SK19542000A3 - 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofurn-3,4-diolov derivty, spsob ich vroby, farmaceutick prostriedok s ich obsahom, ich pouitie a medziprodukty - Google Patents

2-(purin-9-yl)-tetrahydrofurn-3,4-diolov derivty, spsob ich vroby, farmaceutick prostriedok s ich obsahom, ich pouitie a medziprodukty Download PDF

Info

Publication number
SK19542000A3
SK19542000A3 SK1954-2000A SK19542000A SK19542000A3 SK 19542000 A3 SK19542000 A3 SK 19542000A3 SK 19542000 A SK19542000 A SK 19542000A SK 19542000 A3 SK19542000 A3 SK 19542000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
purin
compound
tetrahydrofuran
Prior art date
Application number
SK1954-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
David George Allen
Chuen Chan
Richard Peter Charles Cousins
Brian Cox
Joanna Victoria Geden
Heather Hobbs
Suzanne Elaine Keeling
Alison Judith Redgrave
Thomas Davis Roper Iv
Shiping Xie
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9813538.7A external-priority patent/GB9813538D0/en
Priority claimed from GBGB9909482.3A external-priority patent/GB9909482D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of SK19542000A3 publication Critical patent/SK19542000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/06—Heterocyclic radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Vynález sa týka 2-(purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolových derivátov, spôsobu výroby týchto látok, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia na liečebné účely.
Doterajší stav techniky
Zápal je primárna reakcia na poranenie tkaniva alebo mikrobiálnu inváziu a je charakterizovaný adhéziou leukocytov na endotel ciev a aktiváciou tkaniva. Aktivácia leukocytov môže mať za následok vznik toxických zlúčenín kyslíka (napríklad superoxidového aniónu) a uvoľnenie rôznych produktov, napríklad peroxidáz a proteáz. Leukocyty v obehu zahrnujú neutrofilné, eozinofilné, bazofilné leukocyty, monocyty a lymfocyty. Pri rôznych formách zápalu dochádza k infiltrácii rôznymi typmi leukocytov, najmä v závislosti na cytokínoch a chemotaktických faktoroch, k expresii ktorých dochádza v príslušnom tkanive.
Primárnou funkciou leukocytov je brániť hostiteľa pred inváziou mikroorganizmov, ako napríklad baktérií a parazitov. Pri poranení alebo infekcii tkaniva dochádza k celému radu javov, v dôsledku ktorých dôjde k výstupu leukocytov z obehu do napadnutého tkaniva. Týmto spôsobom má byť zaistené zničenie a fagocytóza cudzorodých a mŕtvych buniek a potom vstrebanie zápalového infiltrátu a vyhojenie tkaniva. Pri chronických zápaloch je však výstup leukocytov často neadekvátny, hojenie je často nedostatočné a zápalová reakcia môže spôsobiť deštrukciu tkaniva.
Štúdie in vitro a in vivo preukazujú, že látky s účinkom na receptor A2a adenozínu majú protizápalové účinky. Príslušné poznatky zhrnul napríklad Cronstein, 1994. Pokusy na izolovaných neutrofiloch preukázali inhibíciu tvorby superoxidov, degranulácie, zhlukovania a priľnutia k stenám podľa Cronstein a ďalší, 1993 a 1985, Burkey a Webster 1993, Richter, 1992, Skubitz a ďalší, 1988.
• · • · • · · · • ·
• · • • • • • ··
• · · • • ··· • •
• ···· • · • • • · •
·· · ·· ··· ·· • ·
V prípade použitia látok so selektivitou pre receptory A2a väčšou ako pre A2b (napríklad CGS21680), zdá sa byť profil inhibície v súlade s pôsobením na podtyp receptora A2a podľa Dianzani a ďalší, 1994. Látky s agonistickým účinkom s adenozínom môžu tiež potlačovať ďalšie typy leukocytov podľa Elliot a Leonard, 1989, Peachell a ďalší, 1989. Pokusy na zvieratách preukázali protizápalový účinok metotrexátu na receptororoch A2 pre adenozín podľa Asako a ďalší, 1993, Cronstein a ďalší, 1993 a 1994. Adenozín ako taký a tiež látky, zvyšujúce jeho koncentráciu v obehu majú tiež protizápalové účinky in vivo podľa Green a ďalší, 1991, Rosengren a ďalší, 1995. Zvýšená koncentrácia adenozínu v krvnom obehu, napríklad pri deficiencii adenozín deaminázy, potlačuje reaktivitu imunitného systému podľa Hirschorn, 1993.
Niektoré substituované 4*-karboxamidové a 4-tioamidoadenozínové deriváty, použiteľné na liečenie zápalových ochorení, sú opísané v medzinárodných patentových prihláškach WO 94/17090, WO 96/02553 a WO 96/02543 (Glaxo Group). Substituované 4'-karboxamidoadenozínové deriváty, ktoré je možné použiť na liečenie demencie, boli opísané v AU 8771946 (Hoechst Japan). Substituované 4'-hydroxymetyladenozínové deriváty, použiteľné na liečenie porúch hybnosti žalúdka a čriev boli uvedené v EP-A-423776 a EP-A-423777 (Searle). Substituované 4'-hydroxymetyladenozínové deriváty, ktoré je možné použiť ako inhibítory zhlukovania krvných doštičiek sú predmetom BE 768925 (Takeda). 4'-Hydroxymetyladenozínové deriváty a ich 4-estery s antihypertenzívnym účinkom alebo s iným účinkom na kardiovaskulárny systém boli opísané v US 4663313, EP 139358 a US 4767747 (Warner Lambert), US 4985409 (Nippon Zoki) a US 5043325 (Whitby Research). 4'-Hydroxymetyladenozínové deriváty na použitie na liečenie autoimunitných ochorení sú uvedené v US 5106837 (Scrips Research Inštitúte). 4'Hydroxymetyladenozínové deriváty, ktoré je možné použiť ako antialergické látky boli opísané vUS 4704381 (Boehringer Mannheim). Niektoré 4'-tetrazolylalkyladenozínové deriváty na liečenie srdcových a obehových ochorení sú všeobecne predmetom DT-A-2621470 (Pharma-Waldhof). Ďalšie 4-karboxamidoadenozínové deriváty, vhodné na liečenie chorobných stavov srdcovej a cievnej sústavy boli opísané v US 5219840, GB 2203149 a GB 2199036 (Sandoz), WO (94/02497 (US
• · ·· ···· ··
• · • • • • • • ·
• · · • • ··· • •
• ···· • · • • • · •
·· · ·· ··· ·· • ·
Dept. Health), US 4968697 a EP 277917 (Ciba-Geigy), US 5424297 (Univ. Virginia) a EP 232813 (Wamer Lambert).
Ďalšie 4'-karboxamidoadenozínové deriváty, ktoré nie sú substituované v polohe 2 purínového kruhu boli opísané v DT 2317770, DT 2213180, US 4167565, US 3864483 a US 3966917 (Abbott Labs), DT 2034785 (Boehringer Mannheim), JP 58174322 a JP 58167599 (Tanabe Seiyaku), WO 92/05177 a US 5364862 (Rhône Poulenc Rorer), EP 66918 (Procter and Gambie), WO 86/00310 (Nelson), EP 222330, US 4962194, WO 88/03147 a WO 88/03148 (Wamer Lambert) a US 5219839, WO 95/18817 a WO 93/14102 (Lab UPSA). 4'-Hydroxymetyladenozínové deriváty bez substitúcie v polohe 2 purínového kruhu boli opísané aj vo WO 95/11904 (Univ. Florida).
4-Substituované adenozínové deriváty na použitie ako inhibítory adenozínkinázy sú opísané vo WO 94/18215 (Gensia).
Ďalšie 4-halogénmetyl-, metyl-, tioalkylmetyl- alebo alkoxymetyl-adenozínové deriváty sú predmetom EP 161128 a EP 181129 (Warner Lambert) a US 3983104 (Schering). Ďalšie 4-karboxamidoadenozínové deriváty boli opísané v US 7577528 (NIH), WO 91/13082 (Whitby Research) a WO 95/02604 (US Dept. Health).
Niektoré deoxynukleotidy, obsahujúce tetrazolovú skupinu a bez protiinfekčnej účinnosti boli uvedené v publikácii Baker a ďalší, 1974, Tetrahedron 30, 2939 až 2942. Iné adenozínové deriváty s obsahom tetrazolovej skupiny, účinné ako inhibítory zhlukovania krvných doštičiek boli opísané v publikácii Mester a Mester, 1972, Pathologie - Biológie, 20 (Suppl.), 11 až 14.
Niektoré deriváty ribózy s obsahom nitrilových skupín boli opísané v publikácii Schmidt a ďalší, 1974, Liebigs Ann. Chem. 1856 až 1863.
Ďalšie publikácie ako WO 98/16539 (Novo Nordisk A/S), opisuje adenozínové deriváty, použiteľní na liečenie ischémie srdcového svalu a mozgu a na liečenie epilepsie, WO 98/01426 (Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.), sa týka adenozínových derivátov s antihypertenzívnym, kardioprotektívnym, antiischémickým a antilipolytickým účinkom a WO 98/01459 (Novo Nordisk A/S), opisujúce A/,9-substituované adenínové deriváty, substituované v polohe 4' nesubstituovanou oxazolylovou alebo izoxazolylovou skupinou a použitie takýchto zlúčenín na liečenie porúch, vyvolaných u človeka pôsobením cytokínov, WO
Φ · • · ··· · *·
• · • • • • · • ·
• · · • • ··· • ·
• · · · · • · • • • · ·
• · · • · ··· • · ··
98/28319 (Glaxo Group Limited), publikovaná po najnovšej priorite tejto prihlášky opisuje 4-substituované tetrazol-2-(purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolové deriváty.
Teraz bola zistená nová skupina zlúčenín so širokým spektrom protizápalovej účinnosti. Tieto látky vyvolávajú inhibíciu priťahovania leukocytov a inhibíciu ich aktivácie a majú agonistický účinok na receptore 2a pre adenozín. Tieto látky je teda možné použiť na liečebné účely na zabránenie poškodenia tkaniva pôsobením leukocytov a chorôb, pri ktorých dochádza k nahromadeniu leukocytov v mieste zápalu. Uvedené látky sú bezpečnejšie ako kortikosteroidy, ktorých použitie je obmedzené ich závažnými vedľajšími účinkami.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú zlepšený profil účinnosti v porovnaní so známymi agonistami, selektívnymi pre receptory A2a v tom zmysle, že všeobecne nemajú agonistický účinok na ľudskom receptore A3. Môžu mať dokonca na tomto receptore antagonistický účinok. Táto účinnosť je veľmi výhodná vzhľadom na to, že receptory A3 sa nachádzajú aj na leukocytoch, najmä eozinofilných a ďalších zápalových bunkách (ako je napríklad žírna bunka) a aktivácia týchto receptorov teda môže podporovať zápalové pochody podľa Kohno a ďalší, 1996, Van Schaick a ďalší, 1996. Je dokonca pravdepodobné, že bronchokonstrikčné účinky adenozínu u astmatikov môžu byť sprostredkované cez receptor A3 pre adenozín podľa Kohno a ďalší, 1996.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú 2-(purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolové deriváty všeobecného vzorca I
kde • · · · · · ··
R1 a R2 nezávisle znamenajú niektorú z nasledujúcich skupín:
i) Ca-ecykloalkyl, ii) atóm vodíka, iii) (aryl)2CHCH2-, iv) C3-8cykloalkyl-Ci-6alkyl,
v) Ci.8alkyl, vi) aryl-Ci-6alkyl, vii) R4R5N-Ci.6alkyl, viii) Ci.6alkyl-CH(CH2OH)-, ix) aryl-Ci.5alkyl-CH(CH2OH)-,
x) aryl-Ci-5alkyl-C(CH2OH)2-, xi) C3-8cykloalkyl, nezávisle substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, napríklad 1, 2 alebo 3 skupinami -(CH2)PR6, xii) H2NC(=NH)NHCi.6alkyl, xiii) skupinu všeobecného vzorca
x (CH2)b Z alebo podobnú skupinu, v ktorej je jeden atóm uhlíka metylénovej skupiny, susediaci so skupinou X alebo obidva tieto atómy, substituované metylovou skupinu, xiv) -Ci^alkyl-OH, xv) -Ci-ehalogénalkyl, xvi) skupinu všeobecného vzorca
xvii) aryl, a xviii) -(CH2)fSO2NHg(Ci.4alkyl)2-g alebo -(CH2)fSO2NHg(arylCi.4alkyl)2.g,
R3 znamená metyl, etyl, -CH=CH2, n-propyl, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, izopropyl, izopropenyl, cyklopropyl, cyklopropenyl, cyklopropylmetyl, cyklopropenylmetyl, cyklobutyl, cyklobutenyl, -(CH2)qhalogén, -(CH2)hY(CH2),H, -(CH2)hCOOCH3, • · ··· ·
-6• · · · • · ··· · • · · · · • e · ···· · · • · ···
-(CH2)hOCOCH31 -(CH2)hCON(CH2)mH((CH2)nH), -(CH2)hCO(CH2)oH alebo -CH2C((CH2)uH)=NO(CH2)vH,
Y znamená O, S alebo N(CH2)j, a a b nezávisle znamenajú celé čísla 0 až 4 za predpokladu, že a+b je v rozmedzí 3 až 5, c, d a e nezávisle znamenajú celé čísla 0 až 3 za predpokladu, že c+d+e je v rozmedzí 2 až 3, f znamená 2 alebo 3 a g znamená celé číslo 0 až 2, p znamená 0 alebo 1, q znamená celé číslo 2 alebo 3, h znamená celé číslo 2 alebo 3, i znamená celé číslo 0 až 2, pričom h+i je v rozmedzí 2 až 4, j znamená celé číslo 0 až 2, pričom h+i+j je v rozmedzí 2 až 4, m a n nezávisle znamenajú celé číslo 0 až 2, pričom m+n je v rozmedzí 0 až 2, o znamená celé číslo 0 až 2, pričom h+o je v rozmedzí 2 až 3, u a v nezávisle znamenajú 0 alebo 1, pričom u+v je v rozmedzí 0 až 1,
R4 a R5 nezávisle znamenajú atóm vodíka, Ci.6alkyl, aryl, aryl-Ci-6alkyl alebo môže skupina NR4R5 znamenať pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azetidinyl, azepinyl, piperazinyl alebo A/-Ci_6alkylpiperazinyl,
R6 znamená -OH, -NH2, -NHCOCH3 alebo atóm halogénu,
R7 znamená atóm vodíka, Ci-ealkyl, Ci_6alkylaryl alebo -COCi^alkyl,
X znamená NR7, O, S, SO alebo SO2, stým, že keď R3 znamená metyl, etyl alebo izopropyl, potom R1 a/alebo R2 nezávisle musia znamenať:
a)-(CH2)fSO2NHg(Ci^alkyl-)2.g alebo -(CH2)fSO2NHg(arylCMalkyl-)2.g, kde f je 2 alebo 3 a g je celé číslo 0 až 2,
b) C3-ecykloalkyl nezávisle substituovaný jednou alebo viacerými skupinami -(CH2)PNHCOCH3,
c) skupinu všeobecného vzorca
-7• · ·· ···· ·· ··· ··· ··· • · · · ···· · · • ···· · · · · · · e ··· · ·· ··· ·· ··· alebo skupinu, kde jeden metylénový atóm uhlíka susediaci s X alebo oba atómy uhlíka, pokiaľ sú prítomné sú substituované metylom,
d) skupinu všeobecného vzorca (CH2)cCO(CH2)d \ --/ NCOCH3 \(CH2)eako aj soli a solváty týchto zlúčenín.
Ci-ealkyl znamená alifatický uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, nasýtený alebo nenasýtený a obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka. Podobným spôsobom je možné interpretovať skupiny s inou dĺžkou reťazca ako je C^alkyl, Ci^alkyl, C2^alkyl a Cvsalkyl.
Aryl znamená mono- a bicyklické aromatické kruhy, ako fenyl alebo naftyl a tiež heterocyklické aromatické kruhy, obsahujúce 1 až 3 heteroatómy zo skupiny N, O a S, napríklad pyridinyl, pyrimidinyl, tiofenyl, imidazolyl, chinolinyl, furanyl, pyrolyl alebo oxazolyl, prípadne substituované napríklad substituentmi zo skupiny Ci_6alkyl, atóm halogénu, hydroxyskupina, nitroskupina, Ci-6alkoxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, -SO2NH2 alebo -CH2OH.
Príkladom C3-ecykloalkylových skupín vo význame R1 a R2 môžu byť monocyklické cykloalkylové skupiny, ako je cyklopentyl alebo cyklohexyl a bicyklické alkylové skupiny, napríklad norbomyl ako je exonorborn-2-yl.
Zo skupín (aryl)2CHCH2- vo význame R1 a R2 je možné uviesť skupinu Ph2CHCH2- alebo podobnú skupinu, v ktorej je jedna alebo obidve fenylové skupiny substituované, napríklad atómom halogénu alebo Ci-4alkylovým zvyškom.
Príkladom C3.8cykloalkylCi.6akylu vo význame R1 a R2 môže byť etylcyklohexyl.
Ako príklad C^salkylovej skupiny vo význame R1 a R2 je možné uviesť skupiny -(CH2)2C(Me)3, -CH(Et)2a CH2=C(Me)CH2CH2-.
Z arylCi-6alkylových skupín vo význame R1 a R2 je možné uviesť skupiny -(CH2)2Ph, -ChhPh, v ktorých fenylová skupina môže byť raz alebo viackrát substituovaná atómom halogénu, napríklad jódu, aminoskupinou, metoxyskupinou, hydroxyskupinou, -CH2OH alebo -SO2NH2, ďalej môže ísť o -(CH2)2-pyridinyl, napríklad -(CH2)2-pyridín-2-yl, prípadne substituovaný aminoskupinou, -(CH2)2• ·
imidazolyl, prípadne A/-substituovaný Ci-6alkylovým zvyškom, najmä metylovým zvyškom.
Ako príklady skupiny R4R5N-Ci-6alkyl vo význame R1 a R2 je možné uviesť etylpiperidín-1-yl, etylpyrolidín-1 -yl, etylmorfolín-1-yl, -(CH2)2NH(pyridín-2-yl) a -(CH2)2NH2.
Príkladom skupiny Ci-6alkyl-CH(CH2OH)- vo význame R1 a R2 je napríklad Me2CHCH(CH2OH)-.
Skupiny arylCi-5alkyl-CH(CH2OH)- vo význame R1 a R2 zahrnujú skupinu PhCH2CH(CH2OH)- a najmä skupinu vzorca
OH
Ako príklad skupiny arylCi-5alkyl-C(CH2OH)2 vo význame R1 a R2 je možné uviesť skupinu PhCH2C(CH2OH)2-.
Príkladom C3-ecykloalkylových skupín, nezávisle substituovaných jednou alebo väčším počtom (1, 2 alebo 3) skupín -(CH2)PR6 vo význame R1 a R2 je napríklad možné uviesť 2-hydroxycyklopentyl a 4-aminocyklohexyl, najmä trans-4aminocyklohexyl.
Skupiny H2NC(=NH)NHCi-6alkyl vo význame R1 a R2 zahrnujú skupinu H2NC(=NH)NH(CH2)2-.
Príkladom skupiny
vo význame R1 a R2 je možné uviesť pyrolidín-3-yl, piperidín-3-yl, piperidín-4-yl alebo deriváty týchto skupín, v ktorých atóm dusíka v kruhu je substituovaný C-i_6alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou, tetrahydro-1,1-dioxidtiofén-3-yl, tetrahydropyrán-4-yl, tetrahydrotiopyrán-4-yl a 1,1dioxohexahydro-1.X.6.tiopyrán-4-yl.
Skupiny -Ci-6alkyl-OH vo význame R1 a R2 zahrnujú napríklad skupinu -CH2CH2OH.
• · • · ···· ··
• · • • • • • ··
• · · • • ··· • •
• ···· • · • • • · •
·· · • · ··· ·· • ·
Ci.8halogénalkylové skupiny vo význame R1 a R2 sú napríklad skupiny
-CH2CH2CI a (CH3)2CIC(CH2)3-.
Príkladom skupín všeobecného vzorca (CH2)cCO(CH2) --\ .NR7 ^(CH2)e/ vo význame R1 a R2 je možné uviesť 2-oxopyrolidín-4-yl, 2-oxopyrolidín-5-yl alebo deriváty týchto skupín, v ktorých je atóm dusíka v kruhu substituovaný C1.6alkylovou skupinou, ako je napríklad metylová skupina alebo benzylovou skupinou.
Ako príklad arylovej skupiny vo význame R1 a R2 je možné uviesť fenyl, prípadne substituovaný atómom halogénu, napríklad fluóru, najmä v polohe 4.
Vo význame R7 môže byť príkladom Ci-6alkylového zvyšku metyl, príkladom Ci-6alkylarylového zvyšku vo význame R7 môže byť benzyl a príkladom COC1.6alkylovej skupiny vo význame R7 môže byť -COCH3.
Príkladom Ci-salkylvoého zvyšku vo význame R3 je n-propyl alebo alyl. Príkladom Ca^cykloalkylového zvyšku vo význame R3 je cyklobutyl. Príkladom -(CH2)hO(CH2)jH vo význame R3 je -(CH2)2OMe. Príkladom C^alkylového zvyšku substituovaného halogénom alebo hydroxy je -(CH2)2CI, -(CH2)2OH a -(CH2)3OH.
Vo výhodných uskutočneniach neznamenajú R1 a R2 súčasne atómy vodíka.
Výhodným významom pre R1 je (aryl)2CHCH2-, Ci-ealkyl, vodík alebo arylCi^alkyl. Zvlášť výhodným významom pre R1 je Ph2CHCH2-, -CH(Et)2, vodík alebo fenyletyl, najmä Ph2CHCH2-.
Výhodným významom pre R2 je R4R5NCi-6alkyl-, arylCi-6alkyl-, arylCi.5alkylCH(CH2OH)-, arylCi-ealkyl alebo Ci-6alkyl-CH(CH2OH)-.
Zvlášť výhodne R2 znamená (CH2)2(piperidín-1 -yl), 2-(1-metyl-1/7-imidazol-4yl)etyl, 1S-hydroxymetyl-2-fenyletyl, fenyletyl alebo 1S-hydroxymetyl-2-metylpropyl, najmä -(CH2)2(piperidín-1-yl).
Výhodne R3 znamená Ci_3alkyl (vrátane n-propyl a 2-propenyl), cyklobutyl, cyklopropylmetyl, -(CH2)2OCOCH3, -(CH2)2.sOH alebo -(CH2)2halogén. Výhodnejšie R3 znamená n-propyl, 2-propenyl, cyklobutyl, cyklopropylmetyl, -(CH2)2OCOCH3 alebo -(CH2)2.3OH. Zvlášť výhodne R3 znamená -(CH2)2OCOCH3, -(CH2)2OH alebo -(CH2)3OH, najmä -(CH2)2OCOCH3 alebo -(CH2)2OH, obzvlášť -(CH2)2OH.
-10• · · ···· · · ·· ···· • · • ··· ·· • · · • 9
9 9 9 9 • · · · · · • · ·· ··· ·· ·
Zvlášť výhodným významom pre R4 a R5 je nezávisle atóm vodíka, Ci^alkyl alebo aryl alebo NR4R5 spolu znamenajú pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azetidinyl, azepinyl, piperazinyl alebo /V-metylpiperazinyl.
Výhodným významom pre X je skupina NR7, O, S alebo SO2, najmä NR7 alebo SO2, obzvlášť NR7.
Výhodne a a b oba znamenajú 2 alebo a znamená 1 a b znamená 2.
Výhodne R7 znamená vodík.
Výhodne p znamená 0. Výhodne q znamená 2. Výhodne h znamená 2. Výhodne i znamená 0 alebo 1, najmä 1. Výhodne j znamená 1. Výhodne m a n znamenajú 0 alebo 1. Výhodne o znamená 1. Výhodne u a v znamenajú 0.
Výhodne R6 znamená OH alebo NH2, najmä NH2.
Výhodným významom pre c je 0 a d znamená buď 2 a e znamená 0 alebo d znamená 1 a e znamená 1.
Vo všeobecnom vzorci I je znázornená absolútna stereochémia v oblasti tetrahydrofuránového kruhu. V prípade, že bočné reťazce obsahujú stredy chirality, zahrnuje vynález aj zmesi enantiomérov vrátane racemických zmesí, diastereoméry a jednotlivé enantioméry. Všeobecne je výhodné použitie zlúčenín všeobecného vzorca I vo forme jediného čisteného jednotlivého enantioméru.
Súčasť podstaty vynálezu tvorí aj spôsob výroby derivátov všeobecného vzorca I, v ktorom sa
a) na zlúčeninu všeobecného vzorca II
NHR
(II)
HO
OH kde L znamená odštiepiteľnú skupinu, alebo na jej chránený derivát, pôsobí zlúčeninou R2NH2 alebo jej chráneným derivátom;
• · • · ···· ··
• · • • • · • ··
• · · • • ··· · •
• ···· • · • • · · •
• · · ·· ··· ·· a·
b) alebo na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená atóm vodíka sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca III
alebo jej chránený derivát, alebo
c) sa odstráni chrániaca skupina v zlúčenine všeobecného vzorca I, ktorá je chránená, a potom prípadne, ak je to žiadúce, sa premení zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ na inú soľ.
Reakcia podľa postupu a), kde L znamená atóm halogénu, napríklad chlóru alebo fluóru sa zvyčajne uskutočňuje zahriatím reakčných zložiek na teplotu 50 až 150 °C v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad DMSO. Výhodne obsahuje reakčná zmes organickú bázu, napríklad trisubstituovaný organický amín, ako je diizopropyletylamín. Za týchto podmienok je zvlášť výhodným významom pre Hal atóm fluóru (najmä v prípade, ak R1 znamená atóm vodíka), pretože v tomto prípade reakcia prebieha rýchlo a účinne.
Postup b) je možné uskutočniť katalytickou hydrogenáciou, napríklad pri použití Pd na aktívnom uhlí obvyklým spôsobom.
Pri uskutočňovaní spôsobu c) je možné príklady ochranných skupín a spôsob ich odstránenia nájsť v publikácii T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, 1991. Vhodnými ochrannými skupinami na hydroxyskupine sú napríklad alkyl, ako metyl, acetálové skupiny, ako acetonid a acylové skupiny, ako acetyl alebo benzoyl. Tieto skupiny je možné odstrániť hydrolýzou. Ďalšou vhodnou skupinou je arylalkyl, ako napríklad benzyl, odstrániteľný katalytickou hydrogenolýzou. Výhodnými ochrannými skupinami na aminoskupine sú napríklad sulfonyl ako tosyl, acyl ako je benzyloxykarbonyl alebo
• · • • ···· ··
• · · • • • • • ·
• · · • • ··· • •
• ···· • · • • · • •
• · · · • • ··· ·· ·
ŕerc-butoxy-karbonyl a arylalkyl, ako napríklad benzyl, tieto skupiny je možné odstrániť hydrolýzou alebo hydrogenolýzou podľa potreby.
Výhodnými soľami zlúčenín všeobecného vzorca I sú fyziologicky prijateľné soli, napríklad adičné soli s kyselinami, odvodené od anorganických a organických kyselín, napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, 1-hydroxy-2-naftoáty, mesiláty, sulfáty, fosfáty, acetáty, benzoany, citrany, jantarany, mliečnany, vínany, fumaráty a maleáty, môže tiež ísť o soli s anorganickými bázami, napríklad sodné soli. Tie soli, ktoré nie sú fyziologicky prijateľné, je možné použiť na prípravu zlúčenín vzorca I a ich fyziologicky prijateľných solí. Ako príklady týchto solí je možné uviesť trifluóracetáty a mravčany.
Príkladom vhodných solvátov zlúčenín všeobecného vzorca I môžu byť ich hydráty.
Adičné soli uvedených látok s kyselinami je možné pripraviť tak, že sa na voľnú látku všeobecného vzorca I pôsobí príslušnou kyselinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné pripraviť tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca IV
alebo na jej chránený derivát, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca R1NH2.
L1 a L2 nezávisle znamenajú odštiepiteľné skupiny, najmä atómy halogénu, ako je chlór alebo fluór.
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti bázy, napríklad organického amínu, ako napríklad diizopropyletylamínu v rozpúšťadle, napríklad alkohole ako je izopropanol pri zvýšenej teplote, napríklad za varu pod spätným chladičom.
• 9 99 9999 99 9
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 999 9 9 9
9999 999 9999 9 · 9 9 9 9 9 9
999 9 99 999 99 999
-13Zlúčeniny všeobecného vzorca III a ich chránené deriváty je možné pripraviť reakciou zlúčenín vzorca IIIA
alebo chráneného derivátu tejto látky, kde L znamená odštiepiteľnú skupinu, ako halogén, napríklad chlór alebo fluór, so zlúčeninou R2NH2 za obvyklých podmienok.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IIIA alebo ich chránené deriváty je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo jej chráneného derivátu s azidom, napríklad azidom sodným za obvyklých podmienok.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo ich chránené deriváty je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V
(V) kde L znamená odštiepiteľnú skupinu, alebo reakciou chráneného derivátu tejto látky s 2,6-dihalogénpurínom, napríklad
2,6-dichlórpurínom.
Výhodné je použitie zlúčeniny vzorca V, v ktorej vo zvyšku ribózy sú hydroxylové skupiny v polohách 2 a 3 chránené, napríklad acetylovou skupinou. Odštiepiteľná skupina L môže byť hydroxyskupina, výhodne však ide o Ci-6alkoxyskupinu, ako je metoxyskupina alebo etoxyskupina, esterovú časť, napríklad acetyloxy alebo benzyloxyskupinu alebo o atóm halogénu. Výhodnou skupinou L je
• · • · ···· ··
• · • • • • · ··
• · · • • ··· • ·
• ···· • · • • • · ·
·· · ·· ··· • · • ·
acetoxyskupina. Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako MeCN v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako TMSOTf a DBU pri 70 až 80 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca VI
(VI)
kde alk znamená Ci.6alkyl, napríklad metyl, tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca VI pôsobí kyselinou trifluóroctovou vo vode s následným opätovným zavedením ochranných skupín, napríklad reakciou s anhydridom kyseliny octovej v pyridíne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorých L znamená atóm halogénu je možné pripraviť zo zodpovedajúcich ľ-alkoholov alebo ľ-esterov, napríklad zacetátu. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pôsobením bezvodej HCI alebo HBr. ľ-Jodidy je možné pripraviť priamo pôsobením trimetylsilyljodidu a ľ-fluoridy je možné pripraviť pôsobením DAST. Zvyčajne sa použije inertné rozpúšťadlo, ako dietyléter, DCM, THF alebo CCI4.
Zlúčeninu vzorca VI je možné pripraviť podľa nasledujúcej schémy 1.
Schéma 1
Stupeň 1 MeOH, acetón ho' oh
D-Ribóza
HCI
HO
ΟΜ» Stupeň 2 TEMPO, KBr, EtOAc
NaOCI/NaHCOj pH 9,4,0°C
'BuCOCI
Et,N. DCM
NH,
70%
Stupeň 3
-15Schéma 1 - pokračovanie
Stupeň 4
POCIj.DMAP ◄-------MeCN
• · ·· ···· ··
·· · • • • • • ··
• · · • • ··· • •
• ···· • · • • · • ·
··· · ·· ··· ·· • ·
Stupeň 6 R’l. KjCO3 DMF
/ N R’-N^ x ^^OMe
(VI) /\ (izolovaná chromatografiou)
Všeobecné podmienky pre stupne 1 až 6 tejto schémy sú odborníkom známe. Je tiež zrejmé, že podmienky a reakčné činidlá, boli uvedené len ako príklady, odborník ľahko zvolí inú kombináciu na dosiahnutie toho istého výsledku. Napríklad v stupni 1 je možné použiť iný alkohol, napríklad Ci-6alkylalkohol na zavedenie odlišnej odštiepiteľnej Ci-6alkyloxyskupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca VII a VI. Stupeň 1 môže byť tiež modifikovaný náhradou HCI kyselinou chloristou (HCIO4) a 2,2-dimetoxypropánom alebo alternatívne acetylchloridom (ktorý má výhodu, že udržuje vysoký výťažok a nevyžaduje použitie chloristanovej soli). Alternatívne podmienky sa môžu použiť vstupní 3, kedy sa môže využiť etylacetát, tionylchlorid a plynný amoniak (ktorý má výhodu, spočívajúcu v tom, že sa vyhne použitiu chlórovaného rozpúšťadla a vzniku nečistôt pivaloátu amónneho). V prípade, že v zlúčeninách všeobecného vzorca VII je vhodná iná odštiepiteľná skupina než OMe, je túto látku možné získať analogicky postupom, opísaným na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca V. V stupni 1 je tiež možné použiť iné ochranné skupiny pre hydroxyskupiny v polohách 2 a 3 zvyšku ribózy. Bolo tiež preukázané, že stupeň 5 sa ľahko uskutočňuje použitím azidotrimetylsilánu a dibutylcínoxidu v toluéne.
• · ·· ···· ··
• · • • • • • · ·
• • · • • ··· • ·
• ···· • · • • • · ·
• • • • • • ·
• · · • ·· ··· • · ·
-16Po ukončení stupňa 6 je možné výsledný surový produkt čistiť bežným spôsobom, najmä rýchlou chromatografiou pod dusíkom. Dobré výsledky je možné dosiahnuť tak, že sa surový produkt nanesie v čo najmenšom objeme dichlórmetánu na stĺpec Kieselgel 60 (Merck 9385) a na elúciu sa použije gradient 10 % až 40 % etylacetátu v cyklohexáne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a ich chránené deriváty je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V alebo jej chráneného derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
(VIII) kde L znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je atóm halogénu, napríklad chlóru alebo fluóru, potom sa pripadne odstránia ochranné skupiny, ktoré sa potom pripadne znova zavedú.
Výhodné je použitie zlúčenín všeobecného vzorca V v chránenej forme. Výhodne je najmä hydroxyskupina v polohe 2 zvyšku ribózy chránená vo forme esterovej skupiny, napríklad naviazaním acetylovej alebo benzoylovej skupiny vzhľadom na to, že týmto spôsobom je možné dosiahnuť vyššiu stereoselektivitu reakcie. Veľmi výhodné je chrániť hydroxylové skupiny v polohách 2 a 3 pomocou acetylovej skupiny. Vhodné odštiepiteľné skupiny vo význame L boli opísané vyššie. Výhodnou skupinou L je najmä acetyloxyskupina.
Tento postup je zvlášť výhodný v prípade, že L znamená atóm fluóru (a najmä v prípade, že ďalej R1 znamená atóm vodíka) vzhľadom na to, že reakcia je rýchla a účinná a zvyčajne sa získa vysoko kryštalický produkt.
Produkt tejto reakcie je tiež možné zbaviť ochranných skupín bežným spôsobom, napríklad pôsobením alkoholu, ako izopropanolu v mierne bázickom prostredí, napríklad v prítomnosti uhličitanu draselného.
• · ·· ···· ·· •
·· · • · • • • ··
• · · • · ··· • • •
• ···· • · · • • · • •
• · • · • 9 • •
··· · • · ··· 99 • · ·
-17Reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca V (v chránenej forme) a zlúčeniny Vili je možné uskutočniť v prítomnosti Lewisovej kyseliny (napríklad TMSOTf) a prípadne silylačného činidla, ako BSA v inertnom rozpúšťadle, napríklad acetonitrile s následným spracovaním zmesi s použitím vody. V prípade, že L znamená atóm halogénu, je pri použití silylačného činidla obvykle možné Lewisovu kyselinu vynechať.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú známe látky. Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca VIII je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX
(IX) kde L1 a L2 nezávisle znamenajú odštiepiteľnú skupinu, ako sú atómy halogénu, napríklad fluóru alebo chlóru, so zlúčeninou R1NH2 za obvyklých podmienok.
Zlúčeniny všeobecného vzorca R1NH2, R2NH2 a IX sú známe alebo sa môžu pripraviť ako také známymi postupmi.
Ďalej vynález poskytuje nový postup prípravy, ktorý poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca I bez podmienok.
Takýto postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I bez podmienok zahrnuje
d) reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca X
o (X)
• · ·· ···· ·· •
·· · • · • • · ··
• · · • · ··· • • •
• ···· • · · • · • • •
• · • · • • • •
·· · · ·· ··· ·· ···
-18so zlúčeninou všeobecného vzorca XI
R3-L kde L je odštiepiteľná skupina; alebo (XI)
e) reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XII
(XII) so zlúčeninou všeobecného vzorca V alebo jej chráneným derivátom.
Postup d) sa zvyčajne uskutočňuje spojením dvoch reakčných zložiek v prítomnosti slabej bázy, napríklad K2CO3 a v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad DMF. Typická odštiepiteľná skupina L je halogén (napríklad Br).
Postup e) sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti Lewisovej kyseliny (napríklad TMSOTf) a prípadne silylačného činidla (napríklad BSA) v inertnom rozpúšťadle ako je MeCN a následne spracovaním s vodou. Výhodne L znamená acetyloxy a dve hydroxyskupiny môžu byť chránené ako acetylový ester. Deprotekčný stupeň (za použitia slabej bázy, napríklad K2CO3) bude potom nevyhnutný na generovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X sa môžu pripraviť analogickými spôsobmi k spôsobom opísaným vyššie na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I. Ak sú zlúčeniny všeobecného vzorca X pripravené cez analógy zlúčenín všeobecných vzorcov II, III, IIIA a/alebo IV, kde R3 sa nahradí vodíkom, takéto zlúčeniny sú výhodne chránené v polohe N2 tetrazolu. Vhodná chrániaca skupina je benzyl, ktorý môže byť zavedený tak, že sa na nechránený tetrazol pôsobí benzylhalogenidom, napríklad benzylbromidom, v prítomnosti slabej bázy (napríklad K2CO3). Ilustračný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca X je uvedený v schéme 2.
• · • · • · · • ···· ·· • · • · • a · ···· • ··· • ·· • a • · a · · • ·
äa · ·· ··· • a aa
Schéma 2
OMe DMF
2,6-dichlorpunn TMSOTf. DBU MeCN
R'NHj. iPrOH, 50* C O/N
TFA, H,0 ACjO. E IN
R’NHj. -90* C. DMSO
Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sú známe alebo sa môžu pripraviť známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII je tiež možné pripraviť podľa nasledujúcej schémy 3.
Schéma 3 o
Sloučenina z literatúry
POCIj, N.N-dimetylanilín, MeCN, reflux
• · ·· ···· ·· •
·· · • · • • · • ·
• · • • • ··· • • •
• ···· • · • • · • • •
• • • · • • • •
··· • ·· ··· ·· ···
-20Schéma 3 - pokračovanie
Postupy d) a e) sú zvlášť vhodné na prípravu zlúčeniny (2R,3R,4S,5R)-2-[6amino-2-(1S-hydroxymetyl-2-fenyletylamino)purín-9-yl]-5-(2-etyl-2/-/-tetrazol-5-yl)tetrahydrofurán-3,4-diolu a jej solí a solvátov, najmä maleátovej soli.
Výhodný je spôsob e).
Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I vyvolať inhibíciu funkcie leukocytov je možné preukázať napríklad ich schopnosťou vyvolať inhibíciu tvorby superoxidu (O2') z neutrofilov, stimulovaných chemickými látkami, ako je napríklad /V-formylmetionylleucylfenylalanín, fMLP. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu je možné využiť na ochranu poškodenia tkaniva, vyvolaného leukocytmi pri tých ochoreniach, kde sú leukocyty priťahované do miesta zápalovej reakcie.
Ako príklady chorobných stavov, pri ktorých je možné očakávať pri podaní zlúčenín podľa vynálezu priaznivý protizápalový účinok je možné uviesť ochorenie dýchacích ciest, ako syndróm nedostatočnosti dýchacieho systému dospelých, ARDS, zápal priedušiek vrátane chronického zápalu, cystickú fibrózu, astmu, vrátane alergických reakcií, vyvolaných týmto spôsobom, chronické obštrukčné ochorenia pľúc, nádchu a septický šok. Ďalšie chorobné stavy, ktoré je možné uvedenými látkami zlepšiť zahrnujú choroby tráviacej sústavy, ako sú zápalové ochorenia vrátane dráždivého čreva, ide napríklad o Crohnovu chorobu alebo ulceratívny colitis, gastritída, vyvolaná Helicobacter pylori a sekundárne zápalové ochorenia čriev po ožiarení alebo po pôsobení alergénu a tiež gastropatie, vyvolané nesteroidnými protizápalovými látkami. Okrem toho je možné zlúčeniny podľa • · ···· ·· ···· • · • ··· • · ·· • é · • · · ···· · • · ·· ···· ··· · ·· ··· ·· ···
-21 vynálezu použiť na liečenie niektorých kožných ochorení, ako je lupienka, alergická dermatitída a rôzne reakcie, prejavujúce sa precitlivelosťou a tiež ochorenia centrálneho nervového systému so zápalovou zložkou, ako je Alzheimerova choroba a roztrúsená skleróza.
Ďalšími chorobami, na ktoré môžu mať zlúčeniny podľa vynálezu priaznivý vplyv sú choroby srdcového a obehového systému, ako sú choroby periférnych ciev, post-ischemické poškodenie po reperfúzii a idiopatický hypereozinofilný syndróm.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré vyvolávajú inhibíciu funkcie leukocytov môžu byť vhodné tiež ako imunosupresívne prostriedky pri autoimunitných ochoreniach, ako sú reumatoidná artritída a cukrovka.
Okrem toho môžu zlúčeniny podľa vynálezu byť použité na inhibíciu tvorby metastáz a na vyvolanie hojenia rán.
Okrem toho zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použité na inhibíciu tvorby metastáz.
Ochoreniami zásadného významu sú astma a COPD.
Je zrejmé, že v prípade, že sa uvádza liečenie, môže ísť tak o liečenie už vyvinutej choroby, ako aj o prevenciu.
Ako už bolo uvedené, je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť v humánnom alebo veterinárnom lekárstve, najmä ako protizápalové látky.
Súčasť podstaty vynálezu tvoria tiež uvedené zlúčeniny a ich fyziologicky prijateľné soli alebo solváty na použitie v humánnom alebo veterinárnom lekárstve, najmä pri liečení chorých so zápalovými chorobami, pri ktorých dochádza k poškodeniu tkaniva pôsobením leukocytov.
Uvedené deriváty všeobecného vzorca I alebo ich fyziologicky prijateľné soli je možné použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov, určených na liečenie zápalových ochorení, najmä chorých, u ktorých dochádza k poškodeniu tkaniva pôsobením leukocytov.
Ďalej vynález poskytuje spôsob ošetrenia ľudského alebo zvieracieho subjektu so zápalovým stavom, pri ktorom dochádza k poškodeniu tkaniva pôsobením leukocytov, kde spôsob zahrnuje podanie uvedenému ľudskému alebo zvieraciemu subjektu účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľné soli alebo solváty.
• · ·· ···· ·· · ·· · · · · · · ·· • · · · · ··· · · · • ···· ··· ···· · • · ·· · · · · ··· · ·· ··· ·· ···
- 22Zlúčeniny podľa vynálezu je možné na takéto prostriedky spracovávať akýmkoľvek bežným spôsobom. Súčasť podstaty vynálezu tvorí aj farmaceutický prostriedok s protizápalovým účinkom, obsahujúci ako svoju účinnú zložku zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich fyziologicky prijateľné soli alebo solváty spolu s fyziologicky prijateľnými nosičmi alebo pomocnými látkami. Tieto farmaceutické prostriedky sa zvyčajne pripravujú bežným miešaním zložiek.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné napríklad spracovať na prostriedky, určené na perorálne, parenterálne, miestne alebo rektálne podanie, výhodné je parenterálne alebo miestne podanie, napríklad vo forme aerosólu.
Tablety a kapsuly na perorálne podanie môžu obsahovať bežné pomocné látky, ako sú spojivá, napríklad sirup, akáciovú gumu, želatínu, sorbitol, tragant, povarený škrob, celulóza alebo polyvinylpyrolidón, ďalej plnivá, ako sú laktóza, mikrokryštalická celulóza, cukry, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý alebo sorbitol, klzné látky, ako sú stearan horečnatý, kyselina stearová, mastenec, polyetylénglykol alebo oxid kremičitý, dezintegračné činidlá, ako zemiakový škrob, sodná soľ zosietenej karmelózy alebo sodná soľ glykolátu škrobu alebo zmáčadlo, napríklad laurylsíran sodný. Tablety môžu byť potiahnuté zvyčajným spôsobom. Kvapalné prostriedky na perorálne podanie môžu mať napríklad formu suspenzií, roztokov alebo emulzií vo vode alebo v oleji, sirupov alebo elixírov, alebo môžu byť dodávané ako suché produkty, určené na rekonštitúciu vo vode alebo v inom nosnom prostredí tesne pred podaním. Tieto kvapalné prostriedky môžu obsahovať bežné prísady, ako suspenzné činidlá, ako sú sorbitolový sirup, metylcelulóza, glukózový sirup, želatína, hydroxymetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého alebo hydrogenované jedlé oleje, ďalej emulgačné činidlá, ako je lecitín, sorbitan monooleát alebo akáciová guma, nosné prostredie nevodnej povahy, vrátane jedlých olejov, ako sú mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olejov, propylénglykol alebo etylalkohol a tiež konzervačné prostriedky, ako sú metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová. Tieto prostriedky môžu obsahovať aj pufre, chuťové látky, farbivá a/alebo sladidlá, napríklad manitol.
Na podanie vstrebávaním ústnou sliznicou môžu prostriedky mať formu tabliet alebo kosoštvorcekových tabliet, pripravených bežnými postupmi.
• t ···· ·· ···· ·· · • · · · · ·· • · ··· · · · • · · ···· · • · · · ···· ··· · ·· ··· ·· ·· -23Zlúčeniny môžu byť tiež spracované na čapíky, obsahujúce bežné základy na výrobu čapíkov, napríklad kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež spracované na prostriedky, určené na parenterálne podanie jednorázovou injekciou alebo kontinuálnou infúziou a môžu byť dodávané vo forme s obsahom jednej alebo väčšieho počtu dávok, napríklad vo forme ampúl, liekoviek, infúzií s malým objemom alebo vopred naplnených injekčných striekačiek alebo môže isť o fľaštičky s obsahom väčšieho počtu dávok a s prísadou konzervačného prostriedku. Tieto prostriedky môžu mať formu roztokov, suspenzií alebo emulzií vo vodnom alebo nevodnom nosnom prostredí a môžu obsahovať pomocné látky, ako sú antioxidačné činidlá, pufre, antimikrobiálne látky a/alebo látky na úpravu osmotického tlaku. Účinnú zložku je možné dodávať vo forme prášku, určeného na zmiešanie s vhodným prostredím, napríklad sterilnou bezpyrogénnou vodou tesne pred použitím. V tomto prípade sa suchý prášok dodáva ako aseptický prášok v jednotlivých sterilných nádobkách alebo je možné plniť do nádobiek aseptický sterilný roztok a tento roztok potom lyofilizovať.
Pri miestnom podaní je zahrnuté aj podanie inhaláciou alebo insufláciou. Inak ako príklady prostriedkov na miestne podanie je možné uviesť masti, krémy, emulzie, prášky, pesary, spreje, aerosóly, kapsuly alebo ampuly na použitie v inhalačných alebo insuflačných prístrojoch, a roztoky, určené na rozprašovanie alebo kvapky, napríklad očné alebo nosné kvapky.
Masti alebo krémy môžu byť napríklad spracované pri použití vodného alebo olejového základu s pridaním vhodného zahusťovadla a/alebo gélov a/alebo rozpúšťadiel. Takýto základ môže obsahovať vodu a/alebo olej, ako kvapalný parafín alebo rastlinné oleje, napríklad arašidový olej alebo ricínový olej alebo rozpúšťadlo, ako je polyetylénglykol. Použitým zahusťovadlom môže byť mäkký parafín, stearan hlinitý, cetostearylalkohol, polyetylénglykoly, mikrokryštalický vosk a včelí vosk.
Emulzie môžu byť vyrobené s použitím vodného alebo olejového základu a zvyčajne budú obsahovať emulgačné činidlá, stabilizátory, dispergačné činidlá, suspenzné činidlá alebo zahusťovadlá.
Prášky na vonkajšie podanie sa pripravujú s použitím vhodného práškového základu, ako je mastenec, laktóza alebo škrob. Kvapky môžu byť pripravené vo • · ···· • e ···· ·· · • · · « · ·· • · ··· · · · ·· · · · · · · • · · · ···· ··· · ·· ··· ·· ···
-24vodnom alebo nevodnom prostredí a môžu obsahovať jeden alebo viac dispergačných, solubilizačných alebo suspenzných činidiel.
Spreje je možné pripraviť napríklad ako vodné roztoky alebo suspenzie alebo aerosóly, uložené do tlakových balení spolu s vhodným hnacím prostriedkom, ako je napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafiuóretán,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán, 1,1,1,2-tetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn.
Spreje na aplikáciu do nosa môžu byť získané s použitím vodného alebo nevodného prostredia a pomocných látok, ako sú zahusťovadlá, pufre, kyseliny alebo bázy na úpravu pH, látky na úpravu osmotického tlaku alebo prípadne antioxidačné činidlá.
Kapsuly a ampuly, napríklad zo želatíny, alebo blistre s použitím laminovanej hliníkovej fólie na použitie v inhalačných alebo insuflačných prístrojoch môžu obsahovať práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu a vhodného práškového nosiča, napríklad laktózy alebo škrobu.
Roztoky na inhaláciu rozprašovaním môžu byť vytvorené s použitím vodného nosného prostredia s pridaním rôznych pomocných látok, ako kyselín alebo báz, pufrov, látok na úpravu osmotického tlaku alebo antimikrobiálnych látok. Prostriedky môžu byť sterilizované filtráciou alebo zahrievaním v autokláve alebo môže ísť o nesterilné výrobky.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť použité aj spoločne s inými látkami s liečebným účinkom, napríklad s protizápalovými látkami, ako sú kortikosteroidy, napríklad fluticazónpropionát, beclometazóndipropionát, mometazónfuroát, triamcinolonacetonid alebo -budesonid, alebo môže ísť o látky typu NSAID, ako je cromoglycat sodný alebo tiež o β-adrenergné látky ako je salmoterol, salbutamol, formoterol, fenoterol alebo terbutalín alebo ich soli a tiež o protiinfekčné látky, ako sú antibiotiká alebo protivirusové látky.
Podľa vynálezu je teda možné kombinovať deriváty všeobecného vzorca I alebo ich fyziologicky prijateľné soli alebo solváty s inými účinnými látkami, napríklad pritizápalovými látkami, ako sú kortikosteroidy alebo NSAID.
φ φ φφ φφφφ φφ φφφ φφφ φφφ φ φ φ φ · φφφ φ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φφφφφ φφ φ
-25Vyššie uvedená kombinácia môže byť upravená na farmaceutický prostriedok, ktorý potom obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu, ďalšiu účinnú látku a farmaceutický prijateľný nosič.
Jednotlivé zložky uvedených kombinácii je možné podávať súčasne alebo následne v kombinovaných farmaceutických prostriedkoch alebo oddelene. Príslušné dávky jednotlivých účinných látok budú odborníkom zrejmé.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané napríklad v dávkach 0,01 až 500 mg/kg hmotnosti, výhodne 0,01 až 100 mg/kg hmotnosti 1 až 4 krát denne. Presná dávka bude závisieť od veku a celkového stavu chorého a od zvoleného spôsobu podania.
Niektoré vyššie opísané medziprodukty sú nové látky, ktoré tiež tvoria súčasť podstaty vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú v porovnaní so známymi látkami s podobnými účinkami tú výhodu, že sú účinnejšie, selektivnejšie, majú menej vedľajších účinkov, ich účinok je predĺžený a zlúčeniny sú dobre biologicky dostupné pri výhodných spôsoboch podania, majú menšiu systemickú účinnosť pri podávaní inhaláciou alebo majú iné žiadúce vlastnosti, ktoré známe látky používané na rovnaký účel, nemajú.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú najmä tú výhodu, že majú vyššiu selektivitu pre podtyp 2a receptora adenozinu, najmä v porovnaní s inými podtypmi týchto receptorov, najmä pre podtypy A1 a A3 v porovnaní so známymi látkami.
Biologická účinnosť zlúčenín podľa vynálezu bola sledovaná in vitro a in vivo nasledujúcim spôsobom:
1) Agonistický účinok na receptory podtypov 2a, 1 a 3 pre adenozín
Selektivita zlúčenín podľa vynálezu proti rôznym podtypom receptora adenozinu bola stanovená na vaječnikových bunkách čínskeho škrečka, CHO po transfekcii génom pre príslušný ľudský receptor pre adenozín spôsobom, opísaným v publikácii Castanon M. J., Spevák W., 1994. Bunky CHO boli tiež podrobené transfekcii cyklickými prvkami AMP, podporujúcimi gén na vylučovanie alkalickej fosfatázy placentou, SPAP podľa Wood, 1995. Účinok skúmaných látok bol stanovený na základe ich účinku na základnú koncentráciu cAMP (A2a) alebo na • · ···· ·· ···· • · • ··· ·· · • · ·· • · · ··· ···· · • · · · · · · · ··· · ·· ··· ·· ···
-26koncentráciu cAMP po podaní forskolínu (A1 a A3), čo sa prejaví zmenou koncentrácie SPAP. Týmto spôsobom boli stanovené hodnoty EC50 pre jednotlivé látky ako pomer účinnosti neselektívneho agonistu, ktorým je /V-etylkarboxamidadenozín, NIECA.
2) Nahromadenie eozinofilov v pľúcnom tkanive senzitizovaných morčiat pôsobením antigénu
Morčatám senzitizovaným vaječným albumínom bol podaný merypamín v dávke 1 mg/kg i.p. na ich ochranu proti anafylaktickému bronchospazmu. Potom boli podané zlúčeniny podľa vynálezu inhaláciou aerosólu týchto látok počas 30 minút bezprostredne pred podaním ovalbumínu v priebehu 30 minút inhaláciou aerosólu z roztoku ovalbumínu pri koncentrácii 50 gg/ml. Po 24 hodinách boli morčatá usmrtené, pľúca boli vybraté a premyté. Potom sa stanoví celkový a diferenciálny počet leukocytov v kvapaline, vymytej z priedušiek a z pľúcnych komôr a stanoví sa dávka skúmanej látky, ktorá vyvolá 50% zníženie hromadenia eozinofilov, ED50 podľa Sanjar a ďalší, 1992.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie jeho rozsahu. Podrobnejšie údaje o vyššie uvedených literárnych citáciách budú uvedené v literatúre nižšie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecne údaje
Všetky produkty v príkladovej časti boli čistené chromatografiou na stĺpci. Pod pojmom „rýchla chromatografia“ sa rozumie chromatografia na silikagéli s priemerom častíc 0,040 až 0,063 mm (napríklad Merck 9385), pričom elúcia stĺpca je urýchlená tlakom dusíka až 0,035 MPa (5 psi). Biotage používa Biotage Flash 40 systém s predloženou náplňou oxidu kremičitého, pričom elúcia stĺpca je urýchlená tlakom dusíka až 0,138 MPa (20 psi).V prípade chromatografie na tenkej vrstve, TLC, boli použité dosky silikagélu 5 x 10 cm (silikagél 60 F254, napríklad Merck 5719).
·· ···· • · • ··· ·· · • · · · • · · • · · ···· · • · · · ···· ··· · ·· ··· ·· ···
-27V prípade, že produkty boli čistené preparatívnou HPLC, bol tento postup uskutočňovaný na stĺpci C18 v reverznej fáze (1“ Dynamax) pri elúcii gradientom acetonitrilu (obsahujúceho 0,1% kyselinu trifluóroctovú) vo vode (obsahujúcej 0,1% kyselinu trifluóroctovú) a zlúčeniny boli izolované vo forme trifluórocetátov, v prípade že nie je vyslovene uvedené inak.
Štandardná automatizovaná preparatívna HPLC, stĺpec, podmienky a elučné činidlo
Automatizovaná preparatívna vysokotlaková kvapalinová chromatografia (autoprep. HPLC) bola vykonávaná pri použití stĺpca Supelco ABZ+5 gm, 100 x 22 mm, elúcia bola vykonávaná zmesou rozpúšťadiel i) 0,1% kyselina mravčia vo vode a ii) 0,05% kyselina mravčia v acetonitrile, rozpúšťadlo je uvedené ako percentuálny obsah zložky ii) v systéme, rýchlosť elúcie bola 4 ml za minútu. Ak nie je uvedené inak, bol použitý gradient 5 až 95 % v priebehu 20 minút.
Systém LC/MS
Na kombináciu kvapalinovej chromatografie a hmotnostnej spektroskopie boli použité nasledujúce systémy:
Systém A: Supelco ABZ+, 3,3 cm x 4,6 mm vnútorný priemer, na elúciu boli použité rozpúšťadlá: A - 0,1 % obj. kyseliny mravčej + 0,077 g octanu amónneho na 100 ml vody a B - 99:5 acetonitrikvoda + 0,05 % obj. kyseliny mravčej. Bol použitý nasledujúci gradient: 100 % A na 0,7 min, A+B gradient 0 až 100 % B na 3,5 min, 100 % B na 3,5 min, návrat k 0 % B v priebehu 0,3 min. Bola použitá pozitívna a negatívna ionizácia.
Systém B: Supelco ABZ+, 5 cm x 2,1 mm vnútorný priemer, na elúciu boli použité rozpúšťadlá: A - 0,1 % obj. kyseliny mravčej + 0,077 g octanu amónneho na 100 ml vody a B-95:5 acetonitrikvoda + 0,05 % obj. kyseliny mravčej. Bol použitý nasledujúci gradient: 0 až 100 % B na 3,5 min, 100 % B na 1,5 min, návrat k 0 % B v priebehu 0,5 min. Bola použitá pozitívna a negatívna ionizácia.
· ···· ·· ···· • · • ··· ·· · • · · · • · · ··· ···· · • · · · · · · · ··· · ·· ··· ·· ··· -28Príklad nového spôsobu
Medziprodukt A 2-Brómhypoxantín
Táto zlúčenina sa pripraví z 2-tioxantínu** oxidáciou merkaptoskupiny brómom a vytesnením in situ brmovodikom. AKo odkaz na oxidáciu a vytesnenie, pozri Beaman, A. G.; Gerster J. F.; Robin, R. K.; Org. Chem, 1962, 27, 986.1. **Elion, G. B.; Lange, H. L.; Hitchings, G. H.; J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 217.
Medziprodukt B
2-[(1 S)-1 -Benzyl-2-hydroxyetyl]amino-1,9-dihydro-6H-purín-6-ón
Zmes 10 g (46,5 mmol) medziproduktu A a 14,1 g (93 mmol) L-fenylalaninolu v 30 ml 2-metoxyetanolu sa zahrieva v 100 ml banke s guľatým dnom cez noc (12
h). Zmes sa. ochladí na teplotu okolia, aby došlo k zvýšeniu zrážania tuhých látok. Ďalšie zrážanie sa generuje pridaním 150 ml vody. Po miešaní zmesi 1 hodinu sa zmes prefiltruje a filtračný koláč sa premyje 50 ml vody a suší sa vo vákuu a získa sa 7,40 g (56 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise ako žltá tuhá látka. Produkt je zmesou dvoch tautomérov 1H NMR. Spojené a premyté filtráty sa nechajú stáť pri teplote miestnosti 2 dni. Výsledné tuhé látky sa filtrujú a sušia a získa sa 1,12 g (8,4 %) produktu ako biela tuhá látka. Celkový výťažok je 64 %. TLC (silikagél, 50% MeOH v CH2CI2, detekcia 254 nm): Rf 0,9; 2-brómhypoxantín Rf 0,6. MS (ES): m/z 284 (m-1).
1H NMR (hlavný tautomér, 300 MHz): δ 2,76 - 2,98 (m, 2H), 4,09 (široký s, 1H), 5,04 (2, 1H), 6,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 - 7,38 (m, 5H), 7,66 (s, 1 H), 10,5 (s, 1H), 12,5 (s,1H).
Medziprodukt C (2S)-2-[(9-Acetyl-6-oxo-6,9-dihydro-1H-purin-2-yl)amino]-3-fenylpropylacetát • · ·· ···· ·· · ·· · · · · · · ·· • · · · · ··· · · · • ···· ··· · · · · · • · · · · · · · ··· · ·· ··· ·· ···
-29K suspenzii 500 mg (1,75 mmol) medziproduktu B v 3,5 ml DMF v 25 ml banke s guľatým dnom sa postupne pridá 0,66 ml (7,02 mmol) acetanhydridu, 5 mg (katalytický) A/,A/-dimetylpyridín a 0,98 (7,02 mmol) trietylamínu pri teplote okolia. Zmes sa mieša pri teplote okolia cez noc. Reakcia sa zakončí 15 ml vody a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny, suspenzia sa filtruje a filtračný koláč sa premyje 10 ml vody, suší sa vo vákuu pri teplote 70 až 100 °C a získa sa 470 mg (73 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako celkom biela tuhá látka. TLC (silikagél, 10% MeOH v CH2CI2, detekcia 254 nm): Rf 0,45. MS (ES ): m/z 368 (M-1)’, 326 (Μ-1-Ac)', 1H NMR (300 MHz): δ 1,96 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 6,70 (široký s, 1H), 7,16 - 7,31 (m, 5H), 8,16 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
Medziprodukt D (2S)-2-[(6-Chlór-9H-purín-2-yl)amino]-3-fenylpropylacetát
K 16,7 ml (179 mmol) oxychloridu fosforečného v 100 ml banke s guľatým dnom sa pridá 2,27 ml (17,9 mmol) A/./V-dimetylanilínu pri teplote okolia. Zmes sa mieša 10 minút, potom sa v priebehu 15 minút pridá 4,40 g (11,9 mmol) 6-hydroxypurínu medziproduktu C v dvoch rovnakých častiach. Zmes sa zahrieva pri spätnom toku 15 minút. Po ochladení na teplotu okolia sa zmes pomaly pridá k 550 ml ľadovej vody a pritom sa mieša. Vodná zmes sa neutralizuje na pH 3,5 pridaním tuhej látky NaOAc a extrahuje sa CH2CI2 (3x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným NaHCO3 (2x), sušia sa nad bezvodým Na2SO4 a koncentrujú sa vo vákuu. Výsledný hnedý olej sa chromatografuje na silikagéli. Eluovaním 5 až 10% MeOH v CH2CI2 sa získa 3,08 g (75 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako hnedá tuhá látka. TLC (silikagél, 10% MeOH v CH2CI2, detekcia 254 nm): Rf 0,50. MS (ES'): M/z 344 (M-1)', 346 (M-1, izotóp)'. 1H NMR (300 MHz): δ 2,15 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 4,08 -
4,35 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 7,26 - 7,53 (m, 5H), 7,64 (široký s, 1H), 8,25 (s, 1H),
13,1 (s, 1H).
Medziprodukt E (2S)-2-[(6-Amino-9H-purin-2-yl)amino]-3-fenyl-1-propanol • · ·· ···· ·· · ·· · · · · · · ·· • · · · · ··· · · · • ···· ··· · · · · · • · ·· · · · · ··· · ·· ··· ·· ···
-30Do 200 ml skleneného puzdra z Parrovom tlakovom reaktore sa vloží 288 mg (0,834 mmol) medziproduktu D a 25 ml 2M NH3 v metanole. Reaktor sa utesní a zahrieva pri teplote 90 až 100 °C 16 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo a prebytok reakčnej zložky odparí vo vákuu. Nehľadiac na nekompletnosť reakcie, ako bolo indikované TLC, sa výsledný olej chromatografuje na silikagéli. Eluovaním 10 až 15% MeOH vCH2CI2 sa získa 48 mg (20 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise ako tuhá látka. Ďalším eluovaním sa získa 156 mg (62 %) regenerovaného východiskového materiálu ako deacylovaná forma. TLC (silikagél, 10% MeOH v CH2CI2, detekcia 254 nm): Rf 0,22. 1H NMR (300 MHz): δ
2,61 - 2,80 (m, 2H), 3,30 - 3,45 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 5,65 (d, J = 8,0 Hz), 6,41 (s, 1H), 6,99 - 7,26 (m, 5H), 7,52 (s, 1H), 12,1 (s, 1H).
Medziprodukt F
Kyselina (3aS,4S,6R,6aR)-metoxy-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4karboxylová
Do 11 trojhrdlovej banky s guľatým dnom, opatrenej deliacim lievikom, termočlánkom a vstupom pre dusík, sa vloží D-ribóza (50 g) a acetón (400 ml). Zmes sa ochladí na teplotu -5 °C a potom sa pridá 2,2-dimetoxypropán (100 ml) a potom chloristá kyselina (20 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom krátko mieša. Pridá sa metanol (70 ml) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčný roztok sa ochladí na približne 5 °C a po kvapkách sa pridá približne 95 ml 30% uhličitanu sodného. Zmes sa nechá ohriať a potom sa filtruje. Výsledný koláč sa premyje etylacetátom (50 ml). Filtrát sa koncentruje vo vákuu pri približne 0,02 MPa na zvyškový objem 250 ml, zriedi sa s etylacetátom (200 ml) a znova sa koncentruje na zvyškový objem 170 ml. Pridá sa etylacetát (200 ml) a voda (200 ml) a fázy sa zmiešajú a oddelia. Vodná fáza sa dvakrát premyje etylacetátom (200 ml) a vrstvy sa oddelia. Spojené organické extrakty sa koncentrujú na výsledný objem 200 ml a znova sa zriedia etylacetátom (200 ml) a poskytujú roztok etylacetátu 6R-metoxy-2,2-dimetyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d]-[1,3]dioxol-4R-yl)metanolu.
·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· • e ···· ·· •· · •· •· •· ·· ·
-31 Do 2I trojhrdlovej banky s guľatým dnom sa vloží roztok etylacetátu 6Rmetoxy-2,2-dimetyltetrahydro-(3aR,6a/?)-furo[3,4-d]-[1,3]dioxol-4/?-yl)metanolu, 6% hydrogenuhličitan sodný (158 ml), bromid draselný (2,3 g) a TEMPO (0,167 g). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -7 °C. Medzitým sa hydrogenuhličitan sodný (6,8 g) rozpustí v 10 až 13% chlornane sodnom (400,5 ml). Bieliaci roztok sa pridáva po kvapkách počas približne 40 minút a teplota sa udržuje pod 15 °C. Reakčná zmes sa mieša približne 2 hodiny a pridá sa 10% vodný roztok siričitanu sodného (47 ml). Reakčná zmes sa mieša 15 minút, oddelené fázy a vodné fázy sa nastavia na pH 2 pomocou 4M HCI a dvakrát sa extrahujú etylacetátom (225 ml). Extrakty etylacetátu sa koncentrujú vo vákuu a biely zvyšok, ktorý zostal, sa trituruje s cyklohexánom (90 ml). Tuhé látky sa filtrujú a sušia vo vákuu pri teplote 45 °C a poskytnú produkt uvedený v nadpise (46% výťažok re ribózy) ako bielu tuhú látku: t.t. 126 až 129 °C.
Medziprodukt G Amid kyseliny (3aS,4S,6R,6aR)-6-metoxy-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxylovej
Do 500 ml trojhrdlovej banky s guľatým dnom sa vloží najskôr medziprodukt F (20 g) a etylacetát (160 ml) a potom tionylchlorid (9,4 ml). Reakčný roztok sa ohrieva pri teplote 50 °C 2 hodiny. Pridá sa plynný amoniak (16 g) a to takou rýchlosťou, že teplota zostáva medzi 40 až 60 °C. pridá sa voda (120 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa dvakrát premyje etylacetátom (80 ml). Spojené organické premývacie kvapaliny sa koncentrujú vo vákuu do sucha. Zvyšok sa trituruje cyklohexánom (40 ml) a tuhé látky sa filtrujú. Koláč sa premyje cyklohexánom (40 ml) a tuhé látky sa sušia vo vákuu pri teplote 45 °C a poskytnú produkt uvedený v nadpise (16,7 g) (83,9% výťažok) ako svetlohnedú tuhú látku: t.t. = 134 až 136 °C; TLC (95/5 chloroform/metanol/približne 5 kvapiek TFA na sprej 50 ml/fosfomolybdénová kyselina), Rf = 0,49.
-32• ·· ···· ·· · • · · · · · ·· • e · · ··· · · · ···· ··· · · · · · • · · · · · · • ·· ··· ·· ···
Medziprodukt H (3aS,4S,6/?,6aR)-6-Metoxy-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karbonitril
Do 22 I trojhrdlovej banky s guľatým dnom sa vloží medziprodukt G (643 g), etyalcetát (7,72 I), Λ/,/V-dimetylformamid (1,26 I) a trietylamín (2,15 I). Reakčný roztok sa ochladí na teplotu približne 0 °C a potom sa pridá oxychlorid fosforečný (1,38 I) takou rýchlosťou, že teplota sa udržuje pod 25 °C. Reakčná zmes sa mieša
1,5 hodiny. Po kvapkách sa pridá vodný hydrogenuhličitan draselný (20%, 6,5 I) za udržovania teploty pri alebo pod 20 °C. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa znova extrahuje elylacetátom (3,5 I). Spojené organické vrstvy sa dvakrát premyjú 20% hydrogenuhličitanom draselným (3,5 I) a koncentrujú sa na výsledný objem približne 1 I. K riedkemu oleju sa pridá aktívne uhlie (15 g) a zmes sa filtruje cez celit (80 g). Koláč sa premyje etylacetátom (100 ml). Filtrát sa koncentruje vo vákuu a poskytne produkt uvedený v nadpise (519 g) (88% výťažok) ako načervenalý oranžový olej: TLC (1:1, etylacetát/cyklohexán; uvoľňovanie fosfomolybdénovej kyseliny), Rf = 0,73.
Medziprodukt I
5-(6R-Metoxy-2,2-dimetyltetrahydro-(3a/?,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4/?-yl )-1/-/tetrazol
Do 3I trojhrdlovej banky s guľatým dnom sa vloží medziprodukt H (200 g), tolén (2 I), azidotrimetylsilán (332 ml) a dibutylcinoxid (24,9 g). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 60 °C 15 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu na výsledný objem približne 300 ml. Pridá sa toluén (1 I) a roztok sa znova koncentruje na výsledný objem približne 470 ml). Pridá sa toluén (400 ml) a voda (19,8 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti približne 2 hodiny. Zmes sa koncentruje a poskytne približne 250 ml zvyšku, ktorý sa rozpustí v toluéne (800 ml) počas zahrievania a potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a mieša sa viac ako 3 dni. Tuhé látky sa filtrujú a dvakrát sa premyjú toluénom (250 ml), produkt sa suší
-33vo vákuu a poskytne produkt uvedený v nadpise (135 g) (55% výťažok) ako bielu tuhú látku: t.t. 130 °C.
• · ····
Medziprodukt J 2-Etyl-5-(6R-metoxy-2,2-dimetyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)2H-tetrazol
Do 11 trojhrdlovej banky s guľatým dnom sa pridá medziprodukt I (31,8 g), uhličitan draselný (12,7 g) a acetón (238 ml). Injekčnou striekačkou sa pridá etyljodid (14,1 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 42 °C 2,5 až 3 hodiny. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa pridá cyklohexán (238 ml). Výsledná zrazenina sa filtruje a koláč sa trikrát premyje cyklohexánom (65 ml). Filtrát sa koncentruje na výsledný objem 195 ml a potom sa znova zriedi cyklohexánom (238 ml). Roztok cyklohexánu sa ochladí na teplotu 0 až 5 °C 3 dni a výsledná kryštalická tuhá látka (N1 alkylačný produkt) sa filtruje a trikrát sa premyje cyklohexánom (65 ml). Spojené filtráty sa koncentrujú vo vákuu a poskytnú medziproduktový stupeň produktu uvedeného v názve ako olej. Olej sa rozpustí v cyklohexáne (200 ml) pri teplote 60 °C a roztok sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a filtruje sa. Výsledná kryštalická tuhá látka sa filtruje a trikrát sa premyje cyklohexánom (65 ml). Spojené filtráty sa koncentrujú a poskytnú produkt uvedený v nadpise ako žltý olej: TLC (1:1, etylacetát/hexány; uvoľňovanie fosfomolybdénovej kyseliny), Rf = 0,68.
Medziprodukt K 4R,5-Diacetoxy-2R-(2-etyl-2/-/-tetrazol-5-yl)tetrahydrofurán-3/?-yl-ester kyseliny reloctovej
Do banky s guľatým dnom sa vloží medziprodukt J (5,0 g). Pridá sa roztok acetylchloridu (0,73 g) v metanole (50 ml) a reakčný roztok sa zahrieva pri spätnom toku za tlaku 0,03 MPa. Reakčná zmes sa destiluje 8 až 9 hodán a počas tejto doby sa po častiach pridá metanol (135 ml), aby doplnil reakčný objem. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a pridá sa pyridín (15 ml). Zmes sa • · ·· ···· ·· · ·· · · · · · · ·· • · · · · ··· · · · • ···· ··· · · · · · • · · · ···· ··· · ·· ··· ·· ···
-34koncentruje vo vákuu a znova sa zriedi pyridinom. K roztoku pyridínu sa pridá etylacetát (25 ml) a acetanhydrid (6,6 g) a výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 5 až 10 °C a po kvapkách sa počas 20 minút pridá približne 2M kyselina sírová (približne 45 ml) a teplota sa udržuje pod 10 °C. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje približne 0,7M kyselinou sírovou (približne 25 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou a potom sa koncentruje vo vákuu a poskytne svetložltý olej, ktorý sa rozpusti v 50 ml etylacetátu. Pridá sa acetanhydrid (3,04 g) a koncentrovaná kyselina sírová (0,65 g) a reakčná zmes sa vari pri teplote 50 °C približne 3,5 hodiny. Reakcia sa zastaví pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (25 ml). Organická vrstva sa koncentruje vo vákuu a poskytne produkt uvedený v nadpise (5,1 g) (82% výťažok) ako žltú tuhú látku: TLC (1:1, etylacetát/hexány; detekcia fosfomolybdénová kyselina) Rf = 0,44.
Medziprodukt L (2R,3S,4S,5R)-4-(Acetyloxy)-2-(6-amino-2-[(1S)-1-benzyl-2-hydroxyetyl]amino-9Hpurín-9-yl)-5-(2-etyl-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)tetrahydro-3-furanylacetát
K zmesi 65 mg (0,19 mmol) medziproduktu K a 45 mg (0,16 mmol) medziproduktu E v 2,5 ml MeCN v banke s guľatým dnom sa postupne pridá 88 ml (0,36 mmol) /V,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu a 34 ml (0,19 mmol) trimetylsilyltrifluórmetánsulforiátu pri teplote okolia. Žltá suspenzia sa zahrieva pri spätnom toku a stane sa z nej tmavožltý roztok. Po 5 hodinovom zahrievaní pri spätnom toku sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, reakcia sa preruší 2 ml 10% KHCO3 a extrahuje CH2CI2 (2x8 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 10% soľankou (3 ml) a odparia vo vákuu. Výsledná žltá pena sa chromatografuje na silikagéli. Eluovaním 5% MeOH v CH2CI2 sa získa 70 mg (78 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise ako tuhá látka. Napriek nízkej čistote sa v ďalšom kroku materiál použije bez ďalšieho čistenia. TLC (silikagél, 10% MeOH v CH2CI2, detekcia 254 nm): Rf = 0,54.
• · ·· ···· ·· ··· ··· · · · • · · · ···· · · ······· · ··· · • · · · · · · ··· · ·· ··· ·· ·
-35Príklad A (2R,3/?,4S,5R)-2-[6-Amino-2-(1S-hydroxymetyl-2-fenyl-etylamino)-purín-9-yl]-5-(2etyl)-2H-tetrazol-5-yl)tetrahydrofurán-3,4-diol
Zmes 70 ml (0,12 mmol) medziproduktu L a 20 mg (0,15 mmol) bezvodého K2CO3 v 5 ml metanolu sa mieša pri teplote okolia 2,5 hodiny. Zmes sa odparí takmer do sucha, zriedi sa 2 ml vody a extrahuje sa EtOAc (3x5 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia nad Na2SO4 a odparia sa vo vákuu. Výsledný surový produkt sa chromatografuje na silikagéli. Eluovaním 10% MeOH vCH2CI2 sa získa
24,5 mg (41 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise ako tuhej látky.
TLC (silikagél, 10% MeOH v CH2CI2, detekcia 254 nm): Rf = 0,35.
Nové príklady Medziprodukty
Medziprodukt 1 2-Benzyl-5-(6-metoxy-2,2-dimetyltetrahydro-(3aR,6aR)furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)2H-tetrazol
K miešanému roztoku medziproduktu 10 (10 g, 41,3 mM) v dimetylformamide (50 ml) sa pod dusíkom pridá uhličitan draselný (5,7 g, 41,3 mmol) a následne benzylbromid (6 ml, 49,6 mM). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín. Pridá sa voda (100 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Organické fázy sa spoja, premyjú sa vodou, soľankou a sušia sa nad síranom horečnatým. Zvyšok získaný po odparení za zníženého tlaku sa čistí stĺpcovou chromatografiou na okamihovom silikagéli eluovaním 20% zmesou etylacetátu a cyklohexánu a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise ako voskovitá tuhá látka (2,98 g).
TLC SiO2 (20% etylacetát v cyklohexáne): Rf = 0,45.
Medziprodukt 2
4R,5-Diacetoxy-2R-(2-benzyl-2H-tetrazol-5-yl)tetrahydrofurán-3R-yl-ester kyseliny octovej • · ···· ·· ···· ·· • · · · • · ··· · · · ··· · · · · · • · ·· · · · · ··· · ·· ··· ·· ···
-36K medziproduktu 1 (2,98 g, 8,9 mM) sa pridá zmes TFA a vody (40 ml/4 ml) pri teplote miestnosti a zmes sa mieša 1 hodinu. Zmes sa odparí za zníženého tlaku, azeotropuje sa toluénom (3 x 20 ml). Zvyšok sa prenesie do dichlórmetánu (100 ml) a pridá sa (katalytický) dimetylaminopyridín a trietylamín (40 ml, 356 mM). Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a po kvapkách sa počas 15 minút pridá acetanhydrid (17 ml, 166 mM). Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 16 hodín. Zmes sa odparí za zníženého tlaku a čistí sa stĺpcovou chromatografiou na okamihovom silikagéli eluovaním 50% zmesou etylacetátu a cyklohexánu a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise ako olej (2,44 g). LC/MS systém A Rt = 3,39 min, m/z = 279 (MH+).
Medziprodukt 3 4R-Acetoxy-5R-(2-benzyl-2/-/-tetrazol-5-yl)-2R-(2,6-dichlórpurín-9-yl)tetrahydrofurán-3R-yl-ester kyseliny octovej
K miešanému roztoku medziproduktu 2 (2,43 g, 6 mM) pod dusíkom v acetonitrile (18 ml) sa pridá 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én (1,35 ml, 9 mM) a potom 2,6-dichlórpurín (1,5 g). Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a po kvapkách sa počas 15 minút pridá trimetylsilyltriflát (1,87 ml, 10,2 mM), nechá sa ohriať na teplotu 20 °C a mieša sa 38 hodín. Reakcia sa preruší nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (35 ml) a extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml). Organické podiely sa spoja a premyjú sa vodou (50 ml), sušia nad síranom horečnatým a odparia za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na okamihovom silikagéli eluovaním 30% zmesou etylacetátu a cyklohexánu a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise ako olej (2,36 g). LC/MS systém B Rt = 3,43 min, m/z = 535 (MH+).
Medziprodukt 4 4R-Acetoxy-5R-(2-benzyl-2F/-tetrazol-5-yl)-2/?-[2-chlór-6-(2,2-difenyl-etylamino)purín-9-yl]tetrahydrofurán-3R-yl-ester kyseliny octovej • · ···· ·· ···· ·· · • · · · · ·· • · ··· · · · • ·· · · · · · • · ·· ···· ··· · ·· ··· ·· ···
-37K miešanému roztoku medziproduktu 3 (2,3 g, 4,3 mM) pod dusíkom v izopropanole (40 ml) sa pridá diizopropyletylamín (1,12 ml, 6,5 mM) a potom difenyletylamin (1,02 g, 5,2 mM), výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 50 °C 18 hodín. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na okamihovom silikagéli eluovaním 50% zmesou etylacetátu a cyklohexánu a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise ako úplne biela látka (2,9 g). LC/MS systém B Rt = 3,68 min, m/z = 6,94 (MH+).
Medziprodukt 5 (2R,3S,4/?,5/?)-2-(2-Benzyl-2/-/-tetrazol-5-yl)-5-[6-(2,2-difenyletylamino)-2-(2piperidin-1-etylamino)purín-9-yl]tetrahydrofurán-3,4-diol
Roztok medziproduktu 4 (2,9 g, 4,2 mM) a 2-piperidínetylamínu (3 ml, 20,9 mM) v dimetylsulfoxide (1 ml) pod dusíkom sa zahrieva pri teplote 90 °C 72 hodín. Zmes sa nechá ochladiť a čistí sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou 20 % metanolu, 79 % chloroformu a 1 % amoniaku a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise ako olej (1,6 g).LC (MS systém A Rt = 3,86 min, m/z = 702 (MH+).
Medziprodukt 6 (2R,3S,4R,5R)-2-(2H-Tetrazol-5-yl)-5-[6-(2,2-difenyletylamino)-2-(2-piperidín-1-etylamino)purín-9-yl]tetrahydrofurán-3,4-diol
K 10% paládiu na uhlíku (1,6 g) pod dusíkom sa pridá roztok medziproduktu 5 (1,67 g, 2,38 mM) v etanole (50 ml) a potom formiát amónny (0,72 g, 11,9 mM). Zmes sa zahrieva pri teplote 50 °C 4 hodiny, filtruje sa cez vrstvu HarborliteR. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise ako svetložltá látka (1,45 g).
LC/MS systém A Rt = 3,66 min, m/z = 612 (MH+).
• ·· ···· ··
• • • • • •
• · • • ··· • •
···· • · • • · • ·
• • • • • ·
• · ·· ··· • ·
·· ···
Medziprodukt 7 (3aS,4S,6R,6aR)-Metoxy-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxylová kyselina
Do 11 trojhrdlovej banky s guľatým dnom, opatrenej deliacim lievikom, termočlánkom a vstupom pre dusík, sa vloží D-ribóza (50 g) a acetón (400 ml). Zmes sa ochladí na teplotu -5 °C a pridá sa 2,2 dimetoxypropán (100 ml) a potom kyselina chloristá (20 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa chvíľu mieša. Potom sa pridá metanol (70 ml) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčný roztok sa ochladí na teplotu približne 5 °C a po kvapkách sa pridá približne 95 ml 30% uhličitanu sodného. Filtrát sa koncentruje vo vákuu pri približne 0,02 MPa až zostane 250 ml zvyšného objemu, zriedi sa etylacetátom (200 ml) a znova sa koncentruje do zvyšného objemu 170 ml. Pridá sa etylacetát (200 ml) a voda (200 ml) a fázy sa zmiešajú a oddelia. Vodná fáza sa dvakrát premyje etylacetátom (200 ml) a vrstvy sa oddelia. Spojené organické extrakty sa koncentrujú na zvyšný objem 200 ml a znova sa zriedia etylacetátom (200 ml) a poskytnú roztok etylacetátu 6R-metoxy-2,2-dimetyltetrahydro-(3a/?,6aR)furo[3,4-
d][ 1,3]dioxol-4R-yl)metanolu.
Do 2I trojhrdlovej banky s guľatým dnom sa vloží roztok etylacetátu 6Rmetoxy-2,2-dimetyltetrahydro-(3a/?,6a/?)furo[3,4-d][1,3]dioxol-4/?-yl)metanolu, 6% hydrogenuhličitan sodný (158 ml), bromid draselný (2,3 g) a TEMPO (0,167 g). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -7 °C. Medzitým sa hydrogenuhličitan sodný (6,8 g) rozpusti v 10 až 13% chlornane sodnom (400,5 ml). Po kvapkách sa počas približne 40 minút pridá bieliaci roztok, pričom teplota sa udržuje pod 15 °C. Reakčná zmes sa mieša 15 minút, fázy sa oddelia a vodná fáza sa okyslí na pH 2 4M HCI a dvakrát extrahuje etylacetátom (225 ml). Extrakty etylacetátu sa koncentrujú vo vákuu a poskytnú biely zvyšok, ktorý sa trituruje cyklohexánom (90 ml). Tuhé látky sa filtrujú a sušia vo vákuu pri teplote 45 °C a poskytnú produkt uvedený v nadpise (33,6 g) 46% výťažok re D-ribózy) ako bielu tuhú látku : t.t. 126 až 129 °C.
• · ·· ···· ··
·· · • • • • ·
• · · • • ··· • ·
• ···· • · • • · • ·
• · • • • • ·
··· · ·· ··· ··
···
-39Medziprodukt 8
Amid kyseliny (3aS,4S,6F?,6aF?)-6-Metoxy-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1 ,3]dioxol-4-karboxylovej
Do 500 ml trojhrdlovej banky s guľatým dnom sa vloží medziprodukt 1 (20 g) a etylacetát (160 ml) a potom tionylchlorid (9,4 ml). Reakčný roztok sa zahrieva pri teplote 50 °C 2 hodiny. Pridáva sa plynný amoniak takou rýchlosťou, aby teplota zostala medzi 40 až 60 °C. Pridá sa voda (120 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa dvakrát premyje etylacetátom (80 ml). Spojené organické premývacie kvapaliny sa koncentrujú vo vákuu do sucha. Zvyšok sa trituruje s cyklohexánom (40 ml) a tuhé látky sa odfiltrujú. Koláč sa premyje cyklohexánom (40 ml) a tuhé látky sa sušia vo vákuu pri teplote 45 °C a poskytnú produkt uvedený v názve (16,7 g) (83,9% výťažok) ako svetlohnedú látku: t.t. = 134 až 136 °C; TLC (95/5 chloroform/metanol/približne 5 kvapiek TFA na sprej 50 ml/molybdénová kyselina) Rf = 0,49.
Medziprodukt 9 (3aS,4S,6F?,6a/?)-6-Metoxy-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karbonitril
Do 22I trojhrdlovej banky s guľatým dnom sa vloží medziprodukt 2 (643 g), etylacetát (7,72 I) A/.N-dimetylformamid (1,26 I) a trietylamín (2,15 I). Reakčný roztok sa ochladí na teplotu približne 0 °C a pridá sa roztok oxychloridu fosforečného (1,38 ml) takou rýchlosťou, aby sa teplota udržala pod 25 °C. Reakčná zmes sa mieša jednu pol hodiny. Po kvapkách sa pridá vodný hydrogenuhličitan draselný (20%, 6,5 I), pričom teplota sa udržuje pod 20 °C. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa znova extrahuje etylacetátom (3,5 I). Kombinované organické vrstvy sa dvakrát premyjú 20% hydrogenuhličitanom draselným (3,5 I) a koncentrujú na výsledný objem približne 11. K riedkemu oleju sa pridá aktívne uhlie (15 g) a zmes sa filtruje cez celit (80 g). Koláč sa premyje etylacetátom (100 ml). Filtrát sa koncentruje vo vákuu a poskytne produkt uvedený v nadpise (519 g) (88% výťažok) ako načervenalý
• · ·· ···· ··
• · • • • • · ··
• · · • • ··· • ·
• ···· • · • • • · ·
• · · ·· ··· ·· ··
oranžový olej: TLC (1:1 etylacetát/cyklohexán; uvoľňovanie fosfomolybdénovej kyseliny) Rf = 0,73.
Medziprodukt 10
5-(6R-Metoxy-2,2-dimetyltetrahydro-(3aR,6aR)furo[3,4-d][1,3]dioxol-4/?-yl)-1 /-/tetrazol
Do 3I trojhrdlovej banky s guľatým dnom sa vloží medziprodukt 3 (200 g), toluén (2 I), azidotrimetylsilán (332 ml) a dibutylcínoxid (24,9 g). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 60 °C 15 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu na výsledný objem približne 300 ml. Pridá sa toluén (1 I) a roztok sa znova koncentruje na výsledný objem približne 470 ml: Pridá sa toluén (400 ml) a voda (19,8 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti približne 2 hodiny. Zmes sa koncentruje a poskytne približne 250 ml zvyšku. Zvyšok sa rozpustí v toluéne (800 ml) počas zahrievania, potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a mieša viac ako 3 dni. Tuhé látky sa filtrujú a dvakrát sa premyjú toluénom (250 ml). Produkt sa suší vo vákuu a poskytne produkt uvedený v názve (135 g) (55% výťažok) ako bielu tuhú látku: t.t. 130 °C.
Príklady
Príklad 1 (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-Difenyletylamino)-2-(2-piperidín-1-yletylamino)purín-9-yl]-
5-[2-(3-hydroxypropyl)-2/-/-tetrazol-5-yl]-tetrahydrofurán-3,4-diol bis(trifluóracetát)
K roztoku medziproduktu 6 (0,06 g, 0,098 mM) v dimetylformamide (1 ml) sa pridá uhličitan draselný (0,023 g, 0,167 mM) a potom 3-brómpropanol (0,013 ml, 0,147 mM) v utesnenej liekovke (napríklad Reacti-vial™), reakčná zmes sa mieša 18 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku a čistí sa za použitia preparatívnej HPLC (za použitia kolóny Capital (ODS2-IK5 15 mm x 20 mm vnútorný priemer, 30 min. gradient z 5% na 95% acetonitril obsahujúci 0,1% • · ···· ·· ···· • · • ···
-41 kyselinu trifluóroctovú) a získa sa poi lyofilizácii zlúčenina uvedená v nadpise ako biela tuhá látka (0,022 g) LC/MS systém A Rt = 3,59 min, m/z = 670 (MH+).
Príklad 2 (2R,3/?,4S,5R)-2-[6-(212-Difenyletylamino)-2-(2-piperidín-1-yletylamino)purín-9-yl]-
5-(2-propyl-2/-/-tetrazol-5-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diol bis(trifluóracetát)
Zlúčenina z príkladu 2 sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 1, použije sa 1-brómpropán (0,013 ml, 0,147 mM) a po lyofilizácii sa získa zlúčenina uvedená v nadpise ako biela tuhá látka (0,026 g). LC/MS systém A Rt = 3,67 min, m/z = 654 (MH+).
Príklad 3
2-(5-{5/?-[6-(2,2-Difenyletylamino)-2-(2-piperidín-1 -yletyl-amino)purín-9-yl]-3S,4/?dihydroxytetrahydrofurán-2R-yl | tetrazol-2-yIJetylester bis(trifluóracetátu) kyseliny octovej
Zlúčenina z príkladu 3 sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 1, použije sa 2-brómmetylacetát (0,017 ml, 0,147 mM) a po lyofilizácii sa získa zlúčenina uvedená v nadpise ako biela tuhá látka (0,029 g). LC/MS systém A Rt =
3,68 min, m/z = 698 (MH+).
Príklad 4 (2R,3S,4/?,5/?)-2-(2-Cyklopropylmetyl-2/-/-tetrazol-5-yl)-5-[6-(2,2-difenyletylamino)2-(2-piperidin-1-yletylamino)purin-9-yl]tetrahydrofurán-3,4-diol bis(trifluóracetát)
Zlúčenina z príkladu 4 sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 1, použije sa (brómmetyl)cyklopropán (0,0165 ml, 0,147 mM) a po lyofilizácii sa získa zlúčenina uvedená v nadpise ako biela tuhá látka (0,023 g). LC/MS systém A Rt =
3,74 min, m/z = 666 (MH+).
• · ···· ·· ···· ·· • · · · • · ··· · · 9 ··· · · · · · • · · · · · · · ··· · ·· «·· ·· ··*
-42Príklad 5 (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-Difenyletylamino)-2-(2-piperidín-1-yletylamino)purín-9-yl]5-[2-(2-hydroxyetyl)-2/-/-tetrazol-5-yl]tetrahydrofurán-3,4-diol bis(trifluóracetát)
K zlúčenine z príkladu 3 (0,01 g) v metanole pod dusíkom sa pridá roztok metoxidu sodného (0,005 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku, čistí sa za použitia preparatívnej HPLC (za použitia kolóny Capital ODS2-IK5 15 mm x 20 mm vnútorný priemer, 30 min. gradient z 5% na 95% acetonitril) a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise ako guma (0,006 g). LC/MS systém C Rt = 2,54 min, m/z = 656 (MH+).
Príklad 6 (2R,3S,4/?,5R)-2-[2-(2-Chlóretyl)-2/7-tetrazol-5-yl]-5-[6-(2,2-difenyletylamino)-2-(2piperidín-1-yletylamino)purín-9-yl]tetrahydrofurán-3,4-diol bis(trifluóracetát)
Zlúčenina z príkladu 6 sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 1, použije sa 1-bróm-2-chlóretán (0,012 ml, 0,147 mM) a po lyofilizácii sa získa zlúčenina uvedená v nadpise ako biela tuhá látka (0,004 g). LC/MS systém A Rt =
3,79 min, m/z = 674 (MH+).
Príklad 7 (2R,3S,4R,5R)-2-(2-Cyklobutyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-[6-(2,2-difenyletylamino)-2-(2piperidín-1-yletylamino)purín-9-yl]tetrahydrofurán-3,4-diol bis(trifluóracetát)
Zlúčenina z príkladu 7 sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 1, použije sa brómcyklobután (0,014 ml, 0,147 mM) a po lyofilizácii sa získa zlúčenina uvedená v nadpise ako biela tuhá látka (0,008 g). LC/MS systém A Rt = 2,76 min, m/z = 666 (MH+).
• · ·· ···· ··
·· · • · • · · •
• · · • · ··· · ·
• ···· • · · • · · ·
• · • · • · ·
··· · ·· ··· ·· •
Príklad 8 (2/?,3S,4/?,5R)-2-(2-Alyl-2/7-tetrazol-5-yl)-5-[6-(2,2-difenyletylamino)-2-(2-piperidín1-yletylamino)purín-9-yl]tetrahydrofurán-3,4-diol bis(trifluóracetát)
Zlúčenina z príkladu 8 sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 1, použije sa alylbromid (0,014 ml, 0,147 mM) pri teplote 0 °C a zmes sa mieša potom pri teplote 0 °C 3 hodiny a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise ako číra guma (0,004 g). LC/MS systém A Rt = 2,68 min, m/z = 652 (MH+).
Biologické údaje
A) Biologická aktivita
Zlúčeniny z jednotlivých príkladov sa podrobili skúškam na účinnosť proti podtypom receptorov, výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Príklad č. A2a A1 A3
1 22,64 434,8 >93
2 30,95 755,4 >93
3 16,59 310,5 >93
4 37,24 1318,09 >93
5 10,54 159,5 >94
6 24,05 411,9 >97
7 22,98 597,82 >95
8 26,38 >6131 >165
Údaje predstavujú minimálne hodnoty, pretože po skúškach sa našlo, že prostriedok obsahuje okolo 20 % inaktívnych nečistôt.
Hodnoty uvedené v tabuľke sú hodnoty EC50 v porovnaní s NECA.
·· ···· ··
-44• · ····
Použité skratky:
TMS trimetylsilyl
TFA kyselina trifluóroctová
DMF Λ/,/V-dimetylformamid
NECA /V-etylkarboxamidoadenozín
DMAP 4-dimetylaminopyridin
TEMPO 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloxy-, voľný radikál
TMSOTf trimetylsilyltrifluórmetylsulfonát
DBU 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én
BSA bistrimetylsilylacetamid
DCM dichlórmetán
DAST fluorid dietylaminosírový
Ph fenyl
CDI karbonyldiimidazol
NSAID nesteroidná protizápalová látka
Bn benzyl.
-45• · ·· ···· ·· · ·· · · · · · · ·· • · · · · ··· · · · ······· · ··· · · • · ·· ···· ··· · ·· ··· ·· ···

Claims (27)

1. 2-(Purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolové deriváty všeobecného vzorca I kde
R1 a R2 nezávisle znamenajú niektorú z nasledujúcich skupín:
i) C3-ecykloalkyl, ii) atóm vodíka, iii) (aryl)2CHCH2-, iv) C3-8cykloalkyl-Ci-6alkyl,
v) Ci-ealkyl, vi) aryl-Ci-6alkyl, vii) R4R5N-Ci.6alkyl, viii) Ci.6alkyl-CH(CH2OH)-, ix) aryl-Ci.5alkyl-CH(CH2OH)-,
x) aryl-Ci.5alkyl-C(CH2OH)2-, xi) C3-ecykloalkyl, nezávisle substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, napríklad 1, 2 alebo 3 skupinami -(CH2)PR6, xii) H2NC(=NH)NHCi-6alkyl, xiii) skupinu všeobecného vzorca (0Η2)3χ x
(ch/ alebo podobnú skupinu, v ktorej je jeden atóm uhlíka metylénovej skupiny, susediaci so skupinou X alebo obidva tieto atómy, substituované metylovou skupinu,
-46• · • ·· · ·· ·»·· • · • ··· xiv) -C-i-ealkyl-OH, xv) -Ci-ehalogénalkyl, xvi) skupinu všeobecného vzorca (CH2)eCO(CH2)d —Q /nr’ xvii) aryl, a xviii) -(CH2)fSO2NHg(Ci^alkyl)2.g alebo -(CH2)fSO2NHg(arylCi^alkyl)2.g,
R3 znamená metyl, etyl, -CH=CH2i n-propyl, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, izopropyl, izopropenyl, cyklopropyl, cyklopropenyl, cyklopropylmetyl, cyklopropenylmetyl, cyklobutyl, cyklobutenyl, -(CH2)qhalogén, -(CH2)hY(CH2)iH, -(CH2)hCOOCH3, -(CH2)hOCOCH3, -(CH2)hCON(CH2)mH((CH2)nH), -(CH2)hCO(CH2)oH alebo -CH2C((CH2)uH)=NO(CH2)vH,
Y znamená O, S alebo N(CH2)j, a a b nezávisle znamenajú celé čísla 0 až 4 za predpokladu, že a+b je v rozmedzí 3 až 5, c, d a e nezávisle znamenajú celé čísla 0 až 3 za predpokladu, že c+d+e je v rozmedzí 2 až 3, f znamená 2 alebo 3 a g znamená celé číslo 0 až 2, p znamená 0 alebo 1, q znamená celé číslo 2 alebo 3, h znamená celé číslo 2 alebo 3, i znamená celé číslo 0 až 2, pričom h+i je v rozmedzí 2 až 4, j znamená celé číslo 0 až 2, pričom h+i+j je v rozmedzí 2 až 4, m a n nezávisle znamenajú celé číslo 0 až 2, pričom m+n je v rozmedzí 0 až 2, o znamená celé číslo 0 až 2, pričom h+o je v rozmedzí 2 až 3, u a v nezávisle znamenajú 0 alebo 1, pričom u+v je v rozmedzí 0 až 1,
R4 a R5 nezávisle znamenajú atóm vodíka, Ci^alkyl, aryl, aryl-Ci-6alkyl alebo môže skupina NR4R5 znamenať pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azetidinyl, azepinyl, piperazinyl alebo /V-Ci-ealkylpiperazinyl,
R6 znamená -OH, -NH2, -NHCOCH3alebo atóm halogénu,
-47R7 znamená atóm vodíka, Ci^alkyl, C-i-ealkylaryl alebo -COCi-ealkyl,
X znamená NR7, O, S, SO alebo SO2, stým, že keď R3 znamená metyl, etyl alebo izopropyl, potom R1 a/alebo R2 nezávisle musia znamenať:
a) -(CH2)fSO2NHg(Ci^alkyl-)2.g alebo -(CH2)fSO2NHg(arylCi-4alkyl-)2.g, kde f je 2 alebo 3 a g je celé číslo 0 až 2,
b) C3_8cykloalkyl nezávisle substituovaný jednou alebo viacerými skupinami -(CH2)PNHCOCH3,
c) skupinu všeobecného vzorca ncoch3 alebo skupinu, kde jeden metylénový atóm uhlíka susediaci s X alebo oba atómy uhlíka, pokiaľ sú prítomné sú substituované metylom,
d) skupinu všeobecného vzorca (CH2)cCO(CH2)d \
NCOCH3 (CH2)e ako aj soli a solváty týchto zlúčenín.
2. 2-(Purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde oba R1 a R2 nie sú vodík.
3. 2-(Purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, kde R1 znamená aryl2CHCH2-, Ci^alkyl, vodík alebo arylCi.6alkyl.
4. 2-(Purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R1 je Ph2CHCH2-.
·· ···· ·· · • · · · · · · • · ··· · · · • · · · · · · · • · · · · · · · ··· · ·· ··· ·· ···
5. 2-(Purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R2 znamená skupiny R4R5NCi-6alkyl, arylCi-6alkyl, arylCi-5alkylCH(CH2OH)-, arylCi-ealkyl alebo Ci-6alkyl-CH(CH2OH)-.
6. 2-(Purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R2 znamená skupinu -(CH2)2-(piperidín1-yl).
7. 2-(Purín-9-yl)-tetrahydrofurán-314-diolové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde R3 znamená Ci^alkyl, cyklobutyl, cyklopropylmetyl, -(ChfehOCOCHa, -(ΟΗ2)2-3θΗ alebo -(CH2)2halogén.
8. 2-(Purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde R3 znamená n-propyl, 2-propenyl, cyklobutyl, cyklopropylmetyl, -(CH^OCOCHs alebo -(CH2)2-3OH.
9. 2-(Purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde R4 a R5 je nezávisle atóm vodíka, Ci-6alkyl, aryl, alebo NR4R5 znamená pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azetidinyl, azepinyl, piperazinyl alebo /V-metylpiperazinyl.
10. 2-(Purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde R6 znamená OH alebo NH2.
11. 2-(Purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, kde X znamená NR7, O, S alebo SO2.
12. 2-(Purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny:
(2R,3R,4SI5R)-2-[6-(2,2-Difenyletylamino)-2-(2-piperidín-1-yletylamino)purín-9-yl]5-[2-(3-hydroxypropyl)-2/-/-tetrazol-5-yl]-tetrahydrofurán-3,4-diol;
• · ·· ···· ·· ·· · · · · · • · · · · ··· · · · ······· · · · · · · • · ·· · · · · ··· · ·· ··· ·· ···
-49(2Z?,3/?,4S,5R)-2-[6-(2,2-DifenyletyIamino)-2-(2-piperidín-1-yletylamino)purín-9-yl]5-(2-propyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diol;
2-(5-{5A?-[6-(2,2-Difenyletylamino)-2-(2-piperidín-1-yletyl-amino)purín-9-yl]-3S,4/?dihydroxytetrahydrofurán-2R-yl}tetrazol-2-yl)etylester kyseliny octovej;
(2/?,3S,4/?,5/?)-2-(2-Cyklopropylmetyl-2A7-tetrazol-5-yl)-5-[6-(2,2-difenyletylamino)2-(2-piperidín-1-yletylamino)purín-9-yl]tetrahydrofurán-3,4-diol;
(2f?,3F?,4S,5ŕ?)-2-[6-(2,2-Difenyletylamino)-2-(2-piperidín-1-yletylamino)purín-9-yl]5-[2-(2-hydroxyetyl)-2H-tetrazol-5-yl]tetrahydrofurán-3,4-diol;
(2R,3SI4R,5/?)-2-[2-(2-Chlóretyl)-2H-tetrazol-5-yl]-5-[6-(212-difenyletylamino)-2-(2piperidín-1-yletylamino)purín-9-yl]tetrahydrofurán-3,4-diol;
(2R,3S,4R,5/?)-2-(2-Cyklobutyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-[6-(2,2-difenyletylamino)-2-(2piperidín-1-yletylamino)purín-9-yl]tetrahydrofurán-3,4-diol;
(2R)3S14/?,5R)-2-(2-Alyl-2H-tetrazol-5-yl)-5-[6-(2,2-difenyletylamino)-2-(2-piperidín1-yletylamino)purín-9-yl]tetrahydrofurán-3,4-diol, alebo ich soli alebo solváty.
13. Spôsob výroby 2-(purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolových derivátov všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa t ý m, že sa
a) na zlúčeninu všeobecného vzorca II kde L znamená odštiepiteľnú skupinu,
R1, R2 a R3 majú význam určený v nárokoch 1 až 12, alebo na jej chránený derivát pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca R2NH2, alebo jej chráneným derivátom, • · ·· ···· ·· · ·· · · · · · · ·· • · · · · ··· · · · • ···· ·· · ··· · · • · · · ···· ··· · ·· ··· ·· ···
-50b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená atóm vodíka spôsob zahrnuje redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca III (III) alebo jej chráneného derivátu, kde R2 a R3 majú význam určený v niektorom z nárokov 1 až 12; alebo,
c) odstránenie chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá je chránená, a potom sa prípadne, ak je to žiadúce premení zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ na inú soľ.
14. Spôsob výroby 2-(purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolových derivátov všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa t ý m, že sa
b) na zlúčeninu všeobecného vzorca X (X) pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca XI
R3-L (XI) • · ·· ···· ·· ··· ··· ··· • · · · ···· · · • ···· · · · · · · · ··· · ·· ··· ·· ··· kde L znamená odštiepiteľnú skupinu a R1, R2 a R3 majú význam určený v niektorom z nárokov 1 až 12; alebo sa na
b) zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XII (XII) pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca V alebo jej chráneným derivátom, kde R1 a R12 majú význam uvedený v niektorom z nárokov 1 až 12.
15. Spôsob podlá nároku 12, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa ním pripraví zlúčenina (2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(1 S-hydroxymetyl-2-fenyletylamino)purín-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)tetrahydrofurán-3,4-diol a jej soli a solváty.
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca so zlúčeninou vzorca n=n / \
• • · • ••e ·· • • • · • • • • · • · • • ··· • • • ···· • · • • • · • • • • • • • · • • · ·· ··· ·· ···
alebo s jej chráneným derivátom, kde L znamená odštiepiteľnú skupinu.
i
17. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje 2-(purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolový derivát všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát v zmesi s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
18. 2-(Purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty na použitie ako liek.
19. 2-(Purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty na použitie na liečenie alebo prevenciu zápalových ochorení, ako je astma.
20. Použitie 2-(purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolových derivátov všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov na výrobu lieku na liečenie zápalových ochorení.
21. Zlúčenina všeobecného vzorca II alebo jej chránený derivát, kde R1 má význam určený v niektorom z nárokov 1 až 12 a R3 znamená n-propyl, 2propenyl, cyklobutyl, cyklopropylmetyl, -(Ch^OCOCHa alebo -(CH2)2-3OH, ako medziprodukt na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
(III)
22. Zlúčenina všeobecného vzorca III kde R2 má význam určený v niektorom z nárokov 1 až 12 a R3 znamená n-propyl, 2propenyl, cyklobutyl, cyklopropylmetyl, -(CH2)2OCOCH3 alebo -(CH2)2-3OH, ako medziprodukt na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
23. Zlúčenina všeobecného vzorca IIIA (HIA) alebo jej chránený derivát, kde L znamená odštiepiteľnú skupinu a R3 znamená n-propyl, 2-propenyl, cyklobutyl, cyklopropylmetyl, -(CH2)2OCOCH3 alebo -(CH2)2-3OH, ako medziprodukt na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca III podľa nároku 22.
24. Zlúčenina všeobecného vzorca IV o
(IV)
• · ·· ···· ·· ·· · • • • • · • · · • • ··· • • • ···· • · • • • · • • · • · • • · ··· · ·· ··· ··
alebo jej chránený derivát, kde L1 a L2 znamenajú odštiepiteľné skupiny a R3 znamená n-propyl, 2-propenyl, cyklobutyl, cyklopropylmetyl, -(CH2)2OCOCH3 alebo -(CH2)2.3OH, ako medziprodukt na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca II podľa nároku 21.
25. Zlúčenina všeobecného vzorca V (V) alebo jej chránený derivát, kde L znamená odštiepiteľnú skupinu a R3 znamená n-propyl, 2-propenyl, cyklobutyl, cyklopropylmetyl, -(CH2)2OCOCH3 alebo -(CH2)2-3OH, ako medziprodukt na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca IV podľa nároku 24.
26. Zlúčenina všeobecného vzorca VI (VI) kde alk znamená Ci.6alkyl, napríklad metyl a R3 znamená n-propyl, 2-propenyl, cyklobutyl, cyklopropylmetyl, -(CH2)2OCOCH3 alebo -(CH2)2.3OH, ako medziprodukt na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca V podľa nároku 25.
X • · ····
27. Zlúčenina všeobecného vzorca X ·· ···· • ·· • ···· • ·· ·· • · · ·· ··· (X) ·· alebo jej chránený derivát, kde R1 a R2 majú význam určený v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 12, ako medziprodukt na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
SK1954-2000A 1998-06-23 1999-06-23 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofurn-3,4-diolov derivty, spsob ich vroby, farmaceutick prostriedok s ich obsahom, ich pouitie a medziprodukty SK19542000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9813538.7A GB9813538D0 (en) 1998-06-23 1998-06-23 Chemical compounds
GBGB9909482.3A GB9909482D0 (en) 1999-04-23 1999-04-23 2-(Purin-9-yl)-tetahydrofuran-3,4-diol derivatives
PCT/EP1999/004269 WO1999067265A1 (en) 1998-06-23 1999-06-23 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK19542000A3 true SK19542000A3 (sk) 2001-09-11

Family

ID=26313917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1954-2000A SK19542000A3 (sk) 1998-06-23 1999-06-23 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofurn-3,4-diolov derivty, spsob ich vroby, farmaceutick prostriedok s ich obsahom, ich pouitie a medziprodukty

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6495528B1 (sk)
EP (1) EP1090022B1 (sk)
JP (1) JP3933870B2 (sk)
KR (1) KR20010071591A (sk)
CN (1) CN1313861A (sk)
AP (1) AP2000002016A0 (sk)
AT (1) ATE246701T1 (sk)
AU (1) AU750462B2 (sk)
BR (1) BR9911482A (sk)
CA (1) CA2335809A1 (sk)
CZ (1) CZ20004868A3 (sk)
DE (1) DE69910213T2 (sk)
EA (1) EA200001224A1 (sk)
EE (1) EE200000768A (sk)
ES (1) ES2204139T3 (sk)
HR (1) HRP20000894A2 (sk)
HU (1) HUP0103025A3 (sk)
ID (1) ID29609A (sk)
IL (1) IL140396A0 (sk)
IS (1) IS5779A (sk)
NO (1) NO20006548L (sk)
NZ (1) NZ509030A (sk)
PL (1) PL345062A1 (sk)
SK (1) SK19542000A3 (sk)
TR (1) TR200100410T2 (sk)
WO (1) WO1999067265A1 (sk)
YU (1) YU81100A (sk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
AR017457A1 (es) * 1998-02-14 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol, procesos para su preparacion, composiciones que los contienen y su uso en terapia para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
US7427606B2 (en) 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7378400B2 (en) 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7189717B2 (en) * 2000-04-26 2007-03-13 Eisai Co., Ltd. Medicinal compositions promoting bowel movement
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
GB0104555D0 (en) * 2001-02-23 2001-04-11 Glaxo Group Ltd New Therapeutic method
SG176313A1 (en) 2001-10-01 2011-12-29 Univ Virginia Patent Found 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof
GB0206655D0 (en) * 2002-03-21 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Novel process
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI346109B (en) * 2004-04-30 2011-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
WO2006028618A1 (en) 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
WO2006023272A1 (en) 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
CA2576826C (en) 2004-08-02 2014-09-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0500785D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0505219D0 (en) * 2005-03-14 2005-04-20 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007045477A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Human antibodies against il-13 and therapeutic uses
GB0523845D0 (en) * 2005-11-23 2006-01-04 Glaxo Group Ltd Novel salts
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
ATE549337T1 (de) 2006-04-21 2012-03-15 Novartis Ag Purinderivate zur verwendung als adenosin-a2a- rezeptoragonisten
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1889846A1 (en) 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
AU2007302263A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as P13K lipid kinase inhibitors
WO2008052734A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
PT2231642E (pt) 2008-01-11 2014-03-12 Novartis Ag Pirimidinas como inibidores de quinase
WO2010088335A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
CN105078978A (zh) 2009-08-17 2015-11-25 因特利凯公司 杂环化合物及其用途
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
CA2828219A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
EP2793893A4 (en) 2011-11-23 2015-07-08 Intellikine Llc IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
WO2016016822A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
CN106632572B (zh) * 2016-12-16 2018-08-14 中国科学院成都生物研究所 一种黄芪甲苷衍生物及其制备方法和应用
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE768925A (fr) 1970-06-30 1971-11-03 Takeda Chemical Industries Ltd Derives d'adenosine et procede de preparation
US4224438A (en) 1970-07-14 1980-09-23 Boehringer Mannheim Gmbh Adenosine-5'-carboxylic acid amides
CA1019727A (en) 1971-03-18 1977-10-25 Abbott Laboratories Adenosine-5'-carboxylic acid amides
BE789773A (fr) 1971-10-08 1973-04-06 Schering Ag Adenosines n6 -substituees et leur procede de
US3864483A (en) 1972-03-22 1975-02-04 Abbott Lab Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides
CA1082695A (en) 1972-04-10 1980-07-29 Francis E. Fischer Process for preparing adenosine-5'-carboxamides
US3966917A (en) 1974-07-30 1976-06-29 Abbott Laboratories Platelet aggregation inhibitors
DE2621470A1 (de) 1976-05-14 1977-12-01 Pharma Waldhof Gmbh & Co Nucleosidcarbonsaeurenitrile und ihre derivate, und verfahren zu ihrer herstellung
US4167565A (en) 1976-11-08 1979-09-11 Abbott Laboratories Adenosine-5'-carboxamides and method of use
AU8379182A (en) 1981-06-04 1982-12-09 Procter & Gamble Company, The Composition of salicylates and purine derivatives
JPS58167599A (ja) 1982-03-29 1983-10-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd アデノシン誘導体及びその製法
JPS58174322A (ja) 1982-04-07 1983-10-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd 線溶促進剤
CA1239397A (en) 1983-08-01 1988-07-19 James A. Bristol N.sup.6-substituted adenosines
DE3406533A1 (de) 1984-02-23 1985-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten
US4496643A (en) 1984-03-23 1985-01-29 Eastman Kodak Company Two-component dry electrostatic developer composition containing onium charge control agent
ATE50777T1 (de) 1984-04-18 1990-03-15 Whitby Research Inc Cardio-vasodilatatore n-6-substituierte adenosine.
US5310731A (en) 1984-06-28 1994-05-10 Whitby Research, Inc. N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents
AU575438B2 (en) 1984-10-26 1988-07-28 Warner-Lambert Company N6 - substituted deoxyribose analogues of adenosines
US4663313A (en) 1984-10-26 1987-05-05 Warner-Lambert Company N6 -tricyclic adenosines for treating hypertension
US4738954A (en) 1985-11-06 1988-04-19 Warner-Lambert Company Novel N6 -substituted-5'-oxidized adenosine analogs
US4755594A (en) 1986-01-31 1988-07-05 Warner-Lambert Company N6 -substituted adenosines
US5106837A (en) 1988-03-16 1992-04-21 The Scripps Research Institute Adenosine derivatives with therapeutic activity
JPH0696534B2 (ja) 1986-04-25 1994-11-30 ヘキストジヤパン株式会社 抗痴呆剤
US4767747A (en) 1986-08-28 1988-08-30 Warner-Lambert Company Method for treating congestive heart failure with N6 -acenaphthyl adenosine
WO1988003148A2 (en) 1986-10-31 1988-05-05 Warner-Lambert Company Heteroaromatic derivatives of adenoside
AU8276187A (en) 1986-10-31 1988-05-25 Warner-Lambert Company Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity
HU198950B (en) 1986-12-15 1989-12-28 Sandoz Ag Process for producing new furanuronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
PT86660B (pt) 1987-02-04 1992-02-28 Ciba Geigy Ag Processo para a preparacao de derivados de adenosina-5'-carboxamida
US4968697A (en) 1987-02-04 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents
US4962194A (en) 1987-04-02 1990-10-09 Warner-Lambert Company Method of preparing 51,N6-disubstituted adenosines from inosines
US5219840A (en) 1987-04-06 1993-06-15 Sandoz Ltd. Antihypertensive 9-(2,N6 -disubstituted adenyl) ribofuranuronic acid derivatives
LU87181A1 (fr) 1987-04-06 1988-11-17 Sandoz Sa Nouveaux derives de l'acide furannuronique,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPH0725785B2 (ja) 1989-01-11 1995-03-22 日本臓器製薬株式会社 アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
KR910007655A (ko) 1989-10-03 1991-05-30 엠. 피. 잭슨 치료용 뉴클레오시드
CA2028002A1 (en) 1989-10-19 1991-04-20 Daniel P. Becker Method of treating gastrointestinal motility disorders
US5055569A (en) 1989-10-19 1991-10-08 G. D. Searle & Co. N-(6)-substituted adenosine compounds
US5140015A (en) 1990-02-20 1992-08-18 Whitby Research, Inc. 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents
AU654507B2 (en) 1990-09-25 1994-11-10 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties
FR2685918B1 (fr) 1992-01-08 1995-06-23 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2687678B1 (fr) 1992-01-31 1995-03-31 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5424297A (en) 1992-04-27 1995-06-13 University Of Virginia Alumni Patents Foundation Adenosine dextran conjugates
WO1994002497A1 (en) 1992-07-15 1994-02-03 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Sulfo-derivatives of adenosine
GB9301000D0 (en) * 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH08506343A (ja) 1993-02-03 1996-07-09 ジェンシア・インコーポレイテッド リキソフラノシル誘導体を含むアデノシンキナーゼ阻害物質
DE69428536T2 (de) 1993-07-13 2002-06-06 Nasa A3 -adenosin -rezeptor agonisten
US5446046A (en) 1993-10-28 1995-08-29 University Of Florida Research Foundation A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics
WO1995018817A1 (fr) 1994-01-07 1995-07-13 Laboratoires Upsa Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant
GB9414208D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
AU3255097A (en) 1996-07-05 1998-02-02 Novo Nordisk A/S Novel (n)-alkoxyadenine derivatives acting as cytokine inhibitors
UA51716C2 (uk) 1996-07-08 2002-12-16 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
WO1998016539A1 (en) 1996-10-14 1998-04-23 Novo Nordisk A/S Novel therapeutically active adenosine derivatives
TW528755B (en) * 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
ZA9810766B (en) 1997-11-28 1999-05-25 Mochida Pharm Co Ltd Novel compounds having cgmp-pde inhibitory activity
YU44900A (sh) * 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
AR017457A1 (es) * 1998-02-14 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol, procesos para su preparacion, composiciones que los contienen y su uso en terapia para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Also Published As

Publication number Publication date
US6495528B1 (en) 2002-12-17
JP2002518512A (ja) 2002-06-25
CN1313861A (zh) 2001-09-19
CA2335809A1 (en) 1999-12-29
ID29609A (id) 2001-09-06
KR20010071591A (ko) 2001-07-28
EP1090022B1 (en) 2003-08-06
HUP0103025A3 (en) 2002-04-29
CZ20004868A3 (cs) 2001-08-15
HUP0103025A2 (hu) 2001-12-28
YU81100A (sh) 2003-10-31
DE69910213T2 (de) 2004-07-01
AU4774499A (en) 2000-01-10
NO20006548D0 (no) 2000-12-21
DE69910213D1 (de) 2003-09-11
TR200100410T2 (tr) 2001-06-21
BR9911482A (pt) 2002-01-22
EA200001224A1 (ru) 2001-08-27
AP2000002016A0 (en) 2000-12-31
ATE246701T1 (de) 2003-08-15
ES2204139T3 (es) 2004-04-16
JP3933870B2 (ja) 2007-06-20
EP1090022A1 (en) 2001-04-11
NZ509030A (en) 2003-07-25
PL345062A1 (en) 2001-11-19
AU750462B2 (en) 2002-07-18
IL140396A0 (en) 2002-02-10
IS5779A (is) 2000-12-19
EE200000768A (et) 2002-04-15
HRP20000894A2 (en) 2001-12-31
WO1999067265A1 (en) 1999-12-29
NO20006548L (no) 2001-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK19542000A3 (sk) 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofurn-3,4-diolov derivty, spsob ich vroby, farmaceutick prostriedok s ich obsahom, ich pouitie a medziprodukty
SK86599A3 (en) Tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives, process for their production, pharmaceutical composition containing them and their use
SK19532000A3 (sk) 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty
SK12002000A3 (sk) 2-(purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty
AU695032B2 (en) Purine and guanine compounds as inhibitors of PNP
RU2277095C2 (ru) Замещенные бета-карболины
US6534486B1 (en) 2-(purin-9-yl)-Tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
SK11192000A3 (sk) 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty
US10450301B2 (en) Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
JP2002518510A (ja) ２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール誘導体
JP2003176296A (ja) 単環式ヌクレオシド、その類似体および使用
PL188660B1 (pl) Purynowe L-nukleozydy, ich analogi oraz zastosowanie
PT87592B (pt) Processo para a preparacao de compostos antivirais de arabinosidos de purina substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
AU2005247601A1 (en) Purine derivative
EP4101848A1 (en) Pde4 inhibitor compound and medical use thereof
MXPA00012926A (en) 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
CZ20002974A3 (cs) 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diolové deriváty
MXPA00007793A (en) 2-(purin-9-yl) -tetrahydrofuran-3, 4-diol derivatives
CZ20004870A3 (cs) 2 (Purin 9 yl) tetrahydrofuran 3,4 diolové deriváty
CZ20002787A3 (cs) 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diolové deriváty
CZ20001665A3 (cs) Deriváty adenosinu