KR19990028885A - 신규한 혈소판 응집 억제제 - Google Patents

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니콜라스 피터 비가르트 (니크 비가르트)
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Abstract

화학식 I의 화합물, 이들의 제약상 허용되는 염과 프로드럭, 이 신규 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이 화합물의 치료상 용도가 개시되어 있다.
<화학식 I>
식 중, B는 O 또는 CH2이고,
X는 NR1R2, SR1및 C1-C7알킬 중에서 선택된 것이고,
Y는 SR1, NR1R2와 C1-C7알킬 중에서 선택된 것이고,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 알킬쇄 상에 또는 그 내에 하나 이상의 O, S, N 또는 할로겐 중에서 하나 이상에 의해 임의로 치환된 C1-C7알킬 중에서 선택된 것이고,
R3및 R4는 둘다 H이거나 또는 R3및 R4는 함께 결합을 형성하고;
A는 COOH, C(O)NH(CH2)pCOOH, C(O)N[(CH2)qCOOH]2, C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH 또는 5-테트라졸릴 (여기서, p, q 및 r은 서로 독립적으로 1, 2 또는 3임)이다. 본 발명의 범위에는 또한, 신규 화합물의 신규 중간체가 있다. 신규 화합물은 혈소판 응집의 억제에 특히 유용하다.

Description

신규한 혈소판 응집 억제제
발명의 분야
본 발명은 신규 화합물, 이들의 제조 방법, 이들의 용도, 이 신규 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 신규 화합물은 치료, 특히 혈소판 응집 억제에 유용하다.
배경 및 종래 기술
혈소판 응집은 다양한 경로를 통해 발생한다. 초기 자극이 무엇이든 상관없이, 궁극적인 공통된 현상은 막 결합 위치인 IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) 당단백질에 피브리노겐이 결합함으로써 혈소판들 간의 가교결합이 일어나는 것이다. GPIIb/IIIa에 대한 항원 또는 길항제의 높은 항혈소판 효능이란 이들이 이 궁극적인 공통된 현상을 방해하는 것을 의미한다. 그러나, 이 효능은 또한 이런 부류의 작용제에게 관찰되는 출혈 문제을 설명할 수 있다.
트롬빈은 다른 경로와 상당히 독립적으로 혈소판 응집을 발생시킬 수 있지만 트롬빈의 실질적인 양은 다른 메커니즘에 의한 혈소판의 선행 활성화없이 존재할 수 없는 것 같다. 히루딘과 같은 트롬빈 억제제는 매우 효과적인 항혈전제이지만 반면에 항혈소판제 및 항응고제제 모두로 작용하기 때문에 과도한 출혈을 발생시킬 수 있다 (TIMI 9a Investigator (1994), Circulation 90, 1624-1630쪽; Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994) Circulation 90, 1631-1637쪽; Neuhaus K.L. 등 (1994) Circulation 90, 1638-1642쪽).
혈소판 응집에 대해 이로운 효과를 준다고 알려진 아스피린 (Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, 81-106쪽; Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, 159-168쪽)은 혈액 난류 (亂流) 상태에서 분비된 ADP 또는 손상된 세포와 같은 ADP의 다른 공급원에 의해 유발된 응집에 대해서는 아무런 효과가 없다. ADP에 대한 중추적 기능은 아드레날린 및 5-히드록시트립타민 (5HT, 세로토닌)과 같은 다른 작용제가 ADP가 있는 상태에서만 응집을유발할 것이라는 사실에 의해 뒷받침된다.
본 발명의 발명자들은, 혈소판 막 수용체인 P2T-푸리노셉터에 대한 ADP의 영향의 길항제는 아스피린보다 더 효력이 좋은 반면 피브리노겐 수용체의 길항제보다는 출혈에 대한 덜 심한 효과를 보이는 항혈전제를 제공할 것이라는 점으로부터 출발했다.
미국특허 제4,543,255호는 2-아미노-6-치환된 퓨린 2'-데옥시리보푸라노사이드 및 2-아미노-6-치환된-8-아자퓨린-2'-데옥시리보푸라노사이드의 카르보시클릭 유사체를 개시한다. 이 선출원의 화합물은 허피스 (herpes) 바이러스에 대한 억제 효과를 갖는 것으로 개시되어 있다.
국제출원공개 제90/06671호에는 B형 간염 바이러스의 치료를 위한 각종 뉴클레오시드의 카르보시클릭 유사체의 용도가 개시되어 있다.
본 발명이 달성하고자 하는 과제는 향상된 P2T-수용체 길항제 활성이 있고 공지된 항혈소판제와 관련해서는 향상된 효능, 감소된 부작용, 비독성 및 P2T-수용체에 대한 개량된 선택도와 같은 상당한 이점이 있는 신규 화합물을 찾는 것이었다.
이러한 과제는 하기에 기재된 바와 같은 5,7-이치환 1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일 유도체인 신규 화합물을 제공함으로써 본 발명에 이르러서야 해결되었다.
발명의 개요
본 발명에 따른 신규 화합물은 하기 화학식 I로 정의된다.
상기 식 중, B는 O 또는 CH2이고,
X는 NR1R2, SR1및 C1-C7알킬 중에서 선택된 것이고,
Y는 SR1, NR1R2와 C1-C7알킬 중에서 선택된 것이고,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 알킬쇄 상에 또는 그 내에서 하나 이상의 O, S, N 또는 할로겐 중에서 하나 이상에 의해 임의로 치환된 C1-C7알킬 중에서 선택된 것이고,
R3및 R4는 둘다 H이거나 또는 R3및 R4는 서로 결합을 형성하고;
A는 COOH, C(O)NH(CH2)pCOOH, C(O)N[(CH2)qCOOH]2, C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH 또는 5-테트라졸릴 (여기서, p, q 및 r은 서로 독립적으로 1, 2 또는 3임)이다.
알킬의 정의에는 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 알킬쇄가 있으며, 포화 및 불포화 알킬쇄가 포괄된다.
O, S 및 N 치환체는 알킬쇄 상에 또는 그 내에 있는 치환체일 수 있다. 이 정의로 본 발명자들은 알킬쇄 내의 하나의 메틸렌이 O, S 또는 NH로 임의로 대체될 수 있으며 알킬쇄가 하나 이상의 OH, SH, NH2또는 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음을 나타내고자 한다.
할로겐에는 클로로 또는 플루오로 등이 있다.
본 발명의 범위내에는 또한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 물론 그의 에스테르 및 아미드와 같은 프로드럭 (prodrug)이 들어간다.
본 발명의 범위내에는 또한 호변체, 에난티오머 및 부분입체이성질체형의 화학식 I의 화합물도 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 X가 NR1R2이고, Y가 SR1이고, A가 C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH이며, R1, R2및 r이 상기 정의한 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 X가 NR1R2(식 중, R1은 수소이고, R2는 상기 정의한 바와 같음)이고, Y가 SR1(식 중, R1은 할로겐 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C5알킬임)이고, A가 C(O)NHCH(COOH)CH2COOH인 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은
(E)-N-[1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누로노일]-L-아스파르트산;
[1R-(1α,2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]프로파노일]-L-아스파르트산;
[1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로페노일]-L-아스파르트산; 및
[1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-7-[2-(메틸티오)에틸아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로페노일]-L-아스파르트산, 모노암모늄염이다.
본 발명의 신규 화합물은 치료에, 특히 혈소판 응집의 억제에 유용하다. 따라서 본 발명의 화합물은 항혈전제로서 유용하며, 즉, 불안정 앙기나 (angina), 관상 혈관형성술 (PTCA) 및 심근 경색의 치료 또는 예방에서 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 혈전증 쇼크, 말초 혈관 질환, 심근 경색 (즉, 혈전 붕괴가 없는 것)과 같은 아테롬성 동맥경화증의 1차 동맥 혈전증 합병증의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물이 유용한 추가의 징후는 혈관형성술, 혈관내막절제술, 스텐트 플레이스멘트 (stent placement), 관상 및 다른 혈관 이식 수술과 같은 아테롬성 동맥경화 질병에 개입으로 인한 동맥 혈전증 합병증의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물이 유용한 또다른 추가의 징후는 외과적 또는 우발적 외상, 피부판을 비롯한 재생 수술 및 유방 복위와 같은 "복위" 수술에 따른 조직 회수와 같은 외과적 또는 기계적 손상의 혈전증 합병증의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 심폐 바이패스와 같은 생체내 기계적-유도 혈소판 활성화의 억제 (미소혈전색전증의 억제), 혈액 생성물 예를 들면 혈소판 농축물의 보존에서 화합물을 사용하는 것과 같은 시험관내 기계적-유도 혈소판 활성화의 억제, 신장 투석 및 혈장반출법과 같은 측로 교합, 맥관염, 동맥염, 사구체신염과 같은 혈관 손상/염증에 따른 혈전증 및 기관 이식 거부의 억제에 유용하다.
본 발명의 화합물이 유용한 추가적인 징후는 산재된 혈관내 응집; 혈전성 혈소판감소증 자반병 용혈성 요독증 증후군 폐혈증의 혈전증 합병증, 성인 호흡곤란증, 항인지질증 (anti-phospholipid syndrome), 헤파린-유도 혈소판감소증 및 자간전증/자간증과 같은 산재성 혈전성/혈소판 소비 성분을 수반하는 징후이다.
본 발명의 화합물이 유용한 추가적 징후는 심정맥 혈전증, 정맥폐색 질환과 같은 정맥 혈전증; 혈소판 증가증 및 적혈구 증가증과 같은 혈액 상태; 및 편두통의 치료 및 예방이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양에서, 화합물은 불안정 앙기나, 관상 혈관형성술 및 심근 경색의 치료에 사용된다.
본 발명의 또다른 특히 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 불안정 앙기나, 관상 혈관형성술 및 급성 심근 경색의 관리시 관상 동맥 혈전증의 억제에서 보조 치료, 예를 들면, 외피혈전용해 (perithrombolysis)로 유용하다. 혈전증 장애의 치료에서 보조 치료로 일반적으로 사용되는 약제는 예를 들어 언급하자면 헤파린 및(또는) 아스피린을 들 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기한 바와 같이 제조한다.
A)
(i) 출발물질인 4,5-디아미노-2,6-디메르캅토피리미딘을 알킬화 반응을 시킨 후, 디아조화시켜, 하기 화학식 (II)의 화합물을 얻는다.
식 중, R1은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다.
(ii) (i) 단계에서 생성물인 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 염기가 있는 불활성 용매에서 반응시킨다.
식 중, P2는 보호기이고, L은 이탈기이다.
사용될 수 있는 용매로는 DMF 등이 있으며, 사용될 수 있는 염기로는 나트륨아미드 등이 있다. 반응은 -20 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는 반응은 주변온도에서 수행하며, 용매는 아세토니트릴이고 염기는 수소화나트륨이다. 적당한 이탈기로는 벤조일과 같은 아크릴기 등이 있고 적당한 이탈기로는 브롬과 같은 할로겐 등이 있다.
이 단계에서 사용된 화학식 III의 시약은 적당하게 보호된 리보오스를 할로겐화시켜 제조한다.
그 다음, X = NR1R2(식 중, R1및 R2는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같음)기는 화학식 HNR1R2(식 중, R1및 R2는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 0 ℃ 내지 150 ℃의 온도의 불활성 용매에서 반응시켜 도입할 수 있다. 바람직하게는 용매는 1,4-디옥산이고 온도는 100 ℃이다.
보호기 P2는 친핵체, 예를 들면 알코올 용매 중의 알콕시드, 바람직하게는 메탄올 중의 나트륨 메톡시드를 처리하여 제거될 수 있다.
이 단계의 생성물은 하기 화학식 IV의 화합물이다.
식 중, X는 NR1R2이고,
Y는 SR1이고,
R1및 R2는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다.
(iii) (ii) 단계에서 화학식 IV의 생성물을 적당한 카르보닐 화합물 또는 오르토 에스테르와 불활성 용매에서 무기산 또는 유기산 촉매의 존재하에 -15 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 얻는다.
식 중, X는 NR1R2이고,
Y는 SR1이고,
B는 O이고,
P1은 보호기이고, P1/P1은 바람직하게는 함께 고리를 형성한다.
바람직하게는 P1/P1은 에톡시메틸리덴이고 1,4-디옥산 중의 트리에틸 오르토포르메이트를 50 ℃에서 트리클로로아세트산의 존재하에 사용하여 도입된다.
B)
(i) 4,6-디히드록시-2-메르캅토피리미딘을 알킬화한 후, 질화시키고 이어서, 두 알코올을 이탈기로 전환하여 하기 화학식 VI의 화합물을 얻는다.
식 중, R1은 화학식 I에 정의된 바와 같고,
M은 이탈기이다.
사용될 수 있는 이탈기의 예로는 할로겐 등이 있다.
화학식 VI의 화합물을 적당하게 보호된 5,6-디히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, 바람직하게는 [3aS-(3aα,4β,7β,7aα]-테트라히드로-2,2-디메틸4,7-메타노-1,3-디옥솔로[4,5-c]피리딘-6(3aH)-온과 부틸 리튬과 같은 염기가 있는 테트리히드로푸란과 같은 불활성 용매에서 10 ℃ 내지 100 ℃에서 반응시켜, 하기 화학식 VII의 화합물을 얻는다.
식 중, Y는 SR1이고,
R1은 화학식 I에 정의된 바와 같고,
M은 이탈기이고,
P1은 보호기이다.
바람직하게는 P1/P1은 함께 이소프로필리덴과 같은 고리를 형성하며, 바람직하게는 이탈기는 염소이다.
바람직하게는 염기는 수소화나트륨이고, 용매는 DMF이고, 반응은 주변 온도에서 수행한다.
(ii) (i) 단계의 생성물인 화학식 VII의 화합물에서 니트로 관능기 및 락탐을 환원시킨 후 트리아졸로 고리화한다.
언급할 수 있는 니트로기의 환원 방법으로는 목탄 상의 팔라듐과 같은 전이금속 촉매을 사용하여 수소 대기 1 내지 5 Bar의 압력에서, 예를 들면 에탄올과 같은 적당한 용매에서 수소화시키는 것 등이 있다. 바람직하게는 아세트산과 같은 산성 용매 중의 철을 20 ℃ 내지 150 ℃에서 가장 바람직하게는 온도는 100 ℃에서 사용한다.
언급할 수 있는 락탐의 환원 방법은 0 ℃ 내지 100 ℃의 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매에서, 리튬 알루미늄 수소화물과 같은 금속 수소화착물을 사용하는 것 등이 있다. 바람직하게는 메탄올 중의 수소화붕소 나트륨을 0 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 사용한다.
이렇게 얻은 디아미노 알코올을 적당한 용매에서 금속 아질산염 또는 알킬 아실산염을 사용하여 (예를 들면, 묽은 HCl 수용액에서 질산나트륨을 사용) -20 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 디아조화 반응으로 고리화시킨다. 바람직하게는 아세토니트릴 중의 이소아밀 아질산염을 80 ℃에서 사용한다.
0 ℃ 내지 150 ℃의 온도의 불활성 용매에서 화학식 HNR1R2의 화합물과 반응시켜 X=NR1R2기를 도입하여 X가 NR1R2이고, Y가 SR1이고, R1및 R2가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, B가 CH2이고, P1가 보호기인화학식 V의 화합물을 얻는다.
바람직하게는, 1,4-디옥산을 용매로 사용하며, 반응은 100 ℃에서 수행한다. 바람직하게는 P1/P1은 함께 고리를 형성하며, 이때 P1/P1은 이소프로필리덴인 것이 가장 바람직하다.
C)
(i) A) 및 B) 단계의 생성물, 즉 A) 및 B)에서 각각 얻은 화학식 V의 화합물을 산화시키고 올레핀화 반응을 시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 얻는다.
식 중, B는 O 또는 CH2이고,
X, Y, P1은 각각 A) 및 B) 단계의 화학식 V에 정의된 바와 같고,
A는 COOR11(식 중, R11은 저급 (아르)알킬임)이고,
R3및 R4는 함께 결합을 형성한다.
언급할 수 있는 산화 방법으로는 스원 (Swern) 반응과 -78 ℃ 내지 120 ℃의 온도의 적당한 용매에서 데스 마틴 (Dess Martin) 시약을 사용하는 것 등이 있다. 바람직하게는, 용매 DMSO에서 피쯔너-모파트 (Pfitzner-Moffatt) 산화를 주변 온도에서 수행하여 보호기인 P1/P1이 함께 고리를 형성하며, 가장 바람직한 것은 P1/P1이 이소프로필리덴인 경우이다. 언급할 수 있는 올레핀화 방법으로는 피터슨 (Peterson) 반응과 호너 엠몬스 (Horner Emmons) 반응 등이 있다. 바람직하게는 (카르보알콕시메틸렌)트리페닐포스포란과 같은 포스포러스 일리드를 사용하는 위티그 (Wittig) 반응을 사용하며, 특히 바람직하게는 (t-부톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란을 사용한다.
(ii) R11를 산 또는 염기 또는 가수소분해 상태에서 탈에스테르화시켜 제거하고 최종적으로 탈보호를 수행하여 X가 NR1R2이고, Y가 SR1이고, B가 O 또는 CH2이고, R1및 R2가 화학식 I에 정의된 바와 같고, R3및 R4가 함께 결합을 형성하고, A가 COOH인 화학식 I의 화합물을 얻는다.
언급할 수 있는 R11기로는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 벤질 등이 있다. R11기는 산 또는 염기 상태에서 가수분해되어 제거될 수 있다. 염기성 가수분해는 10 ℃ 내지 100 ℃ 온도의 에탄올 수용액과 같은 용매에서 수산화나트륨과 같은 금속 수산화물 또는 4기 암모늄 수산화물을 사용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는 주변 온도에서 테트라히드로푸란 수용액 중의 수산화리튬을 사용한다. 산성 가수분해는 적당한 용매, 예를 들면 1,4-디옥산 수용액에서 트리플루오로아세트산과 같은 강한 유기 산 또는 HCl과 같은 무기 산을 사용하여 수행할 수 있다. 벤질기는 전이금속 촉매, 예를 들면 목탄상의 팔라듐을 아세트산과 같은 적당한 용매에서 사용하여 압력이 1 내지 5 Bar인 수소 대기하에서 가수소분해시켜 제거할 수 있다. 바람직하게는 R11은 t-부틸이고, 가수분해시에는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용한다.
아실 및 벤질의 경우에 보호기는 상기 R11에 기재된 바와 같이 제거할 수 있으며, 실릴 보호기는 예를 들면, 플루오라이드 이온을 사용하여 제거될 수 있다. 저급 알킬기는 예를 들면 삼브롬화붕소를 사용하여 제거될 수 있다. 메틸리덴 및 에톡시메틸리덴은 예를 들면 무기 또는 유기 산을 사용하여 제거될 수 있다. 이런 모든 방법을 -80 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는 R11은 t-부틸이고 P1/P1은 이소프로필리덴이고 이들은 둘다 동시에 주변 온도에서 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거할 수 있다.
D)
(i) X가 SR1, NR1R2, 또는 C1-C7알킬이고 Y가 SR1, NR1R2, C1-C7알킬이고, R1및 R2가 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, B가 O 또는 CH2이고, R3및 R4가 수소이거나 또는 결합을 형성하며, A가 COOH인 화학식 I의 화합물을 화학식 NH2(CH2)pCOOR11, NH[(CH2)qCOOR11]2, 또는 NH2CH(COOR11)(CH2)rCOOR11(식 중, p, q, r은 1, 2, 또는 3이고, R11은 저급 (아르)알킬임)의 화합물과 펩티드 합성에서 사용되는 방법, 예를 들면 커플링제를 사용하여 반응시킨다. 언급될 수 있는 커플링제는 1,1'-카르보닐디이미다졸, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 등이 있다.
X가 SR1, NR1R2, 또는 C1-C7알킬이고 Y가 SR1, NR1R2, C1-C7알킬이고, B가 O 또는 CH2이고, R3및 R4가 수소이거나 또는 결합을 형성하며, A가 C(O)NH(CH2)pCOOR11, C(O)N[(CH2)qCOOR11]2, 또는 C(O)NHCH(COOR11)(CH2)rCOOR11(식 중, p, q, r은 1, 2, 또는 3이고, R11은 저급 (아르)알킬임)인 화학식 I의 화합물을 이 단계에서 얻는다.
언급할 수 있는 R11기로는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 벤질 등이 있다. 커플링 반응은 온도 -15 ℃ 내지 120 ℃의 적당한 용매에서 수행한다. 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중의 디시클로헥실카르보디이미드 또는 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 사용한다.
(ii) (i) 단계의 화학식 I의 생성물을 탈에스테르화시켜 B가 O 또는 CH2이고, X는 NR1R2, SR1또는 C1-C7알킬이고, Y가 SR1, NR1R2또는 C1-C7알킬이고, R1및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 알킬쇄 상에 또는 그 내부가 하나 이상의 O, S, N 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-C7알킬이고, R3및 R4가 모두 H이거나 또는 R3및 R4가 함께 결합을 형성하고, A가 C(O)NH(CH2)pCOOH, C(O)N[(CH2)qCOOH]2, 또는 C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH (식 중, p, q, r은 1, 2, 또는 3임)인 화학식 I의 화합물을 얻는다.
언급할 수 있는 R11기로는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 벤질 등이 있다. R11기는 산 또는 염기 상태에서 가수분해되어 제거될 수 있다. 염기성 가수분해는 10 ℃ 내지 100 ℃의 에탄올 수용액과 같은 용매에서 수산화나트륨과 같은 금속 수산화물 또는 4기 암모늄 수산화물을 사용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는 주변 온도에서 테트라히드로푸란 수용액 중의 수산화리튬을 사용한다. 산성 가수분해는 적당한 용매, 예를 들면 1,4-디옥산 수용액에서 트리플루오로아세트산과 같은 강한 유기 산 또는 HCl과 같은 무기 산을 사용하여 수행할 수 있다. 벤질기는 전이금속 촉매, 예를 들면, 목탄 상의 팔라듐을 아세트산과 같은 적당한 용매에서 사용하여 압력이 1 내지 5 Bar인 수소 대기하에서 가수소분해시켜 제거할 수 있다. 바람직하게는 R11은 t-부틸이고, 가수분해시에 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용한다.
E)
(i) C(ii) 단계에서 얻은 생성물을 환원시켜 B, X, Y, R1, R2가 상기 C(ii) 단계에서 정의된 바와 같고, A가 COOH이고, R3및 R4가 둘다 수소인 화학식 I의 화합물을 얻는다.
언급할 수 있는 환원 방법으로는 1 내지 5 Bar의 압력에서 예를 들어 목탄 상의 팔라듐과 같은 전이금속 촉매를 아세트산과 같은 적당한 용매에서 수소 대기하에 사용하여 수소화시키는 것 등이 있다. 바람직하게는 60 내지 100 ℃의 온도에서 2,4,6-트리이소프로필벤젠 술포닐히드라지드와 같은 적당한 전구체로부터 생성된 디이미드를 용매인 테트라히드로푸란 (THF)에서 사용한다.
F)
(i) 적당하게 보호된 5-아미노-1-(β-D-리보-푸라노실)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 바람직하게는 5-아미노-1-[2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-푸라노실]-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 염기로 처리한 후, 화학식이 R1COOR5(식 중, R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R5는 저급 알킬임)인 에스테르로 처리한다. 그 다음, 보호시켜 화학식 IX의 화합물을 얻는다.
식 중, Y는 C1-C7알킬이고,
P1은 보호기이고 바람직하게는 P1/P1이 함께 고리를 형성하고,
P2는 보호기이고,
M은 OH이다.
언급할 수 있는 보호기 P2로는 저급 알킬 또는 아실기 등이 있다. 바람직한 P2는 아세틸이고 적당한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중의 염화아세틸 및 트리에틸아민으로 주변 온도에서 처리하여 도입된다. 가장 바람직하게는, P1/P1은 이소프로필리덴이고 P2는 아세틸이다.
(ii) M이 OH인 화학식 IX의 화합물을 할로겐화하고 온도 0 ℃ 내지 150 ℃에서 불활성 용매 중의 화학식 HNR1R2의 화합물로 처리하여 X=NR1R2기를 도입한다. 그 다음 보호기 P2를 제거하여 X가 NR1R2이고, R1및 R2가 상기 화학식 I에 정의한 바와 같고, Y가 C1-C7알킬이고, B가 O이고, P1이 보호기이고 바람직하게는 P1/P1이 함께 고리를 형성한 화학식 V의 화합물을 얻는다. P1/P1은 이소프로필리덴인 경우가 가장 바람직하다.
언급할 수 있는 할로겐화제로는 0 ℃ 내지 150 ℃의 삼염화인과 같은 P(III) 또는 P(V), 또는 S(II) 또는 S(IV) 할로겐화물 등이 있다. 반응은 용매로 할로겐화제를 사용하거나 염화메틸렌과 같은 다른 불활성 용매를 사용하여 수행할 수 있다. 바람직한 것은 DMF/클로로포름 중의 염화티오닐을 환류시키는 것이다.
X=NR1R2의 도입에 사용되는 바람직한 용매는 100 ℃의 1,4-디옥산이다. 보호기인 P2는 이런 상태에서 제거될 수 있다. 다르게는 산성 또는 염기성 가수분해 방법을 사용하여 제거할 수 있다.
바람직하게는 메탄올 중의 암모니아를 주변 온도에서 사용하는 것이다.
(iii) (ii) 단계의 화학식 V의 생성물을 C(i) 및 (ii) 단계에 기재된 것과 동일한 반응을 시켜 X가 NR1R2이고, R1및 R2가 화학식 I에 정의된 바와 같고, B가 O이고, Y가 C1-C7알킬이고, A가 COOH이고, R3및 R4가 함께 결합을 형성하는 화학식 I의 화합물을 얻는다.
G)
(i) 적당한 보호기 P3를 보호된 5-아미노-1-(β-D-리보-푸라노실)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 바람직하게는 5-아미노-1-[2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-푸라노실]-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 내로 도입했다. 생성된 중간체를 염기, 바람직하게는 수소화나트륨으로 처리한 후, 화학식(식 중, L은 이탈기이고, 바람직하게는 이미다졸릴임)의 시약으로 처리하여 하기 화학식 X의 화합물을 얻었다.
식 중, P1은 보호기이고, 바람직하게는 P1/P1은 함께 고리를 형성하고,
P3는 보호기, 바람직하게는 실릴기이다.
가장 바람직한 것은 P1/P1이 이소프로필리덴이고 P3가 t-부틸디메틸실릴이다.
(ii) (i) 단계에서 화학식 X의 생성물을 온도 -20 ℃ 내지 50 ℃의 THF와 같은 불활성 용매에서 부틸리튬과 같은 염기를 처리한 후, 알킬화제 R1G (식 중, G는 할로겐과 같은 이탈기이고, R1은 화학식 I에 정의된 바와 같음)를 처리했다.
바람직하게는 주변 온도의 DMF에서 수소화나트륨을 염기로 사용하며, G는 요오드이다.
그 다음, P3를 상기 화합물로부터 제거하고 새 보호기인 P2로 대체했다. 바람직하게는 P2는 아실기이다.
바람직하게는 P3는 실릴기이고, 플루오라이드 이온으로 처리하여 제거되며, 아실기로 대체된다. 가장 바람직한 것은 P3가 t-부틸디메틸실릴기이고 THF에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 제거된 후 주변 온도의 디클로로메탄에서 아세틸 클로라이드와 반응시켜 보호기 P2를 도입하는 경우이다.
마지막으로 할로겐화 반응을 수행하여 M이 이탈기, 예를 들면 할로겐, 바람직하게는 염소이고, P1이 보호기로서 바람직하게는 P1/P1이 함께 고리를 형성하고 P2가 보호기, 바람직하게는 아세틸이고, Y가 SR1인 화학식 IX의 화합물을 얻는다.
언급할 수 있는 할로겐화제로는 온도 0 ℃ 내지 150 ℃의 삼염화인과 같은 P(III) 또는 P(V), 또는 S(II) 또는 S(IV) 할로겐화물 등이 있다. 반응은 용매로 할로겐화제를 사용하거나 염화메틸렌과 같은 다른 불활성 용매를 사용하여 수행할 수 있다. 바람직한 것은 DMF/클로로포름 중의 염화티오닐을 환류시켜 사용하는 것이다.
(iii) (ii) 단계의 생성물을 -20 ℃ 내지 150 ℃에서 알킬 친핵체, 예를 들면 그리그나드 (Grignard) 시약과 THF와 같은 불활성 용매에서 반응시켰다. 바람직하게는 알킬 친핵체는 Pd(II) 촉매가 있는 상태에서 사용되는 알킬주석류이다. 그 후, 보호기 P2를 제거하여 X가 C1-C7알킬이고, Y가 SR1이고, R1이 화학식 I에 정의된 바와 같고, B가 O이고, P1이 보호기로서 바람직하게는 P1/P1이 함께 고리를 형성하고 가장 바람직하게는 이소프로필리덴인 화학식 V의 화합물을 얻었다.
보호기 P2를 산성 또는 염기성 가수분해 방법을 사용하여 제거할 수 있다. 바람직하게는 P2는 아세틸이고, 주변 온도에서 메탄올 중의 암모니아를 처리하여 제거된다.
H)
(i) X가 NR1R2이고, Y가 SR1이고, R1및 R2가 화학식 I에 정의된 바와 같고, B가 O이고, R3및 R4가 모두 수소이고, A가 C(O)NHCH(COOR11)(CH2)rCOOR11(식 중, r은 1, 2, 또는 3이고, R11은 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 I의 화합물을 온도 -20 ℃ 내지 100 ℃의 THF와 같은 불활성 용매에서 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트와 같은 산화제로 처리한 후, 온도 0 ℃ 내지 150 ℃의 불활성 용매에서 화학식 HNR1R2의 화합물로 처리하여 X가 NR1R2이고, Y가 NR1R2이고, B가 O이고, R3및 R4가 모두 수소이고, A가 C(O)NHCH(COOR11)(CH2)rCOOR11(식 중, r은 1, 2, 또는 3이고, R11은 상기 D 단계에서 정의된 바와 같음)인 화학식 I의 화합물을 얻었다.
바람직하게는 m-클로로퍼옥시벤조산을 산화제로 사용하여 주변 온도의 에탄올 용매에서 수행하며, 치환은 100 ℃의 1,4-디옥산에서 수행한다.
I) X가 SR1이고, Y가 SR1이고, B가 O이고, R3및 R4가 모두 수소이고, A가 COOH인 화학식 I의 화합물은 화학식 II (식 중, R1은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
식 중, R12는 저급 (아르)알킬이고, P4는 아세틸기와 같은 보호기이다.
반응은 온도가 50 ℃ 내지 175 ℃인 감압 상태에서 트리클로로아세트산과 같은 산이 있는 상태로 화합물들을 함께 가열하여 수행한다. 바람직하게는 R12가 에틸이고, P4는 아세틸이며, 반응은 140 ℃의 수류 펌프 진공하에서 p-톨루엔술폰산이 있는 상태로 수행한다.
그 다음 보호기와 R12기를 산성 또는 염기성 상태에서 가수분해시켜 제거한 후 X가 SR1이고, Y가 SR1이고, R1이 화학식 I에서 정의된 바와 같고, B가 O이고, R3및 R4가 모두 수소이고, A가 COOH인 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
사용될 수 있는 가수분해제와 조건의 예는 온도 0 ℃ 내지 100 ℃에서 알코올 중의 금속 알콕시드이거나 또는 다르게는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용할 수 있다. 바람직하게는 R12는 에틸이고, P4는 아세틸이고, 테트라히드로푸란 수용액 중의 수산화리튬을 사용하여 주변 온도에서 수행한다.
이 반응 단계에서 출발 물질 중의 하나인 화학식 XI의 화합물은 처음에 예를 들어 아세트산 수용액과 같은 산 수용액을 이용한 가수분해 후, 예를 들어 염화메틸렌과 같은 적당한 용매와 예를 들면 피리딘과 같은 염기의 존재하에 염화아세틸과 같은 알킬화제와 반응시키고 이어서 1 내지 3 bar의 압력에서 예를 들어, 에탄올과 같은 적당한 용매에서 수소 대기하에 탄소 상의 팔라듐과 같은 전이금속 촉매를 사용하는 수소화와 같이 환원시켜 (E)-메틸-5,6-디데옥시-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-헵트-5-에노푸라노시듀론산, 에틸 에스테르로부터 제조된다.
J)
X가 NR1R2이고, Y가 SR1이고, R1및 R2가 화학식 I에 정의된 바와 같고, B가 O 또는 CH2이고, R3및 R4가 모두 수소이고, A가 5-테트라졸릴인 화학식 I의 화합물을 하기와 같이 제조했다.
A(iii) 단계의 생성물 또는 B(ii) 단계의 생성물, 즉, B가 O 또는 CH2이고, X 및 Y가 상기 화학식 V에 정의된 바와 같고, P1이 보호기이고, 바람직하게는 P1/P1이 함께 고리를 형성하는 화학식 V의 화합물을 산화시킨 후, 올레핀화 반응과 환원을 차례로 수행했다.
언급할 수 있는 산화 방법으로는 스원 반응과 -78 ℃ 내지 120 ℃의 온도의 적당한 용매에서 데스 마틴 시약을 사용하는 것 등이 있다. 바람직하게는, 용매 DMSO에서 피쯔너-모파트 산화를 주변 온도에서 보호기인 P1/P1가 이소프로필리덴인 화학식 V의 화합물을 사용하여 수행했다. 언급할 수 있는 올레핀화 방법은 피터슨 반응과 호너 엠몬스 반응 등이 있다. 바람직하게는 포스포러스 일리드 (트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트릴을 사용하는 위티그 반응을 사용한다. 언급할 수 있는 환원 방법으로는 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 예를 들면 아세트산과 같은 적당한 용매에서 수소 대기하에 팔라듐과 같은 전이금속 촉매를 사용하는 수소화가 있다. 바람직하게는 주변 온도에서 에탄올 용매에서 4 Bar 압력하에 목탄 상의 팔라듐을 사용하여 수행한다.
이렇게 얻은 생성물은 화학식 XII의 화합물이었다.
식 중, B는 O 또는 CH2이고,
P1은 보호기로서, 바람직하게는 P1/P1이 함께 고리를 형성하고 가장 바람직하게는 P1/P1이 이소프로필리덴이고,
R1및 R2가 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 XII의 화합물을 나트륨 아지드와 같은 아지드와 0 ℃ 내지 175 ℃의 온도에서 예를 들어 DMF와 같은 불활성 용매에서 반응시켰다. 이소프로필리덴이 바람직한 보호기이다. 바람직하게는 톨루엔 중의 트리부틸주석 아지드를 110 ℃의 온도에서 사용한다.
그 다음 보호기는 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 불활성 용매 중의 무기 산 또는 유기 산으로 처리하여 제거한다. 바람직하게는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 주변 온도에서 사용한다.
X가 NR1R2이고, Y가 SR1이고, R1및 R2가 화학식 I에 정의된 바와 같고, B가 O 또는 CH2이고, R3및 R4가 모두 수소이고, A가 5-테트라졸릴인 화학식 I의 생성물을 이렇게 얻었다.
K)
(i) X가 SR1, NR1R2또는 C1-C7알킬이고, Y가 SR1, NR1R2또는 C1-C7알킬이고, R1및 R2가 화학식 I에 정의된 바와 같고, B가 CH2또는 O이고, R3및 R4가 함께 결합을 형성하고, A가 COOR11(식 중, R11은 화학식 I에 정의된 바와 같음)인 화학식 I의 화합물을 환원시켜 R3및 R4가 수소이고, X, Y, B, A, R11및 P1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물을 얻는다.
언급할 수 있는 환원 방법으로는 압력이 1 내지 5 Bar인 수소 대기하에서 예를 들어 목탄 상의 팔라듐과 같은 전이금속 촉매를 사용하여 아세트산과 같은 적당한 용매에서 수소화시키는 것 등이 있다. 바람직하게는 60 내지 100 ℃의 온도에서 2,4,6-트리이소프로필벤젠 술포닐히드라지드와 같은 적당한 전구체로부터 생성된 디이미드를 용매인 테트라히드로푸란 (THF)에서 사용한다.
(ii) (i) 단계의 생성물을 D(ii) 단계에 기재된 것과 동일한 반응 조건을 사용하여 반응시켜 X가 SR1, NR1R2또는 C1-C7알킬이고, Y가 SR1, NR1R2또는 C1-C7알킬이고, R1및 R2가 화학식 I에 정의된 바와 같고, B가 CH2또는 O이고, A가 COOH인 화학식 I의 화합물을 얻었다.
화학식 I의 화합물은 물론이고 그의 염 및 에스테르 또는 아미드와 같은 프로드럭을 종래의 기술을 사용하여 이들의 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 유리 산 또는 그의 염, 또는 유리 염기, 또는 그의 염 또는 유도체를 1 당량 이상의 적당한 염기 또는 산과 반응시켜 형성될 수 있다. 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질에서 또는 염이 가용성인 용매, 예를 들면 물, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르에서 수행할 수 있으며 이 용매는 진공 또는 동결건조를 통해 제거될 수 있다. 반응은 또한 치환 공정일 수 있거나 또는 이온 교환 수지에서 수행될 수 있다. 비독성인 생리적으로 허용되는 염이 바람직하지만 예를 들면 생성물을 단리 및 정제하는데 있어서 다른 염도 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르는 종래의 기술, 예를 들면 에스테르화 또는 에스테르 교환 반응을 통해 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 아미드는 종래의 기술, 예를 들면 상응하는 산의 에스테르를 암모니아 또는 적당한 아민과 반응시키는 것을 통해 제조할 수 있다.
본 발명은 이제부터는 하기의 실시예에 의해 보다 상세하게 기재될 것이나, 이 실시예가 본 발명의 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
온도는 특별한 언급이 없으면 섭씨도로 제공된다.
<실시예 1>
[1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로펜산, 나트륨염]
a) 2-(프로필티오)-4,6(1H,5H)-피리미딘디온
프로필 요오다이드 136 ml를 수산화나트륨 55.6 g이 함유된 물 800 ml 중의 4,6-디히드록시-2-메르캅토피리민딘 200 g의 현탁액에 첨가했다. 반응 혼합물을 2 주 동안 교반시킨 후 절반의 부피로 농축시키고, 2 N 염산을 첨가하고 생성물 167 g을 여과하여 단리했다.
MS (EI): 186 (M+, 100 %).
b) 6-히드록시-5-니트로-(프로필티오)-4(1H)-피리미디논
a) 단계의 생성물 70 g을 얼음으로 냉각된 발연 질산 323 ml에 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨 후, 얼음으로 붓고 생성물 65 g을 여과하여 단리했다.
MS (EI): 231 (M+), 41 (100 %).
c) 4,6-디클로로-5-니트로-2-(프로필티오)피리미딘
N,N-디에틸아닐린 150 ml를 포스포릴 클로라이드 500 ml 중의 b) 단계 생성물 134 g의 교반된 현탁액에 적가하여 생성된 용액을 1 시간 동안 환류시키면서 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음으로 부은 후, 디에틸 에테르 (3 x 500 ml)로 추출했다. 합한 추출물을 건조하고 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 이소헥산:디에틸 에테르, 19:1)를 통해 소제목의 화합물 128 g을 얻었다.
MS (EI): 271, 269, 267 (M+), 41 (100 %).
d) [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[6-클로로-5-니트로-2-(프로필티오)-피리미딘-4-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4,7-메타노-1,3-디옥솔로[4,5-c]피리딘-6(3aH)-온
수소화나트륨 (60 %, 4.00 g)을 THF 500 ml 중의 [3aS-(3aα,4β,7β,7aα]테트라히드로-2,2-디메틸-4,7-메타노-1,3-디옥솔로[4,5-c]피리딘-6-(3aH)-온 18.3 g에 나누어 첨가했다. 1 시간 교반시킨 직후 용액을 THF 500 ml 중의 c) 단계 생성물 54.0 g에 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분간 교반시킨 후 농축시키고 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 디클로로메탄:이소헥산 3:2)로 정제하여 소제목의 화합물 79.2 g을 얻었다.
MS (APCI) 417, 415 (M+H+), 415 (100 %).
e) [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)-피리미딘-4-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4,7-메타노-1,3-디옥솔로[4,5-c]피리딘-6-(3aH)-온
환원된 철 분말 50 g을 빙초산 1.8 L 중의 d) 단계 생성물 50.0 g의 용액으로 첨가하고 반응 혼합물을 15 분 동안 환류시키면서 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고 에테르 2 L에 넣은 잔류물을 중탄산나트륨 용액 (2 x 1L)으로 세척했다. 유기 상을 건조시키고 농축시켜 소제목의 화합물 42.6 g을 얻었다.
MS (APCI) 387, 385 (M+H+), 385 (100 %).
f) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)-4-피리미디닐아미노]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
수소화붕소나트륨 8.37 g을 메탄올 1.3 L 중의 e) 단계 생성물 42.6 g의 얼음 냉각 용액에 첨가했다. 1 시간 동안 교반시킨 후, 용액을 물 2 L에 붓고 디에틸 에테르 (2 x 1 L)로 추출했다. 합한 추출물을 건조, 농축시켰다. 정제 (SiO2; 용출액, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 1:1)하여 소제목의 화합물을 36.1 g 얻었다.
MS (APCI) 419, 417 (M+H+), 417 (100 %)
g) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
이소아밀 니트리트 24.9 ml를 아세토니트릴 80 ml 중의 f) 단계 생성물 36.0 g 용액에 첨가하고 용액을 1 시간 동안 70 ℃에서 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고 정제 (SiO2; 용출액, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 4:1)하여 소제목의 화합물 33.6 g을 얻었다.
MS (EI) 401, 399 (M+H+), 43 (100 %).
h) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
1,4-디옥산 500 ml 중의 g) 단계 생성물 16.75 g 및 n-부틸아민 30 ml를 1 시간 동안 환류시키면서 가열했다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 정제 (SiO2;, 용출액, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 4:1)하여 소제목의 화합물 17.8 g을 얻었다.
MS (APCI) 437 (M+H+, 100 %).
i) [3aR-(3aα,4α(E),6α,6aα)]-3-[6-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-2-프로펜산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
DMSO 25 ml 중의 h) 단계 생성물 0.5 g, 피리딘 0.093 ml 및 트리플루오로아세트산 0.048 ml의 교반된 용액을 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 0.72 g으로 처리하고 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. (t-부톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란 0.69 g을 첨가하고 18 시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시키고, 옥살산 0.51 g을 첨가했다. 30 분 후 혼합물을 여과시키고, 여액을 중탄산나트륨 포화용액 100 ml로 세척하고 건조, 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 헥산:에틸 아세테이트 5:1)하여 소제목의 화합물 0.55 g을 얻었다.
MS (FAB): 533 (M+H+, 100 %)
j) [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로펜산, 나트륨 염
50 % 트리플루오로아세트산 수용액 100 ml 중의 i) 단계 생성물 0.8 g의 용액을 5 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 생성물을 에틸 아세테이트 30 ml로부터 재결정화했다. 유리 산을 메탄올:물 (2:3, 30 ml)로 넣고 Dowex 50x100 이온 교환 수지 (나트륨 형태)로 도포하고 물로 용출시켰다. 동결 건조하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.43 g)로 얻었다.
NMR δH(d6-DMSO): 6.59 (1H, dd), 5.89 (1H, d), 4.94 (1H, m), 4.45 (1H, t), 4.12 (1H, t), 3.45 (2H, m), 2.83 (3H, m), 2.47 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.5 (4H, m), 1.20 (2H, m), 0.82 (3H, t), 0.71 (3H, t).
<실시예 2>
[1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로페노일]-L-아스파르트산, 이나트륨 염
a) [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로페노일]-L-아스파르트산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르
L-아스파르트산 디-t-부틸-에스테르 히드로클로라이드 0.46 g 및 트리에틸 아민 0.23 ml를 DMF 25 ml 중의 실시예 1의 화합물 0.6 g 용액에 첨가했다. 1-히드록시벤조트리아졸 0.22 g을 첨가하고 용액을 얼음조에서 냉각시킨 후, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 0.34 g을 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 3 일 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 클로로포름:메탄올 40:1)로 소제목의 화합물 0.63 g을 얻었다.
MS(FAB): 664 (M+H+), 57 (100 %)
b) [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로페노일]-L-아스파르트산, 이나트륨 염
트리플루오로아세트산 30 ml가 함유된 디클로로메탄 30 ml 중의 a) 단계 생성물 0.60 g의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축시키고 잔류물을 정제 (HPLC Nova-Pak (등록상표) C18 컬럼, 0.1 % 암모늄 아세테이트 수용액:메탄올 50:50 내지 0:100로 15 분에 걸쳐 용출)하여 표제 염을 무색 고체 (0.19 g)로 얻었다.
NMR δH(d6-DMSO): 6.74 (1H, dd), 6.12 (1H, d), 5.07 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.05 (1H, t), 3.95 (2H, m), 3.12 (2H, t), 2.85 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.0 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.0 (3H, t), 0.98 (3H, t).
<실시예 3>
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜탄프로판산, 나트륨 염
a) [1S-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로펜산, 에틸 에스테르
DMSO 25 ml 중의 실시예 1h)의 생성물 0.6 g, 피리딘 0.112 ml 및 트리플루오로아세트산 0.058 ml의 교반된 용액을 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 0.87 g으로 처리하고 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 0.90 g을 첨가하고 18 시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 에틸 아세테이트 100 ml으로 희석시키고, 옥살산 0.51 g을 첨가했다. 30 분 후 혼합물을 여과시키고, 여액을 중탄산나트륨 포화용액 100 ml으로 세척하고 건조, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 50 ml/트리플루오로아세트산 50 ml에 넣고 밤새 교반시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 1:1)하여 소제목의 화합물 0.36 g을 얻었다.
MS (FAB): 465 (M+H+, 100 %)
b) [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜탄프로판산, 에틸 에스테르
2,4,6-트리이소프로필벤젠술포노히드라지드 0.50 g을 건조 THF 175 ml 중의 a) 단계 생성물 0.35 g 용액에 첨가하여 생성된 용액을 3 시간 동안 70 ℃에서 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 소제목의 화합물 0.16 g을 얻었다.
MS (EI): 466 (M+), 43 (100 %).
c) [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜탄프로판산, 나트륨 염
수산화리튬 일수화물 14 mg을 THF (10 ml)/물 (10 ml) 중의 b) 단계 생성물 0.16 g 용액에 첨가했다. 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반시킨 후 진공 상태에서 용매를 제거했다. 정제 (HPLC Nova-Pak (등록상표) C18 컬럼, 0.1 % 암모늄 아세테이트 수용액:메탄올 50:50 내지 0:100로 15 분에 걸쳐 용출)하여 표제 산을 얻고 이를 메탄올 2 ml에 넣고 1 N 수산화나트륨 용액 0.28 ml를 첨가했다. 용액을 농축시켜 표제 염 0.13 g을 얻었다.
MS (ESI): 439 (M-Na+H+, 100 %).
NMR δH(D2O) 5.07 (1H, m), 4.65 (1H, t), 4.08 (1H, t), 3.49 (2H, t), 3.05 (2H, m), 2.62 (1H, m), 2.36 (2H, m), 2.17 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.40 (2H, m), 1.00 (3H, t), 0.97 (3H, t).
<실시예 4>
[1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(부틸아미노)-5-(펜틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로펜산, 나트륨 염
a) 2-(펜틸티오)-4,6-(1H,5H)-피리미딘디온
2 N 수산화나트륨 용액 100 ml 중의 4,6-디히드록시-2-메르캅토피리미딘 (14.4 g) 용액에 에탄올 25 ml 중의 요오드화펜틸 15.6 ml을 첨가하여 생성된 반응 혼합물을 4 일 동안 실온에서 교반시켰다. 에탄올을 감압 상태에서 제거하고 N,N-디메틸포름아미드 80 ml 및 요오드화펜틸 1.56 ml을 첨가한 후, 반응 혼합물을 추가로 16 시간 동안 교반시켰다. 용액을 2 N HCl 용액을 첨가하여 산성화하고 수층을 가만히 따라냈다. 남아있는 검을 메탄올에 용해시키고, 증발시켜 건조한 후 톨루엔 (x2)으로 공비화했다. 고체를 에테르와 함께 빻고 여과 및 건조하여 소제목의 화합물을 백색 고체 (11.9 g)로 얻었다.
MS (EI): 214 (M+), 144 (100 %)
b) 6-히드록시-5-니트로-2-(펜틸티오)-4(1H)-피리미디논
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1b)의 방법에 따라 제조했다.
MS (EI): 259 (M+), 43 (100 %)
c) 4,6-디클로로-5-니트로-2-(펜틸티오)-피리미딘
b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1c)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 295, 297, 299 (M+H+), 41 (100 %).
d) [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[6-클로로-5-니트로-2-(펜틸티오)-피리미딘-4-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4,7-메타노-1,3-디옥솔로[4,5-c]피리딘-6-(3aH)-온
c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1d)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 445, 443 (M+H+), 443 (100 %).
e) [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[5-아미노-6-클로로-2-(펜틸티오)-피리미딘-4-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4,7-메타노-1,3-디옥솔로[4,5-c]피리딘-6(3aH)-온
d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1e)의 방법에 따라 제조했다.
MS (EI): 414, 412 (M+), 412 (100 %).
f) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[5-아미노-6-클로로-2-(펜틸티오)-4-피리미딘일아미노]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1f)의 방법에 따라 제조했다.
MS (EI): 418, 416 (M+), 327 (100 %).
g) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-클로로-5-(펜틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
f) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1g)의 방법에 따라 제조했다.
MS (APCI): 430, 428 (M+H+), 328 (100 %).
h) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(부틸아미노)-5-(펜틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
g) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1h)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 465 (M+H+, 100 %).
i) [3aR-(3aα,4α(E),6α,6aα)]-3-[6-[7-(부틸아미노)-5-(펜틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-2-프로펜산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
h) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1i)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 561 (M+H+), 505 (100 %).
j) [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(부틸아미노)-5-(펜틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로펜산, 나트륨 염
i) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1j)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 487 (M+Na+H+), 465 (100 %).
NMR δH(d6-DMSO) 9.00 (1H, t), 6.43 (1H, dd), 5.70 (1H, d), 4.97 (1H, q,), 4.32 (1H, t), 3.87 (1H, t), 3.50-3.47 (2H, m), 3.12-3.04 (2H, m), 2.68 (1H, m), 2.38-2.34 (1H, m), 1.93-1.89 (1H, m), 1.64 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.37-1.30 (6H, m), 0.91 (3H, t), 0.87 (3H, t).
<실시예 5>
하기의 화합물을 실시예 4의 방법에 따라서 제조했다.
[1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(에틸아미노)-5-(펜틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로펜산, 나트륨 염
a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(에틸아미노)-5-(펜틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
MS (FAB): 437 (M+H+, 100 %).
b) [3aR-(3aα,4α(E),6α,6aα)]-3-[6-[7-(에틸아미노)-5-(펜틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-2-프로펜산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
MS (FAB): 533 (M+H+), 477 (100 %).
c) [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(에틸아미노)-5-(펜틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로펜산, 나트륨 염
MS (FAB): 459 (M+Na+H+), 437 (100 %).
NMR δH(d6-DMSO) 8.99 (1H, t), 6.55 (1H, dd), 5.76 (1H, d), 4.98 (1H, q), 4.32 (1H, t), 3.90 (1H, t), 3.81-3.50 (2H, m), 3.16-3.08 (2H, m), 2.74-2.70 (1H, m), 2.46-2.37 (1H, m), 1.98-1.89 (1H, m), 1.71-1.67 (2H, m), 1.37-1.24 (4H, m), 1.19 (3H, t), 0.86 (3H, t).
<실시예 6>
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(펜틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜탄프로판산, 나트륨 염
실시예 4의 생성물을 사용하여 실시예 3b)의 방법에 따라 제조했다.
MS (APCI): 467 (M+H+), 295 (100 %).
NMR δH(d6-DMSO) 8.97 (1H, t), 4.93-4.86 (1H, m), 4.32 (1H, t), 3.88 (1H, t), 3.49-3.45 (2H, m), 3.07-3.05 (2H, m), 2.28-2.08 (1H, m), 2.01-1.92 (3H, m), 1.74-1.55 (7H, m), 1.37-1.33 (6H, m), 0.90 (3H, t), 0.86 (3H, t).
<실시예 7>
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(에틸아미노)-5-(펜틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜탄프로판산, 나트륨 염
실시예 5의 생성물을 사용하여 실시예 3b)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 461 (M+Na+H+), 154 (100 %).
NMR δH(d6-DMSO) 8.96 (1H, t), 4.91 (1H, q), 4.33 (1H, t), 3.75 (1H, t), 3.51 (2H, m), 3.08-3.06 (2H, m), 2.30-2.24 (1H, m), 2.06-1.93 (3H, m), 1.75-1.55 (5H, m), 1.37-1.09 (4H, m), 1.15 (3H, t), 0.87 (3H, t)
<실시예 8>
[1R-(1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-1,2-시클로펜탄디올
a) [3aR-(3aα,4α(E),6α,6aα)]-3-[6-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸-테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4일]-2-프로페노니트릴
실시예 1h의 생성물과 (트리페닐포스포라닐디엔)아세토니트릴을 사용하여 실시예 1i)의 방법에 따라 제조했다.
MS (EI): 457 (M+), 414 (100 %).
b) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-3-[6-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸-테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-프로판니트릴
탄소 상의 10 % 팔라듐 0.37 g이 함유된 에탄올 300 ml 중의 a) 단계 생성물 0.75 g을 48 시간 동안 수소 4 기압하에서 교반시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 농축시켜 소제목의 화합물 0.34 g을 얻었다.
MS (FAB): 460 (M+H+, 100 %).
c) [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-N-부틸-5-(프로필티오)-3-[6-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
톨루엔 중의 b) 단계 생성물 0.40 g 및 트리부틸주석 아지드 0.70 g을 48 시간 동안 환류시킨 후 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 디클로로메탄:메탄올 95:5)로 정제하여 소제목의 화합물 0.19 g을 얻었다.
MS (FAB): 503 (M+H+, 100 %).
d) [1R-(1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-1,2-시클로펜탄디올
c) 단계 생성물을 사용하여 실시예 1j)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 463 (M+H+, 100 %).
NMR δH(d6-DMSO) 8.64 (1H, t), 5.11 (1H, m), 4.96 (1H, m), 4.85 (1H, m), 4.38 (1H, m), 3.83 (1H, m), 3.50 (2H, m), 3.07 (2H, m), 2.97 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.00 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.35 (2H, m), 0.97 (3H, m), 0.91 (3H, t).
<실시예 9>
[1R-(1α,2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]프로파노일]-L-아스파르트산
a) [1R-(1α,2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]프로파노일]-L-아스파르트산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르
N,N-디이소프로필에틸아민 0.35 ml를 DMF 20 ml 중의 L-아스파르트산 디-t-부틸 에스테르, 히드로클로라이드 0.28 g, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.44 g) 및 실시예 3의 생성물 0.44 g의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 에틸 아세테이트)로 소제목의 화합물 0.49 g을 얻었다.
MS (APCI): 666 (M+H+, 100 %)
b) [1R-(1α,2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]프로파노일]-L-아스파르트산
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2b)의 방법에 따라 제조했다.
NMR δH(d6-DMSO) 9.03 (1H, brs), 7.79 (1H, d), 4.92 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.19 (1H, t), 3.75 (2H, m), 3.49 (2H, t), 3.08 (2H, m), 2.43 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.18 (3H, m), 1.91 (1H, m), 1.73 (3H, m), 1.58 (2H, m), 1.34 (2H, m), 1.00 (3H, t), 0.98 (3H, t)
<실시예 10>
[1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-N-3-[4-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로페노일]-L-아스파르트산
a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
수소화붕소나트륨 1.16 g을 메탄올 200 ml 중의 le) 단계의 생성물 5.90 g의 얼음 냉각 용액에 첨가했다. 1 시간 동안 교반시킨 후, 용액을 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 디에틸 에테르)로 정제했다. 생성된 중간체를 아세토니트릴 300 ml에 넣고 이소아밀 니트리트 2.8 ml를 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 60 ℃에서 교반시킨 후, 농축시키고 잔류물을 1,4-디옥산 300 ml에 넣었다. 헥실아민 20 ml를 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 정제 (SiO2; 용출액, 디에틸 에테르)하여 소제목의 화합물을 4.69 g 얻었다.
MS (APCI): 465 (M+H+, 100 %).
b) [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로펜산
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1i)의 방법 및 실시예 1j)의 방법을 차례로 수행하여 제조했다.
NMR δH (D2O) 9.03 (1H, t), 6.96 (1H, dd), 5.89 (1H, d), 5.31 (1H, s), 5.10 (1H, s), 5.00 (1H, m), 4.29 (1H, t), 4.02 (1H, t), 3.49 (2H, m), 3.01 (2H, m), 2.83 (2H, m), 2.49 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.29 (6H, m), 0.98 (3H, t), 0.86 (3H, t).
c) [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로페노일]-L-아스파르트산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르
b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 9a)의 방법에 따라 제조했다.
MS (APCI): 692 (M+H+, 100 %).
d) [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-N-3-[4-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로페노일]-L-아스파르트산
c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2b)의 방법에 따라 제조했다.
NMR δH(d6-DMSO) 7.94 (1H, d), 7.23-7.11 (1H, s), 6.75 (1H, dd), 6.17 (1H, d), 5.19 (1H, s), 5.08 (1H, s), 5.00 (1H, m), 4.31 (2H, m), 3.96 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.07 (2H, m), 2.81 (1H, m), 2.49-2.31 (3H, m), 2.01 (1H, m), 1.67 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.31 (6H, m), 0.96 (3H, t), 0.85 (3H, t).
<실시예 11>
하기의 화합물을 실시예 4의 방법에 따라서 제조했다.
a) [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(3,3-디메틸부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로펜산
i) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(3,3-디메틸부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
MS (APCI): 465 (M+H+, 100 %).
ii) [3aR-(3aα,4α(E),6α,6aα)]-3-[6-[7-(3,3-디메틸부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-2-프로펜산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
MS (APCI): 561 (M+H+, 100 %).
iii) [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(3,3-디메틸부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로펜산
NMR δH(d6-DMSO) 8.59 (1H, t), 6.84 (1H, dd), 5.84 (1H, d), 5.03-4.96 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.52 (2H, m), 3.07 (2H, m), 2.81 (1H, m), 2.43 (1H, m), 1.97 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.55 (2H, m), 0.99 (3H, t), 0.95 (9H, s).
b) [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(2-메톡시)에틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로펜산
i) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(2-메톡시)에틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
MS (FAB): 439 (M+H+, 100 %).
ii) [3aR-(3aα,4α(E),6α,6aα)]-3-[6-[7-(2-메톡시)에틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-2-프로펜산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
MS (FAB): 535 (M+H+, 100 %).
iii) [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(2-메톡시)에틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로펜산
MS (FAB): 439 (M+H+, 100 %).
<실시예 12>
[1R-(1α,2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸프로파노일]-L-아스파르트산
a) [1R-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜탄프로판산
10b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 3b)의 방법에 따라 제조했다.
MS (APCI): 467 (M+H+, 100 %)
b) [1R-(1α,2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸프로파노일]-L-아스파르트산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 9a)의 방법에 따라 제조했다.
MS (APCI): 694 (M+H+, 100 %)
c) [1R-(1α,2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸프로파노일]-L-아스파르트산
b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2b)의 방법에 따라 제조했다.
NMR δH(d6-DMSO) 8.90 (1H, br s), 7.61 (1H, d), 4.97 (1H, m), 4.36 (1H, t), 4.21 (1H, m), 3.47 (2H, m), 3.77 (1H, m), 3.07 (2H, t), 2.51 (2H, m), 2.28 (1H, m), 2.20 (2H, m), 1.93 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.62 (3H, m), 1.59 (3H, m), 1.33 (6H, m), 1.00 (3H, t), 0.88 (3H, t).
<실시예 13>
[1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-7-[2-(메틸티오)에틸아미노)]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로페노일]-L-아스파르트산, 모노암모늄 염
a) 2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-4,6-(1H,5H)-피리미딘디온
실시예 1a)의 방법에 따라 제조했다.
MS (APCI, 음이온화): 239 (M-H+), 143 (100 %).
b) 2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-6-히드록시-5-니트로-4(1H)-피리미디논
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1b)의 방법에 따라 제조했다.
MS (APCI, 음이온화): 284 (M-H+, 100 %).
c) 4,6-디클로로-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-5-니트로-피리미딘
b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1c)의 방법에 따라 제조했다.
MS δH(CDCl3) 3.30 (2H, m), 2.60 (2H, m).
d) [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[6-클로로-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-5-니트로-피리미딘-4-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4,7-메타노-1,3-디옥솔로[4,5-c]피리딘-6(3aH)-온
c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1d)의 방법에 따라 제조했다.
NMR δH(CDCl3) 4.77 (1H, s), 4.73 (1H, d), 4.56 (1H, d), 3.33 (2H, m), 3.05 (1H, s), 2.58 (2H, m), 2.33 (1H, d), 2.20 (1H, t), 1.53 (3H, s), 1.36 (3H, s)
e) [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[5-아미노-6-클로로-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]피리미딘-4-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4,7-메타노-1,3-디옥솔로[4,5-c]피리딘-6(3aH)-온
d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1e)의 방법에 따라 제조했다.
MS (APCI): 439 (M+H+, 100 %).
f) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[5-아미노-6-클로로-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-4-피리미딘일]아미노]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1f)의 방법에 따라 제조했다.
MS (APCI): 443 (M+H+, 100 %).
g) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-7-[2-(메틸티오)에틸아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-메탄올
f) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1g) 및 실시예 1h)의 방법을 차례로 수행하여 제조했다.
MS (APCI): 509 (M+H+, 100 %).
h) [3aR-(3aα,4α(E),6α,6aα)]-3-[6-[-5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-7-[2-(메틸티오)에틸아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-2-프로펜산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
g) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1i)의 방법에 따라 제조했다.
MS (APCI): 605 (M+H+), 549 (100 %).
i) [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-7-[2-(메틸티오)에틸아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로펜산
h) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1j)의 방법에 따라 제조했다.
MS (APCI): 509 (M+H+, 100 %).
j) [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-7-[2-(메틸티오)에틸아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로페노일]-L-아스파르트산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르
i) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 9a)의 방법에 따라 제조했다.
MS (APCI): 736 (M+H+), 624 (100 %).
k) [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-7-[2-(메틸티오)에틸아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로페노일]-L-아스파르트산, 모노암모늄 염
j) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2b)의 방법에 따라 제조했다.
MS (APCI): 736 (M+H+), 624 (100 %).
NMR δH(d6-DMSO) 7.90 (1H, d), 6.76-6.68 (1H, dd), 6.15 (1H, d), 4.99 (1H, m), 4.30 (2H, m), 3.71 (2H, t), 3.30 (2H, m), 2.74 (5H, m), 2.50 (1H, m), 2.42 (2H, m), 2.11 (3H, s), 1.98 (1H, m).
<실시예 14>
(E)-[1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산
a) 2,6-비스(프로필티오)-4,5-피리미딘디아민
요오드화 n-프로필 2.52 ml를 1 N 수산화칼륨 용액 26.4 ml 중의 4,5-디아미노-2,6-디메르캅토피리미딘 2.0 g의 교반된 용액에 첨가했다. 24 시간 동안 교반시킨 후, 고체를 여과하여 모아 핑크색 고체로 소제목의 화합물 2.2 g을 얻었다.
MS (EI): 258 (M+, 100 %)
b) 5,7-비스(프로필티오)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘
물 7 ml 중의 아질산나트륨 0.6 g의 용액을 아세트산:물 (1:1, 90 ml) 중의 a) 단계 생성물 2.0 g의 교반된 현탁액에 50 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 50 ℃에서 교반시키고 여과하여 고체를 모아 소제목의 화합물 1.71 g을 얻었다.
MS (EI): 269 (M+), 43 (100 %)
c) 5,7-비스(프로필티오)-3-(2,3,5-트리-O-벤조일-β-D-리보-푸라노실)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘
디클로로메탄 15 ml 중의 2,3,5-트리-O-벤조일-β-D-리보-푸라노오즈 2.02 g의 얼음 냉각 용액에 15 분 동안 브롬화수소 기체로 기포를 일으켰다. 반응액을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반시킨 후, 15 분 동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 (3 x 50 ml)으로 공비화했다. 수소화나트륨 (60 %, 0.19 g)을 아세토니트릴 29 ml 중의 b) 단계 생성물 1.08 g의 교반된 현탁액에 첨가했다. 실온에서 15 분 동안 교반시킨 후, 아세토니트릴 10 ml 중의 상기한 브로모 당을 첨가하고 24 시간 동안 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰고 유기 층을 건조 및 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 디클로로메탄:디에틸에테르, 39:1)로 5,7-비스(프로필티오)-3-(2,3,5-트리-O-벤조일-β-D-리보-푸라노실)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘 [MS (FAB):714 (M+H+), 105 (100 %)] 및 5,7-비스(프로필티오)-2-(2,3,5-트리-O-벤조일-β-D-리보-푸라노실)-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘 [MS (FAB): 714 (M+H+), 105 (100 %)]의 혼합물 1.9 g을 얻었다. 추가로 용출하여 5,7-비스(프로필티오)-1-(2,3,5-트리-O-벤조일-β-D-리보-푸라노실)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘을 무색 발포체로 0.46 g을 얻었다.
MS (FAB): 714 (M+H+), 105 (100 %).
d) N-부틸-5-(프로필티오)-3-(β-D-리보-푸라노실)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
n-부틸아민 7.37 g을 1,4-디옥산 100 ml, 물 30 ml 중의 c) 단계로부터 얻은 이성질체의 혼합물 9.0 g 용액에 첨가했다. 용액을 40 시간 동안 100 ℃에서 가열한 후 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 250 ml 중의 나트륨 메톡시드 0.1 M 용액에 넣고 반응 혼합물을 30 분 동안 환류시키면서 가열했다. 실온으로 냉각되자마자, 아세트산을 첨가하여 pH 7로 맞추고 용액을 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 클로로포름:이소프로필 알코올 85:15)를 실시하여 소제목의 화합물을 무색 유리로 2.0 g 얻었다.
MS (전기분무): 399 (M+H+, 100 %)
e) N-부틸-5-(프로필티오)-3-[2,3-O-(에톡시메틸렌)-β-D-리보-푸라노실)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
1,4-디옥산 5 ml 중의 d) 단계의 생성물 0.40 g 용액을 트리클로로아세트산 0.44 g과 트리에틸 오르토포르메이트 0.44 g으로 처리했다. 생성된 용액을 90 분 동안 50 ℃에서 가열했다. 냉각된 용액을 디클로로메탄 100 ml로 희석시키고 중탄산나트륨 포화용액 50 ml 및 물 50 ml으로 세척한 후 건조 및 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 헥산:에틸 아세테이트 2:1)를 실시하여 소제목의 화합물을 무색 고체로서 0.32 g 얻었다.
MS (FAB): 455 (M+H+), 267 (100 %)
f) (E)-1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산, 에틸 에스테르
DMSO 30 ml 중의 e) 단계 생성물 3.25 g, 피리딘 0.57 g 및 트리플루오로아세트산 0.41 g의 교반된 용액을 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 4.42 g으로 처리하고 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 카르브에톡시메틸렌트리페닐포스포란 3.98 g을 첨가하고 18 시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 에틸 아세테이트 400 ml으로 희석시키고, 옥살산 3.51 g을 첨가했다. 30 분 후 혼합물을 여과시키고, 여액을 중탄산나트륨 포화용액 200 ml로 세척하고 건조, 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 헥산:에틸 아세테이트 5:1)를 실시하여 중간체를 얻고 이를 80 % 아세트산 수용액 25 ml에 넣어 2 일 동안 36 ℃에서 가열했다. 용액을 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 헥산:에틸 아세테이트 2:1)로 정제하여 소제목의 화합물을 무색 고체로 1.84 g을 얻었다.
MS (FAB): 467 (M+H+), 267 (100 %)
g) (E)-1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산
f) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 3c)의 방법에 따라 제조했다.
NMR δH (d6-DMSO) 9.10 (1H, t), 6.82 (1H, dd), 6.15 (1H, d), 5.89 (1H, d), 4.76 (1H, t), 4.60 (1H, t), 4.39 (1H, t), 3.50 (2H, m), 3.08 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.34 (2H, m), 0.98 (3H, t), 0.91 (3H, t).
MS (FAB): 439 (M+H+), 267 (100 %)
<실시예 15>
(E)-N-[1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누로노일]-L-아스파르트산
a) (E)-N-[1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누로노일]-L-아스파르트산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르
실시예 14의 생성물을 사용하여 실시예 2a)의 방법에 따라 제조했다.
MS (전기분무): 666 (M+H+, 100 %)
b) (E)-N-[1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누로노일]-L-아스파르트산
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2b)의 방법에 따라 제조했다.
NMR δH(d6-DMSO): 12.57 (2H, brs), 9.09 (1H, t), 8.42 (1H, d), 6.70 (1H, dd), 6.13 (2H, m), 5.78 (1H, d), 5.60 (1H, d), 4.71 (1H, m), 4.56 (2H, m), 4.40 (1H, q), 3.50 (2H, q), 3.07 (2H, m), 2.63 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.35 (2H, m), 0.98 (3H, t), 0.91 (3H, t).
<실시예 16>
하기의 화합물을 실시예 14와 15의 방법으로 제조했다.
(E)-N-[1-[7-아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누로노일]-L-아스파르트산, 모노암모늄 염
a) 5-(프로필티오)-3-(β-D-리보-푸라노실)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
메탄올 1 L 중의 실시예 14c)로부터 얻은 이성질체의 혼합물 12.0 g의 용액을 0 ℃로 냉각시켰고 암모니아 기체로 포화시켰다. 용액을 실온에서 72 시간 동안 교반시킨 후 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 디클로로메탄:메탄올 14:1)로 소제목의 화합물을 무색 고체로 4.94 g을 얻었다.
MS (전기분무): 343 (M+H+, 100 %).
b) 5-(프로필티오)-3-[2,3-O-(에톡시메틸렌)-β-D-리보-푸라노실]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
MS (전기분무): 399 (M+H+, 100 %).
c) (E)-[1-[7-아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산, 에틸 에스테르
MS (전기분무): 411 (M+H+, 100 %).
d) (E)-[1-[7-아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산
MS (전기분무): 383 (M+H+, 100 %).
e) (E)-N-[1-[7-아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누로노일]-L-아스파르트산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르
MS (전기분무): 610 (M+H+, 100 %).
f) (E)-N-[1-[7-아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누로노일]-L-아스파르트산, 모노암모늄 염
NMR δH (d6-DMSO): 8.53 (1H, brs), 8.18 (1H, brs), 6.66 (1H, dd), 6.62 (1H, d), 6.15 (1H, d), 4.78 (1H, t), 4.54 (1H, t), 4.39 (1H, t), 4.25 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.53-2.25 (2H, m), 1.68 (2H, m), 0.97 (3H, t).
<실시예 17>
(E)-N-[1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵토푸라누로노일]-L-아스파르트산, 모노암모늄 염
a) (E)-[1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵토푸라누론산, 에틸 에스테르
14f) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 3b)의 방법에 따라 제조했다.
MS (전기분무): 469 (M+H+, 100 %).
b) (E)-[1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵토푸라누론산
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 3c)의 방법에 따라 제조했다.
MS (전기분무, 음이온화): 439 (M-H+, 100 %).
c) (E)-N-[1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵토푸라누로노일]-L-아스파르트산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르
b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2a)의 방법에 따라 제조했다.
MS (전기분무): 668 (M+H+, 100 %).
d) (E)-N-[1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵토푸라누로노일]-L-아스파르트산, 모노암모늄 염
c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2b)의 방법에 따라 제조했다.
NMR δH(d6-DMSO): 9.07 (1H, t), 7.69 (1H, d), 6.04 (1H, d), 5.50 (2H, brs), 4.76 (1H, t), 4.18 (2H, m), 3.91 (1H, m), 3.49 (2H, q), 3.08 (2H, t), 2.46-2.23 (2H, m), 2.18 (2H, t), 1.93 (1H, m), 1.70 (3H, m), 1.60 (2H, m), 1.34 (2H, m), 0.99 (3H, t), 0.91 (3H, t).
<실시예 18>
(E)-N-[1,5,6-트리데옥시-1-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누로노일]-L-아스파르트산, 모노암모늄 염
a) 3-(5-O-벤조일-β-D-리보-푸라노실)-N-헥실-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
n-헥실아민을 사용하여 실시예 14d)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 531 (M+H+), 295 (100 %)
b) 3-[5-O-벤조일-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-푸라노실)-N-헥실-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
2,2-디메톡시프로판 11.4 ml가 함유된 아세톤 120 ml 중의 a) 단계 생성물 4.93 g을 p-톨루엔술폰산 4.4 g으로 처리했다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고 트리에틸아민 3.25 ml로 염기화하고 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 시클로헥산:에탄올)로 소제목의 화합물 5.03 g을 얻었다.
MS (전기분무): 571 (M+H+, 100 %).
c)N-헥실-3-[2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-푸라노실)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
메탄올 중의 나트륨 메톡시드 0.1 M 용액 88 ml 중의 b) 단계 생성물 5.02 g의 용액을 30 분 동안 환류시키면서 가열했다. 아세트산 1 ml를 첨가하고 반응액을 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 디클로로메탄:아세토니트릴 95:5)로 소제목의 화합물 3.63 g을 얻었다.
MS (전기분무): 467 (M+H+, 100 %).
d) (E)-1,5,6-트리데옥시-1-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1i)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 563 (M+H+, 100 %).
e) (E)-1,5,6-트리데옥시-1-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산
d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1j)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 467 (M+H+), 295 (100 %).
f) (E)-N-[1,5,6-트리데옥시-1-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누로노일]-L-아스파르트산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르
e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 9a)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 694 (M+H+), 295 (100 %).
g) (E)-N-[1,5,6-트리데옥시-1-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누로노일]-L-아스파르트산, 모노암모늄 염
f) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2b)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 582 (M+H+), 295 (100 %).
NMR δH(d6-DMSO) 8.74 (1H, t), 8.00 (1H, m), 6.66 (1H, dd), 6.23 (1H, d), 6.15 (1H, m), 4.76 (1H, m), 4.55 (1H, t), 4.40 (1H, t), 4.27 (1H, t), 3.50 (2H, m), 3.07 (2H, m), 2.51 (2H, m), 1.68 (4H, m), 1.30 (6H, m), 0.98 (3H, m), 0.87 (3H, m).
<실시예 19>
(E)-1-[7-(N-부틸-N-메틸-아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산
a) N-부틸-N-메틸-5-(프로필티오)-3-(β-D-리보-푸라노실)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
N-메틸부틸아민을 사용하여 실시예 14d)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 413 (M+H+), 281 (100 %).
b) N-부틸-N-메틸-5-(프로필티오)-3-[2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-푸라노실]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 18b)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 453 (M+H+), 281 (100 %).
c) (E)-1-[7-(N-부틸-N-메틸-아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1i)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 549 (M+H+, 100 %).
d) (E)-1-[7-(N-부틸-N-메틸-아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산
c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1j)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 453 (M+H+, 100 %).
NMR δH(d6-DMSO) 6.51 (1H, dd), 6.12 (1H, d), 5.83 (1H, d), 4.71 (1H, t), 4.51 (1H, t), 4.31 (1H, m), 3.76 (2H, m), 3.71 (3h, s), 3.08 (2H, m), 1.69 (4H, m), 1.61 (2H, m), 1.34 (2H, m), 0.94 (6H, m).
<실시예 20>
(E)-N-[1-[7-(부틸아미노)-5-(메틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누로노일]-L-아스파르트산
a) 3-(2,3,5-트리-O-벤조일-β-D-리보-푸라노실)-5,7-비스(메틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(2,3,5-트리-O-벤조일-β-D-리보-푸라노실)-5,7-비스(메틸티오)-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘
문헌 (J.A. Montgomery, A.T. Shortnacy, G. Arnett, W.H. Shannon, J. Med. Chem., 1977, 20, 401)에 기재된 방법으로 제조된 5,7-비스(메틸티오)-1H-트리아졸로[4,5-d]피리미딘를 사용하여 실시예 14c의 방법에 따라서 제조했다. 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 99:1)로 소제목의 화합물 13.3 g을 얻었다.
MS (전기분무): 658 (M+H+, 100 %).
b)N-부틸-3-[2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-푸라노실]-5-(메틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
n-부틸아민 13.5 ml를 디옥산 (175 ml)/물 (25 ml) 중의 a) 단계에서 얻은 이성질체 혼합물 22.5 g의 용액에 첨가했다. 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (500 ml) 중의 나트륨 메톡시드 0.1 M 용액으로 넣고 30 분 동안 환류시키면서 가열했다. 실온으로 냉각되자마자, 용액을 농축시키고 잔류물을 DMF 80 ml에 넣었다. p-톨루엔술폰산 5.91 g 및 2,2-디메톡시프로판 50 ml를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 500 ml와 중탄산나트륨 포화용액 500 ml 사이에 분배하고 유기 상을 건조하고 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 헥산:에틸 아세테이트 7:3)로 소제목의 화합물을 무색 고체로서 3.67 g 얻었다.
MS (전기분무): 411 (M+H+, 100 %).
c) (E)-1-[7-(부틸아미노)-5-(메틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산, 에틸 에스테르
b) 단계 생성물 및 (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란을 사용하여 실시예 1i)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 479 (M+H+, 100 %).
d) (E)-1-[7-(부틸아미노)-5-(메틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산, 에틸 에스테르
c) 단계 생성물 1.4 g을 메탄올 75 ml 중의 HCl 2 M 용액에 넣고 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 300 ml에 넣고, 중탄산나트륨 포화용액 3 x 100 ml로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 디클로로메탄:메탄올 97:3)으로 소제목의 화합물을 무색 고체로 1.10 g 얻었다.
MS (FAB): 439 (M+H+), 239 (100 %).
e) (E)-1-[7-(부틸아미노)-5-(메틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산
d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 3c)의 방법에 따라서 제조했다.
MS (FAB): 411 (M+H+), 154 (100 %).
f) (E)-N-[1-[7-(부틸아미노)-5-(메틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누로노일]-L-아스파르트산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르
e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2a)의 방법에 따라서 제조했다.
MS (FAB): 638 (M+H+), 239 (100 %).
g) (E)-N-[1-[7-(부틸아미노)-5-(메틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누로노일]-L-아스파르트산
f) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2b)의 방법에 따라서 제조했다.
MS (FAB): 526 (M+H+), 239 (100 %).
<실시예 21>
(E)-1-[5-부틸-7-(부틸아미노)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산
a) 5-부틸-3,4-디히드로-3-[2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-푸라노실]-7H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온
나트륨 4.6 g을 에탄올 200 ml에 용해시킨 후, 5-아미노-1-[2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-푸라누로실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 [문헌 (G. Biagi 등, Farmaco, 1992, 47, 525)에 기재된 바대로 제조] 6.0 g을 첨가하고 혼합물을 환류시키면서 가열했다. 메틸 발레레이트 10.5 ml를 첨가하고 17 시간 동안 계속 환류시켰다. 혼합물을 Dowex 50x8-200 (H+형)를 사용하여 중화시켰고 여과한 후 여액을 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 헥산:에틸 아세테이트 7:3)로 소제목의 화합물을 무색 오일로 3.08 g 얻었다.
MS (FAB): 366 (M+H+).
b) 5-부틸-3,4-디히드로-3-[5-O-아세틸-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-푸라노실]-7H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온
트리에틸아민 0.42 g 및 아세틸 클로라이드 0.3 g을 디클로로메탄 50 ml 중의 a) 단계 생성물 1.41 g의 얼음 냉각 용액으로 연속적으로 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 5 ℃에서 교반시킨 후 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 디클로로메탄:메탄올 95:5)로 소제목의 화합물 1.2 g을 얻었다.
MS (EI): 408 (M+H+).
c) 5-부틸-7-클로로-3-[5-O-아세틸-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-푸라노실]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7
클로로포름 30 ml 중의 b) 단계 생성물 1.19 g 및 DMF 299 mg을 환류시키면서 가열하고 티오닐 클로라이드 3.47 g을 첨가하고 45 분 동안 계속 환류시켰다. 얼음조에서 냉각시킨 후, 혼합물을 서서히 교반된 중탄산나트륨 포화용액에 첨가했다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 200 ml)으로 추출하고 합한 유기물을 건조, 여과 및 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 헥산:에틸 아세테이트 5:1)로 소제목의 화합물 1.14 g 얻었다.
MS (EI): 427, 425 (M+H+).
d)N-5-디(부틸)-3-[2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-푸라노실]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
c) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 lh의 방법에 따라 제조했다.
MS (EI): 420 (M+H+).
e) (E)-1-[5-부틸-7-(부틸아미노)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1i)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 517 (M+H+, 100 %).
f) (E)-1-[5-부틸-7-(부틸아미노)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산
e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1j)의 방법에 따라 제조했다.
NMR δH(d6-DMSO): 8.87 (1H, t), 6.71 (1H, dd), 6.20 (1H, m), 5.89 (1H, d), 4.75 (1H, m), 4.56 (1H, t), 4.37 (1H, t), 3.54 (2H, q), 2.73 (2H, t), 1.74 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.35 (4H, m), 0.91 (6H, t).
<실시예 22>
(E)-1-[7-부틸-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산
a) 5-아미노-1-[5-O-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보푸라누로실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
DMF 200 ml 중의 5-아미노-1-[2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보푸라누로실]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 [문헌 (G. Biagi 등, Farmaco, 1992, 47, 525)에 기재된 바와 같이 제조됨] 10.0 g, 이미다졸 2.20 g 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 4.98 g의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축시키고 잔류물을 정제 (SiO2; 용출액, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 l:1)하여 소제목의 화합물 12.0 g을 얻었다.
MS (EI): 398 (M-CH3 +), 73 (100 %).
b) 3,6-디히드로-3-[5-O-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-푸라노실]-5-메르캅토-7H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온
DMF 100 ml 중의 a) 단계 생성물 26.0 g을 1 시간에 걸쳐 DMF 200 ml중의 수소화나트륨 (60 %, 2.52 g)의 교반된 현탁액에 첨가했다. 1,1-티오카르보닐디이미다졸 11.2 g을 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시키면서 가열한 후 농축시켰다. 잔류물을 물 1 L에 넣고 빙초산으로 산성화하고 여과하여 소제목의 화합물 14.1 g을 분리했다.
MS (FAB): 456 (M+H+), 69 (100 %).
c) 3-[5-O-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-푸라노실]-3,4-디히드로-5-(프로필티오)-7H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온
b) 단계 생성물 19.3 g을 DMF 200 ml 중의 수소화나트륨 (60 % 1.41 g)의 교반된 현탁액에 첨가했다. 15 분 후, 요오도프로판 3.55 ml를 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 물 1 L와 디클로로메탄 1 L 사이에 분배했다. 유기 층을 건조하고 농축시켜 소제목의 화합물 18 g을 얻었다.
MS (FAB): 498 (M+H+), 73 (100 %).
d) 3-[2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-푸라노실]-3,4-디히드로-5-(프로필티오)-7H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중의 1 M, 40.6 ml)를 THF 300 ml 중의 c) 단계 생성물 20.2 g의 교반 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축시키고 잔류물을 물 1 L와 에틸 아세테이트 1 L 사이에 분배했다. 유기 상을 건조 및 농축시켜 소제목의 화합물 14.1 g을 얻었다.
MS (전기분무): 382 (M-H+, 100 %).
e) 3-[5-O-아세틸-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-푸라노실]-3,4-디히드로-5-(프로필티오)-7H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온
d) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 21b)의 방법에 따라 제조했다.
MS (전기분무): 443 (M+H+, 100 %).
f) 3-[5-O-아세틸-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-푸라노실]-7-클로로-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘
e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 21c)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 444, 446 (M+H+).
g) 3-[5-O-아세틸-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-푸라노실]-7-부틸-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘
비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 40 mg 및 테트라부틸주석 0.81 ml를 1-메틸-2-피롤리디논 5 ml 중의 f) 단계 생성물 500 mg의 용액에 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 100 ℃에서 교반시킨 후, 72 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 물 100 ml와 에틸 아세테이트 200 ml 사이에 분배하고 유기 층을 염수 50 ml로 세척하고 건조 및 농축시킨다. 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 헥산:에틸 아세테이트 85:15)로 소제목의 화합물 230 mg를 얻었다.
MS (FAB): 466 (M+H+).
h) 7-부틸-3-[2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-푸라노실]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘
g) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 16a)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 424 (M+H+).
i) (E)-1-[7-부틸-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
h) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1i)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 520 (M+H+).
j) (E)-1-[7-부틸-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산
i) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2b)의 방법에 따라 제조했다.
NMR δH(CDCl3): 7.00 (1H, d), 6.52 (1H, s), 6.01 (1H, d), 5.30 (2H, br s), 4.94 (1H, s), 4.56 (1H, t), 4.76-4.81 (2H, d), 3.12 (4H, brs), 1.80 (2H, q), 1.70 (2H, q), 1.37 (2H, q), 0.99 (3H, t), 0.89 (3H, t).
<실시예 23>
(E)-N-[1-[5,7-디(부틸아미노)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵토푸라누로노일]-L-아스파르트산, 모노암모늄 염
a) (E)-N-[1-[7-부틸아미노-5-(메틸술포닐)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵토푸라누로노일]-L-아스파르트산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르
에탄올 1 ml 중의 3-클로로퍼옥시벤조산 (50 %, 0.12 g)을 1 시간에 걸쳐 에탄올 2 ml 중의 실시예 17c)의 생성물 0.1 g의 교반 용액에 첨가했다. 실온에서 16 시간 교반시킨 다음, 용액을 디클로로메탄 50 ml로 희석시킨 후, 나트륨 메타비술파이트 수용액 30 ml 및 탄산나트륨 수용액 (2 x 20 ml)으로 세척했다. 유기 층을 건조 및 농축시켜 소제목의 화합물 90 mg을 얻었다.
MS (FAB): 700 (M+H+), 299 (100 %).
b) (E)-N-[1-[5,7-디(부틸아미노)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵토푸라누로노일]-L-아스파르트산, 비스(1,1-디메틸에틸)에스테르
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 lh)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 665 (M+H+, 100 %).
c) (E)-N-[1-[5,7-디(부틸아미노)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵토푸라누로노일]-L-아스파르트산, 모노암모늄 염
b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 2b)의 방법에 따라 제조했다.
MS (전기분무): 553 (M+H+, 100 %).
<실시예 24>
(Z)-1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산
a) N-부틸-5-(프로필티오)-3-[2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-푸라노실]-3H-1,2,3-트리아졸[4,5-d]피리미딘-7-아민
14e) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 18b)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 439 (M+H+), 267 (100 %).
b) (Z)-1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 li)의 방법에 따라 제조하고 소제목의 화합물을 소량의 생성물로 단리했다.
MS (FAB): 535 (M+H+, 100 %).
c) (Z)-1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산
b) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 lj)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 439 (M+H+), 267 (100 %).
NMR δH(d6-DMSO) 8.76 (1H, t), 6.22 (1H, m), 6.14 (1H, m), 5.85 (1H, d), 5.48 (1H, m), 4.84 (1H, t), 4.25 (1H, m), 3.50 (2H, m), 3.09 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.35 (2H, m), 0.99 (3H, t), 0.91 (3H, t).
<실시예 25>
N-부틸-5-(프로필티오)-3-[5,6-디데옥시-6-(1H-테트라졸-5-일)-β-D-리보-헥소푸라노실]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
a) (E)-1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누로노니트릴
24a) 단계의 생성물 및 (트리페닐포스포라닐리덴)아세토니트릴을 사용하여 실시예 li)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB): 460 (M+H+, 100 %).
b) (E)-1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-헵토푸라누로노니트릴
a) 단계의 생성물을 사용하여 실시예 8b)의 방법에 따라 제조했다.
MS (APCI): 462 (M+H+, 100 %).
c)N-부틸-5-(프로필티오)-3-[5,6-디데옥시-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-6-(1H-테트라졸-5-일)-β-D-리보-헥소푸라노실]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
아지도트리메틸실란 0.30 g 및 디부틸주석 옥시드 32 mg을 톨루엔 6 ml 중의 b) 단계 생성물 0.60 g의 용액에 첨가하여 생성된 용액을 72 시간 동안 환류시키면서 가열했다. 실온으로 냉각되자마자 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 에틸 아세테이트:이소헥산:아세트산 100:100:1)로 정제하여 소제목의 화합물 0.26 g을 얻었다.
MS (FAB): 505 (M+H+), 267 (100 %).
d)N-부틸-5-(프로필티오)-3-[5,6-디데옥시-6-(1H-테트라졸-5-일)-β-D-리보-헥소푸라노실]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
c) 단계 생성물을 사용하여 실시예 lj)의 방법에 따라 제조했다. 조생성물을 에틸 아세테이트와 함께 분쇄하여 표제 화합물 0.13 g을 얻었다.
MS (FAB): 465 (M+H+), 267 (100 %).
NMR δH(d6-DMSO) 9.08 (1H, t), 6.08 (1H, d), 5.65 (1H, d), 5.35 (1H, m), 4.76 (1H, t), 4.30 (1H, t), 3.98 (1H, m), 3.50 (2H, m), 3.06 (2H, m), 2.92 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.63 (4H, m), 1.34 (2H, m), 0.97 (3H, t), 0.91 (3H, t).
<실시예 26>
1,5,6-트리데옥시-1-[5,7-비스(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-β-D-리보-헵토푸라누론산, 나트륨 염
a) (E)-1,2,3-트리-O-아세틸-5,6-디데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산, 에틸 에스테르
(E)-메틸-5,6-디데옥시-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-헵트-5-에노푸라노시듀론산, 에틸 에스테르 [문헌 (A.J. Cooper, R.G. Salomon, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3813)에 기재된 바와 같이 제조함]를 아세트산 256 ml 및 물 64 ml의 혼합물에서 16 시간 동안 80 ℃로 가열한 후 실온에서 48 시간 동안 두었다. 증발시켜 잔류물을 얻고 이를 피리딘 160 ml에 넣고, 아세트산 무수물 19.8 ml로 처리했다. 24 시간 후에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 500 ml로 희석했고 묽은 HCl로 세척했다. 건조 및 증발시켜 오일을 얻고 이를 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 이소헥산:에틸 아세테이트 5:1)로 정제하여 소제목의 화합물 5.34 g을 얻었다.
MS (FAB+RbI): 431, 429 (M+Rb+), 285 (100 %).
b) 1,2,3-트리-O-아세틸-5,6-디데옥시-β-D-리보-헵토푸라누론산, 에틸 에스테르
a) 단계 생성물을 사용하여 실시예 8b)의 방법에 따라 제조했다.
MS (FAB+RbI): 433, 431 (M+Rb+), 185 (100 %).
c) 2,3-디-O-아세틸-1,5,6-트리데옥시-1-[5,7-비스(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-β-D-리보-헵토푸라누론산, 에틸 에스테르 및 2,3-디-O-아세틸-1,5,6-트리데옥시-1-[5,7-비스(프로필티오)-2H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-β-D-리보-헵토푸라누론산, 에틸 에스테르
b) 단계 생성물 1.00 g과 14b) 단계의 생성물 0.78 g을 p-톨루엔술폰산 12 mg과 혼합하고 수류 펌프 진공하에서 완전히 교반시켰다. 혼합물을 140 ℃의 오일조로 넣었다. 10 분 동안 계속 가열한 후 플라스크를 냉각시키고 반응 혼합물을 클로로포름에 넣었다. 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하고, 건조, 증발시키고, 크로마토그래피 (SiO2; 용출액, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 15:1)로 소제목의 화합물 5.34 g을 분리할 수 없는 혼합물로 얻었다.
d) 1,5,6-트리데옥시-1-[5,7-비스(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-β-D-리보-헵토푸라누론산, 나트륨 염
c) 단계 생성물을 사용하여 실시예 3c)의 방법에 따라 제조했다. 조생성물을
MS (FAB+RbI): 433, 431 (M+Rb+).
제약 조성물
본 발명의 신규 화합물은 비경구, 정맥내, 흡입, 경구로 투여될 수 있다. 투여의 바람직한 경로는 정맥내 주입이다.
용량은 투여 경로, 질병의 심각성, 환자의 나이 및 체중 및 개별 환자에게 최적인 개인 양생법 및 용량 수준을 결정할 때 주치의가 일반적으로 고려하는 다른 요인에 달려있다.
사용될 수 있는 제약 조성물과 적당한 보조제, 희석제 또는 담체의 예는
정맥내 주사 또는 주입 - 정제된 물 또는 염수 용액;
흡입 조성물 - 거친 락토오즈
정제, 캡슐 및 당의정 - 미세결정 셀룰로오즈, 인산칼슘, 규조토, 락토오즈, 텍스트로오즈 또는 만니톨과 같은 당, 활석, 스테아르산, 녹말, 중탄산나트륨 및(또는) 겔라틴;
좌약 - 천연 또는 경화 오일 또는 왁스 등이 있다.
본 발명에 따른 화합물이 수용액으로 예를 들면 주입액으로 사용될 경우, 다른 부형제를 혼입할 필요가 있을 수 있다. 특히, 킬레이트제 또는 부골제, 산화방지제, 긴장도 조절제, pH 조절제 및 완충제가 언급될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 함유된 용제를 필요하다면, 예를 들어 동결 건조 또는 분무 건조로 증발시켜 사용전에 재용제화될 수 있는 고체 조성물을 얻는다. 조성물에는 또한 적당한 보전제, 안정제, 습윤제, 가용제 예를 들면 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 수용성 셀룰로오즈 중합체 또는 프로필렌 글리콜과 같은 수용성 글리콜, 감미료, 착색제 및 향료가 함유될 수 있다. 적당하다면 화합물은 점진적 감소형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 혈소판 응집 장애 치료용 의약 제조에 있어서, 화학식 I에 따른 화합물 또는 제약적으로 허용되는 그의 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 화학식 I에 따른 화합물의 유효량을 혈소판 응집과 관련된 임의의 장애를 앓는 환자에게 투여하는 혈소판 응집 관련 장애의 치료 방법이 제공된다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염으로는 알칼리 금속 염, 예를 들면 나트륨 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들면 칼슘 및 마그네슘 염; 3족 원소의 염, 예를 들면 알루미늄 염; 및 암모늄 염 등이 있다. 적당한 유기 염기를 가진 염으로는 예를 들면 히드록시아민이 있는 염; 저급 알킬아민, 예를 들면 메틸아민 또는 에틸아민이 있는 염; 치환된 저급 알킬아민이 있는 염, 예를 들면 히드록시 치환된 알킬아민이 있는 염; 모노시클릭 질소 헤테로시클릭 화합물이 있는 염, 예를 들면 피페리딘 또는 모르폴린이 있는 염; 및 아미노산이 있는 염, 예를 들면 아르기닌, 리신 등 또는 그의 N-알킬 유도체의 염; 또는 아미노당, 예를 들면 N-메틸-D-글루카민 또는 글루코사민이 있는 염 등이 있다. 상기한 염은 본 발명에 따라 사용할 수 있는 염의 예에 불과하며, 어떤 식으로는 그 목록으로 제한되는 것으로 생각되어서는 안된다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염 및 암모늄 염이고, 더욱 바람직하게는 나트륨 염 및 모노암모늄 염이다.
생물학적 평가
혈소판 응집의 억제제로 기능하는 본 발명의 화합물의 성능을 P2T-수용체 길항제에 작용하는 이들의 능력으로부터 다음의 스크링에서 예시한 바와 같이 결정했다.
세척된 사람의 혈소판에서 P 2T -수용체 작용물질 (agonist)/길항제 활성의 정량
항응고제로 각각 3.2 % 삼나트륨 시트레이트 4 ml가 함유된 3 개의 튜브에 사람의 정맥 혈액 100 ml를 동일하게 나누었다. 튜브를 15 분 동안 240 G로 원심분리하여 혈소판이 풍부한 혈장 (PRP)을 얻고 여기에 300 ng/ml 프로스타시클린을 첨가하여 세척 순서에서 혈소판을 안정화시켰다. 10 분 동안 125 G로 원심분리하여 적혈구가 없는 PRP를 얻은 후, 추가로 15 분 동안 640 G에서 원심분리했다. 상층액을 폐기하고 혈소판 펠렛을 개질된 칼슘이 없는 타이로드 (Tyrode) 용액 10 ml CFT (성분: NaCl 137 mM, NaHCO311.9 mM, NaH2PO40.4 mM, KCl 2.7 mM, MgCl21.1 mM, 덱스트로오즈 5.6 mM)에 현탁시키고 95 % O2/5 % CO2를 공급하고 37 ℃로 유지했다. 추가로 300 ng/ml PGI2를 첨가한 후, 모은 현탁액을 15 분 동안 1회 이상 640G에서 원심분리했다. 상층액을 폐기하고 혈소판을 10 ml CFT에 먼저 현탁시킨 후 최종 혈소판 수를 2 x 105/ml로 맞추기 위해 CFT를 첨가했다. 이 최종 현탁액을 공기가 들어가지 않도록 3 ℃에서 60 ml 주사기에 저장했다. 일반 기능의 PGI2-억제로부터 회수하기 위해, 혈소판을 최종 재현탁 후 2 시간에 이르자마자 응집 연구에 사용했다.
모든 연구에서, 혈소판 현탁액 3 ml를 CaCl2용액 함유 (50 mM 용액 60 ㎕, 최종 농도 1 mM) 튜브에 첨가했다. 사람의 피브리노겐 (Sigma, F 4883) 및 8-술포페닐테오필린 (8-SPT, 화합물의 모든 P1작용물질 활성을 차단)을 첨가하여 각각 최종 농도 0.2 mg/ml (염수 내의 응고가능한 단백질의 10 mg/ml 용액) 및 300 nM (6 % 글루코오스 내의 15 mM 용액 10 ㎕)를 얻었다. 적당한 혈소판 또는 완충액은 96 웰 플레이트의 개별 웰에 150 ㎕를 첨가했다. 모든 측정은 각 공여자의 혈소판에 대해 3 회 수행했다.
프로토콜
a) 작용물질/길항제의 성능 평가
96 웰 플레이트에서 응집 반응은 플레이트 판독기로 660 nm에서 흡광도의 변화를 사용하여 측정했다.
플레이트의 각 웰의 흡광도를 660 nm에서 측정하고 기준선 도면을 완성했다. 시험 화합물의 염수 또는 적당한 용액을 10 ㎕ 부피의 각 웰에 첨가하여 최종 농도 0, 0.01, 0.1, 1, 10 또는 100 mM를 얻었다. 그 다음 플레이트를 5 분 동안 궤도 진탕기에서 10으로 맞추어 진탕시키고 660 nm에서 흡광도를 기록했다. 이 지점에서 응집은 시험 화합물인 작용물질 활성을 나타냈다. 염수 또는 ADP (30 mM; 450 mM 10 ㎕)를 각 웰에 첨가하고 추가로 5 분 동안 진탕한 플레이트에 대해 다시 660 nm에서 흡광도를 기록했다.
작용물질 성능을 비교용 ADP 반응의 % 억제율로 평가했다. 본 발명의 화합물은 상기한 바와 같이 테스트되는 응집방지 활성을 보여준다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염 및 프로드럭.
    <화학식 I>
    식 중, B는 O 또는 CH2이고,
    X는 NR1R2, SR1및 C1-C7알킬 중에서 선택된 것이고,
    Y는 SR1, NR1R2와 C1-C7알킬 중에서 선택된 것이고,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 알킬쇄 상에 또는 그 내에 하나 이상의 O, S, N 또는 할로겐 중에서 하나 이상에 의해 임의로 치환된 C1-C7알킬 중에서 선택된 것이고,
    R3및 R4는 둘다 H이거나 또는 R3및 R4는 함께 결합을 형성하고;
    A는 COOH, C(O)NH(CH2)pCOOH, C(O)N[(CH2)qCOOH]2, C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH 또는 5-테트라졸릴 (여기서, p, q 및 r은 서로 독립적으로 1, 2 또는 3임)이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 NR1R2이고, Y가 SR1이고, A가 C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH이고, R1, R2및 r이 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X가 NR1R2(식 중, R1은 수소이고 R2는 제1항에서 정의된 바와 같음)이고, Y가 SR1(식 중, R1은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5알킬임)이고, A가 C(O)NHCH(COOH)(CH2)COOH인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로펜산, 나트륨염];
    [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로페노일]-L-아스파르트산, 이나트륨 염;
    [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜탄프로판산, 나트륨 염;
    [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(부틸아미노)-5-(펜틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로펜산, 나트륨 염;
    [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(에틸아미노)-5-(펜틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로펜산, 나트륨 염;
    [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(부틸아미노)-5-(펜틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜탄프로판산, 나트륨 염;
    [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(에틸아미노)-5-(펜틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시-시클로펜탄프로판산, 나트륨 염;
    [1R-(1α,2α,3β,5β)]-3-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-1,2-시클로펜탄디올;
    [1R-(1α,2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]프로파노일]-L-아스파르트산;
    [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-N-3-[4-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로페노일]-L-아스파르트산;
    [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(3,3-디메틸부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로펜산;
    [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(2-메톡시)에틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로펜산;
    [1R-(1α,2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸프로파노일]-L-아스파르트산;
    [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-7-[2-(메틸티오)에틸아미노)]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로페노일]-L-아스파르트산, 모노암모늄 염;
    (E)-[1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산;
    (E)-N-[1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누로노일]-L-아스파르트산;
    (E)-N-[1-[7-아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누로노일]-L-아스파르트산, 모노암모늄 염;
    (E)-N-[1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵토푸라누로노일]-L-아스파르트산, 모노암모늄 염;
    (E)-N-[1,5,6-트리데옥시-1-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누로노일]-L-아스파르트산, 모노암모늄 염;
    (E)-1-[7-(N-부틸-N-메틸-아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산;
    (E)-N-[1-[7-(부틸아미노)-5-(메틸티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누로노일]-L-아스파르트산;
    (E)-1-[5-부틸-7-(부틸아미노)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산;
    (E)-1-[7-부틸-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산;
    (E)-N-[1-[5,7-디(부틸아미노)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵토푸라누로노일]-L-아스파르트산, 모노암모늄 염;
    (Z)-1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누론산;
    N-부틸-5-(프로필티오)-3-[5,6-디데옥시-6-(1H-테트라졸-5-일)-β-D-리보-헥소푸라노실]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민; 또는
    1,5,6-트리데옥시-1-[5,7-비스(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-β-D-리보-헵토푸라누론산, 나트륨 염인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, (E)-N-[1-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1,5,6-트리데옥시-β-D-리보-헵트-5-에노푸라누로노일]-L-아스파르트산인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, [1R-(1α,2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(부틸아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]프로파노일]-L-아스파르트산인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(헥실아미노)-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로페노일]-L-아스파르트산인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, [1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]-7-[2-(메틸티오)에틸아미노]-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,3-디히드록시시클로펜틸]-2-프로페노일]-L-아스파르트산, 모노암모늄염인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 염의 형태인 화학식 I의 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 제1항의 화학식 I의 화합물의 알칼리 금속 염 또는 암모늄 염인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 제1항의 화학식 I의 화합물의 나트륨 염인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, 제1항의 화학식 I의 화합물의 모노암모늄 염인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 화합물이 그의 호변체, 에난티오머 또는 부분입체이성질체 형태 중 어느 하나의 형태로 존재하는 화합물.
  14. 치료에 사용되기 위한 제1항의 화학식 I에 따른 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 치료적 징후가 혈소판 응집의 억제인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, 치료적 증후가 불안정 앙기나인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, 치료적 징후가 관상 혈관형성술인 화합물.
  18. 제14항에 있어서, 치료적 징후가 심근 경색인 화합물.
  19. 제16 내지 18항에 있어서, 치료가 보조 치료인 화합물.
  20. 혈소판 응집 장애 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
  21. 불안정 앙기나 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
  22. 관상 혈관형성술 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
  23. 심근 경색 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
  24. 제21 내지 23항에 있어서, 용도가 보조 치료를 위한 것인 용도.
  25. 활성 성분으로서 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 제약적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물.
  26. A)
    (i) 출발물질인 4,5-디아미노-2,6-디메르캅토피리미딘을 알킬화 반응을 시킨 후, 디아조화시켜, 하기 화학식 (II)의 화합물을 얻고,
    <화학식 II>
    (식 중, R1은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)
    (ii) (i) 단계에서 생성물인 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 염기가 있는 불활성 용매에서 온도 -20 ℃ 내지 50 ℃에서 반응시킨 후, X = NR1R2(식 중, R1및 R2는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같음)기는 화학식 HNR1R2(식 중, R1및 R2는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 0 ℃ 내지 150 ℃의 불활성 용매에서 반응시킴으로써 도입하고 이어서 보호기 P2를 친핵체로 처리함으로써 제거하여 하기 화학식 IV의 화합물을 생성물로 얻고,
    <화학식 III>
    (식 중, P2는 보호기이고, L은 이탈기임)
    <화학식 IV>
    (식 중, X는 NR1R2이고, Y는 SR1이고, R1및 R2는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같음)
    (iii) (ii) 단계에서 화학식 IV의 생성물을 적당한 카르보닐 화합물 또는 오르토 에스테르와 불활성 용매에서 무기 산 또는 유기 산 촉매의 존재하에 -15 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 얻는 단계,
    <화학식 V>
    (식 중, X는 NR1R2이고,
    Y는 SR1이고,
    B는 O이고,
    P1은 보호기임)
    B)
    (i) 4,6-디히드록시-2-메르캅토피리미딘을 알킬화한 후, 질화시키고 이어서, 알코올을 이탈기로 전환하여 하기 화학식 VI의 화합물을 얻은 후, 이 화합물을 적당하게 보호된 5,6-디히드록시-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온과 염기가 있는 상태에서, 10 ℃ 내지 100 ℃의 불활성 용매에서 반응시켜, 하기 화학식 VII의 화합물을 얻고,
    <화학식 VI>
    (식 중, R1은 화학식 I에 정의된 바와 같고, M은 이탈기임)
    <화학식 VII>
    (식 중, Y는 SR1이고, R1은 화학식 I에 정의된 바와 같고, M은 이탈기이고, P1은 보호기임)
    (ii) (i) 단계의 생성물에서 니트로 관능기 및 락탐을 환원시킨 후 트리아졸로 고리화하고,
    환원시켜 얻은 디아미노 알코올을 적당한 용매에서 금속 아질산염 또는 알킬 아실산염을 사용하여 -20 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 디아조화 반응으로 고리화시킨 후, 0 ℃ 내지 150 ℃의 온도의 불활성 용매에서 화학식 HNR1R2의 화합물과 반응시켜 X=NR1R2기를 도입하여 X가 NR1R2이고, Y가 SR1이고, B가 CH2이고, P1이 보호기인 화학식 V의 화합물을 얻는 단계,
    C)
    (i) A) 및 B) 단계의 생성물, 즉 A) 및 B)에서 각각 얻은 화학식 V의 화합물을 산화시키고 올레핀화 반응을 시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 얻고,
    <화학식 VIII>
    [식 중, B는 O 또는 CH2이고,
    X, Y, P1은 각각 A) 및 B) 단계의 화학식 V에 정의된 바와 같고,
    A는 COOR11(식 중, R11은 저급 (아르)알킬임)이고,
    R3및 R4는 함께 결합을 형성함]
    (ii) R11를 산 또는 염기 또는 가수소분해 상태에서 탈에스테르화시켜 제거하고 최종적으로 탈보호를 수행하여 X가 NR1R2이고, Y가 SR1이고, B가 O 또는 CH2이고, R1및 R2가 화학식 I에 정의된 바와 같고, R3및 R4가 함께 결합을 형성하고, A가 COOH인 화학식 I의 화합물을 얻는 단계,
    D)
    (i) X가 SR1, NR1R2, 또는 C1-C7알킬이고 Y가 SR1, NR1R2, C1-C7알킬이고, R1및 R2가 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, B가 O 또는 CH2이고, R3및 R4는 수소이거나 또는 결합을 형성하며, A가 COOH인 화학식 I의 화합물을 화학식 NH2(CH2)pCOOR11, NH[(CH2)qCOOR11]2, 또는 NH2CH(COOR11)(CH2)rCOOR11(식 중, p, q, r은 1, 2, 또는 3이고, R11은 저급 (아르)알킬임)의 화합물과 펩티드 합성에서 사용되는 방법을 사용하여 반응시켜 X가 SR1, NR1R2, 또는 C1-C7알킬이고 Y가 SR1, NR1R2, C1-C7알킬이고, R1및 R2가 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, B가 O 또는 CH2이고, R3및 R4는 수소이거나 또는 함께 결합을 형성하며, A가 C(O)NH(CH2)pCOOR11, C(O)N[(CH2)qCOOR11]2, 또는 C(O)NHCH(COOR11)(CH2)rCOOR11(식 중, p, q, r은 1, 2, 또는 3이고, R11은 저급 (아르)알킬임)인 화학식 I의 화합물을 얻고,
    (ii) (i) 단계의 화학식 I의 생성물을 탈에스테르화시켜 B가 O 또는 CH2이고, X는 NR1R2, SR1또는 C1-C7알킬이고, Y가 SR1, NR1R2또는 C1-C7알킬이고, R1및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 알킬쇄 상에 또는 그 내부가 하나 이상의 O, S, N 또는 할로겐으로 임의 치환된 C1-C7알킬이고, R3및 R4가 모두 H이거나 또는 R3및 R4가 함께 결합을 형성하고, A가 C(O)NH(CH2)pCOOH, C(O)N[(CH2)qCOOH]2, 또는 C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH (식 중, p, q, r은 1, 2, 또는 3임)인 화학식 I의 화합물을 얻는 단계,
    E)
    C(ii) 단계에서 얻은 생성물을 환원시켜 B, X, Y, R1, R2가 상기 C(ii) 단계에서 정의된 바와 같고, A가 COOH이고, R3및 R4가 둘다 수소인 화학식 I의 화합물을 얻는 단계,
    F)
    (i) 적당하게 보호된 5-아미노-1-(β-D-리보-푸라노실)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 염기로 처리한 후, 화학식이 R1COOR5(식 중, R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R5는 저급 알킬임)인 에스테르로 처리한 후, 보호시켜 화학식 IX의 화합물을 얻는 단계,
    <화학식 IX>
    (식 중, Y는 C1-C7알킬이고,
    P1은 보호기이고,
    P2는 보호기이고,
    M은 OH임)
    (ii) 전단계에서 얻은 화학식 IX의 화합물을 할로겐화하고 온도 0 ℃ 내지 150 ℃에서 불활성 용매 중의 화학식 HNR1R2의 화합물로 처리하여 X=NR1R2기를 도입한 후, 보호기 P2를 제거하여 X가 NR1R2이고, Y가 C1-C7알킬이고, B가 O이고, P1이 보호기인 화학식 V의 화합물을 얻고,
    (iii) (ii) 단계의 화학식 V의 생성물을 C(i) 및 (ii) 단계에 기재된 것과 동일한 반응을 시켜 X가 NR1R2이고, B가 O이고, Y가 C1-C7알킬이고, A가 COOH이고, R3및 R4가 함께 결합을 형성하는 화학식 I의 화합물을 얻는 단계,
    G)
    (i) 적당한 보호기 P3를 보호된 5-아미노-1-(β-D-리보-푸라노실)-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 내로 도입하여 생성된 중간체를 염기로 처리한 후, 화학식(식 중, L은 이탈기임)의 시약으로 처리하여 하기 화학식 X의 화합물을 얻고,
    <화학식 X>
    (식 중, P1및 P3는 서로 독립적인 보호기임)
    (ii) (i) 단계의 화학식 X의 생성물을 온도 -20 ℃ 내지 50 ℃의 불활성 용매에서 염기를 처리한 후, 알킬화제 R1G (식 중, G는 이탈기이고, R1은 화학식 I에 정의된 바와 같음)를 처리한 후, P3를 제거하고 새 보호기인 P2로 대체하고 마지막으로 할로겐화를 수행하여, M이 이탈기이고, P1이 보호기이고 P2가 보호기이고, Y가 SR1이고, R1이 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 IX의 화합물을 얻고,
    (iii) (ii) 단계의 화학식 IX의 생성물을 -20 ℃ 내지 150 ℃에서 알킬 친핵체와 반응시킨 후, 보호기 P2를 제거하여 X가 C1-C7알킬이고, Y가 SR1이고, R1이 화학식 I에 정의된 바와 같고, B가 O이고, P1이 보호기인 화학식 V의 화합물을 얻는 단계,
    H)
    X가 NR1R2이고, Y가 SR1이고, R1및 R2가 화학식 I에 정의된 바와 같고, B가 O이고, R3및 R4가 모두 수소이고, A가 C(O)NHCH(COOR11)(CH2)rCOOR11(식 중, r은 1, 2, 또는 3이고, R11은 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 I의 화합물을 온도 -20 ℃ 내지 100 ℃의 불활성 용매에서 산화제로 처리한 후, 온도 0 ℃ 내지 150 ℃의 불활성 용매에서 화학식 HNR1R2의 화합물로 처리하여 X가 NR1R2이고, Y가 NR1R2이고, B가 O이고, R3및 R4가 모두 수소이고, A가 C(O)NHCH(COOR11)(CH2)rCOOR11(식 중, r은 1, 2, 또는 3이고, R11은 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 I의 화합물을 얻고,
    I) 화학식 II (식 중, R1은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 하기 화학식 XI의 화합물을 온도가 50 ℃ 내지 175 ℃인 감압 상태에서 산의 존재하에 함께 가열하여 반응시킨 후, 보호기와 R12기를 산성 또는 염기성 상태에서 가수분해시켜 제거한 후, X가 SR1이고, Y가 SR1이고, R1이 화학식 I에서 정의된 바와 같고, B가 O이고, R3및 R4가 모두 수소이고, A가 COOH인 화학식 I의 화합물을 얻고,
    <화학식 XI>
    (식 중, R12는 저급 (아르)알킬이고, P4는 보호기임)
    이 반응 단계에서 출발 물질 중의 하나인 화학식 XI의 화합물은 처음에 산 수용액을 이용한 가수분해 후, 적당한 용매에서 염기의 존재하에 알킬화제와 반응시키고 환원시켜 (E)-메틸-5,6-디데옥시-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보-헵트-5-에노푸라노시듀론산, 에틸 에스테르로부터 제조하는 단계,
    J)
    A(iii) 단계의 생성물 또는 B(ii) 단계의 생성물을 산화시킨 후, 올레핀화 반응과 환원을 차례로 수행하여 하기 화학식 XII의 화합물을 얻고,
    <화학식 XII>
    (식 중, B는 O 또는 CH2이고,
    P1은 보호기이고,
    R1및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같음)
    화학식 XII의 화합물을 불활성 용매 중의 아지드와 0 ℃ 내지 175 ℃의 온도에서 반응시키고 0 ℃ 내지 100 ℃에서 불활성 용매 중의 유기 산 또는 무기 산을 처리하여 보호기를 제거하여,
    X가 NR1R2이고, Y가 SR1이고, R1및 R2가 화학식 I에 정의된 바와 같고, B가 O 또는 CH2이고, R3및 R4가 모두 수소이고, A가 5-테트라졸릴인 화학식 I의 생성물을 얻는 단계 또는,
    K)
    (i) X가 SR1, NR1R2또는 C1-C7알킬이고, Y가 SR1, NR1R2또는 C1-C7알킬이고, R1및 R2가 화학식 I에 정의된 바와 같고, B가 O 또는 CH2이고, R3및 R4가 함께 결합을 형성하고, A가 COOR11(식 중, R11은 상기 C(ii) 단계에서 정의된 바와 같음)인 화학식 I의 화합물을 환원시켜 R3및 R4가 수소이고, X, Y, B, A 및 P1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물을 얻고,
    (ii) (i) 단계의 생성물을 D(ii) 단계에 기재된 것과 동일한 반응 조건을 사용하여 반응시켜 X가 SR1, NR1R2또는 C1-C7알킬이고, Y가 SR1, NR1R2또는 C1-C7알킬이고, B가 CH2또는 O이고, A가 COOH인 화학식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  27. 제1항에 있어서, B, X, Y, R1, R2, R3및 R4가 제1항에서 정의된 바와 같고, A가 COOR11, C(O)NH(CH2)pCOOR11, C(O)N[(CH2)qCOOR11]2및 C(O)NHCH(COOR11)(CH2)rCOOR11(식 중, p, q 및 r은 1, 2 또는 3이고, R11은 저급 (아르)알킬인 화학식 I의 화합물.
  28. M, Y, P1이 제26항에 정의된 바와 같은 제26항의 화학식 VII의 화합물.
  29. 혈소판 응집 장애를 앓는 환자에게 제1항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 혈소판 응집 장애의 치료 방법.
  30. 제29항에 있어서, 혈소판 응집 장애가 불안정 앙기나인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 혈소판 응집 장애가 관상 혈관형성술인 방법.
  32. 제29항에 있어서, 혈소판 응집 장애가 심근 경색인 방법.
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