegyületet a fenti a) lépésben kapott termékből, a
18. példa b) pontjában megadottak szerint eljárva állítjuk elő.
Tömegspektrum (FAB): 453 (M+H+), 281 (100%).
c) (E)-l-{7-(N-Butil-N-metil-amino)-5-(propil-tio)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-2,3-O-izopropilidén-$-D-ribohept-5-enofuranuronsav-(terc-butil)-észter
A vegyületet a fenti b) lépésben kapott termékből, az 1. példa i) pontjában megadottak szerint eljárva állítjuk elő.
Tömegspektrum (FAB): 549(M+H+, 100%).
d) (E)-l-{7-(N-Butil-N-metil-amino)-5-(propil-tio)3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-$-D-ribohept-5-enofuranuronsav
A címben megnevezett vegyületet a fenti c) lépésben kapott termékből állítjuk elő, az 1. példa j) pontja alatt bemutatott eljárást követve.
Tömegspektrum (FAB): 453 (M+H+, 100%). H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 6,51 (1H, dd);
6,12 (1H, d); 5,83 (1H, d); 4,71 (1H, t); 4,51 (1H, t);
4,31 (1H, m); 3,76 (2H, m); 3,71 (3H, s); 3,08 (2H, m); 1,69 (4H, m); 1,61 (2H, m); 1,34 (2H, m); 0,94 (6H, m).
20. példa (E)-N-[l-{7-(Butil-amino)-5-(metil-tio)-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-$-Dribohept-5-enofuranuronoil]-L-aszparaginsav
a) 5,7-Bisz(metil-tio)-3-(2,3,5-0-tribenzoil-^-Dribofuranozil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin és
5,7-Bisz(metil-tio)-2-(2,3,5-O-tribenzoil-$-Dribofuranozil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
A címben megnevezett vegyületeket (13,3 g) a 14. példa c) pontjában megadottak szerint állítjuk elő 5,7bisz(metil-tio)-lH-triazolo[4,5-d]pirimidinből, amelynek az előállítását J. A Montgomery, A. T. Shortnacy, G. Amett és W. H. Shannon írták le [J. Med. Chem. 20, 401 (1977)]. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid és etil-acetát 99:1 arányú elegye.
Tömegspektrum (elektrospray): 658(M+H+, 100%).
b) 7-(Butil-amino)-3-(2,3-O-izopropilidén-$-Dribofuranozil)-5-(metil-tio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
22,5 g, a fenti a) pontban leírtak szerint kapott izomer keveréket feloldunk 175 ml dioxán és 25 ml víz elegyében, 13,5 ml butil-amint adunk az oldathoz, azután a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A párlási maradékot 500 ml 0,1 M metanolos nátrium-metilát-oldatban oldjuk fel, ezt az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 30 percig, azután szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó termék 80 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához ezután 5,91 g p-toluolszulfonsavat és 50 ml 2,2-dimetoxi-propánt adunk, az elegyet 24 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveijük, végül bepároljuk, majd a maradékot 500 ml etil-acetát és 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, elpárologtatjuk az oldószert, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 3,67 g színtelen, szilárd termék a címben megnevezett vegyület. Tömegspektrum (elektrospray): 411 (M+H+, 100%).
c) (E)-l-{7-(Butil-amino)-5-(metil-tio)-3H-l,2,3triazolo]4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-2,3-Oizopropilidén-$-D-ribohept-5-enofuranuronsav-etil-észter
A címben megnevezett vegyületet a fenti b) lépésben kapott termékből és [(etoxi-karbonil)-metilén]-trifenil-foszforánból állítjuk elő, az 1. példa i) pontja alatt bemutatott eljárást követve.
Tömegspektrum (FAB): 479 (M+H+, 100%).
d) (E)-l-{7-(Butil-amino)-5-(metil-tio)-3H-l,2,3triazolo]4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-$-Dribohept-5-enofuranuronsav-etil-észter
1,4 g, a fenti c) pontban megadottak szerint előállított vegyülethez 75 ml 2 M metanolos hidrogén-kloridoldatot adunk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 15 percig, majd bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük 300 ml etil-acetátban, háromszor 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, azután az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 97:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,10 g színtelen, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület. Tömegspektrum (FAB): 439 (M+H+), 239 (100%).
e) (E)-l-{7-(Butil-amino)-5-(metil-tio)-3H-l,2,3triazolo]4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-ft-Dribohept-5-enofuranuronsav
A vegyületet a fenti d) pont szerinti termékből állítjuk elő úgy, hogy a 3. példa c) pontjában bemutatott eljárást követjük.
Tömegspektrum (FAB): 411 (M+H+), 154 (100%).
f) (E)-N-[l-{7-(Butil-amino)-5-(metil-tio)-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-fiD-ribohept-5-enofuranuronoil]-L-aszparaginsavdi(terc-butil)-észter
A vegyületet a fenti e) pont szerinti termékből állítjuk elő úgy, hogy a 2. példa a) pontjában bemutatott eljárást követjük.
Tömegspektrum (FAB): 638 (M+H+), 239 (100%).
g) (E)-N-[l-{7-(Butil-amino)-5-(metil-tio)-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-fiD-ribohept-5-enofuranuronoil]-L-aszparaginsav
HU 221 880 Bl
A vegyületet a fenti f) pont szerinti termékből állítjuk elő úgy, hogy a 2. példa b) pontjában bemutatott eljárást követjük.
Tömegspektrum (FAB): 526 (M+H+), 239 (100%).
21. példa (E)-[l-{5-Butil-7-(butil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-$-Dribohept-5-enofuranuronsav
a) 5-Butil-3,4-dihidro-3-(2,3-O-izopropilidén-$-Dribofuranozil)-7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-on
200 ml etanolban feloldunk 4,6 g fémnátriumot, 6,0 g, a szakirodalomban leírtak szerint [lásd G. Biagi et al.: Farmaco 47, 525 (1992)] előállított 5-amino-l(2,3-O-izopropilidén-p-D-ribofuranozil)-lH-l,2,3-triazolo-4-karboxamidot adunk az oldathoz, majd az elegyet forrásig melegítjük. Beadagolunk 10,5 g metilvalerátot, utána 17 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd Dowex 50 χ 8-200 hidrogénion fázisú ioncserélő gyantát használva semlegesítjük, végül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük etanolban, ecetsavat adunk hozzá, azután ismét bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 3,08 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület.
Tömegspektrum (FAB): 366 (M+H+).
b) 3-(5-O-Acetil-2,3-O-izopropilidén-$-D-ribofuranozil)-5-butil-3,4-dihidro- 7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-on
1,41 g, a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyület 50 ml metilén-dikloriddal készített és jéggel hűtött oldatához egymás után 0,41 g trietil-amint és 0,3 g acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 30 percig 5 °C-on keverjük, azután telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 1,2 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (El): 408 (M+H*).
c) 3-(5-O-Acetil-2,3-O-izopropilidén-^>-D-ribofuranozil)-5-butil-7-klör-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
Bemérünk 1,19 g, a fenti b) lépésben kapott terméket, 229 mg Ν,Ν-dimetil-formamidot és 30 ml kloroformot, majd az így kapott elegyet forrásig melegítjük, és 3,47 g szulfinil-klorid beadagolása után még 45 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően jégfürdővel lehűtjük a reakcióelegyet, utána keverés közben, lassan telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz csurgatjuk, majd a terméket háromszor 200 ml metiléndikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, végül a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 1,14 g a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (El): 427, 425 (M+H+).
d) 5-Butil-7-(butil-amino)-3-(2,3-O-izopropilidén$-D-ribofuranozil)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
A vegyületet a fenti c) pont szerinti termékből állítjuk elő, az 1. példa h) pontja alatt megadott eljárást követve.
Tömegspektrum (El): 420 (M+H+).
e) (E)-[l-{5-Butil-7-(butil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-2,3-O-izopropilidén-$-D-ribohept-5-enofuranuronsav-(terc-butil)észter
A vegyületet a fenti d) pont szerinti termékből állítjuk elő, az 1. példa i) pontja alatt megadott eljárást követve.
Tömegspektrum (FAB): 517 (M+H+, 100%). fi (E)-[1 -{5-Butil- 7-(butil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-$-Dribohept-5-enofuranuronsav
A vegyületet a fenti e) pont szerinti termékből állítjuk elő, az 1. példa j) pontja alatt megadott eljárást követve.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,87 (1H, t); 6,71 (1H, dd); 6,20 (1H, m); 5,89 (1H, d); 4,75 (1H, m);
4,56 (1H, t); 4,37 (1H, t); 3,54 (2H, q); 2,73 (2H, t);
1,74 (2H, m); 1,62 (2H, m); 1,35 (4H, m); 0,91 (6H, t).
22. példa (E)-l-{7-Butil-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-$-D-ribohept-5enofuranuronsav
a) 5-Amino-l-{5-O-[(terc-butil)-dimetil-szilil]-2,30-izopropilidén-$-D-ribofuranozil}-lH-l,2,3-triazol4-karboxamid
10,0 g, a szakirodalomban leírtak szerint [lásd G. Biagi et al.: Farmaco 47, 525 (1992)] előállított 5-amino-l-(2,3-O-izopropilidén-P-D-ribofuranozil)-lHl,2,3-triazolo-4-karboxamid, 2,20 g imidazol és 4,98 g (terc-butil)-dimetil-klór-szilán 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metiléndiklorid és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 12,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (El): 398 (M-CH3 +), 73 (100%).
b) 3-{5-0-[(terc-Butil)-dimetil-szilil]-2,3-0-izopropilidén-fi-D-ribofuranozil}-3,6-dihidro-5-merkapto7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-on
26,0 g, a fenti a) lépés szerinti terméket feloldunk 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd az oldatot keverés közben, 1 óra alatt hozzáadjuk 2,52 g 60%-os nátrium-hidrid 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához. Ezt követően beadagolunk 1,2 g 1,1tiokarbonil-diimidazolt, azután a reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük 1000 ml vízben, tömény ecetsavval megsavanyítjuk, és a levált csapadékot kiszűrjük. Ilyen módon 14,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (FAB): 456 (M+H+), 69 (100%).
HU 221 880 Β1
c) 3- {5-0-[(terc-Butil)-dimetil-szilil]-2,3-O-izopropilidén-$-D-ribofuranozil}-3,4-dihidro-5-(propil-tio)7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-on
1,41 g 60%-os nátrium-hidridet felszuszpendálunk 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd keverés közben ehhez a szuszpenzióhoz hozzáadunk 19,3 g, a fenti b) lépés szerinti terméket. 15 perccel később beadagolunk 3,55 ml propil-jodidot, azután a reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, végül bepároljuk, majd a párlási maradékot 1000 ml víz és 1000 ml metiléndiklorid között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítva és bepárolva, 18 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (FAB): 498 (M+H+), 73 (100%).
d) 3,4-Dihidro-3- {2,3-O-izopropilidén-$-D-ribofuranozil}-5-(propil-tio)-7H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-on
20,2 g, a fenti c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 300 ml tetrahidrofuránban, keverés közben beadagolunk 40,6 ml 1 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot, majd a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keveijük, utána bepároljuk. A párlási maradékot 1000 ml víz és 1000 ml etilacetát között megoszlatjuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 14,1 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (elektrospray): 382 (M-H+, 100%).
e) 3-{5-O-Acetil-2,3-O-izopropilidén-$-D-ribofuranozil}-3,4-dihidro-5-(propil-tio)-7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-on
A címben megnevezett vegyületet a 21. példa b) pontja alatt bemutatott eljárást követve, a fenti d) lépés szerinti termékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (elektrospray): 443 (M-H+, 100%).
f) 3-{5-0-Acetil-2,3-0-izopropilidén-$-D-ribofuranozil}- 7-klór-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
A címben megnevezett vegyületet a 21. példa c) pontja alatt bemutatott eljárást követve, a fenti e) lépés szerinti termékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (FAB): 444,446 (M-H+).
g) 3- {5-O-Acetil-2,3-0-izopropilidén-$-D-ribofuranozil}-7-butil-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
500 mg, a fenti f) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 5 ml l-metil-2-pirrolidinonban, és 40 mg bisz(trifenil-foszfm)-palládium(II)-klorid, valamint 0,81 ml tetrabutil-ón hozzáadása után a reakcióelegyet 2 óra hosszat 100 °C-on, majd ezt követően 72 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reagáltatás végeztével az elegyet 100 ml víz és 200 ml etil-acetát között megoszlatjuk, azután a szerves fázist 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 85:15 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 230 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (FAB): 466 (M-H+).
h) 7-Butil-3-{2,3-O-izopropilidén-$-D-ribofuranozil}-5-(propil-tio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
A címben megnevezett vegyületet a 16. példa a) pontja alatt megadott eljárást követve, a fenti g) pont szerinti termékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (FAB): 424 (M+H+).
i) (E)-l-{7-Butil-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-$-Dribohept-5-enofuranuronsav-(terc-butil)-észter
A vegyületet az 1. példa i) pontjában megadott eljárást követve, a fenti h) pont szerinti termékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (FAB): 520(M+H+).
j) (E)-l-{7-Butil-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-$-Dribohept-5-enofuranuronsav
A vegyületet a 2. példa b) pontjában megadott eljárást követve, a fenti i) pont szerinti termékből állítjuk elő.
*H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 7,00 (1H, d); 6,52 (1H, s); 6,01 (1H, d); 5,30 (2H, széles s); 4,94 (1H, s); 4,56 (1H, t); 4,76-4,81 (2H, d); 3,12 (4H, széles s); 1,80 (2H, q); 1,70 (2H, q); 1,37 (2H, q); 0,99 (3H, t); 0,89 (3H, t).
23. példa (E)-N-[l-{5,7-Bisz(butil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-fi-Driboheptofuranuronoil] -L-aszparaginsav-monoammónium-só
a) (E)-N-[l-{7-(Butil-amino)-5-(metil-szulfonil)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-$-D-riboheptofuranuronoil]-L-aszparaginsavdi(terc-butil)-észter
0,1 g, a 17. példa c) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 2 ml etanolban, azután keverés közben, hozzávetőleg 1 óra alatt beadagoljuk 0,12 g 50%-os 3-klór-perbenzoesav 1 ml etanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána 50 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, majd egymást követően 30 ml vizes nátrium-diszulfit-oldattal és kétszer 20 ml vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk. A szerves fázist szárítva és bepárolva, 90 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (FAB): 700 (M+H+), 299 (100%).
b) (E)-N-[l-{5,7-Bisz(butil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-\1>-Driboheptofuranuronoil]-L-aszparaginsav-di(terc-butil)-észter
A vegyületet az 1. példa h) pontjában megadott eljárást követve, a fenti a) pont szerinti termékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (FAB): 665 (M+H+, 100%).
c) (E)-N-[l-{5,7-Bisz(butil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,ó-tridezoxi-fi-Driboheptofuranuronoil] -L-aszparaginsav-monoammónium-só
A vegyületet a 2. példa b) pontjában megadott eljárást követve, a fenti b) pont szerinti termékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (elektrospray): 553 (M+H+, 100%).
HU 221 880 Bl
24. példa (Z)-l-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-$-D-ribohept-5-enofuranuronsav
a) 7-(Butil-amino)-3-(2,3-O-izopropilidén-$-Dribofuranozil)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirim iáin
A címben megnevezett vegyületet a 14. példa e) pontjában leírtak szerint kapott vegyületből állítjuk elő úgy, hogy a 18. példa b) pontja alatt megadott eljárást követjük.
Tömegspektrum (FAB): 439 (M+H+), 267 (100%).
b) (Z)-l-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3triazolof4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-2,3-0izopropilidén-$-D-ribohept-5-enofuranuronsav-(tercbutil)-észter
A fenti a) pont szerinti termékből indulunk ki, és az 1. példa i) pontja alatt megadott eljárást követjük, így melléktermékként a címben megnevezett vegyületet kapjuk. Tömegspektrum (FAB): 535 (M+H+, 100%).
c) (Z)-l-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5, ó-tridezoxi-^-Dribohept-5-enofuranuronsav
A vegyületet a fenti b) pont szerinti termékből állítjuk elő úgy, hogy az 1. példa j) pontjában megadott eljárást követjük.
Tömegspektrum (FAB): 439 (M+H+), 267 (100%). 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,76 (1H, t); 6,22 (1H, m); 6,14 (1H, m); 5,85 (1H, d); 5,48 (1H, m);
4,84 (1H, t); 4,25 (1H, m); 3,50 (2H, m); 3,09 (2H, m); 1,71 (2H, m); 1,63 (2H, m); 1,35 (2H, m); 0,99 (3H,t); 0,91 (3H,t).
25. példa
7-(Butil-amino)-3-[5,6-didezoxi-6-(lH-tetrazol-5il)-$-D-ribohexofuranozil]-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
a) (E)-l-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-2,3-Oizopropilidén-fi-D-ribohept-5-enofuranurononitril
A címben megnevezett vegyületet a 24. példa a) pontja szerinti termékből és (ciano-metilén)-trifenilfoszforánból állítjuk elő úgy, hogy az 1. példa i) pontja alatt megadott eljárást követjük.
Tömegspektrum (FAB): 460 (M+H+, 100%).
b) (E)-l-{7-(Butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-2,3-Oizopropilidén-^-D-riboheptofuranurononitril
A vegyületet a 8. példa b) pontja alatt megadott eljárást követve, a fenti a) lépésben kapott termékből állítjuk elő.
Tömegspektrum (APCI): 462 (M+H+, 100%).
c) 7-(Butil-amino)-3-[5,6-didezoxi-2,3-O-izopropilidén-6-(lH-tetrazol-5-il)-$-D-ribohexofuranozil]-5(propil-tio)-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin
0,6 g, a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 6 ml toluollal készített oldatát 0,30 g azido-trimetilszilán és 32 mg tributil-ón hozzáadása után visszafolyató hűtő alatt forraljuk 72 órán át. A reakcióidő leteltével az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etilacetát, izohexán és ecetsav 100:100:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 0,26 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (FAB): 505 (M+H+), 267 (100%).
d) 7-(Butil-amino)-3-[5,6-didezoxi-6-(lH-tetrazol5-il)-$-D-ribohexofuranozil]-5-(propil-tio)-3H-l,2,3triazolof4,5-d]pirimidin
A fenti c) pont szerinti termékből indulunk ki, és az
1. példa j) pontja alatt leírtaknak megfelelően járunk el. A nyersterméket etil-acetáttal eldörzsöljük, így 0,13 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (FAB): 465 (M+H+), 267 (100%). 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 9,08 (1H, t); 6,08 (1H, d); 5,65 (1H, d); 4,76 (1H, t); 4,30 (1H, t); 3,98 (1H, m); 3,50 (2H, m); 3,06 (2H, m); 2,92 (2H, m);
2,05 (2H, m); 1,63 (4H, m); 1,34 (2H, m); 0,97 (3H, t); 0,91 (3H, t).
26. példa l-{5,7-Bisz(propil-tio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-$-D-riboheptofuranuronsav-nátrium-só
a) (E)-l,2,3-O-Triacetil-5,6-didezoxi-fi-Dribohept-5-enofuranuronsav-etil-észter
8,0 g, a szakirodalomban leírtak szerint [lásd A. J. Cooper, R. G. Salomon: Tetrahedron Lett. 31, 3813 (1990)] előállított (E)-5,6-didezoxi-2,3-O-izopropilidén-l-O-metil-P-D-ribofuranuronsav-etil-észterhez 256 ml ecetsavat és 64 ml vizet adunk, azután az elegyet 80 °C-on tartjuk 16 óra hosszáig, majd még 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően az elegyet bepároljuk, a párlási maradékot felvesszük 160 ml piridinben, azután hozzáadunk 19,8 ml ecetsavanhidridet. 24 óra múlva a reakcióelegyet 500 ml etil-acetáttal meghígítjuk, híg sósavval mossuk, majd a szerves fázist szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, izohexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 5,34 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (FAB+RbI): 431,429 (M+Rb+), 285 (100%).
b) 1,2,3-O- Triacetil-5,6-didezoxi-$-D-riboheptofuranuronsav-etil-észter
A vegyületet a fenti a) pont szerinti termékből állítjuk elő, a 8. példa b) pontja alatt leírtaknak megfelelően eljárva.
Tömegspektrum (FAB+RbI): 433,431 (M+Rb+), 185 (100%).
c) 2,3-O-Diacetil-l-{5,7-bisz(propil-tio)-3H-l,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5,6-tridezoxi-^-Driboheptofuranuronsav-etil-észter és
2,3-O-diacetil-l-{5,7-bisz(propil-tio)-2H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-2-il}-l,5,6-tridezoxi-ft-Driboheptofuranuronsav-etil-észter
1,00 g, a fenti b) lépésben kapott termékhez 0,78 g, a 14 példa b) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet és 12 mg p-toluolszulfonsavat adunk, majd az
HU 221 880 Β1 összetevőket alaposan összekeverjük, miközben vízsugárszivattyúval szívatva vákuum alatt tartjuk az elegyet. A lombikot ekkor 140 °C-os olajfürdőbe merítjük, 10 percig ott tartjuk, azután lehűtjük, és a reakcióelegyet kloroformban felvesszük. A kloroformos oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és etil-acetát 15:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 5,34 g elválaszthatatlan keverék formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületeket.
d) l-{5,7-Bisz(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l, 5, 6-tridezoxi-$-D-riboheptofuranuronsav-nátrium-só
A címben megnevezett vegyületet a fenti c) lépésben kapott termékből állítjuk elő úgy, hogy a 3. példa
c) pontjában megadott eljárást követjük.
Tömegspektrum (FAB+RbI): 433,431 (M+Rb+).
27. példa
Gyógyszerkészítmények
A találmány szerinti új vegyületeket alkalmazhatjuk parenterálisan, intravénásán, inhalációs úton a szervezetbe juttatva vagy orálisan. Előnyösnek az intravénás infúzió formájában történő alkalmazást tartjuk.
A dózisok nagysága függ a beadás módjától, a betegség súlyosságától, a páciens korától és testtömegétől, továbbá egyéb tényezőktől, amelyeket a kezelőorvos normális körülmények között mindig mérlegelni kénytelen, hogy egyénre szabottan a legkedvezőbb adagolási formát sikerüljön megtalálnia.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazásához megfelelő gyógyszerkészítmények, és az ezek készítéséhez felhasználható hígítószerek, hordozók vagy egyéb hatásjavító segédanyagok a következők:
intravénás injekció vagy infúzió - tisztított víz vagy fiziológiás nátrium-klorid-oldat;
inhalációs készítmények - durva szemcsés laktóz; tabletta, kapszula és drazsé - mikrokristályos cellulóz, kalcium-foszfát, diatómaföld, cukrok, például laktóz, dextróz vagy mannit, talkum, sztearinsav, keményítő, nátrium-hidrogén-karbonát és/vagy zselatin;
végbélkúp - természetes vagy keményített olajok vagy viaszok.
Olyan esetben, amikor a találmány szerinti vegyületeket vizes oldat formájában, például infúziós készítményként akarjuk felhasználni, szükség lehet különféle egyéb segédanyagok alkalmazására is. Ezek közül megemlíthetjük például a kelátképző anyagokat, a szekvesztránsokat, az antioxidánsokat, a tonicitás vagy a pH-érték beállítására szolgáló adalékokat és pufferhatású anyagokat. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó oldatokat kívánt esetben bepárolhatjuk - e célra megfelelő technológiai művelet például a liofilizálás vagy a porlasztva szárítás -, hogy ilyen módon szilárd készítményként kezelhető anyagot kapjunk, amely közvetlenül a felhasználás előtt ismét visszaalakítható oldattá. Ezek a készítmények tartalmazhatnak még a felsoroltakon kívül tartósító-, stabilizáló- és nedvesítőszereket, szolubilizáló adalékokat, például vízoldható cellulóz-polimereket, így (hidroxi-propil)-metil-cellulózt, vagy vízoldható glikolokat, például polipropilénglikolt, továbbá édesítőszereket, színezékeket vagy íz- és szagelfedő anyagokat. Amennyiben az alkalmazáshoz jobban megfelel, a találmány szerinti vegyületekből szabályozott kioldódású gyógyszerformát is előállíthatunk.
A találmány további lényeges elemét képezi az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik felhasználása a vérlemezkék aggregációjával kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények gyártására.
A találmány még továbbá eljárás bármely, a vérlemezke-aggregációval összefüggésbe hozható betegség kezelésére, ami abból áll, hogy egy (I) általános képletű vegyület hatékony mennyiségét adjuk be az ilyen betegségben szenvedő páciensnek.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói közé tartoznak az alkálifémsók, így a nátrium- és káliumsók; az alkáliföldfémsók, például a kalcium- és magnéziumsók; a periódusos rendszer harmadik oszlopának elemivel képzett sók, például az alumíniumsók és az ammóniumsók. Idesorolhatjuk továbbá a megfelelő szerves bázisokkal képzett sókat, így a hidroxil-aminnal, a rövid szénláncú alkil-aminokkal, például metil- vagy etil-aminnal, a szubsztituált rövid szénláncú alkil-aminokkal, például valamely hidroxi-alkil-aminnal, a monociklusos, nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületekkel, például piperidinnel vagy morfolinnal, az aminosavakkal, például argininnel, lizinnel vagy másokkal, valamint ezek N-alkil-származékaival, azonfelül az aminocukrokkal, például N-metil-D-glükaminnal vagy glükózaminnal képzett sókat. A név szerint is említett sók mindazonáltal csak példaként szolgálnak a találmány szerinti hasznosításhoz megfelelő sókra, és korántsem tekintjük a felsoroltak listáját véglegesnek vagy kizárólagosnak.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói közül előnyösek az alkálifémsók és az ammóniumsók, különösen a nátriumsók és a monoammóniumsók.
28. példa
Biológiai vizsgálatok
A találmány szerinti vegyületeknek a vérlemezkék aggregációjára gyakorolt gátlás tekintetében mutatott hatáserősségét a P2T-receptor-antagonista hatásuk alapján határoztuk meg. A szűrővizsgálat abból áll, hogy kimosott humán vérlemezke-preparátumon kimérjük a P2T-receptorokkal szemben megnyilvánuló agonista/antagonista hatást. A vizsgálat menete a következő:
100 ml vénás emberi vért egyenlő arányban 3 részre osztunk, és mindegyik részt egy-egy csőbe töltjük, amelyek mindegyike 4 ml 3,2%-os trinátrium-citrát-oldatot tartalmaz alvadásgátlóként. A csöveket 15 percig 240 g-vel centrifugáljuk, aminek eredményeként vérlemezkékben dús plazmát (PRP=platelet-rich plasma) kapunk. Ehhez a plazmához 300 ng/ml mennyiségben prosztaciklint adunk, hogy a vérlemezkéket a kimosás idejére stabilizáljuk. Vörös vérsejtektől mentes, vérle22
HU 221 880 Bl mezkékben dús plazmához úgy jutunk, hogy előbb 125 g-vel 10 percig, majd 640 g-vel még 15 percig centrifugálunk. A felülúszót elöntjük, és a kiülepedett vérlemezkéket 10 ml módosított, kalciummentes Tyrode-oldatban (röviden CFT-oldat, az összetétele: 137 mM nátrium-klorid, 11,9 mM nátrium-hidrogén-karbonát, 0,4 mM nátrium-dihidrogén-foszfát, 2,7 mM káliumklorid, 1,1 mM magnézium-klorid, 5,6 mM dextróz; az oldatot 37 °C-on tartjuk és 95% oxigént, valamint 5% szén-dioxidot tartalmazó gázkeverékkel átfúvatjuk) újból felszuszpendáljuk. További 300 ng/ml mennyiségnek megfelelő PGI2 hozzáadása után az egyesített szuszpenziót még egyszer 15 percig centrifugáljuk 640 g-vel, a felülúszót elöntjük, majd a vérlemezkéket előbb 10 ml CFT-oldatban ismét felszuszpendáljuk, végül további CFT-oldat hozzáadásával a vérlemezke-koncentrációt 2x 105/ml értékre állítjuk be. Ezt a végső szuszpenziót 60 ml-es fecskendőben, a levegő kizárásával, 3 °C-on tároljuk. Ahhoz, hogy a PGI2 okozta gátlás megszűnjék, és normálisan funkcionáló vérlemezke-preparátummal rendelkezzünk, amely alkalmas az aggregációs vizsgálat elvégzéséhez, az utolsó szuszpendálást követően legalább 2 órányi várakozási idő szükséges.
Minden egyes vizsgálatnál pontosan 3 ml vérlemezke-szuszpenziót adunk a kalcium-klorid-oldatot (60 pl 50 mM koncentrációjú oldat, a végső koncentráció 1 mM) tartalmazó csövekhez. Humán fibrinogént (Sigma, F 4883), 0,2 mg/ml végső koncentrációnak megfelelő mennyiségben (60 μΐ, 10 mg/ml kicsapható fehérjét tartalmazó készítmény, fiziológiás nátrium-klorid-oldatban), valamint, hogy a vegyület esetleges Pragonista-aktivitását blokkoljuk, 300 nM végső koncentrációnak megfelelő mennyiségben 8-(szulfo-fenil)-teofillint (8-SPT; 10 μΐ 15 mM koncentrációjú, 6%-os glükózoldattal készített oldat) adunk még az oldathoz. Egy 96 kísérleti helyet tartalmazó tálca egyes lyukaiba - a kísérlet jellegétől függően -, bemérünk 150 μΐ térfogatú vérlemezke-szuszpenziót vagy pufferoldatot. Minden egyes donortól származó vérlemezke-preparátum esetében három párhuzamos mérést végzünk.
Az aggregáció formájában megnyilvánuló reakciót úgy követjük, hogy egy leolvasóberendezés segítségével 660 nm-nél mérjük a 96 kísérleti helyet tartalmazó titrálótálcán az abszorbancia változását.
Először minden egyes kísérleti hely abszorbanciáját megméijük, hogy megállapítsuk az alapértékeket. Ezután 10 μΐ térfogatban, fiziológiás nátrium-klorid-oldattal vagy más oldószerrel készített oldat formájában, 0,001, 0,1, 1, 10 és 100 nM végső koncentrációnak megfelelő mennyiségű vizsgálati anyagot adunk minden egyes lyuk tartalmához, majd a tálcát egy bolygómozgású rázógépen, 10-es beállítás mellett 5 percig rázatjuk, és ismét leolvassuk 660 nm-nél az abszorbanciát. Az ebben az időpontban mért aggregáció mértékéből következtetni lehet a vizsgálati anyagok agonista aktivitására. Miután a leolvasás megtörtént, fiziológiás nátrium-klorid-oldatot vagy ADP-oldatot (30 nM; 10 μΐ 450 mM koncentrációjú oldat) adunk minden egyes lyuk tartalmához, megint 5 perces rázatás, végül 660 nm-nél ismételt abszorbanciamérés következik.
Az antagonista hatás erősségét a kontrollként alkalmazott ADP által kiváltott reakció %-ban kifejezett gátlása alapján állapítjuk meg. A találmány szerinti vegyületek a fenti vizsgálatnak alávetve az aggregációt gátló hatást mutattak.
Claims (27)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletébenB jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport;X jelentése -NR'R2 vagy -SR1 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;Y jelentése -SR1 vagy -NR'R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoportR1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot foglal magában a lánc elemeként vagy a lánc szubsztituenseként, vagy halogénatommal szubsztituált;R3 és R4 jelentése vagy egyaránt hidrogénatom, vagy a kettő együttesen kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent; ésA jelentése karboxicsoport, -C(O)NH(CH2)pCOOH, -C(O)N[(CH2)qCOOH]2 vagy -C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH általános képletű csoport, ahol p, q és r értéke egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3; vagy 5-tetrazolilcsoport és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és „prodrug”származékaik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletébenX jelentése -NR'R2 általános képletű csoport;Y jelentése -SR1 általános képletű csoport;A jelentése -C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH általános képletű csoport; ésR1 és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésűek.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletébenX jelentése NR'R2 általános képletű csoport, amelyben R' hidrogénatomot jelent, R2 pedig az 1. igénypontban megadott jelentésű;Y jelentése -SR1 általános képletű csoport, amelyben R1 1 -5 szénatomos, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoportot jelent; ésA jelentése -C(O)NHCH(COOH)(CH2)COOH képletű csoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az:[ 1 R-( 1 α(Ε),2β,3 β,4α)]-3-[4- {7-(butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-2,3dihidroxi-ciklopentil]-akrilsav-nátrium-só;[lR-(la(E)^^,4a)]-N-{3-[4-{7-(butil-amino)-5(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akriloil}-L-aszparaginsav-dinátrium-só;[lS-(la^^,4a)]-3-[4-{7-(butil-amino)-5-(propiltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-2,3dihidroxi-ciklopentilj-propionsav-nátrium-só;HU 221 880 Β1 [lR-(la(E),2p,3p,4a)]-3-[4-{7-(butil-amino)-5(pentil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}2.3- dihidroxi-ciklopentil]-akrilsav-nátrium-só;[lR-(la(E),2p,3p,4a)]-3-[4-{7-(etil-amino)-5-(pentiltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-2,3dihidroxi-ciklopentil]-akrilsav-nátrium-só;[lS-(la,2p,3p,4a)]-3-[4-{7-(butil-amino)-5-(pentiltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-2,3dihidroxi-ciklopentil] -propionsav-nátrium-só;[lS-(la,2p,3p,4a)]-3-[4-{7-(etil-amino)-5-(pentil-tio)3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil]-propionsav-nátrium-só;[ 1 R-( 1 a,2a,3p,5P)]-3-{7-(butil-amino)-5-(propil-tio)3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-5-[2-(lHtetrazol-5-il)-etil]-l,2-ciklopentándiol;[lR-(la,2p,3P,4a)]-N-{3-[4-{7-(butil-amino)-5-(propiltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil] -propionil} -L-aszparaginsav;[lR-(la(E),2p,3p,4a)]-N-{3-[4-{7-(hexil-amino)-5(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akriloil}-L-aszparaginsav;[lR-(la(E),2p,3p,4a)]-N-{3-[4-{7-[(3,3-dimetil-butil)amino)]-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akrilsav;[lR-(la(E),2p,3p,4a)]-N-{3-[4-{7-[(2-metoxi-etil)amino)]-5(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akrilsav;[lR-(la,2p,3p,4a)]-N-{3-[4-{7-(hexil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-2,3dihidroxi-ciklopentil]-propionil}-L-aszparaginsav;[lR-(la(E),2P,3P,4a)]-N-{3-[4-{7-[{2-(metil-tio)etil}-amino]-5-[(3,3,3-trifluor-propil)-tio]-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-2,3-dihidroxiciklopentil]-akriloil}-L-aszparaginsav-monoammónium-só;(E)-l-{7-(butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-p-Dribohept-5-enofuranuronsav;(E)-N-[l-{7-(butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-p-Dribohept-5-enofuranuronoil]-L-aszparaginsav;(E)-N-[l-{7-amino-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-P-Dribohept-5-enofuranuronoil]-L-aszparaginsav-monoammónium-só;(E)-N-[l-{7-(butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il} -1,5,6-tridezoxi-f3-D-riboheptofuranuronoil]-L-aszparaginsav-monoammónium-só;(E)-N-[l,5,6-tridezoxi-l-{7-(hexil-amino)-5-(propiltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-p-Dribohept-5-enofuranuronoil]-L-aszparaginsav-monoammónium-só;(E)-l-{7-(N-butil-N-metil-amino)-5-(propil-tio)-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxip-D-ribohept-5-enofuranuronsav;(E)-N-[l-{7-(butil-amino)-5-(metil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-p-D-ribohept-5-enofuranuronoil]-L-aszparaginsav;(E)-[l-{5-butil-7-(butil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-P-D-ribohept-5-enofuranuronsav;(E)-l-{7-butil-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-p-D-ribohept-5-enofuranuronsav;(E)-N-[l-{5,7-bisz(butil-amino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-P-D-riboheptofuranuronoil]-L-aszparaginsav-monoammónium-só;(Z)-l-{7-(butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-P-D-ribohept-5-enofuranuronsav;7-(butil-amino)-3-[5,6-didezoxi-6-(lH-tetrazol-5-il)-pD-ribohexofuranozil]-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin vagy l-{5,7-bisz(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l ,5,6-tridezoxi-P-D-riboheptofuranuronsav-nátrium-só.
- 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek közül az (E)N-[l-{7-(butil-amino)-5-(propil-tio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-l,5,6-tridezoxi-p-D-ribohept-5 enofuranuronoil]-L-aszparaginsav.
- 6. A 4. igénypont szerinti vegyületek közül az [1R(la,2p,3p,4a)]-N-{3-[4-{7-(butil-amino)-5-(propil tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il} -2,3-dihidroxi-ciklopentil]-propionil}-L-aszparaginsav.
- 7. A 4. igénypont szerinti vegyületek közül az [1Rla(E),2p,3p,4a)]-N-{3-[4-{7-(hexil-amino)-5-(propiltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akriloil}-L-aszparaginsav.
- 8. A 4. igénypont szerinti vegyületek közül az [1Rla(E),2p,3p,4a)]-N-{3-[4-{7-[{2-(metil-tio)-etil}-amino]-5-[3,3,3-trifluor-propil)-tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-2,3-dihidroxi-ciklopentil]-akriloil} -L-aszparaginsav-monoammónium-só.
- 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek só formájában.
- 10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, amelyek az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkálifémsói vagy ammóniumsói.
- 11. A 10. igénypont szerinti vegyületek, amelyek az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek nátriumsói.
- 12. A 10. igénypont szerinti vegyületek, amelyek az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek monoammóniumsói.
- 13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges tautomer, enantiomer vagy diasztereomer formája.
- 14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek terápiás célra való alkalmazásra.
- 15. A 14. igénypont szerinti vegyületek vérlemezke-aggregáció megelőzésére való alkalmazásra.
- 16. A 14. igénypont szerinti vegyületek instabil angina terápiájára való alkalmazásra.
- 17. A 14. igénypont szerinti vegyületek koronáriaangioplasztika terápiájára való alkalmazásra.
- 18. A 14. igénypont szerinti vegyületek miokardiális infarktus terápiára való alkalmazásra.HU 221 880 Β1
- 19. A 16-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek adjunktív terápiára való alkalmazásra.
- 20. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása a vérlemezke-aggregációval kapcsolatos betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 21. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása instabil angina kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 22. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása koronária-angioplasztika kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 23. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása miokardiális infarktus kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 24. A 21-23. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás adjunktív terápiára szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 25. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal társítva.
- 26. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a következő lépésekből áll:A)i) 4,5-diamino-2,6-dimerkapto-pirimidint alkilezünk, majd diazotálunk egy (II) általános képletű vegyületté, amelyben R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott;ii) az i) lépésben kapott (II) általános képletű vegyületet inért oldószerben, bázis jelenlétében, -20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten egy (III) általános képletű vegyülettel - amelynek a képletében P2 védőcsoportot, L pedig egy kilépőcsoportot jelent - reagáltatjuk, majd utána egy HNR'R2 általános képletű vegyülettel - a képletben R1 és R2 az (I) általános képletnél megadott jelentésűek - valamilyen inért oldószerben, 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatva beépítjük a molekulába az X jelentésének megfelelő -NR'R2 általános képletű csoportot, és egy nukleofil reagenst alkalmazva, a P2 védőcsoport eltávolításával a terméket egy olyan (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében X jelentése -NR'R2 általános képletű csoport, Y jelentése -SR1 általános képletű csoport, R1 és R2 jelentése pedig az (I) általános képletnél megadottakkal azonos;iii) az ii) lépésben kapott (IV) általános képletű vegyületet inért oldószerben, ásványi sav vagy szerves sav jelenlétében, -15 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten egy megfelelő karbonilvegyülettel vagy egy ortosav-észterrel egy (V) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, amelynek képletében X jelentése -NR'R2 általános képletű csoport, Y jelentése -SR' általános képletű csoport, B jelentése oxigénatom, Pj pedig védőcsoportot jelent; vagyB)i) 4,6-dihidroxi-2-merkapto-pirimidint alkilezünk, utána a terméket nitráljuk, majd a hidroxicsoportokat kilépőcsoporttá alakítva a megfelelő (VI) általános képletű vegyülethez jutunk, amelynek képletében R' az (I) általános képletnél megadott jelentésű, M pedig kilépőcsoportot jelent;a (VI) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében, inért oldószerben, 10 és 100 °C közötti hőmérsékleten 5,6-dihidroxi-2-aza-biciklo[2.2.1]heptán-3-on megfelelően védett formájával egy olyan (VII) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, amelynek képletében Y jelentése -SR1 általános képletű csoport, amelyben R' az (I) általános képletnél megadott jelentésű, és M kilépőcsoportot, P! pedig védőcsoportot jelent;ii) az i) lépésben kapott (VII) általános képletű vegyület nitrocsoportját és a laktámgyűrűt redukáljuk, majd a kapott terméket triazollá ciklizáljuk úgy, hogy a keletkezett diamino-alkoholt megfelelő oldószerben, -20 és +100 °C közötti hőmérsékleten, fém-nitriteket vagy alkil-nitriteket alkalmazva diazotáljuk, végül inért oldószerben, 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, egy HNR'R2 általános képletű vegyülettel reagáltatva a terméket beépítjük a molekulába az X szimbólumnak megfelelő -NR'R2 általános képletű csoportot, így a megfelelő (V) általános képletű vegyületet kapjuk, amelynek képletében X jelentése -NR'R2 általános képletű csoport, Y jelentése -SR’ általános képletű csoport, amelyekben R’ és R2 az (I) általános képletnél megadott jelentésűek, és B metiléncsoportot, Pj pedig védőcsoportot jelent; majdC)i) egy A) vagy B) pont szerint előállított (V) általános képletű vegyületet előbb oxidálunk, azután a kapott terméket az olefinek előállítására alkalmas reakciók valamelyikével egy (VIII) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelynek képletében B jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, X, Y és P! az A) vagy B) pontban az (V) általános képletnél megadott jelentésűek, A jelentése -COOR” általános képletű csoport, amelyben R” jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy aril-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, és R3 és R4 együtt kémiai kötést jelentenek;ii) az R” észtert képező csoportot savas vagy bázisos körülmények között hidrolizálva vagy hidrogenolízist alkalmazva eltávolítjuk, és végül a védőcsoportok eltávolításával olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, amelynek a képletében X jelentése -NR'R2 általános képletű csoport, és Y jelentése -SR1 általános képletű csoport, ahol R' és R2 az (I) általános képletnél meghatározott jelentésűek, B jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, R3 és R4 együtt kémiai kötést jelent, és A jelentése karboxicsoport; vagyD)i) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése -SR1 vagy -NR'R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése -SR1 vagy -NR'R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, R' és R2 az (I) általános képletnél megadott jelentésűek, B jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy együttesen kémiai kötést jelentenek, és A karboxicsoportot jelent, a peptidszintéziseknél alkalmazott módszerekkel egy H2N(CH2)pCOOR, HN[(CH2)qCOOR]2 vagyHU 221 880 Β1H2NCH(COORH)(CH2)rCOORH általános képletű vegyülettel - a képletekben p, q és r értéke 1, 2 vagy 3, és R11 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy aralkilcsoport - olyan (I) általános képletű vegyületté reagáltatunk, amelynek képletében X jelentése -SR1 vagy -NR'R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése -SR1 vagy -NR'R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, és R1 és R2 az (I) általános képletnél megadott jelentésűek, B jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy együtt kémiai kötést jelentenek, és A jelentése -QOjHNCCHjjpCOOR11, -C(O)N[(CH2)qCOOR11]2 vagy -C(O)HNCH(COOR11)(CH2)rCOOR11 általános képletű csoport, amelyekben p, q és r értéke 1, 2 vagy 3, és R11 jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy aril(1-7 szénatomos alkil)-csoport;ii) az i) lépésben kapott (I) általános képletű vegyületről az észtert képező csoporto(ka)t lehasítva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelynek képletében B jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, X jelentése -NR'R2 vagy -SR1 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése -SR1 vagy -NR'R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több oxigén-, kénvagy nitrogénatomot foglal magában a lánc szubsztituenseként vagy a lánc elemeként, vagy halogénatommal szubsztituált, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy együtt kémiai kötést jelentenek, és A jelentése -C(O)HN(CH2)pCOOH, -C(O)N[(CH2)qCOOH]2 vagy -C(O)HNCH(COOH)(CH2)rCOOH általános képletű csoport, amelyekben p, q és r értéke egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3; vagyE)i) egy C) pont ii) lépése szerint előállított vegyületet olyan (I) általános képletű vegyületté redukálunk, amelynek képletében Β, X, Y, R1 és R2 jelentése azonos a C) pont ii) lépésben megadottakkal, A jelentése karboxicsoport, R3 és R4 pedig egyaránt hidrogénatomot jelent; vagyF)i) egy megfelelő védőcsoporttal ellátott 5-amino-l(P-D-ribofüranozil)-l,2,3-triazol-4-karboxamidot valamilyen bázissal, majd egy R'COOR5 általános képletű vegyülettel - a képletben R1 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos, és R5 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk, majd védőcsoport bevitelével egy olyan (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelynek képletében Y jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, Pj védőcsoportot jelent, P2 ugyancsak védőcsoportot jelent, és M jelentése hidroxicsoport;ii) az előző lépésben kapott (IX) általános képletű vegyületet halogénezzük, azután a terméket egy inért oldószerben, 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten egy HNR'R2 általános képletű vegyülettel reagáltatva, beépítjük a molekulába az X szimbólumnak megfelelő -NR'R2 általános képletű csoportot, és egy (V) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében X jelentése -NR'R2 általános képletű csoport, amelyben R1 és R2 az (I) általános képieméi megadott jelentésűek, Y jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, B jelentése oxigénatom, és Pj védőcsoportot jelent;iii) az ii) lépésben előállított (V) általános képletű vegyületet a C) pont i) és ii) lépéseiben leírtaknak megfelelő reakcióknak alávetve olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében X jelentése -NR'R2 általános képletű csoport, amelyben R1 és R2 az (I) általános képieméi megadott jelentésűek, B jelentése oxigénatom, Y jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, A jelentése karboxicsoport, és R3 és R4 együtt kémiai kötést jelent; vagyG)i) egy védett 5-amino-l-(P-D-ribofüranozil)-l,2,3triazol-4-karboxamidot egy megfelelő P3 védőcsoport bevitele után egy bázissal, majd egy (a) általános képletű vegyülettel - a képletben L kilépőcsoportot jelent egy (X) általános képletű vegyületté reagáltatunk, amelynek képletében P! és P2 egymástól függetlenül védőcsoportot jelent;ii) az i) lépés szerint kapott (X) általános képletű vegyületet inért oldószerben, -20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten egy bázissal, majd egy R'G általános képletű alkilezőszerrel - a képletben G egy kilépőcsoportot jelent, R1 jelentése pedig az (I) általános képletnél megadott - reagáltatjuk, utána eltávolítjuk a molekulából a P3 védőcsoportot, és helyére egy új P2 védőcsoportot viszünk be, majd a terméket egy megfelelő (IX) általános képletű vegyületté halogénezzük, amelynek képletében M jelentése kilépőcsoport, Pj jelentése védőcsoport, P2 ugyancsak védőcsoportot jelent, és Y jelentése -SR1 általános képletű csoport, amelyben R1 az (I) általános képieméi megadott;iii) az ii) lépés szerinti terméket egy alkilnukleofillal -20 és +150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatva, majd a P2 védőcsoportot lehasítva olyan (V) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében X jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése -SR* általános képletű csoport, amelyben R1 az (I) általános képletnél megadott jelentésű, B jelentése oxigénatom, és P! jelentése védőcsoport; vagyH)i) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése -NR'R2 általános képletű csoport, Y jelentése -SR1 általános képletű csoport, R1 és R2 az (I) általános képieméi megadott jelentésűek, B jelentése oxigénatom, R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, és A jelentése-C(O)NHCH(COOR11)(CH2)rCOOR11 általános képletű csoport, amelyben r értéke 1, 2 vagy 3, és R11 jelentése a C) i) pontban megadott, egy inért oldószerben, -20 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten egy oxidálószenei reagáltatunk, majd ezt követően a terméket egy HNR'R2 általános képletű vegyülettel, inért oldószerben, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten olyan (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, amelynek képletében X jelentése -NR'R2 általános képletű csoport, Y jelentése -NR'R2 általános képletűHU 221 880 Β1 csoport, B jelentése oxigénatom, R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, és A jelentése -C(O)NHCH(COOR)(CH2)rCOOR általános képletű csoport, amelyben r értéke 1, 2 vagy 3, és R11 a C) i) pontban megadott jelentésű; vagyI)i) egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott, egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben R12 jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy aril-(l—7 szénatomos alkil)-csoport, P4 pedig védőcsoportot jelent (amely vegyületet előzőleg úgy állítunk elő, hogy (E)5,6-didezoxi-2,3-O-izopropilidén-l-O-metil-P-D-ribohept-5-eno-füranuronsav-etil-észtert vizes savval hidrolizálunk, majd bázis jelenlétében és megfelelő oldószerben egy acilezőszerrel reagáltatjuk, és ezt követően redukáljuk) reagáltatok a reakciópartnereket sav jelenlétében, csökkentett nyomáson, 50 °C és 175 °C közötti hőmérsékleten melegítve, azután az így kapott termékről a védőcsoportokat és az R12 csoportot savas vagy bázikus körülmények között végzett hidrolízissel eltávolítva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében X és Y jelentése -SR1 általános képletű csoport, amelyben R1 az (I) általános képieméi megadott jelentésű, B jelentése oxigénatom, R3 és R4 hidrogénatomot, A pedig karboxicsoportot jelent; vagyJ) egy A) pont iii) lépése vagy B) pont ii) lépése szerint előállított (V) általános képletű vegyületet oxidálunk, majd olefinné alakítjuk, és ezt követően egy olyan (XII) általános képletű vegyületté redukáljuk, amelynek képletében B jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, Pj védőcsoportot jelent, és R1 és R2 az (I) általános képieméi megadott jelentésűek;a kapott (XII) általános képletű vegyületet utána inért oldószerben, 0 és 175 °C közötti hőmérsékleten egy fém- vagy organofém-aziddal reagáltatjuk, majd a védőcsoportokat ásványi savval vagy szerves savval, inért oldószerben, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten lehasítva egy olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében X jelentése -NR'R2 általános képletű csoport, Y jelentése -SR' általános képletű csoport, R' és R2 az (I) általános képieméi megadott jelentésűek, B jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, R3 és R4 hidrogénatomot, A pedig 5-tetrazolilcsoportot jelent; vagyK)i) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése -SR' vagy -NR'R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése -SR' vagy -NR'R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, R1 és R2 az (I) általános képieméi megadott jelentésűek, B jelentése metiléncsoport, R3 és R4 együtt kémiai kötést jelent, és A jelentése -COOR általános képletű csoport, amelyben R a C) pont ii) lépésénél megadott jelentésű, egy (VIII) általános képletű vegyületté redukálunk, amelynek a képletében R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent, X, Y, B, A és Pj jelentése pedig a fentiekben megadott;ii) az i) lépésben kapott terméket a D) pont ii) lépésben leírtakkal azonos reakciókörülmények között egy olyan (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, amelynek a képletében X jelentése -SR' vagy -NR'R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése -SR1 vagy -NR'R2 általános képletű csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, B jelentése metiléncsoport vagy oxigénatom, és A jelentése karboxicsoport.
- 27. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében B, X, Y, R', R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, és A jelentése -COOR, -C(O)HN(CH2)pCOOR, -C(O)N[(CH2)qCOOR]2 vagy-C(O)HNCH(COOR”)(CH2)rCOOR általános képletű csoport - amelyekben p, q és r értéke 1, 2 vagy 3, és R jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy aril(1-7 szénatomos alkil)-csoport.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9514074.5A GB9514074D0 (en) | 1995-07-11 | 1995-07-11 | Compounds |
| GBGB9520311.3A GB9520311D0 (en) | 1995-10-05 | 1995-10-05 | Compounds |
| GBGB9522837.5A GB9522837D0 (en) | 1995-11-08 | 1995-11-08 | Compounds |
| PCT/SE1996/000911 WO1997003084A1 (en) | 1995-07-11 | 1996-07-04 | New inhibitors of platelet aggregation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9802448A2 HUP9802448A2 (hu) | 1999-05-28 |
| HUP9802448A3 HUP9802448A3 (en) | 2000-03-28 |
| HU221880B1 true HU221880B1 (hu) | 2003-02-28 |
Family
ID=27267806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9802448A HU221880B1 (hu) | 1995-07-11 | 1996-07-04 | Vérlemezke-aggregáció inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5747496A (hu) |
| EP (1) | EP0840740B1 (hu) |
| JP (1) | JP4084415B2 (hu) |
| KR (1) | KR100444123B1 (hu) |
| CN (1) | CN1069321C (hu) |
| AR (1) | AR003453A1 (hu) |
| AT (1) | ATE217010T1 (hu) |
| AU (1) | AU699034B2 (hu) |
| BR (1) | BR9609467A (hu) |
| CA (1) | CA2226758A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ297200B6 (hu) |
| DE (1) | DE69621021T2 (hu) |
| EE (1) | EE03616B1 (hu) |
| HU (1) | HU221880B1 (hu) |
| IL (1) | IL122814A (hu) |
| IS (1) | IS1790B (hu) |
| MY (1) | MY116542A (hu) |
| NO (1) | NO310624B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ312258A (hu) |
| PL (1) | PL182680B1 (hu) |
| SA (1) | SA96170272B1 (hu) |
| SK (1) | SK283206B6 (hu) |
| TR (1) | TR199800019T1 (hu) |
| TW (1) | TW427996B (hu) |
| WO (1) | WO1997003084A1 (hu) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE213245T1 (de) * | 1996-12-20 | 2002-02-15 | Triazolo(4,5-d)pyrimidinyl-derivate und ihre verwendung als medikamente | |
| SE9702774D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9702772D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9702773D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| AR017014A1 (es) * | 1997-07-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos |
| MXPA00007634A (es) * | 1998-02-17 | 2003-09-10 | Astrazeneca Uk Ltd | Nuevos compuestos de triazol (4,5-d) pirimidina. |
| SE9802574D0 (sv) * | 1998-07-17 | 1998-07-17 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| SE9904129D0 (sv) | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9904128D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9904377D0 (sv) * | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical combinations |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| GB0013488D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| US7132408B2 (en) * | 2000-08-21 | 2006-11-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US6897201B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-05-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US7452870B2 (en) | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
| US7115585B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-10-03 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases |
| US7018985B1 (en) | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| AR039558A1 (es) * | 2000-08-21 | 2005-02-23 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular |
| GB0100624D0 (en) * | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds VII |
| SE0101932D0 (sv) * | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations |
| US20020169730A1 (en) * | 2001-08-29 | 2002-11-14 | Emmanuel Lazaridis | Methods for classifying objects and identifying latent classes |
| US7435724B2 (en) | 2002-02-27 | 2008-10-14 | Inspire Pharmaceutical, Inc. | Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds |
| US7674791B2 (en) * | 2003-04-09 | 2010-03-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
| US20080070932A1 (en) * | 2003-04-09 | 2008-03-20 | Chi Vu | Triazolo[ 1,5-A] Pyrimidines And Pyrazolo[ 1,5-A] Pyrimidines And Methods Of Making And Using The Same |
| US7285550B2 (en) * | 2003-04-09 | 2007-10-23 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolotriazines and pyrazolotriazines and methods of making and using the same |
| US7834014B2 (en) * | 2003-04-09 | 2010-11-16 | Biogen Idec Ma Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
| US20070010522A1 (en) * | 2003-04-09 | 2007-01-11 | Chi Vu | Triazolo[1,5-c]pyrimidines and pyrazolo[1,5-c]pyrimidines useful as a2a adenosine receptor antagonists |
| US7504497B2 (en) * | 2003-10-21 | 2009-03-17 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation |
| US7749981B2 (en) * | 2003-10-21 | 2010-07-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound |
| WO2005039590A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-05-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide compositions and method for treating pain |
| DE602004027409D1 (de) * | 2003-10-21 | 2010-07-08 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Tetrahydrofuroä3,4-düdioxolverbindungen und zusammensetzungen und verfahren zur inhibierung der trombozytenaggregation |
| US7335648B2 (en) * | 2003-10-21 | 2008-02-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7932376B2 (en) | 2005-05-05 | 2011-04-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| JP2010508350A (ja) * | 2006-10-31 | 2010-03-18 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | Ａｄｐｐ２ｙ１２レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体 |
| UA100864C2 (uk) * | 2007-12-03 | 2013-02-11 | Астразенека Аб | Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти |
| GB0906579D0 (en) | 2009-04-16 | 2009-05-20 | Vernalis R&D Ltd | Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same |
| WO2010022126A1 (en) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Schering Corporation | Azo-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| AU2011216991A1 (en) | 2010-02-16 | 2012-08-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine |
| CN104039792A (zh) | 2011-11-30 | 2014-09-10 | 阿特维斯集团公司 | 替格瑞洛的新结晶形式及其制备方法 |
| WO2014083139A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
| WO2014206187A1 (zh) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷及其中间体的制备方法 |
| WO2014206188A1 (zh) * | 2013-06-27 | 2014-12-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替格瑞洛的制备方法 |
| CN105061431B (zh) * | 2015-07-28 | 2017-03-29 | 山东百诺医药股份有限公司 | 6‑n‑（2‑（甲硫基）乙基）‑2‑（（3,3,3‑三氟丙基）硫代）‑9h‑嘌呤及其制备方法和应用 |
| CN112876485A (zh) * | 2021-01-25 | 2021-06-01 | 郭丽伟 | 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物 |
| CN112915063B (zh) * | 2021-01-25 | 2022-12-20 | 刘红枚 | 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物 |
| RU2770405C1 (ru) * | 2021-07-05 | 2022-04-15 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Производные триазола, проявляющие антиагрегационную активность |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4742064A (en) * | 1985-09-10 | 1988-05-03 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines |
| GB8826205D0 (en) * | 1988-11-09 | 1988-12-14 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| JP2619710B2 (ja) * | 1989-02-27 | 1997-06-11 | 日本製紙 株式会社 | ２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法 |
| IL108523A0 (en) * | 1993-02-03 | 1994-05-30 | Gensia Inc | Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain |
| WO1994018215A1 (en) * | 1993-02-03 | 1994-08-18 | Gensia, Inc. | Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives |
-
1996
- 1996-07-04 WO PCT/SE1996/000911 patent/WO1997003084A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-04 HU HU9802448A patent/HU221880B1/hu active IP Right Grant
- 1996-07-04 DE DE69621021T patent/DE69621021T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-04 AU AU63751/96A patent/AU699034B2/en not_active Ceased
- 1996-07-04 SK SK23-98A patent/SK283206B6/sk unknown
- 1996-07-04 CZ CZ0002598A patent/CZ297200B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 TW TW085108062A patent/TW427996B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 JP JP50574897A patent/JP4084415B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-04 TR TR1998/00019T patent/TR199800019T1/xx unknown
- 1996-07-04 IL IL12281496A patent/IL122814A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 NZ NZ312258A patent/NZ312258A/xx unknown
- 1996-07-04 CN CN96196720A patent/CN1069321C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-04 KR KR10-1998-0700187A patent/KR100444123B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 BR BR9609467A patent/BR9609467A/pt active Search and Examination
- 1996-07-04 CA CA002226758A patent/CA2226758A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-04 EP EP96923160A patent/EP0840740B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-04 AT AT96923160T patent/ATE217010T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 PL PL96324396A patent/PL182680B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 EE EE9800026A patent/EE03616B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 US US08/737,005 patent/US5747496A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 MY MYPI96002866A patent/MY116542A/en unknown
- 1996-07-11 AR ARP960103538A patent/AR003453A1/es active IP Right Grant
- 1996-08-28 SA SA96170272A patent/SA96170272B1/ar unknown
-
1998
- 1998-01-08 NO NO19980080A patent/NO310624B1/no unknown
- 1998-01-08 IS IS4647A patent/IS1790B/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU221880B1 (hu) | Vérlemezke-aggregáció inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk | |
| FI110687B (fi) | Menetelmä valmistaa N-alkyyli-2-substituoituja ATP-analogeja | |
| KR101478368B1 (ko) | 유기 화합물 | |
| EP2518067B1 (fr) | Dérives de n-[(1h-pyrazol-1-yl)aryl]-1h-indole ou 1h- indazole-3-carboxamide et leurs applications en thérapeutique comme antagonistes de p2y12. | |
| US6069132A (en) | Phosphazole compounds | |
| KR20140058645A (ko) | 키나제 조절제로서 유용한 융합된 헤테로시클릭 화합물 | |
| WO1992017488A1 (en) | Atp analogues | |
| JPH01500996A (ja) | ２―置換―ｅ―縮合―〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミジン類及びそれを含有する医薬組成物 | |
| AU3155199A (en) | Cyclin dependent kinase inhibitors | |
| US11787833B2 (en) | Modified cyclic dinucleoside compounds as sting modulators | |
| HU217870B (hu) | 9-Szubsztituált-9-dezaza-guanin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás ezek előállítására | |
| EP0348170A2 (en) | Antiviral pyrimidine derivatives | |
| EP1232172A1 (en) | Novel ribose compounds | |
| RU2174518C2 (ru) | Производные 3-н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидина, фармацевтическая композиция и способ их получения | |
| US5231174A (en) | 2'isodideoxy-β-D-nucleosides as stable antiviral agents | |
| Berry et al. | Synthesis and Biological Activity of 4-Amino-1-(β-D-ribofuranosyl) imidazo [4, 5-d] pyridazin-7-one | |
| AU648885C (en) | ATP analogues | |
| US20230382909A1 (en) | Bicyclic compounds | |
| MXPA98000308A (en) | New plaque aggregation inhibitors | |
| UA64697C2 (en) | Platelet aggregation inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20021209 |