CZ20001665A3

CZ20001665A3 - Deriváty adenosinu

Info

Publication number: CZ20001665A3
Application number: CZ20001665A
Authority: CZ
Inventors: Colin David Eldred; Andrew Michael Kenneth Pennell
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1998-11-06
Filing date: 1998-11-06
Publication date: 2000-10-11

Abstract

Sloučeniny vzorce (I), kde skupina R2 znamená Ci.3alkyl, halogen nebo atom vodíku; R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem s podmínkou, že jestliže skupina R3 znamená C|_3alkyl a R2 znamená C].3alkyl, skupina R1 nemůže znamenat fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci_3alkyl, trifluormethyl, nitro, kyano, -CO2RC, -CONRcRd, -CORC, -SORe, -SO2Re, -SO3H, - SO2NRcRd, -ORC, -NHSO2Re, -NHCORc a -NRcRd; ajejí soli a solváty, zvláště fyziologicky přijatelné solváty a soli. Sloučeninyjsou agonisty adenosinového receptoru Al a mají malou nebo žádnou aktivitu vůči receptoru A3.

Description

Deriváty adenosinu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových derivátů adenosinu, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v lékařství.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje sloučeniny vzorce (I), které mají agonistické účinky na adenosinový receptor A1

R¹

NH

HÓ ÓH kde

R² znamená C1-3 alkyl, halogen nebo atom vodíku;

R³ znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku;

R¹ znamená skupinu zvolenou ze skupiny (1) -(alk)_n-(C₃.7)cykloalkyl včetně přemostěného cykloalkylu, přičemž cykloalkylové skupina může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty ze skupiny OH, halogen, -(Ci-₃)alkoxy, kde (alk) znamená Ci.₃alkylen a n znamená 0 nebo 1, • ·

- 2 (2) alifatická heterocyklická skupina s 4 až 6 atomy v kruhu obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z O, N a S, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -(Ci_3)aikyl, -CO₂-(Ci-4)alkyl, -CO(Ci.₃alkyl), -S(=O)_n-(C₁.₃alkyl), -CONR^aR^b, kde skupiny R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku nebo skupinu C-|.₃alkyl, nebo =0; kde pokud je v heterocyklickém kruhu přítomen atom síry, je tento atom síry popřípadě substituovaný skupinou (=0)_n, kde n je 1 nebo 2, (3) přímý nebo rozvětvený Ci-i₂alkyl, který popřípadě obsahuje jeden nebo více atomů kyslíku, skupin S(=0)_n, kde n je O, 1 nebo 2, nebo atomů dusíku substituovaných alkylovým řetězcem, kde uvedený alkyl je popřípadě substituovaný jednou nebo více z následujících skupin: fenyl, halogen, hydroxy nebo NR^aR^b, kde R^a a R^bznamenají obě Ci_₃alkyl nebo atom vodíku, (4) fúzovaný bicyklický atomatický kruh

kde B znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu obsahující jeden nebo více atomů O, N nebo S, kde bicyklický kruh je navázán na atom dusíku vzorce (I) přes atom kruhu A a kruh B je popřípadě substituován skupinou -CO₂-(C₁,₃alkyl), (5) fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny: halogen, -SO₃H, -(alk)nOH, -(alk)n-kyano, -(0)_n-(Ci-6)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, -(alk)n-nitro, -(O)_m-(alk)_n-CO₂R^c, -(alkn)-CONR^cR^d, -(alk)n• · • · · ·

-COR^c, -(alk)n-SOR^e, -(alk)n-SO₂R^e, -(alk)_n-SO₂NR^cR^d,

-(alk)_nOR^c, -(alk)n-(CO)m-NHSO2R^e, -(alk)n-NHCOR^c,

-(alk)_n-NR^cR^d, kde man znamenají O nebo 1 a alk znamená C-i-6alkylenovou skupinu nebo C₂.₆alkenylovou skupinu, (6) fenylová skupina substituovaná 5- nebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinou, kde heterocyklická aromatická skupina je popřípadě substituována skupinou Ci^alkyl nebo NR^cR^d.

Skupiny R^c a R^d mohou každá nezávisle znamenat atom vodíku nebo skupinu Ci_3alkyl, nebo jestliže může část skupiny NR^cR^d, R^c a R^d spolu s atomem dusíku tvořit 5nebo 6-členný heterocyklický kruh popřípadě obsahující jiné heteroatomy, tento heterocyklický kruh může být popřípadě substituován jednou nebo více Ci-3atkylovými skupinami.

R^e znamená Ci-₃alkyl s podmínkou, že jestliže znamená skupina R³ C-|.6alkyl a skupina R² znamená Ci_3alkyl, R¹ nemůže znamenat fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci_3alkyl, trifluormethyl, nitro, kyano, -CO2R^c, -CONR^cR^d, -COR^c, -SOR^e, -SO2R^e, -SO3H, -SO2NR^cR^d, -OR^C, -NHSO2R^e, -NHCOR^c a -NR^cR^d;

a jejích soli a solváty, zvláště jejich fyziologicky přijatelné solváty a soli.

Látky s agonistickým účinkem na receptor adenosinu A1 obecného vzorce (I) výše mají vyšší aktivitu vůči adenosinovému receptoru A1 než vůči jiným subtypům adenosinového receptoru, • · • · · · • · · ·

- 4 zvláště A3. Sloučeniny zvláště mají malou nebo žádnou aktivitu vůči receptorů A3.

Bude zřejmé, že jestliže skupiny R¹ a/nebo R² ve sloučeninách vzorce (I) obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, vynález zahrnuje všechny diastereoizomery sloučenin vzorce (I) a jejich směsi. Jinak je stereochemická konfigurace sloučenin podle vynálezu tak jak je znázorněno ve vzorci (I) výše.

Jak se zde používá, termín „alkyl“ znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Příklady vhodných alkylových skupin ve významu R¹ a R² zahrnují skupiny methyl, ethyl, n-propyl, ipropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl a 2,2-dimethylpropyl.

Jak se zde používá, termín C₂.6alkenyl znamená alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku. Skupina allyl je jeden z příkladů vhodné C₂.₆alkenylové skupiny.

Jak se zde používá, termín alkylen znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, např. methylenovou skupinu.

Termín halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.

Termín alifatická heterocyklická skupina znamená cyklickou skupinu obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, kde jeden nebo více atomů uhlíku je nahrazeno heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny dusík, kyslík nebo síra. Tato skupina může být popřípadě substituována jak je definováno výše.

Termín heterocyklická aromatická skupina označuje aromatický mono- nebo bicyklický kruhový systém obsahující od 5 do 10 atomů uhlíku, kde jeden nebo více atomů uhlíku je nahrazeno heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny dusík, kyslík a síra, přičemž tento kruhový systém může být popřípadě substituován jak je definováno výše.

• · • · ♦ · • ·

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce (I) zahrnují soli odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin. Mezi příklady vhodných kyselin patří kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, chlorečná, fumarová, maleinová, fosforečná, glykolová, mléčná, salicylová, jantarová, toluen-psulfonová, vinná, octová, citrónová, methansulfonová, mravenčí, benzoová, malonová, naftalen-2-sulfonová a benzensulfonová. Zvláště vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí sloučenin vzorce (I) je hydrochloridová sůl. Další kyseliny jako je kyselina šťavelová, které samy o sobě nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být použity jako meziprodukty pro získávání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Solváty mohou být například hydráty.

Skupina R³ s výhodou znamená Ci.₃alkylovou skupinu, zvláště skupinu methyl nebo ethyl, výhodněji skupinu methyl.

Skupina R² znamená s výhodou atom vodíku, methyl nebo halogen, výhodněji atom vodíku nebo atom chloru.

Skupina R¹ může vhodně znamenat skupinu (alk)_n-C5-7-cykloalkyl, včetně přemostěné skupiny cykloalkyl, kde n je 0 nebo 1 a uvedený cykloalkyl je buď substituovaný alespoň jedním substituentem zvoleným z atomu halogenu, zvláště fluoru, skupiny -(C-|.₃)alkoxy, zvláště methoxy a skupiny OH nebo je nesubstituovaný. Jestliže je substituent fluor, cykloalkyl je s výhodou monosubstituovaný. n je s výhodou 0.

Skupina R¹ může alternativně znamenat substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou heterocyklickou skupinu, přičemž jestliže je tato skupina substituována, substituent je zvolený ze skupiny Ci_₃alkyl, -CO₂-(Ci-4)alkyl, =0, -CO-(Ci.₃)alkyl, -S(=O)_n-(Ci-3)alkyl, kde n je 1 nebo 2, CONR^aR^b (kde R^a a R^b jsou jak definováno výše), a jestliže v kruhu je přítomen heteroatom S, tento heteroatom S může být popřípadě substituován skupinou (=O)_n, kde n je 1 nebo 2. Výhodněji jsou substituenty -CO₂-(Ci-4)alkyl, nebo methyl.

Alifatická heterocyklická skupina je s výhodou nesubstituovaná, nebo jestliže je substituent -CO₂(Ci.₄)alkyl, heteroatom je N a substituent je přímo navázán na uvedený atom dusíku v kruhu.

Heterocyklický kruh je s výhodou šestičlenný a s výhodou obsahuje pouze heteroatom O, N nebo S.

Alternativně může skupina R¹ znamenat přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě s alespoň skupinou S(=O)₂, O nebo atomem N substituovaných v řetězci. Alkylová skupina může být vhodně dále substituovaná alespoň jednou skupinou OH, fenyl a atomem fluoru nebo může být nesubstituovaná.

Skupina R¹ může alternativně znamenat fenylovou skupinu, která je substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny OH, halogen, (O)m(alk)nCO2R^c a -(alk)nOH. S výhodou je skupina fenyl disubstituovaná v polohách 2,4. Oba substituenty jsou s výhodou atomy halogenu, zvláště atomy fluoru a chloru. Zvláště výhodná kombinace je například 2-fluor a 4-chlor.

Skupina R¹ znamená alternativně fenylovou skupinu substituovanou 5-tetrazolylovou skupinou, přičemž tato skupina je sama popřípadě substituována skupinou Ci_3alkyk

Skupina R¹ alternativně znamená fúzovanou skupinu

A |ϊ B

kde B znamená furanový kruh, přičemž tento furanový kruh je popřípadě substituovaný skupinou -CO₂(Ci-₃)alkyl, výhodněji v poloze

2.

Je třeba rozumět, že předkládaný vynález zahrnuje všechny kombinace zvláštních a výhodných skupin uvedené výše.

Mezi konkrétní sloučeniny podle vynálezu patří následující látky:

5'-O-Methyl-N-(tetrahydrofuran-3R-yl)-adenosin

N-(2R-Hydroxy-(R)-cyklopentyl)-5'-O-methyladenosin

5'-O-Methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)-adenosin

N-(2S-Methoxy-(S)-cyklopentyl)-5'-O-methyladenosin

5'-O-Methyl-N-(2S-methyltetrahydrofuran-3R-yl)-adenosin

N-(3-Chlor-4-hydroxyfenyl)-5'-O-methyladenosin

5'-O-Methyl-N-(1 R-methyl-2-fenylethyl)-adenosin

N-terc-butyl-5'-O-methyl-adenosin

N-(2S-Fluor-(S)-cyklopentyl)-5'-0-methyladenosin

N-(2,3-Dihydroxypropylamino)-5'-O-methyladenosin

N-rel-[(1 S,4R)-Bicyklo[2.2.1]hept-2R-yl]-5'-O-methyladenosin

Ethylester kyseliny 4-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-methoxymethyl

-tetrahydrofuran-2R-yl)-9H-purin-6-ylamino]-piperidin-1

-karboxylové

5'-O-methyl-N-[4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-fenyl]-adenosin

Kyselina 3-{4-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-methoxymethyltetrahydro

-furan-2R-yl)-9H-purin-6-ylamino]-fenyl}-(E)-akrylová

N-(4-Hydroxymethylfenyl)-5'-O-methyladenosin

Kyselina {4-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-methoxymethyltetrahydro

-furan-2R-yl)-9H-purin-6-ylaminoj-fenoxy}-octová • ·

Methylester kyseliny 5-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-methoxymethyl

-tetrahydrofuran-2R-yl)-9H-purin-6-ylamino]-benzofuran-2-karboxylové

5'-O-Methyl-N-(tetrahydrothiopyran-4-yl)-adenosin

N-rel-[(1R,5R)-Bicyklo[3.2.0]hept-6S-yl]-5'-O-methyladenosin

4-[9-(3R,4S-Dihydroxy-5R-methoxymethyltetrahydrofuran-2R-yl)

-2-methyl-9H-purin-6-ylamino]-piperidin-2-on

5'-0-Methyl-N-(1S-methoxymethyl-2-methylpropyl)-adenosin

N-(2-Hydroxy-1 R-methylethyl)-5'-O-methyladenosin

N-(2-Fluor-1 R-methylethyl)-5'-O-methyladenosin

N-(1S-Fluormethyl-2-methoxyethyl)-5'-O-methyladenosin

N-(3-Aminopropyl)-5'-O-methyladenosin

Methylamid kyseliny 2-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-methoxymethyl

-tetrahydrofuran-2R-yl)-2-methyl-9H-purin-6-ylamino]

-ethansulfonové

N-Cyklopentyl-2-methyl-5'-O-methyladenosin

N-Cyklopropylmethyl-2-methyl-5'-O-methyladenosin

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako inhibitory lipolýzy, tj. snižují koncentrace volných mastných kyselin v plazmě. Tyto sloučeniny mohou být tedy použity při léčení hyperlipidemii. Navíc mají tyto sloučeniny jako důsledek své antilipolytické aktivity schopnost snižovat zvýšenou hladinu krevní glukózy, inzulinu a ketonů v těle, a proto mohou být vhodné při léčení cukrovky. Protože antilipolytické prostředky mají hypolipidemické a hypofibrinogenemické účinky, sloučeniny mohou mít také antisklerotické účinky. Antilipolytická aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu byla ukázána jejich schopností snižovat koncentraci neesterifikovaných mastných kyselin (NEFA) u hladovějících krys při orálním dávkování podle způsobu popsaného v P. Strong a další, Clinical Science (1993),

84, 663 - 669.

Navíc k jejich antilipolytickým účinkům mohou sloučeniny podle vynálezu nezávisle ovlivňovat srdeční funkci snižováním tepové frekvence a vodivosti. Sloučeniny mohou být tedy použity při léčení celé řady kardiovaskulárních poruch, například srdečních arytmií, zvláště po infarktu myokardu a angíny.

Navíc jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné jako kardioprotektivní látky použitelné při léčbě ischemické srdeční choroby. Jak se zde používá, termín „ischemická srdeční choroba“ zahrnuje poškození spojené jak s ischemií myokardu, tak i reperfuzí, například spojenou se zavedením štěpu při koronárním arteriálním bypassu (CABG), perkutánní transluminální koronární angioplastikou (PTCA), kartioplegií, akutním infarktem myokardu, trombolýzou, stabilní a nestabilní angínou a chirurgickými zákroky na srdci včetně částečné transplantace srdce. Sloučeniny podle vynálezu jsou navíc použitelné pro léčení ischemického poškození dalších orgánů. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také cenné při léčení jiných poruch vznikajících jako důsledek rozšířené aterosklerózy, například onemocnění periferních cév (PVD) a mrtvice.

Sloučeniny mohou také inhibovat uvolňování reninu a mohou být tak použitelné při léčení hypertenze a selhání srdce. Sloučeniny mohou být také použitelné jako látky ovlivňující centrální nervovou soustavu (například jako hypnotíka, sedativa, analgetika a/nebo antikonvulzivní látky, které se používají zvláště při léčení epilepsie).

Navíc se mohou sloučeniny podle vynálezu používat při léčení apnoické pauzy ve spánku.

Sloučenina vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou použitelné jako analgetika. Proto jsou použitelné při léčení nebo prevenci bolesti. Mohou být použity pro zlepšení stavu hostitele, typicky člověka trpícího bolestí. Mohou být také použity pro zmírnění bolesti u pacienta. Sloučenina vzorce (I) a její farmaceuticky

- 10-*·· přijatelné adiční soli s kyselinami mohou být použity jako preventivní analgetika pro léčení akutní bolesti jako je bolest kosterního svalstva, pooperativní bolest a bolest při chirurgickém zákroku, chronická bolest jako je chronická zánětlivá bolest (například při revmatoidní artritidě a osteoartritidě), neuropatická bolest (například postherpetická neuralgie, neuralgie trigeminu, neuropatie spojené s diabetem a bolesti udržované sympatikem) a bolest spojená s rakovinou a fibromyalgií. Sloučenina vzorce (I) může být také použita při léčení nebo prevenci bolesti spojené se stavem jako migréna, tenzní bolest hlavy a bolest spojená s funkčním onemocněním střev (například IBS), bolest na hrudi jiného než srdečního původu a bolest žaludku nevředového původu.

Vynález tedy poskytuje sloučeninu vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát pro použití v lékařství a zvláště při léčení člověka nebo zvířete trpícího stavem, při kterém je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v plazmě nebo snížení tepové frekvence a vodivosti nebo jestliže terapie zahrnuje léčení ischemického onemocnění srdce, onemocnění periferních cév nebo mrtvici, nebo jestliže pacient trpí poruchami CNS, apnoickými poruchami ve spánku nebo bolestí.

V dalším provedení poskytuje vynález způsob léčení člověka nebo zvířete trpících stavem, při kterém je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v plazmě nebo snížení tepové frekvence a vodivosti, nebo jestliže pacient trpí ischemickým onemocněním srdce nebo je citlivý na toto onemocnění, nebo jestliže pacient trpí onemocněním CNS nebo apnoickou poruchou ve spánku nebo bolestí, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů.

Vzhledem k výše uvedenému léčení ischemické choroby bylo zjištěno, že podle zvláště neočekávaného hlediska předkládaného vynálezu podávání sloučeniny vzorce (I) před ischemií nejen poskytuje ochranu proti infarktu myokardu, ale ochrana je poskytována také v případě, jestliže je sloučenina vzorce (I) podána po ischemické příhodě a před reperfuzí. To znamená, že způsoby podle předkládaného vynálezu jsou použitelné nejen při plánované nebo očekávané ischemií, například při chirurgickém zákroku na srdci, ale také v případech náhlé a neočekávané ischemie, například při srdeční příhodě a nestabilní angíně.

Bude zřejmé, že odkazy na léčení zahrnují akutní léčení i prevenci stejně jako zmírnění již vytvořených příznaků.

V dalším provedení poskytuje vynález farmaceutický prostředek obsahující alespoň jednu sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát ve spojení s farmaceutickým nosičem a/nebo pomocnou látkou pro použití v lékařství a zvláště při léčení člověka nebo zvířete trpících stavem, při kterém je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v plazmě nebo snížení tepové frekvence a vodivosti, nebo jestliže pacient trpí ischemickým onemocněním srdce nebo je citlivý na toto onemocnění, nebo jestliže pacient trpí onemocněním CNS nebo apnoickou poruchou ve spánku nebo bolestí.

Předkládaný vynález dále poskytuje způsob výroby farmaceutického prostředku, který zahrnuje míšení alespoň jedné sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo pomocnou látkou.

Prostředky podle vynálezu mohou být formulovány pro topické, orální, bukální, parenterální nebo rektální podávání nebo ve formě vhodné pro podávání inhalací nebo insuflací. Výhodné je orální podávání. Farmaceutické prostředky mohou být upraveny pro zpožděné uvolňování.

Pro místní podávání může být farmaceutický prostředek vhodně ve formě transdermální náplasti.

• »

-12-......

Tablety a kapsle pro orální podávání mohou obsahovat běžné pomocné látky jako jsou pojivá, například sliz škrobu nebo polyvinylpyrrolidonu, plniva, například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo kukuřičný škrob; kluzné látky, například stearan hořečnatý nebo kyselina stearová; rozvolňovadla, například bramborový škrob, sodná sůl kroskarmelózy nebo sodná sůl glykolátu škrobu; nebo smáčedla jako je laurylsulfát sodný. Tablety mohou být potahovány v oboru známým způsobem. Orální kapalné preparáty mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být ve formě suchého produktu pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendující látky, například sorbitolový sirup, methylcelulóza nebo karboxymethylcelulóza; emulgátory, například sorbitanmonooleát; nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například propylenglykol nebo ethylalkohol; a ochranné látky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselinu sorbovou. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat, pokud je to vhodné, pufrační soli, aromatické látky, barviva a sladidla (například mannitol).

Pro bukální podávání mohou být farmaceutické prostředky ve formě tablet nebo pastilek formulovaných běžným způsobem. Sloučeniny vzorce (I) mohou být formulovány pro parenterální podávání jednorázovou injekcí nebo kontinuální infuzí a mohou být obsaženy v jednotkové dávce v ampulích nebo v zásobnících obsahujících více dávek s přidanou ochrannou látkou. Prostředky mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat formulační činidla jako suspendující, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být účinná složka ve formě prášku pro rekonstituci s vhodným vehikulem, například sterilní apyrogenní vodou, před použitím.

λ • · · ·

Sloučeniny vzorce (I) mohou být také formulovány jako čípky, tj.

mohou obsahovat běžné čípkové základy jako je kakaové máslo a další glyceridy.

Navrhovaná dávka sloučenin podle vynálezu pro podávání člověku (tělesné hmotnosti přibližně 70 kg) je 1 mg až 2 g, s výhodou 1 mg až 100 mg účinné složky na jednotkovou dávku, která může být podávána například jednou až čtyřikrát za den. Bude zřejmé, že mohou být prováděny rutinní variace dávkování v závislosti na věku a stavu pacienta. Dávkování bude také záviset na způsobu podávání.

V ještě dalším provedeni vynález také poskytuje použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení člověka nebo zvířete trpících stavem při kterém je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v plazmě nebo snížení tepové frekvence a vodivosti, nebo jestliže pacient trpí ischemickým onemocněním srdce nebo je citlivý na toto onemocnění, onemocněním periferních cév (PVD) nebo mrtvicí, nebo jestliže pacient trpí onemocněním CNS nebo apnoickou poruchou ve spánku nebo bolestí.

Sloučeniny vzorce (I) a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty mohou být připraveny dále popsanými způsoby, přičemž tyto způsoby tvoří další provedení vynálezu. V následujícím popisu mají skupiny R¹, R² a R³ význam definovaný pro vzorec (I), pokud není uvedeno jinak.

Podle prvního obecného způsobu (A) může být sloučenina vzorce (I) připravena reakcí sloučeniny vzorce (II)

ρ’ο OP² kde L znamená odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu (například atom chloru) a skupiny P¹ a P² znamenají atom vodíku nebo vhodnou ochrannou skupinu (například acetyl) se sloučeninou vzorce R¹NH₂ nebo její solí za bazických podmínek.

Sloučeniny vzorce (II) mohou být použity pro výrobu sloučenin vzorce (I) přímo reakcí se skupinou R¹NH₂ buď v nepřítomnosti nebo přítomnosti rozpouštědla jako je alkohol (například nižší alkohol jako je isopropanol, t-butanol nebo 3-pentanol), ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan) substituovaný amid (například dimethylformamid), halogenovaný uhlovodík (např. chloroform) nebo acetonitril, s výhodou při zvýšené teplotě, (například až do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem) v přítomnosti vhodné látky odstraňující kyselinu, například anorganických bází jako je uhličitan sodný nebo draselný nebo organických bází jako je triethylamin, diisopropylethylamin nebo pyridin.

Před touto reakcí může předcházet nebo po ní následovat v případě potřeby odstranění ochranných skupin P a P in sítu. Například jestliže skupiny P¹ a P² znamenají acetyl, může se odstranění provést aminem jako je amoniak nebo terc-butylamin v rozpouštědle jako je methanol při vhodné teplotě.

Sloučeniny vzorce (II) mohou být vyrobeny reakcí sloučeniny vzorce (III)

ρ’ο 'OP² (IH) kde P³ znamená vhodnou ochrannou skupinu, například C-|.₃alkyl nebo acetyl, a skupiny Ρ¹, P² a R³ jsou jak definováno výše, se sloučeninou vzorce (IV)

L

kde L a R² jsou jak definováno výše.

Reakce se pohodlně provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril v přítomnosti silylačního činidla jako je trimethylsilyltrifluoromethansulfonát a báze jako je diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Alternativně je možno sloučeninu vzorce (IV) nejprve silylovat vhodným silylačním činidlem jako je hexamethyldisilazan s následnou reakci silylovaného meziproduktu se sloučeninou vzorce (III) a vhodnou Lewisovou kyselinou, například trimethylsilyltrifluoromethansulfonátem ve vhodném rozpouštědle jako je acetonitril. Sloučeniny vzorce (IV) jsou buď v oboru známé nebo mohou být připraveny ze známých sloučenin použitím analogických metod jako jsou metody používané pro výrobu známých sloučenin vzorce (IV).

Sloučeniny vzorce (III) mohou být vyrobeny z alternativních chráněných sloučenin náhradou alternativních ochranných skupin skupinami P¹ a P²; například jestliže P¹ a P² znamenají acetyl, sloučeniny vzorce (III) mohou být vyrobeny ze sloučenin vzorce (V), kde P⁴ a P⁵ znamenají Ci_₃alkyl a P³ je definováno výše odstraněním alkylidenové ochranné skupiny katalyzovaným kyselinou jako je například chlorovodík v methanolu a následnou acylací in šitu například acetanhydridem v přítomnosti báze jako je pyridin v rozpouštědle jako dichloromethan.

Sloučeniny vzorce (V) jsou známé sloučeniny nebo mohou být připraveny metodami analogickými se způsoby používanými v oboru pro výrobu známých sloučenin vzorce V. Je zřejmé, že acetylová skupina v jakýchkoli výše uvedených sloučeninách může být nahrazena jakoukoli vhodnou ochrannou skupinou, například jinými estery.

Analogickými způsoby mohou být také vyrobeny sloučeniny vzorce (I) nebo (II) ze sloučeniny, kde alkylidenové skupiny definované skupinami P⁴ a P⁵ nahradí skupiny P¹ a P². Tato reakce představuje záměnu jedné ochranné skupiny za jinou a uvedené reakce budou odborníkům v oboru zřejmé.

Další způsob (B) zahrnuje převedení sloučeniny vzorce (I) na jinou sloučeninu vzorce (I) modifikací skupiny R¹, R² nebo R³.

Některé sloučeniny vzorců (II), (lil) a (V) jsou nové meziprodukty a tvoří proto další provedení předkládaného vynálezu.

Sloučeniny vzorce R¹NH₂ jsou buď známé látky nebo mohou být vyrobeny ze známých sloučenin použitím běžných postupů.

Určité optické izomery sloučeniny vzorce (I) mohou být získány běžnými způsoby, například syntézou z vhodného asymetrického výchozího materiálu použitím jakéhokoli z popsaných způsobů, nebo pokud je to vhodné dělením směsi izomerů sloučeniny vzorce (I) běžnými způsoby, například frakční krystalizaci nebo chromatograficky. Při výše popsaných obecných způsobech může být získaná sloučenina vzorce (I) ve formě soli, vhodně ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Jestliže je zapotřebí, tyto soli mohou být převedeny na odpovídající volné báze běžnými způsoby.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami sloučenin vzorce (I) mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce (I) s vhodnou kyselinou v přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je acetonitril, aceton, chloroform, ethylacetát nebo alkohol (například methanol, ethanol nebo isopropanol). Farmaceuticky přijatelné adiční soli s bázemi mohou být získány analogickým způsobem působením vhodné báze na roztok sloučeniny vzorce (I). Farmaceuticky přijatelné soli mohou být také připraveny z jiných solí včetně jiných farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce (I) použitím běžných způsobů.

Vynález je dále ilustrován následujícími neomezujícími příklady a meziprodukty. Teploty se uvádějí ve stupních Celsia.

Příklady provedení vynálezu

Standardní podmínky HPLC jsou následující:

Kolona, podmínky a eluent pro standardní automatizovanou preparativní HPLC

Automatizovaná preparativní kapalinová chromatografie s vysokou účinnosti (autoprep. HPLC) byla prováděna na koloně Supelco® ABZ+5 pm 100 mm x 22 mm s elucí směsí rozpouštědel složenou z následujících látek: i) 0,1% kyselina mravenčí ve vodě a ii) 0,05% kyselina mravenčí v acetonitrilu, kde eluent je vyjádřen jako procento ii) ve směsi rozpouštědel při průtoku 4 ml za minutu. Pokud není uvedeno jinak, eluent byl použit jako gradient 0 - 95 % složky (ii) v průběhu 20 min.

n · · · · • 9 ·· » · · t · · ·

Systém LC/MS (doba pracovního cyklu 5,5 min)

Tento systém používal kolonu ABZ+PLUS, 3,3 cm x 4,6 mm a eluci rozpouštědly: A - 0,1% obj/obj kyselina mravenčí; a B - 95:5 acetonitrikvoda + 0,07 % obj/obj kyseliny mravenčí s průtokem 1,5 ml za min. Byl použit následující protokol gradientu: 100 % A 0,2 min; A+B směs, profil gradientu 0 až 100 % B v průběhu 3,5 min; zdržení na 100 % B 1 min; návrat na 100 % A v průběhu 0,2 min. Systém používal přístroje typu micromass „platform“ spectrometer v modu elektrorozprašovací ionizace, přepínání kladných a záporných iontů, rozmezí hmotnosti 80 až 1000 jednotek atomové hmotnosti.

Systém HPLC

Analytický systém HPLC používal kolonu BDS-C18 5μ 5591 s elucí směsí acetonitril/voda, na začátku 30% acetoniíril/voda, zvýšení na 60 % acetonitrilu v průběhu 10 min s průtokem 1,0 ml/min. Systém používal monitorování pomocí detektoru s diodovým polem při vlnové délce UV 226 nm.

Blesková chromatografie byla prováděna bud’ na silikagelu Merck (Merck 9385), nebo na oxidu hlinitém Merck (Merck 1077).

Meziprodukt 1

4R-acetoxv-5-methoxv-2R-methoxymethyltetrahvdrofuran-3R-vl-ester kyseliny octové

Acetylchlorid (29,4 ml) byl přidán k methanolu (1806 ml), byl přidán (3aR,4R,6R,6aR)4-methoxy-6-methoxymethyl-2,2-dimethyltetra-hydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol [Gudmundsson a další; J. Med. Chem. (1997) 40 (S), 785 - 793] (90,3 g) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 5 dnů, přičemž methanol byl kontinuálně oddestilováván a nahrazován čerstvým methanolem s cílem posunout reakci k téměř úplnému ukončení. Byl přidán pyridin (117 ml) a methanol byl * ···· * · · · · · » · .:.. : ·· · ’· - 19 nahrazen ethylacetátem oddestilováním rozpouštědla a jeho náhradou ethylacetátem až do dosažení stavu, kdy rozpouštědlo destilovalo při teplotě 76 °C. Objem byl snížen na 400 ml, směs byla ochlazena na 22 °C, byl přidán acetanhydrid (136 ml) a směs byla míchána při 22 °C 16 hod. Směs byla vlita do nasyceného vodného hydrogenuhíičitanu sodného (500 ml) a pevný hydrogenuhličitan sodný byl přidáván až do dosažení pH >7. Po 30 min míchání byla vodná vrstva oddělena a byla dále extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly sušeny (MgSO₄), odpařeny ve vakuu, a azeotropně destilovány s toluenem. Destilace při tlaku 4,2 Pa poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bezbarvý olej (43,6 g).

TLC SiO₂ [isohexan:ethylacetát 1:1] 2 oblasti (a a β anomery), Rf = 0,6, 0,7.

Meziprodukt 2

4R-acetoxv-2R-(6-chlorpurin-9-yl)-5R-methoxvmethvltetrahydrofuran-3R-yi-ester kyseliny octové

6-Chlorpurin (3,53 g), 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan (12 ml) a toluen (40 ml) byly zahřívány pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 105 min. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl převeden do suchého acetonitrilu (50 ml) a smísen s 4R-acetoxy-5-methoxy-2R-methoxymethyltetrahydrofuran-3R-yl-esterem kyseliny octové (2,00 g) a trimethylsilyltrifluormethansulfonátem (1,9 ml) a potom zahříván pod zpětným chladičem 4,5 hod. Získaný roztok byl ochlazen na 20 °C, vlit do 8% roztoku hydrogenuhíičitanu sodného a extrahován ethylacetátem. Organické extrakty byly sušeny (MgSO₄) a odpařeny ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s eluci směsí cyklohexan-ethylacetát (gradient 5:1 - 3:1) za získání v názvu uvedené sloučeniny (2,3 g).

Hmotnostní spektrum m/z 385 (MH⁺).

- 20 Meziprodukt 3

6-Chlor-9-(6R-methoxvmethvl-2,2-dimethvltetrahydro-(3aR,6aR)furof3,4-dj[1,3jdioxol-4R-yl)-9H-purin

6-Chlor-9-[2,3-O-(1-methylethyliden)-p-D-ribofuranosyl]-9H-purin [H. Guilford, P.O. Larsson, K. Mosbach, Chem. Ser., 1972, 2 (4), 165 170] (6,0 g) byl rozpuštěn v suchém dioxanu (150 ml) a po částech byl přidán hydrid sodný (60% olejová disperze, 0,75 g) v průběhu 10 min při pokojové teplotě. Směs byla míchána 0,5 hod a byl přidán suchý benzyltriethylamoniumchlorid (1,5 g). Po dalších 0,25 hod byl přidán dimethylsulfát (3 ml; 4,0 g; 31,6 mmol) a míchání pokračovalo přes noc za získání mírně kalného roztoku. Po celkem 24 hod byla přidána kyselina octová (1,5 ml) a roztok byl odpařen dosucha a získaný olej byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Spojené organické fáze byly sušeny a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu, s eluci směsí cyklohexan-ethylacetát (1:1) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvého oleje (2,5 g).

TLC SiO₂ [EtOAc:cyklohexan: 2:1 j R_f = 0,50

Meziprodukt 3 (alternativní způsob)

6-Chlor-9-(6R-methoxvmethyl-2,2-dimethvltetrahvdro-(3aR,6aR)-furo-f3,4-djí1,3jdioxol-4R-yl)-9H-purin

Směs 6-chlor-9-[2,3-O-(1-methylethyliden)-p-D-ribofuranosylj-9H-purinu (0,50 g), oxidu stříbrného (0,40 g) a methyljodidu (10 ml) v acetonu (10 ml) byla míchána pod zpětným chladičem 4 hod, potom ponechána při pokojové teplotě 40 hod. Směs byla znovu přivedena k varu pod zpětným chladičem na 6 hod a potom ponechána chladit na pokojovou teplotu 16 hod. Sraženina byla zfiltrována přes materiál hyflo a filtrát byl koncentrován ve vakuu, potom byl čištěn bleskovou • 9 a · • · · * · · * ♦ * · · chromatografií na silikagelu s eluci směsí cyklohexan-ethylacetát (2:1 až 1:1) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvého oleje (151 mg).

TLC SiO₂ [EtOAc:cyklohexan: 1:1] R_f = 0,2

Meziprodukt 4 (2R,3R,4S,5R)-2-(6-chlorpurin-9-vl)-5-methoxvmethvltetrahydrofuran-3,4-diol

Chladná kyselina trifluoroctová (6 ml) byla přidána k 6-chlor-9-(6R-methoxymethyl-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4d]-[1,3]dioxol-4R-yl)-9H-purinu (1,5 g) ochlazenému v ledu. Byla přidána voda (0,6 ml) a směs byla míchána při 4 °C 3 hod. Chladný roztok byl přidán po částech k chladnému 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného (40 ml) a směs byla zalkalizována přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem a extrakty byly sušeny a koncentrovány ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pěny (1,3 g; 98 %).

Tle SiO₂ [EtOAc:cyklohexan 1:2] R_f = 0,20

Meziprodukt 5 (1R,2R)-2-[9-(6R-methoxymethyl-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furoí3,4d]í1,3]dioxol-4R-vl)-9H-purin-6-vlamino]-cvklopentanol

Roztok 6-chlor-9-(6R-methoxymethyl-2,2-dimethyltetrahydro(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)-9H-purinu (350 mg), (1 R,trans)-2-hydroxycyklopentylaminhydrochloridu (155 mg) a N,N-diisopropylethylaminu (0,61 mg) v isopropanolu (5 ml) byl míchán pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 18 hod. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií »»· » na silikagelu s eluci směsí toluen:ethanol:triethylamin (90:10:1) za získání bílé pěny (395 mg).

TLC SiO₂ [toluen:ethanol:triethylamin 90:10:1] Rf = 0,41

Meziprodukt 6

Methylester kyseliny 4-f9-(6R-methoxymethyl-2₁2-dimethyltetrahvdro-(3aR,6aR)-furof3,4-d]f1,31dioxol-4R-vl)-9H-purin-6-ylamino]-benzoové

Roztok 6-chlor-9-(6R-methoxymethyl-2,2-dimethyltetrahydro(3aR,6aR)furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)-9H-purinu (1,0 g), methyl-4aminobenzoátu (1,11 g) a N,N-diisopropylethylaminu (1,54 ml) v isopropanolu (25 ml) byl míchán pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Po 6 dnech a 13 dnech byly přidány další dva díly diisopropylethylaminu (1,03 ml). Po celkem 17 dnech byl roztok koncentrován a čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s eluci směsí ethylacetát:cyklohexan (1:2). Byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pěna (668 mg).

TLC SiO₂ [EtOAc:cyklohexan 1:2] Rf = 0,11

Meziprodukt 7 {4-í9-(6R-Methoxvmethvl-2,2-dimethvltetrahydro-(3aR,6aR)-furof3,4d1-[1,3]dioxol-4R-vl)-9H-purin-6-vlamino]-fenyl)-methanol

Roztok methylesteru kyseliny 4-[9-(6R-methoxymethyl-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)-9H-purin-6-ylaminoj-benzoové (100 mg) v THF (5 ml) byl přidán k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (10 mg) v THF (4 ml) v atmosféře dusíku. Získaná směs byla míchána při pokojové teplotě 3 hod. Další lithiumaluminiumhydrid (0,705 mmol) byl přidán ve dvou částech v průběhu 6 hod. Po celkem 21 hod byla reakce zastavena vodou (0,05 ml) a podom roztokem hydroxidu sodného (3N, 0,05 ml), byla přidána další voda (0,15 ml). Směs byla míchána 1 hod a pevná látka byla odstraněna filtrací (hyflo) a promyta methanolem. Filtrát a promývací roztoky byly koncentrovány ve vakuu za získání žluté pevné látky. Ta byla čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu, s elucí směsí cyklohexan:ethylacetát (1:9) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje (33 mg).

TLC silikagel [EtOAc] R_f = 0,30

Meziprodukt 8

4R-acetoxv-2R-(6-chlor-2-methylpurin-9-vl)-5R-methoxvmethvltetra-hydrofuran-3R-yl-ester kyseliny octové

6-Chlor-2-methyl-9H-purinhydrochlorid [Robins a další; J. Org. Chem., 1956, 21, 695 - 696] (18,4 g) byl přidán při 20 °C k míchanému roztoku 4R-acetoxy-5-methoxy-2R-methoxymethyltetrahydrofuran-3R-yl-esteru kyseliny octové (meziprodukt 1) (20,0 g) v acetonitrilu (200 ml). Ve dvou částech byl přidán 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (34,2 ml), a teplota byla udržována na 15±5 °C. Po 5 min míchání při 20 °C byl přidán po kapkách trimethylsilyltrifluor-methansulfonát (73,7 ml) v průběhu 3 min za udržování teploty na 20 °C. Směs byla zahřívána na 60 °C 2 hod a jehlou převedena do vody (400 ml) obsahující uhličitan draselný (84 g). Směs byla extrahována ethylacetátem (4 x 100 ml) a organické vrstvy byly promyty 0,5M kyselinou chlorovodíkovou (200 ml) a vodným uhličitanem draselným, sušeny (MgSO₄) a odpařeny ve vakuu. Olejový zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí ethylacetátem a rekrystalizací z ethylacetátu za získání v názvu uvedené sloučeniny (16,5 g).

TLC SiO₂ [ethylacetáť.cyklohexan 1:1] R_f = 0,2

Hmotnostní spektrum m/z 399 [MH⁺] • · · ·

Meziprodukt 9

2,5'-O-dimethyl-2^,,3'-O-(1-methylethyliden)inosin

Roztok 2-methyl-2',3'-(1-methylethyliden)inosinu [A. Yamazaki a další, J. Org.Chem., 1967, 32, 3258] (4,0 g) v suchém dimethylformamidu (31 ml) byl po kapkách přidáván k ledem chladné suspenzi hydridu sodného (60% disperze v oleji, 1,09 g) v suchém dimethylformamidu (8 ml). Získaná suspenze byla míchána při pokojové teplotě 2 hod, znovu ochlazena na 0 °C a smísena s jodmethanem (0,82 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 20 hod byla přidána kyselina octová (1,54 ml) a míchání pokračovalo další 24 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí dichlormethan/methanol/amoniak (97:3:0,5 změna na 95:5:0,5) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1,16 g) jako světle hnědé pěny.

Tle SiO₂ [dichlormethan/methanol/amoniak 90:10:1] Rf = 0,38.

Meziprodukt 10

1-(6-Chlor-2-methyl-9H-purin-9-vl)-1-deoxv-5-O-methvl-2,3-0-(1

-methylethyliden)-8-D-ribofuranoza

Oxidochlorid fosforečný (0,8 ml) byl přidán ke směsi meziproduktu 9 (1,16 g) a 4-dimethylaminopyridinu (462 mg) v suchém acetonitrilu (15 ml) a směs byla míchána pod zpětným chladičem 2,75 hod. Ochlazený roztok byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl zalkalizován použitím 2N uhličitanu sodného (75 ml). Vodná směs byla extrahována ethylacetátem (x 2) a spojené organické extrakty byly sušeny (Na₂SO4) a koncentrovány na hnědý olej, který byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu s eluci směsí • · · · cyklohexan/ethylacetát (1:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (436 mg) jako bezbarvého oleje.

Tle SiO₂ (cyklohexan/ethylacetát 1:1) R_f = 0,29

Meziprodukt 11

1-(6-Chlor-2-methyl-9H-purin-9-vl)-1-deoxv-5-Q-methvl-0-D-ribofuranoza

Ledový meziprodukt 2 (415 mg) byl smísen s ledovou směsí kyseliny trifluoroctové (4,2 ml) a vody (0,42 ml) a reakční směs byla míchána při 0 °C 1,5 hod. Přebytek kyseliny trifluoroctové byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografíí na koloně silikagelu (Merck 9385, dichlormethan/methanol/amoniak 130:10:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (276 mg) jako bílé pevné látky.

Tle silikagel (dichlormethan/methanol/amoniak 90:10:1) Rf 0,48

Alternativním způsobem byl meziprodukt 11 syntetizován následovně:

Terc-butylamin (3,5 ml) byl přidán k chlazené suspenzi 4R-acetoxy-2R-(6-chlor-2-methyl-purin-9-yl)-5R-methoxymethyltetra-hydrofuran-3R-yl-esteru kyseliny octové (meziprodukt 8) (4,75 g) v methanolu (53 ml) a směs byla míchána při 0 °C 1,5 hod. Směs byla zfiltrována a zbytek byl promýt methanolem a sušen ve vakuu při 50 °C za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílého prášku (0,9 g). Koncentrace matečných louhů ve vakuu a rozetření zbytku s iisopropyletherem (25 ml) poskytly další v názvu uvedenou sloučeninu (2,6 g) jako bílý prášek.

- 26 • · · ®

Příklad 1

5'-Q-methvl-N-(tetrahydrofuran-3R-vl)-adenosin

Směs (2R,3R,4S,5R)-2-(6-chlorpurin-9-yl)-5-methoxymethyl-tetrahydrofuran-3,4-diolu (125 mg), (3R)-3-aminotetrahydrofuran-hydrochloridu (62 mg), N,N-diisopropylethylaminu (0,27 ml) a isopropanolu (5 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem 24 hod a potom byla ochlazena na pokojovou teplotu. Byl přidán oxid křemičitý (Merck 7734) a směs byla koncentrována ve vakuu. Pevný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s eluci směsí ethylacetát:methanol (19:1). Získaná bílá pevná látka byla rekrystalizována z ethylacetátu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílého prášku (90 mg).

Analýza. Nalezeno: C, 50,3; H, 5,9; N, 19,5. C₁₅H2,N₅O5. 0,3 H₂O vypočteno: C, 50,5; H, 6,1; N, 19,6 %.

Teplota tání = 179 - 180 C °C

Následující příklady byly vyrobeny z meziproduktu 4 způsobem analogickým jako způsoby podle příkladu 1, při používání reakčních dob a stechiometrických množstvích závisejících na reaktivitě aminu.

Příklad 2

5'-O-methvl-N-(tetrahvdropyran-4-vl)-adenosin

Analýza. Nalezeno: C, 52,7; H, 6,5; N, 18,9. C-ieH^NsOs. vypočteno: C, 52,6; H, 6,3; N, 19,2 %.

Teplota tání = 133 - 134 °C

- 27 Příklad 3

N-(2S-Methoxv-(S)-cvklopentvl)-5'-O-methyladenosin

Analýza. Nalezeno: C, 53,1; H, 6,7; N, 18,3. C17H25N5O5. 0,25 H₂O vypočteno: C, 53,2; H, 6,7; N, 18,2 %.

NMR v ds-DMSO 8,36 δ (1H, s, CH), 8,26 δ (1H, brs, CH), 7,81 δ (1H, brd, NH), 5,96 δ (1H, d, CH), 5,6 δ (1H, brd, OH), 5,378 (1H, brd, OH), 4,7-4,55 δ (2H, brm, 2xCH), 4,18 δ (1H, brm, CH), 4,05 δ (1H, m, CH), 3,85 δ (1H, m, CH), 3,6 δ (2H, m, CH₂), 3,33 δ (3H, s, OMe), 3,28 δ (3H, s, OMe), 2,1-1,5 δ (6H, 2xm, 3xCH₂).

Příklad 4

5'-O-Methvl-N-(2S-methvltetrahydrofuran-3R-vl)-adenosín

TLC SiO₂ [EtOAc.MeOH 9:1] R_f= 0,30 Teplota tání = 156 - 159 °C

Příklad 5

N-O-ChloM-hvdroxvfenvD-S^O-methyladenosin

Teplota tání = 225 - 230 °C

LC/MS: Rt = 2,45 min; hmotnostní spektrum m/z 408 (MH⁺)

Příklad 6

5'-Q-Methyl-N-(1 R-methvl-2-fenylethyl)-adenosin

Analýza. Nalezeno: C, 58,5; H, 6,3; N, 17,0. 0₂οΗ₂₅Ν₅04. 0,6 H₂O vypočteno: C, 58,6; H, 6,4; N, 17,1 %.

LC/MS: R_t = 2,63 min; hmotnostní spektrum m/z 400 (MH⁺)

- 28 Příklad 7

5'-Q-Methyl-N-f4-(2-methvl-2H-tetrazol-5-vl^,)-fenvn-adenosin

LC/MS: R_t = 2,57 min; hmotnostní spektrum m/z 440 (MH⁺)

Příklad 8

Kyselina 3-{4-f9-(3R,4S-dihvdroxv-5R-methoxvmethvltetrahydrofuran-2R-yl)-9H-purin-6-vlamino1-fenyl)-(E)-akrylová

TLC SiO₂ [CH₂CI₂:EtOH:880 NH₃ 5:8:1] R_f = 0,15 Teplota tání = 257 - 263 °C

Příklad 9

Kyselina {4-í9-(3R,4S-dihvdroxv-5R-methoxvmethvltetrahydrofuran-2R-vl)-9H-purin-6-vlamino]-fenoxy}-octová

Analýza. Nalezeno: C, 48,9; H, 4,6; N, 14,9. Ci9H₂iN₅O₇. vypočteno: C, 48,8; H, 5,4; N, 15,0 %.

Teplota tání = 210 - 215 °C

Příklad 10

Methylester kyseliny 5-[9-(3R,4S-dihydroxv-5R-methoxymethvltetra-hydrofuran-2R-yl')-9H-purin-6-vlamino1-benzofuran-2-karboxvlové

LC/MS: R_t = 2,67 min; hmotnostní spektrum m/z 456 (MH+)

Příklad 11

5'-Q-Methvl-N-(tetrahvdrothiopvran-4-vl)-adenosin

Analýza. Nalezeno: C, 49,8; H, 6,2; N, 18,0; S, 8,4. Ci6H₂₃N₅O₄S. 0,25 H₂O vypočteno: C, 49,8; H, 6,1; N, 18,1; S 8,3 %.

TLC SiO₂ [EtOAc:MeOH 19:1] R_f = 0,46

Příklad 12

N-rel-í(1 R,5R)-bicvklof3.2.0]hept-6S-vl1-5'-O-methyladenosin

TLC SiO₂ [EtOAc:MeOH 30:1] R_f = 0,21

Analýza. Nalezeno: C, 56,4; H, 6,9; N, 17,5. CigH^NsO^ 0,05 H₂O . 0,2 'PrOH vypočteno: C, 56,4; H, 7,0; N, 17,7 %.

Příklad 13

5'-Q-Methyl-N-(1 S-methoxvmethvl-2-methvlpropyl)-adenosin

TLC SiO₂ [CH₂CI₂:MeOH:880 NH₃ 120:8:1] R_f = 0,30

NMR d₆-DMSO 8,33 δ (1H, brs, CH) 8,25-8,10 δ (1H, 2 x brs, CH) 7,45 δ (1H, brd, NH), 5,92 δ (1H, d, CH) 5,55 δ (1H, brd, OH) 5,3 δ (1H, brd, OH) 5,1, 4,4 δ (1H, 2 x brs, CH) 4,62 δ (1H, brs, CH) 4,18 δ (1H, m, CH) 4,02 δ (1H, m, CH) 3,5-3,2 δ (11H, m + 3 x s, CH + 2 x CH₂ + 2 x OCH₃) 1,95 δ6 (1H, m, CH) 0,92 δ (6H, 2 x d, 2 x CH₃).

Příklad 14

N-(2-Hvdroxy-1R-methvlethyl)-5'-O-methyladenosin

Analýza. Nalezeno: C, 49,2; H, 6,2; N, 20,4. CrH^NsOs. vypočteno: C, 49,6; H, 6,2; N, 20,6 %.

Teplota tání = 232 - 233 °C

Příklad 15

N-(2-Fluor-1 R-methvlethyl)-5'-Q-methvladenosin

TLC SiO₂ [EtOAc:MeOH 30:1] R_f = 0,21

- 30 Příklad 16

N-(1S-Fluormethvl-2-methoxvethyl^,)-5'-O-methvladenosin

TLC SiO₂ [EtOAc:MeOH 30:1] R_f = 0,16 HPLC R_t= 10,0 min

HPLC R_t = 9,4 min

Příklad 17

N-(2R-Hvdroxv-(R)-cvklopentvl)-5'-O-methyladenosin (1R,2R)-2-[9-(6R-methoxymethyl-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)-9H-purin-6-ylamino]-cyklopentanol (235 mg) byl ochlazen v ledové lázni, potom byl smísen se směsí ledové kyseliny trifluoroctové:vody (10:1, 2,75 ml). Po 1 hod byl roztok koncentrován ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s eluci směsí dichlormethan:methanol:amoniak 94:6:1, potom 90:10:1. Surový produkt byl smísen s horkým ethylacetátem, potom chladným etherem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (130 mg).

Analýza. Nalezeno: C, 52,8; H, 6,6; N, 19,2. Ci6H₂₃N₅O5 vypočteno: C, 52,6; H, 6,3; N, 19,2 %.

Teplota tání = 202 - 204 °C

Příklad 18

N-fS-AminopropvQ-S^O-methyladenosin

Tato sloučenina byla vyrobena analogicky s příkladem 17.

Analýza. Nalezeno: C, 45,6; H, 6,2; N, 21,6. C₂oH₂5Ns04. 1,7 H₂O vypočteno: C, 45,6; H, 6,9; N, 22,7 %.

- 31 • ·

LC/MS: R_t = 1,69 min; hmotnostní spektrum m/z 339 (MH⁺)

Příklad 19

N-terc-butyl-S^Q-methyladenosin

4R-acetoxy-2R-(6-chlorpurin-9-yl)-5R-methoxymethyltetrahydro furan-3R-yl-ester kyseliny octové (1,15 g) byl rozpuštěn v methanolu (15 ml), ochlazen na 0 až 5 °C a byl přidán terc-butylamin (10 ml). Roztok byl ponechán stát při 0 až 5 °C 1 hod, potom byl odpařen dosucha ve vakuu za poskytnutí bílé pevné látky (0,99 g), která byla čištěna bleskovou chromatografíí na silikagelu s elucí směsí dichlormethan-methanol (99:1 - 4:1) za poskytnutí meziprodukitu 2 jako bílé pevné látky a v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (44 mg).

Hmotnostní spektrum m/z 338 (MH⁺)

NMR CDCI₃ 8,28 δ (1H, s, CH), 8,04 δ (1H, s, CH), 6,5 δ (1H, vbrs, OH), 6,0 δ (1H, d, CH), 5,82 δ (1H, brs, OH), 4,5-4,35 δ (3H, m, 3xCH), 3,8-3,55 δ (3H, brs+m, NH+CH₂), 3,385 (3H, s, OMe), 1,57 δ (9H, s, t-but).

Příklad 20

N-(2S-Fluor-(S’)-cvklopentvl)-5'-Q-methyladenosin

4R-acetoxy-2R-(6-chlorpurin-9-yl)-5R-methoxymethyltetrahydro-furan-3R-yl-ester kyseliny octové (50 mg), (1S,2S)-2fluorcyklopentylaminhydrochlorid (71 mg) a diisopropylethylamin (0,14 ml) byly zahřívány při 80 °C v isopropanolu (5 ml) v reakční zkumavce reactivial 17 hod. Roztok byl odpařen v proudu dusíku a čištěn automatickou preparativní HPLC za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé pevné látky (33 mg).

Hmotnostní spektrum m/z 368 (MH⁺)

NMR d₄-MeOD 8,4 δ (1H, s, CH), 8,3 δ (1H, s, CH), 6,08 δ (1H, d, CH), 5,05 δ (1H, dm, CH, JF-CH 50Hz), 4,70 δ (1H, br, CH), 4,56 δ (1H, t, CH), 4,32 δ (1H, t, CH), 4,2 δ (1H, m, CH), 3,69 δ (2H, m, CH₂), 3,45 (3H, s, -OMe), 2,4-1,65 (6H, m, 3xCH₂).

Následující sloučeniny byly připraveny z meziproduktu 20 analogickými způsoby jako v příkladu 20.

Příklad 21

N-(2,3-Dihvdroxvpropylamino)-5'-O-methvladenosin

Hmotnostní spektrum m/z 356 (MH⁺)

NMR d₄-MeOD 8,33 δ (1H, s, CH), 8,26 δ (1H, s, CH), 6,04 δ (1H, d, CH), 4,65 δ (1H, t, CH2), 4,34 δ (1H, t, CH), 4,24 δ (1H, q, CH), 3,94 δ (1H, m, CH), 3,58-3,68 δ (6H, m, 3xCH), 3,40 δ (3H, s, -OMe).

Příklad 22

N-rel-|(1S,4R)-bicyklo[2.2.11hept-2R-vl1-5'-0-methvladenosin

Hmotnostní spektrum m/z 376 (MH⁺)

NMR d₄-MeOD 8,36 δ (1H, brs, CH), 8,24 δ (1H, s, CH), 6,04 δ (1H, d, CH), 4,54 δ (1H, t, CH), 4,42-4,20 δ (2H, brs+t, 2xCH), 4,15 δ (1H, m, CH), 3,64 δ (2H, ddd, CH₂), 3,40 δ (3H, s, -OMe), 2,60 δ (1H, t, CH), 2,36-2,10 δ (2H, m+t, 2xCH), 1,76-1,36 (6H, m, CH₂), 1,16 (1H, ddd, CH).

- 33 Příklad 23

Ethylester kyseliny 4-[9-(3R,4S-dihvdroxv-5R-methoxvmethyltetra-hvdrofuran-2R-vl)-9H-purin-6-ylamino]-piperidin-1-karboxylové

Hmotnostní spektrum m/z 437 (MH⁺)

NMR d₄-MeOD 8,33 δ (1H, s, CH), 8,25 δ (1H, s, CH), 6,05 δ (1H, d, CH), 4,58 δ (1H, t, CH), 4,33 δ (2H, t+brs, 2xCH), 4,15 δ (3H, q+m, CH₂+CH), 3,7 δ (2H, m, CH₂), 3,45 δ (3H, s, -OMe), 3,1 δ (2H, brt, CH₂), 1,6 δ (4H, m, CH₂), 1,28 δ (3H, t, CH₃).

Příklad 24

N-(4-Hvdroxvmethvlfenvl)-5^,-Q-methyladenosin

Chladná kyselina trifluoroctová (4,0 ml) a voda (0,4 ml) byly přidány k ledově chladnému {4-[9-(6R-methoxymethyl-2,2-dimethyl-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)-9H-purin-6-ylamino]-fenyl}-methanolu (370 mg) a míchány 1,5 hod. Směs byla potom po kapkách přidána do ledově chladného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (8 %, 40 ml) a byl přidán další hydrogenuhličitan sodný, až do dosažení stavu, kdy pH zůstalo v rozmezí pH 8 až 9. Směs byla extrahována ethylacetátem, organické vrstvy byly spojeny, sušeny (Na₂SO₄) a koncentrovány za získání bílé pevné látky (-300 mg). Směs byla dále čištěna chromatografií na silikagelu, s eluci směsí dichlormethan, methanol, 0,88 amoniak (923:70:7) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky.

TLC SiO₂ [dichlormethan, methanol, 0,88 amoniak (923:70:7)] R_f = 0,14

LC/MS: R_t = 2,23 min; hmotnostní spektrum m/z 338 (MH⁺).

« ·

- 34 Příklad 25

Methylamid kyseliny 2-f9-(3R,4S-dihydroxv-5R-methoxvmethyltetra-hvdrofuran-2R-vl)-2-methyl-9H-purin-6-vlaminoj-ethansulfonové

Směs 1 -(6-chlor-2-methyl-9H-purin-9-yl)-1 -deoxy-5-O-methyl-pD-ribofuranozy, (0,15 g) a hydrochloridu methylamidu kyseliny 2aminoethansulfonové (0,13 g) v isopropanolu (12 ml) s diisopropylethylaminem (0,3 ml) byla míchána při 95 °C 42 hod v atmosféře dusíku. Roztok byl potom ochlazen na pokojovou teplotu a koncentrován ve vakuu za získání žluté gumy (0,47 g) která byla dvakrát čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu, s eluci směsí dichlormethamethanohamoniak (100:8:1 - 75:8:1) a dichlormethamethanohamoniak (100:8:1) za získání v názvu uvedené sloučeniny (52 mg) jako bleděžluté pevné látky.

Hmotnostní spektrum m/z 417 (MH⁺)

Analýza. Nalezeno: C, 42,6; H, 5,6; N, 19,6. C15H24N6O6S. vypočteno: C, 43,3; H, 5,8; N, 20,2 %,

Následující sloučeniny byly vyrobeny z 1-(6-chlor-2-methyl-9H-purin-9-yl)-1 -deoxy-5-O-methyl-p-D-ribofuranozy způsobem analogickým se způsobem z příkladu 26.

Příklad 26

4-[9-(3R,4S-Dihvdroxv-5R-methoxymethyltetrahvdrofuran-2R-vl)-2-methyl-9H-purin-6-vlaminoj-piperidin-2-on

TLC SiO₂ [CH₂CI₂:MeOH:880 NH₃ 94:6:1] R_f = 0,05 LC/MS: R_t =1,95 min; hmotnostní spektrum m/z 393 (MH⁺)

Příklad 27

N-Cyklopentvl-2-methvl-5^,-Q-methyladenosin

TLC SiO₂ [CH₂CI₂:MeOH:880 NH₃ 94:6:1] R_f = 0,21 LC/MS: R_t = 2,28 min; hmotnostní spektrum m/z 364 (MH⁺)

Příklad 28

N-Cvklopropvlmethvl-2-methvl-5'-O-methvladenosin

4R-acetoxy-2R-(6-chlor-2-methylpurin-9-yl)-5R-methoxymethyl -tetrahydrofuran-3R-yl-ester kyseliny octové (50 mg), cyklopropyl-methylamin (0,043 ml) a diisopropylethylamin (0,13 ml) byly zahřívány pod zpětným chladičem v isopropanolu (5 ml) 120 hod. Po ochlazení na pokojovou teplotu byl k reakční směsi přidán methanolický amoniak (4 ml), směs byla protřepána a ponechána stát 1 den. Rozpouštědlo bylo odpařeno v proudu dusíku a zbytek byl čištěn extrakcí na pevné fázi (patrona 5 g Varian Bondelut, aminopropyl bonded phase) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (32 mg) jako bílé pevné látky.

Hmotnostní spektrum m/z 350 (MH⁺)

NMR d₄-MeOD 8,25 δ (1H, s, CH), 6,08 δ (1H, d, CH), 4,57 δ (1H, t, CH), 4,34 δ (1H, t, CH), 4,2 δ (1H, m, CH), 3,7 δ (2H, m, CH₂), 3,48 δ (5H, m+s, CH₂+OMe), 2,5 δ (3H, s, -CH₃), 1,2 δ <1H, m, CH), 0,65-0,28 δ (4H, 2xm, 2xCH₂).

Experimenty s reportérovým genem ,¼ Agonistická aktivita byla měřena na buňkách vaječníků čínských křečků (CHO) obsahujících reporterový gen CRE/SPAP/HYG (CRE = prvek odezvy na cyklický AMP; HYG = hygromycin; SPAP = sekrenovaná placentární alkalická fosfatáza), který po stimulaci určitými hladinami cAMP poskytoval SPAP. Byla použita buněčná linie,

- 36 která stabilně koexprimuje lidský adenosinový receptor A1. Buňky byly v kultivačním médiu vysety v 96-jamkových destičkách a inkubovány při 37 °C 1 hod. Pro měření účinnosti byly látky s agonistickým účinkem přidávány do vhodných jamek v rozmezí koncentrací přibližně 1O'¹⁰ až 10'⁵ M. O 15 min později byly stimulovány hladiny cAMP přidáním maximální koncentrace forskolinu. Všechny buňky byly potom inkubovány dalších 5 hod při 37 °C a ochlazeny na pokojovou teplotu a potom byl do jamek přidán substrát pro fosfatázu (paranitrofenolfosfát, pNPP), který se rozkládá na zbarvenou látku, a destičky byly odečítány ve čtecím přístroji. Ze zjištěných údajů je možno vypočíst koncentrační závislost inhibice agonistou produkce SPAP stimulované forskolinem. Jedním z agonistů testovaným na každé 96-jamkové destičce byl standardní neselektivní agonista, nethylkarboxamidoadenosin (NECA) a účinnost všech testovaných agonistů se vyjadřuje vzhledem k tomuto standardu NECA.

(ECR = koncentrace pro dosažení stejné účinnosti vzhledem k NECA = 1)

Výsledky

Tabulka 1

Biologické údaje, hodnoty ECR pro genový test receptorů A1, A3

Příklad	Al	A3
1	2,70	>129
2	3,30	180
3	1,01	204
4	0,90	338
5	6,21	>116
6	1,27	5,00

17	3,90	57,3
19	1,62	>243
20	1,38	54,8
21	1,77	135
22	0,39	112
23	2,20	162
25	1,67	>288
27	3,02	>263
28	8,07	>99

Zastupuje

Claims

1. Sloučenina vzorce (I)

R¹

NH kde HÓ ÓH

R² znamená Ci.₃ alkyl, halogen nebo atom vodíku;

R¹ znamená skupinu zvolenou ze skupiny (1) -(alk)_n-(C₃.7)cykloalkyl včetně přemostěného cykloalkylu, přičemž cykloalkylová skupina může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty ze skupiny OH, halogen, -(Ci.₃)alkoxy, kde (alk) znamená Ci.₃alkylen a n znamená 0 nebo 1, (2) alifatická heterocyklická skupina s 4 až 6 atomy v kruhu obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z O, N a S, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -(Ci.₃)alkyl, -CO2-(Ci-₄)alkyl, -CO(Ci.₃alkyl), -S(=O)_n-(C₁.₃alkyl), -CONR^aR^b, kde skupiny R^a a R^b nezávisle znamenají atom vodíku nebo skupinu C-i.₃alkyl, nebo =0; kde pokud je v heterocyklickém kruhu • · · · • ·

- 39 přítomen atom síry, je tento atom síry popřípadě substituovaný skupinou (=O)_n, kde n je 1 nebo 2, (3) přímý nebo rozvětvený Ci-i₂alkyl, který popřípadě obsahuje jeden nebo více atomů kyslíku, skupin S(=O)_n, kde n je 0, 1 nebo 2, nebo atomů dusíku substituovaných alkylovým řetězcem, kde uvedený alkyl je popřípadě substituovaný jednou nebo více z následujících skupin: fenyl, halogen, hydroxy nebo NR^aR^b, kde R^a a R^bznamenají obě C-|.₃alkyl nebo atom vodíku, (4) fúzovaný bicyklický atomatický kruh kde B znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu obsahující jeden nebo více atomů O, N nebo S, kde bicyklický kruh je navázán na atom dusíku vzorce (I) přes atom kruhu A a kruh B je popřípadě substituován skupinou -COs-ÍCusalkyl), (5) fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny: halogen, -SO₃H, -(alk)nOH, -(alk)_n-kyano, -(O)_n-(Ci.₅)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, -(alk)n-nitro, -(O)_m-(alk)_n-CO₂R^c, -(alkn)-CONR^cR^d, -(alk)n-COR^c, -(alk)n-SOR^e, -(alk)n-SO₂R^e, -(alk)n-SO2NR^cR^d, -(alk)nOR^c, -(alk)n-(CO)m-NHSO2R^e, -(alk)nNHCOR^c, -(alk)n-NR^cR^d, kde man znamenají 0 nebo 1 a alk znamená Ci-6alkylenovou skupinu nebo C2.₆alkenylovou skupinu, (6) fenylová skupina substituovaná 5- nebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinou, kde heterocyklická

- 40 aromatická skupina je popřípadě substituována skupinou

Ci_3alkyl nebo NR^cR^d.

Skupiny R^c a R^d mohou každá nezávisle znamenat atom vodíku nebo skupinu Ci_3alkyl, nebo jestliže může část skupiny NR^cR^d, R^c a R^d spolu s atomem dusíku tvořit 5nebo 6-čienný heterocyklický kruh popřípadě obsahující jiné heteroatomy, tento heterocyklický kruh může být popřípadě substituován jednou nebo více Ci_3alkylovými skupinami.

R^e znamená Ci_₃alkyl o

s podmínkou, že jestliže znamená skupina R Ci_ealkyl a skupina R² znamená Ci.3alkyl, R¹ nemůže znamenat fenyl popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C-i-3alkyl, trifluormethyl, nitro, kyano, -CO2R^c, -CONR^cR^d, -COR^c, -SOR^e, -SO2R^e, -SO3H, -SO2NR^cR^d, -OR^C, -NHSO2R^e, -NHCOR^c a -NR^cR^d;

a jejich soli a solváty, zvláště jejich fyziologicky přijatelné solváty a soli.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde skupina R³ znamená Ci^alkylovou skupinu.

3. Sloučenina podle nároku 2, kde skupina R³ znamená skupinu methyl nebo ethyl.

4. Sloučenina podle nároku 3, kde skupina R³ znamená methyl.

• *

5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde skupina R²znamená atom vodíku, methyl nebo halogen.

6. Sloučenina podle nároku 5, kde skupina R² znamená atom vodíku nebo methyl.

7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde skupina R¹znamená skupinu (alk)_n-C5-7cykloalkyl, kde n je 0 nebo 1, popřípadě substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným z atomu halogenu, skupiny Ci.₃alkoxy a skupiny OH nebo je nesubstituovaný.

8. Sloučenina podle nároku 7, kde cykloalkylové skupina je nesubstituované nebo monosubstituovaná atomem fluoru.

9. Sloučenina podle nároku 7 nebo 8, kde n je 0.

10. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde skupina R¹znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou heterocyklickou skupinu, přičemž jestliže je tato skupina substituovaná, substituent je zvolený ze skupiny Ci_3alkyi, -CO2-(Ci.4)alkyl, =0, -CO-(Ci.3)alkyl, -S(=O)n-(Ci.3)alkyl, kde n je 1 nebo 2, CONR^aR^b, kde R^a a R^b jsou jak definováno v nároku 1, a jestliže v kruhu je přítomen heteroatom S, tento heteroatom může být popřípadě substituován skupinou (=O)n, kde n je 1 nebo 2.

11. Sloučenina podle nároku 10, kde substituent je skupina CO₂-Ci.₄alkyl nebo methyl.

• *

- 42

12. Sloučenina podle nároku 11, kde alifatická heterocyklická skupina je nesubstituované nebo je substituovaná skupinou -CO2-(Ci.₄)alkyl a jestliže je heteroatom N, substituent je přímo navázán na heterocyklický atom dusíku.

13. Sloučenina podle některého z nároků 10 až 12, kde heterocyklický kruh je šestičlenný.

14. Sloučenina podle nároku 13, kde kruh obsahuje pouze jeden heteroatom N, O nebo S.

15. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde skupina R¹znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě s alespoň jednou skupinou S(=O)₂, O nebo N substituovanou v řetězci, kde alkyl je popřípadě dále substituován alespoň jednou skupinou zvolenou ze skupiny OH, fenyl a atom fluoru.

16. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde R¹ znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny OH, halogen Om(-alk)nCO2R^c a (alk)n)OH.

17. Sloučenina podle nároku 16, kde fenylová skupina je disubstituovaná v polohách 2,4.

18. Sloučenina podle nároku 17, kde oba substituenty jsou atomy halogenu.

- 43 • ·

19.

20.

21.

Sloučenina podle nároku 18, kde substituent v poloze 2 je atom fluoru a substituent v poloze 4 je atom fluoru.

Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde R¹ znamená fenylovou skupinu substituovanou skupinou 5-tetrazolyl, přičemž tato skupina je sama popřípadě substituovaná skupinou Cvsalkyl.

Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde R¹ znamená fúzovanou skupinu

22.

23.

kde B znamená furanový kruh popřípadě substituovaný skupinou CO2(Ci.₃)alkyl.

Sloučenina podle nároku 21, kde furanový kruh je substituovaný v poloze 2.

Sloučenina podle nároku 1, kterou je:

5'-0-Methyl-N-(tetrahydrofuran-3R-yl)-adenosin

N-(2R-Hydroxy-(R)-cyklopentyl)-5'-0-methyladenosin

5'-O-Methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)-adenosin

N-(2S-Methoxy-(S)-cyklopentyl)-5'-0-methyladenosin • · * * « «► e · * ·«’·* »·*···· ;; , .,* · „ .... : e ·· ··

- 44 5'-O-Methyl-N-(2S-methyltetrahydrofuran-3R-yl)-adenosin

N-(3-Chlor-4-hydroxyfenyl)-5'-0-methyladenosin

5'-O-Methyl-N-(1R-methyl-2-fenylethyl)-adenosin

N-terc-Butyl-5'-O-methyladenosin

N-(2S-Fluor-(S)-cyklopentyl)-5'-O-methyladenosin

N-(2,3-Dihydroxypropylamino)-5'-O-methyladenosin

N-rel-[(1S,4R)-Bicyklo[2.2.1]hept-2R-yl]-5'-O-methyladenosin

Ethylester kyseliny 4-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-methoxymethyl

-tetrahydrofuran-2R-yl)-9H-purin-6-ylamino]-piperidin-1

-karboxylové

5'-O-methyl-N-[4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-fenyl]-adenosin

Kyselina 3-{4-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-methoxymethyltetrahydro

-furan-2R-yl)-9H-purin-6-ylamino]-fenyl}-(E)-akrylová

N-(4-Hydroxymethylfenyl)-5'-O-methyladenosin

Kyselina {4-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-methoxymethyltetrahydro -furan-2R-yl)-9H-purin-6-ylamino]-fenoxy}-octová

Methylester kyseliny 5-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-methoxymethyl

-tetrahydrofuran-2R-yl)-9H-purin-6-ylamino]-benzofuran-2-karboxylové

5'-O-Methyl-N-(tetrahydrothiopyran-4-yl)-adenosin

N-rel-[(1 R,5R)-Bicyklo[3.2.0]hept-6S-yl]-5'-O-methyladenosin

4-[9-(3R,4S-Dihydroxy-5R-methoxymethyltetrahydrofuran-2R-yl) -2-methyl-9H-purin-6-ylamino]-piperidin-2-on 5'-0-Methyl-N-(1S-methoxymethyl-2-methylpropyl)-adenosin N-(2-Hydroxy-1R-methylethyl)-5'-0-methyladenosin N-(2-Fluor-1 R-methylethyl)-5'-O-methyladenosin » · » *

- 45 • ♦ * • » · • * * • · » · » ·

N-(1S-Fluormethyl-2-methoxyethyl)-5'-O-methyladenosin

N-(3-Aminopropyl)-5'-O-methyladenosin

Methylamid kyseliny 2-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-methoxymethyl

-tetrahydrofuran-2R-yl)-2-methyl-9H-purin-6-ylamino]

-ethansulfonové

N-Cyklopentyl-2-methyl-5'-O-methyladenosin

N-Cyklopropylmethyl-2-methyl-5'-O-methyladenosin

24. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, která má malou nebo nemá vůbec žádnou aktivitu na adenosinový receptor A3.

25. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 24 pro použití v lékařství.

26. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 24 spolu s farmaceutickým nosičem a/nebo pomocnou látkou.

27. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 24 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení pacienta trpícího stavem, při kterém je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v plazmě nebo snížení'tepové frekvence nebo jestliže pacient trpí nebo je náchylný k ischemickému onemocnění srdce, onemocnění periferních cév nebo mrtvici, nebo jestliže pacient trpí bolestí, poruchami CNS nebo apnoickými poruchami ve spánku.

• · ft

28. Způsob léčení pacienta trpícího stavem, při kterém je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v plazmě nebo snížení tepové frekvence nebo jestliže pacient trpí nebo je náchylný k ischemickému onemocnění srdce, onemocnění periferních cév nebo mrtvici, nebo jestliže pacient trpí bolestí, poruchami CNS nebo apnoickými poruchami ve spánku, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 24.

29. Způsob výroby sloučeniny podle některého z nároků 1 až 24, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce (II) kde L znamená odštěpiteinou skupinu a P¹ a P² znamenají ochranné skupiny nebo atom vodíku, se sloučeninou vzorce R NH₂ nebo její solí za bazických podmínek, přičemž R , R a R jsou jak definováno v nároku 1.