CZ20001666A3 - Deriváty adenosinu - Google Patents
Deriváty adenosinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001666A3 CZ20001666A3 CZ20001666A CZ20001666A CZ20001666A3 CZ 20001666 A3 CZ20001666 A3 CZ 20001666A3 CZ 20001666 A CZ20001666 A CZ 20001666A CZ 20001666 A CZ20001666 A CZ 20001666A CZ 20001666 A3 CZ20001666 A3 CZ 20001666A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- compound according
- trifluoromethyladenosine
- alk
- Prior art date
Links
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 173
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 tetrahydropyran-4-yl Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- FQPOPTXHKUUAGF-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[2-chloro-6-(oxan-4-ylamino)purin-9-yl]-5-(3-fluoropropoxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COCCCF)O[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(NC3CCOCC3)=C2N=C1 FQPOPTXHKUUAGF-LSCFUAHRSA-N 0.000 claims description 3
- FTCQFWYJINORPS-XNIJJKJLSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[2-methyl-6-(oxan-4-ylamino)purin-9-yl]-5-(trifluoromethoxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COC(F)(F)F)O3)O)C2=NC(C)=NC=1NC1CCOCC1 FTCQFWYJINORPS-XNIJJKJLSA-N 0.000 claims description 3
- GLISGJNMLQTLNU-XNIJJKJLSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(oxan-4-ylamino)purin-9-yl]-5-(2,2,2-trifluoroethoxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COCC(F)(F)F)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCOCC3)=C2N=C1 GLISGJNMLQTLNU-XNIJJKJLSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- KUUUKOXSYSLSLQ-ZRURSIFKSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(2,3-dihydroxypropylamino)purin-9-yl]-5-(trifluoromethoxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NCC(O)CO)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COC(F)(F)F)[C@@H](O)[C@H]1O KUUUKOXSYSLSLQ-ZRURSIFKSA-N 0.000 claims description 2
- NOLDGFZSHLHTDZ-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(2-pyridin-4-ylethylamino)purin-9-yl]-5-(trifluoromethoxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(F)(F)F)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCCC=3C=CN=CC=3)=C2N=C1 NOLDGFZSHLHTDZ-LSCFUAHRSA-N 0.000 claims description 2
- VLBSROBMFIQHAR-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(4-fluoroanilino)purin-9-yl]-5-(2,2,2-trifluoroethoxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COCC(F)(F)F)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC=3C=CC(F)=CC=3)=C2N=C1 VLBSROBMFIQHAR-LSCFUAHRSA-N 0.000 claims description 2
- REAFCJZEBOQFSM-XNIJJKJLSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(cyclopentylamino)purin-9-yl]-5-(2,2,2-trifluoroethoxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COCC(F)(F)F)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCCC3)=C2N=C1 REAFCJZEBOQFSM-XNIJJKJLSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims 1
- 102000008161 Adenosine A3 Receptor Human genes 0.000 claims 1
- 108010060261 Adenosine A3 Receptor Proteins 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 7
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 25
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical group ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000006345 2,2,2-trifluoroethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])(*)OC([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000021070 secondary pulmonary alveolar proteinosis Diseases 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- KWZSCXIYGVEHOB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C1CCOCC1 KWZSCXIYGVEHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYSGCRYMJJMGIM-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(trifluoromethoxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COC(F)(F)F)[C@@H](O)[C@H]1O UYSGCRYMJJMGIM-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XCFCLFQNWLHHMC-XNIJJKJLSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(3-fluoroanilino)purin-9-yl]-5-(trifluoromethoxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(F)(F)F)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC=3C=C(F)C=CC=3)=C2N=C1 XCFCLFQNWLHHMC-XNIJJKJLSA-N 0.000 description 2
- ZVSMNRNJGJGCHG-SDBHATRESA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(oxan-4-ylamino)purin-9-yl]-5-(trifluoromethoxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(F)(F)F)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCOCC3)=C2N=C1 ZVSMNRNJGJGCHG-SDBHATRESA-N 0.000 description 2
- JZHIJAIIKORZJM-QYVSTXNMSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(tert-butylamino)purin-9-yl]-5-(trifluoromethoxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NC(C)(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COC(F)(F)F)[C@@H](O)[C@H]1O JZHIJAIIKORZJM-QYVSTXNMSA-N 0.000 description 2
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAPQYJWHSSIDMN-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundec-7-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCC=CCCCCN1 IAPQYJWHSSIDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077122 Adenosine A1 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002582 adenosine A1 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 150000005830 nonesterified fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSTILQJNONMZOZ-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanolate;tris(dimethylamino)sulfanium Chemical compound [O-]C(F)(F)F.CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C QSTILQJNONMZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JFFOUICIRBXFRC-RFZPGFLSSA-N (1r,2r)-2-aminocyclopentan-1-ol Chemical compound N[C@@H]1CCC[C@H]1O JFFOUICIRBXFRC-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- ZFSXKSSWYSZPGQ-FHAQVOQBSA-N (1s,2s)-2-aminocyclopentan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CCC[C@@H]1O ZFSXKSSWYSZPGQ-FHAQVOQBSA-N 0.000 description 1
- CRVJEDXOBDNLJC-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-chloropurin-9-yl)-5-(trifluoromethoxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(F)(F)F)O[C@H]1N1C2=NC=NC(Cl)=C2N=C1 CRVJEDXOBDNLJC-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- HIDBVKBAWSBKMO-XNIJJKJLSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(3,4-difluoroanilino)purin-9-yl]-5-(trifluoromethoxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(F)(F)F)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC=3C=C(F)C(F)=CC=3)=C2N=C1 HIDBVKBAWSBKMO-XNIJJKJLSA-N 0.000 description 1
- PHRPWMQHKYAEIP-XNIJJKJLSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(4-chloro-2-fluoroanilino)purin-9-yl]-5-(trifluoromethoxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(F)(F)F)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC=3C(=CC(Cl)=CC=3)F)=C2N=C1 PHRPWMQHKYAEIP-XNIJJKJLSA-N 0.000 description 1
- HNOAXRSDWGOHLH-SDBHATRESA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-(thian-4-ylamino)purin-9-yl]-5-(trifluoromethoxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COC(F)(F)F)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCSCC3)=C2N=C1 HNOAXRSDWGOHLH-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- VTGVYJFENKSVFQ-SCFUHWHPSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(3-fluoropropoxymethyl)-5-[6-(oxan-4-ylamino)purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COCCCF)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCOCC3)=C2N=C1 VTGVYJFENKSVFQ-SCFUHWHPSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQEAELBRFQKCBA-UHFFFAOYSA-N 1-(dibromomethyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC(Br)N1CC(=O)NC1=O IQEAELBRFQKCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEJGPUMQWGIHPH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-methylethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CCN QEJGPUMQWGIHPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRAKCYJTJGTSMM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1Cl XRAKCYJTJGTSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDLHTECVNDEOIY-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=NC=C1 IDLHTECVNDEOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUFBMQDNHVTYJP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-7h-purine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 MUFBMQDNHVTYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- RUQNCOCLNMINCN-HCICZHJFSA-N ClC1=C2N=CN(C2=NC=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)O)COC(F)(F)F.N1=CC=C(C=C1)CCNC=1C=2N=CN([C@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(F)(F)F)O3)C2N=CN1 Chemical compound ClC1=C2N=CN(C2=NC=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)O)COC(F)(F)F.N1=CC=C(C=C1)CCNC=1C=2N=CN([C@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(F)(F)F)O3)C2N=CN1 RUQNCOCLNMINCN-HCICZHJFSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical group C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000783645 Homo sapiens Adenosine receptor A3 Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJXOEOALNHXCOE-FHAQVOQBSA-N [(1s,2s)-2-fluorocyclopentyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CCC[C@@H]1F ZJXOEOALNHXCOE-FHAQVOQBSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002930 anti-sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- CXQRZKIIGJLWPJ-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphane;1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical group C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1.C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 CXQRZKIIGJLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L disodium;(4-nitrophenyl) phosphate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=C(OP([O-])([O-])=O)C=C1 KAKKHKRHCKCAGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 102000046278 human ADORA3 Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024535 susceptibility to myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KTJOZDBANQOLHP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(3-iodopropoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCI KTJOZDBANQOLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sloučenina vzorce (I), kde skupina R2 znamená C].3alkyl,
halogen nebo atom vodíku; R3 znamená fluorovanou
alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo
rozvětveným řetězcem a její soli a solváty, zvláště
fyziologicky přijatelné solváty a soli. Sloučeniny jsou agonisty
adenosinového receptoru Al.
Description
Deriváty adenosinu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových derivátů adenosinu, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v lékařství. Deriváty adenosinu a jejich analogy s agonistickým účinkem vůči adenosinu použitelné jako antihypertenzivní, kardioprotektivní, antiischemické a antilipolytické prostředky byly popsány ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce WO 95/28160.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje sloučeniny vzorce (I), které mají agonistické účinky na adenosinový receptor A1 kde
(i)
R2
R3 znamená Ci-3 alkyl, halogen nebo atom vodíku;
znamená fluorovanou alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku; znamená skupinu zvolenou ze skupiny
- 2 • · · · · · · ···· • · · ···· · · · · • · ··· ·· · · · ·· · (1) -(alk)n-(C3-7)cykloalkyl včetně přemostěného cykloalkylu, přičemž cykloalkylová skupina může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty ze skupiny OH, halogen, -(C-|.3)alkoxy, kde (alk) znamená C-i^alkylen a n znamená 0 nebo 1, (2) alifatická heterocyklická skupina s 4 až 6 atomy v kruhu obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z O, N a S, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -(C-j-sjalkyí, -CO2-(Ci-4)alkyl, -CO(Ci.3alkyl), -S(=O)n-(Ci.3alkyl), -CONRaRb, kde skupiny Ra a Rb nezávisle znamenají atom vodíku nebo skupinu O^alkyl, nebo =0; kde pokud je v heterocyklickém kruhu přítomen atom síry, je tento atom síry popřípadě substituovaný skupinou (=0)n, kde n je 1 nebo 2, (3) přímý nebo rozvětvený Ci-^alkyl, který popřípadě obsahuje jeden nebo více atomů kyslíku, skupin S(=0)n, kde n je O, 1 nebo 2, nebo atomů dusíku substituovaných alkylovým řetězcem, kde uvedený alkyl je popřípadě substituovaný jednou nebo více z následujících skupin: fenyl, halogen, hydroxy nebo NRaRb, kde Ra a Rb znamenají obě O^alkyl nebo atom vodíku, (4) fúzovaný bicyklický atomatický kruh
kde B znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu obsahující jeden nebo více atomů O, N nebo S, kde bicyklický kruh je navázán na atom dusíku vzorce (I) přes atom kruhu A a kruh B je popřípadě substituován skupinou -CO2-(C1.3alkyl),
9 (5) fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny: halogen, -SO3H, -(alk)nOH, -(alk)n-kyano, -(O)n-(Ci.6)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, -(alk)n-nitro, -(O)m-(alk)n-CO2Rc, -(alkn)-CONRcRd, -(alk)n-CORc, -(alk)n-SORe, -(alk)n-SO2Re, -(alk)n-SO2NRcRd, -(alk)nORc, -(alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(alk)n-NHCORc, -(alk)n-NRcRd, kde man znamenají 0 nebo 1 a alk znamená Ci-6alkylenovou skupinu nebo C2-6alkenylovou skupinu, (6) fenylová skupina substituovaná 5- nebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinou, kde heterocyklická aromatická skupina je popřípadě substituována skupinou Ci-3alkyl nebo NRcRd.
Skupiny Rc a Rd mohou každá nezávisle znamenat atom vodíku nebo skupinu Ci.3alkyl, nebo jestliže může část skupiny NRcRd, Rc a Rd spolu s atomem dusíku tvořit 5nebo 6-členný heterocyklický kruh popřípadě obsahující jiné heteroatomy, tento heterocyklický kruh může být popřípadě substituován jednou nebo více Ci.3alkylovými skupinami.
Re znamená C-i_3alkyl a jejich soli a solváty, zvláště jejich fyziologicky přijatelné solváty a soli.
Látky s agonistickým účinkem na receptor adenosinu A1 obecného vzorce (I) výše mají vyšší aktivitu vůči adenosinovému receptorů A1 než vůči jiným subtypům adenosinového receptorů, zvláště A3.
Sloučeniny zvláště mají malou nebo žádnou aktivitu vůči receptorů A3.
• · · · • · • ·
- 4 Bude zřejmé, že jestliže skupiny R1 a/nebo R2 ve sloučeninách vzorce (I) obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, vynález zahrnuje všechny diastereoizomery sloučenin vzorce (I) a jejich směsi. Jinak je stereochemická konfigurace sloučenin podle vynálezu tak jak je znázorněno ve vzorci (I) výše.
Jak se zde používá, termín „alkyl“ znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Příklady vhodných alkylových skupin ve významu R1 a R2 zahrnují skupiny methyl, ethyl, n-propyl, ipropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyi a 2,2-dimethylpropyl.
Jak se zde používá, termín alkylen znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, např. methylenovou skupinu.
Jak se zde používá, termín C2.6alkenyl znamená alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku. Skupina ailyl je jeden z příkladů vhodné C2-6alkenylové skupiny.
Termín halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Termín alifatická heterocyklická skupina znamená cyklickou skupinu obsahující 4 až 6 atomů uhlíku, kde jeden nebo více atomů uhlíku je nahrazeno heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny dusík, kyslík nebo síra. Tato skupina může být popřípadě substituována jak je definováno výše.
Termín heterocyklická aromatická skupina označuje aromatický mono- nebo bicykiický kruhový systém obsahující od 5 do 10 atomů uhlíku, kde jeden nebo více atomů uhlíku je nahrazeno heteroatomy nezávisle zvolenými ze skupiny dusík, kyslík a síra, přičemž tento kruhový systém může být popřípadě substituován jak je definováno výše.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce (I) zahrnují soli odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin. Mezi příklady vhodných kyselin patří kyselina chlorovodíková, ·· ··«· • · · · · · · · · « · ·· · · · · · ♦ · ♦ · • · ··· ·· · · · · · · • · · · ···· ···· g ·· ·· ·· ·· ·· ·· bromovodíková, sírová, dusičná, chlorečná, fumarová, maleinová, fosforečná, glykolová, mléčná, salicylová, jantarová, toluen-psulfonová, vinná, octová, citrónová, methansulfonová, mravenčí, benzoová, malonová, naftalen-2-suifonová a benzensulfonová. Zvláště vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí sloučenin vzorce (I) je hydrochloridová sůl. Další kyseliny jako je kyselina šťavelová, které samy o sobě nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být použity jako meziprodukty pro získávání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Solváty mohou být například hydráty.
Skupina R3 s výhodou znamená C-i.3fluoralkylovou skupinu, zvláště skupinu fluormethyl. Skupina R3 znamená výhodněji trifluormethylovou skupinu.
Skupina R2 znamená s výhodou atom vodíku, methyl nebo halogen, výhodněji atom vodíku nebo atom chloru.
Skupina R1 může vhodně znamenat skupinu (alk)n-C3.6-cykloalkyl, kde n je 0 nebo 1 a uvedený cykloalkyl je buď substituovaný alespoň jedním substituentem zvoleným z atomu halogenu, zvláště fluoru, skupiny OH nebo je nesubstituovaný. n je s výhodou 0. Výhodněji je cykloalkylová skupina monosubstituována buď skupinou OH nebo atomem fluoru a výhodněji má cykloalkylový kruh pět atomů uhlíku.
Skupina R1 může alternativně znamenat substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou heterocyklickou skupinu, přičemž substituent je zvolený ze skupiny -CO2-(Ci-4)alkyl, -CO-(Ci.3)alkyl, -S(=O)n-(Ci.3)alkyl, CONRaRb (kde Ra a Rb jsou jak definováno výše), a jestliže v kruhu je přítomen heteroatom S, tento heteroatom může být popřípadě substituován skupinou (=O)n, kde n je 1 nebo 2. Výhodněji je heterocyklický kruh nesubstituovaný nebo jsou substituenty -CO2-(Ci.4)alkyl, nebo jestliže je heteroatom S, substituent (=O)n je navázán na heterocyklický atom síry, ještě
0000 • 0 0 0 0 0 0 0000 •0 0 00 00 0000
0 000 00 000 00 0
00 0 0 00 · 0 ·· · Λ 00 00 00 00 0· ··
- Ό výhodněji platí, že jestliže je v kruhu přítomen heteroatom síry, tento atom S je nesubstituovaný.
Alifatická heterocyklická skupina je s výhodou nesubstituovaná, nebo jestliže je substituent -CO2(Ci-4)alkyl, heteroatom je N a substituent je přímo navázán na uvedený atom dusíku v kruhu.
Heterocyklický kruh je s výhodou pěti nebo šestičlenný a výhodněji obsahuje pouze jeden heteroatom O, N nebo S.
Alternativně může skupina R1 znamenat přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě s alespoň jednou skupinou S(=O)n, kde n je 0, 1 nebo 2, a/nebo atomem N substituovaných v řetězci. Jestliže je v řetězci skupina S(=O)n, n je s výhodou 1 nebo 2. Alkylová skupina může být vhodně nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou skupinou OH.
Skupina R1 může alternativně znamenat fenylovou skupinu, která je substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny OH a halogen. S výhodou je skupina fenyl disubstituovaná v polohách 2, 4. Oba substituenty jsou s výhodou atomy halogenu, zvláště atomy fluoru a chloru. Zvláště výhodná kombinace je například
2-fluor a 4-chlor.
Je třeba rozumět, že předkládaný vynález zahrnuje všechny kombinace zvláštních a výhodných skupin uvedené výše.
Mezi konkrétní sloučeniny podle vynálezu patří následující látky:
N-(Tetrahydropyran-4-yl)-5'-O-trifluormethyladenosin,
N-(2-Pyridin-4-yl-ethyl)-5'-0-trifluormethyladenosin,
N-(2S-Fluorcyklopent-(S)-yl)-5'-0-trifluormethyladenosin,
N-(Tetrahydrothiopyran-4-yl)-5'-0-trifluormethyladenosin,
N-(3,4-Difluorfenyl)-5'-O-trifluormethyladenosin,
N-(3-Fluorfenyl)-5'-O-trifluormethyladenosin, ·· ··· · ··
I «
I « »·
N-(exo-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-5'-O-trifluormethyladenosin,
N-(1,1 -Dioxohexahydro-1. delta. 6-thiopyran-4-yl)-5'-O-trifluor -methyladenosin,
N-terc-Butyl-5'-O-trifluormethyladenosin,
Ethylester kyseliny 4-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-trifluormethoxy
-methyltetrahydrofuran-2R-yl)-9H-purin-6-ylamino]-piperidin-1-karboxylové,
N-(2S-Hydroxycyklopent-(S)-yl)-5'-O-trifluormethyladenosin,
N-(rel-2,3-Dihydroxypropyl)-5'-O-trifluormethyladenosin,
N-(Tetrahydrofuran-3R-yl)-5'-O-trifluormethyladenosin,
N-(Tetrahydrofuran-3S-yl)-5'-O-trifiuormethyladenosin,
N-{2-[9-(3R,4S-Dihydroxy-5R-trifluormethoxymethyltetrahydro
-furan-2R-yl)-9H-purin-6-ylamino]-ethyl}-acetamid,
5'-O-Trifluormethyladenosin,
Methylamid kyseliny 2-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-trifluormethoxy
-methyltetrahydrofuran-2R-yl)-9H-purin-6-ylamino]-ethansulfonové,
Ethylester kyseliny 4-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-trifluormethoxy -methyltetrahydrofuran-2R-yl)-2-methyl-9H-purin-6-ylamino]-piperidin-1-karboxylové,
2-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)-5'-O-trifluormethyladenosin,
5'-O-(3-Fluorpropyl)-N-(tetrahydropyran-4-yl)-adenosin,
2-Chlor-5'-O-(3-fluorpropyl)-N-(tetrahydropyran-4-yl)-adenosin,
N-Cyklopentyl-5'-O-(2,2,2-trifluorethyl)-adenosin,
N-(Tetrahydropyran-4-yl)-5'-0-(2,2,2-trifluorethyl)-adenosin,
N-(2R-Hydroxycyklopent-(R)-yl)-5'-O-(2,2,2-trifluorethyl)-adenosin, • · · ftftftft ftftftft ftft · ftft ftft ftftftft • · ftftft ftft ftftft ·· · • ftftft ftftftft ftftftft g .· .· ·· ·· ·· ··
N-(4-Fluorfenyl)-5'-O-(2,2,2-trifluorethyl)-adenosin.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako inhibitory lipolýzy, tj. snižují koncentrace volných mastných kyselin v plazmě. Tyto sloučeniny mohou být tedy použity při léčení hyperlipidemií. Navíc mají tyto sloučeniny jako důsledek své antilipolytické aktivity schopnost snižovat zvýšenou hladinu krevní glukózy, inzulinu a ketonů v těle, a proto mohou být vhodné při léčení cukrovky. Protože antilipolytické prostředky mají hypolipidemické a hypofibrinogenemické účinky, sloučeniny mohou mít také antisklerotické účinky. Antilipolytická aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu byla ukázána jejich schopností snižovat koncentraci neesterifikovaných mastných kyselin (NEFA) u hladovějících krys při orálním dávkování podle způsobu popsaného v P. Strong a další, Clinical Science (1993), 84, 663 - 669.
Navíc k jejich antilipolytickým účinkům mohou sloučeniny podle vynálezu nezávisle ovlivňovat srdeční funkci snižováním tepové frekvence a vodivosti. Sloučeniny mohou být tedy použity při léčení celé řady kardiovaskulárních poruch, například srdečních arytmií, zvláště po infarktu myokardu a angíny.
Navíc jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné jako kardioprotektivní látky použitelné při léčbě ischemické srdeční choroby. Jak se zde používá, termín „ischemická srdeční choroba“ zahrnuje poškození spojené jak s ischémií myokardu, tak i reperfuzí, například spojenou se zavedením štěpu při koronárním arteriálním bypassu (CABG), perkutánní transluminální koronární angioplastikou (PTCA), kartioplegií, akutním infarktem myokardu, trombolýzou, stabilní a nestabilní angínou a chirurgickými zákroky na srdci včetně částečné transplantace srdce. Sloučeniny podle vynálezu jsou navíc použitelné pro léčení ischemického poškození dalších orgánů. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také cenné při léčení jiných poruch vznikajících jako důsledek rozšířené aterosklerózy, například ·· φφφφ • Φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφ φ · φ φ φ · φ · • φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φφ onemocnění periferních cév (PVD) a mrtvice.
Sloučeniny mohou také inhibovat uvolňování reninu a mohou být tak použitelné při léčení hypertenze a selhání srdce. Sloučeniny mohou být také použitelné jako látky ovlivňující centrální nervovou soustavu (například jako hypnotika, sedativa, analgetika a/nebo antikonvulzivní látky, které se používají zvláště při léčení epilepsie).
Navíc se mohou sloučeniny podle vynálezu používat při léčení apnoické pauzy ve spánku.
Sloučenina vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou použitelné jako analgetika. Proto jsou použitelné při léčení nebo prevenci bolesti. Mohou být použity pro zlepšení stavu hostitele, typicky člověka trpícího bolestí. Mohou být také použity pro zmírnění bolesti u pacienta. Sloučenina vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mohou být použity jako preventivní analgetika pro léčení akutní bolesti jako je bolest kosterního svalstva, pooperativní bolest a bolest při chirurgickém zákroku, chronická bolest jako je chronická zánětlivé bolest (například při revmatoidní artritidě a osteoartritidě), neuropatická bolest (například postherpetická neuralgie, diabetické neuropatie spojené s diabetem, neuralgie trigeminu, bolest spojená s funkčními poruchami střeva, například syndromem dráždivého střeva, boles na hrudi jiného než srdečního původu a bolesti udržované sympatikem) a bolest spojená s rakovinou a fibromyalgií. Sloučenina vzorce (I) může být také použita při léčení nebo prevenci bolesti spojené se stavem jako migréna, tenzní bolest hlavy a bolest spojená s funkčním onemocněním střev (například IBS), bolest na hrudi jiného než srdečního původu a bolest žaludku nevředového původu.
Vynález tedy poskytuje sloučeninu vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát pro použití v lékařství a zvláště při léčení člověka nebo zvířete trpícího stavem, při kterém je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v plazmě nebo snížení
44 44 ·· ·· 4 4444 4 · 4 ·
4 44 44 444«
4 444 44 444 ·4 4
4444 44·· 4444
44 44 44 44 44
4444 tepové frekvence a vodivosti nebo jestliže terapie zahrnuje léčení ischemického onemocnění srdce, onemocnění periferních cév nebo mrtvici, nebo jestliže pacient trpí poruchami CNS, apnoickými poruchami ve spánku nebo bolestí.
V dalším provedení poskytuje vynález způsob léčení člověka nebo zvířete trpících stavem, při kterém je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v plazmě nebo snížení tepové frekvence a vodivosti, nebo jestliže pacient trpí ischemickým onemocněním srdce nebo je citlivý na toto onemocnění, nebo jestliže pacient trpí onemocněním CNS nebo apnoickou poruchou ve spánku nebo bolestí, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů.
Vzhledem k výše uvedenému léčení ischemické choroby bylo zjištěno, že podle zvláště neočekávaného hlediska předkládaného vynálezu podávání sloučeniny vzorce (I) před ischemií nejen poskytuje ochranu proti infarktu myokardu, ale ochrana je poskytována také v případě, jestliže je sloučenina vzorce (I) podána po ischemické příhodě a před reperfuzí. To znamená, že způsoby podle předkládaného vynálezu jsou použitelné nejen při plánované nebo očekávané ischemii, například při chirurgickém zákroku na srdci, ale také v případech náhlé a neočekávané ischemie, například při srdeční příhodě a nestabilní angíně.
Bude zřejmé, že odkazy na léčení zahrnují akutní léčení i prevenci stejně jako zmírnění již vytvořených příznaků.
V dalším provedení poskytuje vynález farmaceutický prostředek obsahující alespoň jednu sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát ve spojení s farmaceutickým nosičem a/nebo pomocnou látkou pro použití v lékařství a zvláště při léčení člověka nebo zvířete trpících stavem, při kterém je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v plazmě nebo snížení tepové • to ·· • · · · • · *· ·· ···· to· · • · · ·· to • · · * ·· to· • ·· · ·· ·· • to ·· • ·· <
• · to 1 • to« 4 • · • to frekvence a vodivosti, nebo jestliže pacient trpí ischemickým onemocněním srdce nebo je citlivý na toto onemocnění, nebo jestliže pacient trpí onemocněním CNS nebo apnoickou poruchou ve spánku nebo bolestí.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob výroby farmaceutického prostředku, který zahrnuje míšení alespoň jedné sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo pomocnou látkou.
Prostředky podle vynálezu mohou být formulovány pro topické, orální, bukální, parenterální nebo rektální podávání nebo ve formě vhodné pro podávání inhalací nebo insuflací. Výhodné je orální podávání. Farmaceutické prostředky mohou být upraveny pro zpožděné uvolňování.
Pro místní podávání může být farmaceutický prostředek vhodně ve formě transdermální náplasti.
Tablety a kapsle pro orální podávání mohou obsahovat běžné pomocné látky jako jsou pojivá, například sliz škrobu nebo polyvinylpyrrolidonu, plniva, například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo kukuřičný škrob; kluzné látky, například stearan hořečnatý nebo kyselina stearová; rozvolňovadla, například bramborový škrob, sodná sůl kroskarmelózy nebo sodná sůl glykolátu škrobu; nebo smáčedla jako je laurylsulfát sodný. Tablety mohou být potahovány v oboru známým způsobem. Orální kapalné preparáty mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být ve formě suchého produktu pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendující látky, například sorbitolový sirup, methylcelulóza nebo kárboxymethylcelulóza; emulgátory, například sorbitanmonooleát; nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například propylenglykol nebo ethylalkohol; a ochranné látky, φφ φφφφ φφ φφ φφ ·· φφ φ φφφφ φφφφ • Φ φ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φφ φφφ · φ · φφφφ φφφφ φφφφ Φ« ΦΦ Φ* ·· 99 99 například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselinu sorbovou. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat, pokud je to vhodné, pufrační soli, aromatické látky, barviva a sladidla (například mannitol).
Pro bukální podávání mohou být farmaceutické prostředky ve formě tablet nebo pastilek formulovaných běžným způsobem. Sloučeniny vzorce (I) mohou být formulovány pro parenterální podávání jednorázovou injekcí nebo kontinuální infúzí a mohou být obsaženy v jednotkové dávce v ampulích nebo v zásobnících obsahujících více dávek s přidanou ochrannou látkou. Prostředky mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat formulační činidla jako suspendující, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být účinná složka ve formě prášku pro rekonstituci s vhodným vehikulem, například sterilní apyrogenní vodou, před použitím.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být také formulovány jako čípky, tj. mohou obsahovat běžné čípkové základy jako je kakaové máslo a další glyceridy.
Navrhovaná dávka sloučenin podle vynálezu pro podávání člověku (tělesné hmotnosti přibližně 70 kg) je 1 mg až 2 g, s výhodou 1 mg až 100 mg účinné složky na jednotkovou dávku, která může být podávána například jednou až čtyřikrát za den. Bude zřejmé, že mohou být prováděny rutinní variace dávkování v závislosti na věku a stavu pacienta. Dávkování bude také záviset na způsobu podávání.
V ještě dalším provedení vynález také poskytuje použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení člověka nebo zvířete trpících stavem při kterém je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v plazmě nebo snížení tepové frekvence a vodivosti, nebo jestliže pacient trpí ischemickým onemocněním srdce nebo je citlivý na toto onemocnění, onemocněním • ft ftftftft ftft ftft ftft ·· • · · ···· ftft·· • ft · ftft ftft ftftftft • · ftft· ftft · · · ftft ft • ftft · · ftft · · ftft · ft· ftft ·« ·· ftft ftft periferních cév (PVD) nebo mrtvicí, nebo jestliže pacient trpí onemocněním CNS nebo apnoickou poruchou ve spánku nebo bolestí.
Sloučeniny vzorce (I) a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty mohou být připraveny dále popsanými způsoby, přičemž tyto způsoby tvoří další provedení vynálezu. V následujícím popisu mají skupiny R1, R2 a R3 význam definovaný pro vzorec (I), pokud není uvedeno jinak.
Podle prvního obecného způsobu (A) může být sloučenina vzorce (I) připravena reakcí sloučeniny vzorce (II)
L
p’o' OP2 kde L znamená odštěpiteinou skupinu jako je atom halogenu (například atom chloru) a skupiny P1 a P2 znamenají atom vodíku nebo vhodnou ochrannou skupinu (například acetyl) se sloučeninou vzorce R1NHá nebo její solí za bazických podmínek.
Sloučeniny vzorce (li) mohou být použity pro výrobu sloučenin vzorce (I) přímo reakcí se skupinou R1NHÍ2 buď v nepřítomnosti nebo přítomnosti rozpouštědla jako je alkohol (například nižší alkohol jako je isopropanol, t-butanol nebo 3-pentanol), ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan) substituovaný amid (například dimethylformamid), halogenovaný uhlovodík (např. chloroform) nebo acetonitril, s výhodou při zvýšené teplotě, (například až do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem) v přítomnosti vhodné látky odstraňující kyselinu, například anorganických bází jako je uhličitan sodný nebo draselný nebo organických bází jako je triethylamin, « · ·φ·· • · · ···· · « · * • · · ♦ « *· « · « « • · ··· · · ··· ·· · . . ···· ··«· ·«··
- 14 - ·· ·* ·· ·· ·· ·· diisopropylethylamin nebo pyridin.
Před touto reakcí může předcházet nebo po ní následovat v případě potřeby odstranění ochranných skupin P1 a P2 in sítu. Například jestliže skupiny P1 a P2 znamenají acetyl, může se odstranění provést aminem jako je amoniak nebo terc-butylamin v rozpouštědle jako je methanol při vhodné teplotě.
Sloučeniny vzorce (II) mohou být vyrobeny reakcí sloučeniny vzorce (III) r3o
OP3 (ni) p1o''
OP2 kde P3 znamená vhodnou ochrannou skupinu, například C-i3alkyl nebo acetyl, a skupiny Ρ1, P2 a R3 jsou jak definováno výše, se sloučeninou vzorce (IV)
(iv) kde L a R2 jsou jak definováno výše.
Reakce se pohodlně provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril v přítomnosti silylačního činidla jako je trimethylsilyltrifluoromethansulfonát a báze jako je diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Alternativně je možno sloučeninu vzorce (ÍV) nejprve silylovat vhodným silylačním činidlem jako je hexamethyldisiiazan s následnou reakci siiylovaného meziproduktu se sloučeninou vzorce (III) a vhodnou Lewisovou kyselinou, například trimethylsilyitrifluoromethansulfonátem ve ftftft··· ftft ·· ftft ftft • ft ft ftftftft ftft·· ftft ft ftft ftft ftftftft ft · ftftft ftft ftftft ftft · • ftftft ftftftft ftftftft • ft ftft ftft ftft ftft ftft vhodném rozpouštědle jako je acetonitril. Sloučeniny vzorce (IV) jsou buď v oboru známé nebo mohou být připraveny ze známých sloučenin použitím analogických metod jako jsou metody používané pro výrobu známých sloučenin vzorce (IV).
Sloučeniny vzorce (III) mohou být vyrobeny z alternativních chráněných sloučenin náhradou alternativních ochranných skupin skupinami P1 a P2; například jestliže P1 a P2 znamenají acetyl, sloučeniny vzorce (III) mohou být vyrobeny ze sloučenin vzorce (V), kde P4 a P5 znamenají C-,.3alkyl a P3 je definováno výše odstraněním alkyiidenové ochranné skupiny katalyzovaným kyselinou jako je například chlorovodík v methanolu a následnou acylací in šitu například acetanhydridem v přítomnosti báze jako je pyridin v rozpouštědle jako dichloromethan.
r3o ,op (V)
P4 pSloučeniny vzorce (V) jsou známé sloučeniny nebo mohou být připraveny metodami analogickými se způsoby používanými v oboru pro výrobu známých sloučenin vzorce V. Například sloučeniny vzorce (V), kde Ρ3, P4 a P5 znamenají methyl a R3 znamená skupinu CF3 mohou být připraveny ze známé sloučeniny (VI)
HO .OMe
Me
Me (V!) «φ »··» ·· ·» 4· ·· • φ Φ · · Φ · · · Φ · • Φ Φ ΦΦΦ» · Φ Φ Φ
Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦ «ΦΦ · · «
Φ ΦΦ · Φ ΦΦ Φ Φ ΦΦ Φ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ ·Φ ·« ΦΦ reakcí sloučeniny (VI) s vhodnou bází, například hydridem sodným, a následnou reakcí se sirouhiíkem spolu s alkylačním činidlem R4L, kde L je odštěpiteiná skupina jako halogen (například atom bromu nebo jodu) a R4 je alkylová skupina jak bylo definováno výše, například methyljodidem za získání sloučeniny vzorce (VII).
r4S .0 ,OMe ž Ξ (VII)
O o
Me Me
Sloučenina (VII) může reagovat s vhodným bromačním činidlem, například dibrommethylhydantoinem a komplexem pyridin/fluorovodík ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan způsobem podle Hiyoma T. a další, Tetrahedron Letters 1992, 4173 - 4176, za vytvoření sloučeniny vzorce (V).
Alternativně může známá sloučenina (Vlil) ukázaná níže reagovat s trifluormethoxidem tris(dimethylamino)sírovým ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan
za získání sloučeniny vzorce (V).
Odborníkům v oboru bude zřejmé, že acetylová skupina v jakékoli z výše uvedených sloučenin by mohla být nahrazena jakoukoli vhodnou ochrannou skupinou, například jinými estery.
4444 44 44 44 ··
4 · 4 4 4 4 to 4 4 4 ·· to 4 · 44 4 4 4 4 « 4 *4« ·· 4 4 4 4 4 4
4 9 4 9 9 4 4 4 4 4 4 • 9 44 44 44 44 44
Analogickými způsoby je také možno připravit sloučeniny vzorce (I) nebo (II) ze sloučenin, ve kterých alkylidenové skupiny definované symboly P4 a P5 nahradí skupinu P1 a P2. Tato reakce představuje záměnu jedné ochranné skupiny za jinou a uvedené reakce budou odborníkům v oboru zřejmé.
Další způsob (B) zahrnuje přeměnu sloučeniny vzorce (I) na jinou sloučeninu vzorce (I) modifikací skupiny R1, R2 nebo R3 této sloučeniny.
Sloučeniny vzorce (II) mohou být také pohodlně připraveny odstraněním alkylidenové ochranné skupiny ze sloučeniny vzorce (IX)
L
θ'
JJ r3o
(IX)
P4 P5 kde Ρ4, P5, R3, R2 a L jsou jak definováno výše s použitím podmínek popsaných výše.
Sloučeniny vzorce (IX) mohou být vyrobeny reakcí sloučeniny vzorce (X)
P4 p5 (X) • · · ··· · ···· •9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 kde P4 a P5 jsou jak definováno výše s halogenačním (například chloračním) činidlem za běžných podmínek. Chlorace může být tedy například vhodně uskutečněna působením oxidochloridu fosforečného na látku (X) v přítomnosti organické báze jako je 4dimethylaminopyridin a ve vhodném rozpouštědle jako je acetonitril při zvýšené teplotě (například až do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Sloučeniny vzorce (X) mohou být vyrobeny ze sloučenin vzorce (XI) OCH2Ph
HO
N (Xi)
P4 pS reakcí s atomem vodíku nebo zdrojem vodíku jako je mravenčan amonný v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je paladium nebo uhlí ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol.
Sloučeniny vzorce (XI) mohou být vyrobeny ze vzorce (XII) sloučenin
(XH)
P4 ps reakcí s alkoholem R3OH v přítomnosti silné báze jako je hydrid sodný ve vhodném inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid.
• · · · • · • · ·
Sloučeniny vzorce (XII) mohou být vyrobeny ze sloučenin vzorce (XIII)
(ΧΠΙ)
Ρ4 ps reakcí s benzylalkoholem v přítomnosti vhodné silné báze jako je hydrid sodný v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran.
Sloučeniny vzorce (XIII) mohou být vyrobeny ze sloučenin vzorce (XIV) reakcí s methansulfonylchloridem v přítomnosti vhodné báze jako je triethylamin, diisopropylethylamin nebo pyridin ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan.
Cl
O O (XIV)
P4 ps
Je zřejmé, že skupina R1 nebo R2 nebo R3 může být převedena na jinou skupinu R1 nebo R2 nebo R3 jako jeden částečný krok v rámci celkové syntézy sloučenin podle vynálezu, zatímco způsob (B) uvedený výše pouze popisuje záměnu jako konečný krok postupu.
Sloučeniny vzorce (XIV) jsou buď v oboru známé nebo mohou být vyrobeny ze známých sloučenin použitím metod analogických s metodami používanými v oboru pro výrobu známých sloučenin vzorce (XIV).
• · · • ·
Některé sloučeniny vzorců (II), (III) a (V) jsou nové meziprodukty a představují další provedení předkládaného vynálezu.
Sloučeniny vzorce R1NH2 jsou buď známé látky nebo mohou být vyrobeny ze známých sloučenin použitím běžných způsobů s určitými výjimkami uvedenými v experimentální části níže.
Při alternativním způsobu (C) mohou být sloučeniny vzorce (I) vyrobeny ze sloučenin vzorce (XV)
kde P1 a P2 jsou vhodné ochranné skupiny definované výše a P6 znamená také vhodnou ochrannou skupinu. Například jestliže skupina R2 znamená Cl, skupiny Ρ1, P2 a P6 vhodně všechny znamenají skupinu benzoyl (tedy známou sloučeninu.
Sloučeniny vzorce (XI) mohou být použity pro výrobu sloučenin vzorce (I) reakcí se skupinou R1NH2 buď v nepřítomnosti nebo v přítomnosti rozpouštědla jako je alkohol (například alkanol jako isopropanol, t-butanol nebo 3-pentanol), ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), substituovaný amid (například dimethylformamid), halogenovaný uhlovodík (například chloroform) nebo acetonitril, s výhodou při zvýšené teplotě (například do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem) v přítomnosti vhodné látky vázající kyselinu, například anorganických bází jako je uhličitan sodný nebo draselný nebo organických bází jako je triethylamin, diisopropylethylamin nebo pyridin.
·· ···· · · ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · • · · · · ·· ···· • · · · · ·· ··· ·· ·
Této reakci může předcházet nebo po této reakci může následovat v případě potřeby odstranění ochranných skupin Ρ , P a P6 in šitu. Například jestliže skupiny Ρ1, P2 a P6 znamenají benzoyl, může se toto odstranění provést uhličitanem jako je uhličitan draselný v rozpouštědle jako methanol za vytvoření sloučeniny vzorce (XVI)
NHR1
HO OH
Reakcí sloučeniny vzorce (XV!) s ochrannými skupinami P4 a P5 jak bylo definováno výše se může vyrobit sloučenina vzorce (XVII)
NHR1
P4 ps
Skupina R3 může být potom zavedena do sloučeniny způsoby známými odborníkům v oboru s následným odstraněním ochranných skupin ze sloučeniny jak bylo popsáno u způsobu A výše.
Určité optické izomery sloučeniny vzorce (I) mohou být získány běžnými způsoby, například syntézou z vhodného asymetrického výchozího materiálu použitím jakéhokoli z popsaných způsobů, nebo pokud je to vhodné dělením směsi izomerů sloučeniny vzorce (I) běžnými způsoby, například frakční krystalizaci nebo chromatograficky.
• ft • · ft • · «
Při výše popsaných obecných způsobech může být získaná sloučenina vzorce (I) ve formě soli, vhodně ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Jestliže je zapotřebí, tyto soli mohou být převedeny na odpovídající volné báze běžnými způsoby.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami sloučenin vzorce (I) mohou být připraveny reakci sloučeniny vzorce (I) s vhodnou kyselinou v přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je acetonitril, aceton, chloroform, ethylacetát nebo alkohol (například methanol, ethanol nebo isopropanol). Farmaceuticky přijatelné adiční soli s bázemi mohou být získány analogickým způsobem působením vhodné báze na roztok sloučeniny vzorce (I). Farmaceuticky přijatelné soli mohou být také připraveny z jiných solí včetně jiných farmaceuticky přijatelných solí sloučenin vzorce (I) použitím běžných způsobů.
Vynález je dále ilustrován následujícími neomezujícími příklady a meziprodukty.
Příklady provedení vynálezu
Standardní podmínky HPLC jsou následující:
Kolona, podmínky a eluent pro standardní automatizovanou preparativní HPLC
Automatizovaná preparativní kapalinová chromatografie s vysokou účinnosti (autoprep. HPLC) byla prováděna na koloně Supelco® ABZ+5 pm 100 mm x 22 mm s eluci směsí rozpouštědel složenou z následujících látek: i) 0,1% kyselina mravenčí ve vodě a ii) 0,05% kyselina mravenčí v acetonitrilu, kde eluent je vyjádřen jako procento ii) ve směsi rozpouštědel při průtoku 4 ml za minutu. Pokud není uvedeno jinak, eluent byl použit jako gradient 0 - 95 % složky (ii) v průběhu 20 min.
• ·· . · • · · · ·
Systém LC/MS
Tento systém používal kolonu ABZ+PLUS, 3,3 cm x 4,6 mm a eluci rozpouštědly: A - 0,1% obj/obj kyselina mravenčí + 0,077 % hmotn/obj octanu amonného ve vodě; a B - 95:5 acetonitriLvoda + 0,05 % obj/obj kyseliny mravenčí s průtokem 1 ml za min. Byl použit následující protokol: 100 % A 0,7 min; A+B směs, profil gradientu 0 až 100 % B v průběhu 3,5 min; zdržení na 100 % B 3,5 min; návrat na 100 % A v průběhu 0,3 min. Oba systémy používaly přístroje typu micromass „platform“ spectrometer v modu elektrorozprašovací ionizace, přepínání kladných a záporných iontů, rozmezí hmotnosti 80 až 1000 jednotek atomové hmotnosti.
Systém HPLC
Analytický systém HPLC používal kolonu Inertsil® ODS2 150 mm x 4,6 mm s eluci rozpouštědly: A - 0,1 % obj/obj kyselina fosforečná a B - 95:5 acetonitriLvoda + 0,1 % obj/obj kyselina fosforečná. Bylo použito následujícího protokolu pro gradient při průtoku 1,0 ml/min: 100 % A 2 min; směsi A+B, profil gradientu 0 až 100 % B v průběhu 40 min; zdržení při 100 % B 10 min.
Blesková chromatografie byla prováděna na silikagelu Merck (Merck 9385), nebo na oxidu hlinitém Merck alumina® (Merck 1077).
Meziprodukt 1
O-(6R-methoxv-2,2-dimethyltetrahvdro-(3aR,6aR)-furor3,4d1f1,3]dioxol-4R-ylmethvl)-ester-S-methylester kyseliny dithiouhličité [6R-methoxy-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo-[3,4-d]-[1,3]dioxol-4R-yi]-methanol (5,20 g) byl rozpuštěn v suchém THF (70 ml) a smísen po částech v průběhu 10 min s 60% hydridem
• ··
00 • · · 0 • 0 0 · • · 0 0 • · Φ 0 sodným v oleji (1,20 g) v atmosféře dusíku při 22 °C. Po 20 min se přidá sirouhlík (5 ml, 6,33 g) a směs byla míchána dalších 20 min při 22 °C. Byl přidán jodmethan (2 ml) a po další 0,5 hod při 22 °C bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl smísen s vodou (80 ml) a extrahován ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty byly sušeny (Na2SO4) a odpařeny ve vakuu za poskytnutí produktu jako bleděžlutého oleje (8,60 g).
TLC SiO2 (cyklohexan-ether 1:1) Rf = 0,62
Meziprodukt 2 (3aR,4R,6R,6aR)-4-Methoxv-2,2-dimethvl-6-trifluormethoxymethvl-tetrahydrofuro[3,4-d1f1,31dioxol
1,3-Dibromo-5,5-dimethylhydantoin (4,29 g) byl suspendován v dichlormethanu (20 ml) a byl přidán komplex fluorovodík-pyridin (10 ml, přibližně 80 ekv.). Směs byla ochlazena na -70 °C v atmosféře dusíku a byl přidán roztok O-(6R-methoxy-2,2-dimethyltetrahydro(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-ylmethyl)-ester-S-methylester kyseliny dithiouhličité (1,472 g) v dichlormethanu (10 ml). Směs byla potom míchána při 0 - 5 °C 1 hod před tím, než byla reakce ukončena pomalým přidáváním směsi 2M uhličitanu sodného (250 ml) obsahující disiřičitan sodný (10 g). Byl přidán dichlormethan (60 ml) a vodná vrstva byla dále extrahována dichlormethanem (100 ml). Spojené dichlormethanové extrakty byly promyty 5% roztokem disiřičitanu sodného, 2M roztokem uhličitanu sodného, sušeny (Na2SO4) a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografíí na silikagelu (150 g) s elucí směsí cyklohexan-ether (4:1 - 2:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako čirého oleje (650 mg).
TLC SiO2 (cyklohexan-ether 1:1) Rf = 0,5 ♦ * • ··
ΦΦ φφ * φφφφ • · · «
Meziprodukt 2 (alternativní způsob)
6R-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4d][1,3]dioxol-4R-ylmethylester kyseliny trifluormethansulfonové (1 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu (20 ml) a smísen s trifluormethoxidem tris(dimethylamino)sulfonia (1,12 g) a míchán při 22 °C 16 hod v atmosféře dusíku. Roztok byl odpařen ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (25 g) s elucí směsí cyklohexan-ether (4:1) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako čirého oleje (237 mg).
Meziprodukt 3
2R,4R-diacetoxv-5R-trifluormethoxvmethvltetrahydrofuran-3R-vl-ester kyseliny octové (a anomer) a
2S,4R-diacetoxv-5R-trifluormethoxvmethvltetrahydrofuran-3R-vl-ester kyseliny octové (β anomer) (3aR,4R,6R,6aR)-4-Methoxy-2,2-dimethyl-6-trifluormethoxy-methyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3-dioxol (0,61 g) byl rozpuštěn ve směsi 9:1 kyselina trifluoroctová-voda (10 ml) a ponechán stát 1 hod při 22 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl znovu odpařen s toluenem. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (15 ml)pyridinu (5 ml) a byl přidán 4-dimethylaminopyridin (5 mg) a acetanhydrid (3 ml) a roztok byl ponechán stát při 22 °C 17 hod. Směs byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (150 ml), promýt 2M kyselinou chlorovodíkovou a 8% hydrogenuhličitanem sodným, sušen (Na2SO4) a odpařen ve vakuu. Blesková chromatografie na silikagelu (30 g) s elucí směsí cyklohexan-ether (3:1 - 1:1) poskytla nejprve 2S,4R-diacetoxy-5R-trifluormethoxymethyltetrahydrofuran-3R-yl-ester kyseliny octové (β anomer) (237 mg), a potom 2R,4R-diacetoxy-5R• · · · • ft ftft ftft ·· · ftftft· ft··· • · · ftft ftft ftftft* • · ftftft ftft ftftft ftft · . 26 - *”* *”* *” *”* *··*
-trifluormethoxymethyltetrahydrofuran-3R-yl-ester kyseliny octové (a anomer) (202 mg).
(β anomer) hmotnostní spektrum m/z 362 (MNH4 +) (a anomer) hmotnostní spektrum m/z 362 (MNH4 +)
Meziprodukt 4
4R-Acetoxv-5R-methoxv-2R-trifluormethoxvmethyltetrahvdrofuran-3R-yl-ester kyseliny octové (3aR,4R,6R,6aR)-4-Methoxy-2,2-dimethyl-6-trifluormethoxy-methyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol (6,67 g) byl rozpuštěn v methanolu (100 ml) a smísen s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (3,0 ml) a zahříván pod zpětným chladičem 65 hod. Po 24 a 48 hod bylo oddestilováno 20 ml methanolu a k reakční směsi byl přidán čerstvý methanol (20 ml). Roztok byl odpařen ve vakuu a zbytek byl znovu odpařen s pyridinem (10 ml) a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (150 ml)-pyridin (15 ml). Byly přidány 4dimethylaminopyridin (přibližně 20 mg) a acetanhydrid (9 ml) a roztok byl ponechán stát 24 hod při 22 °C. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl smísen s 8% hydrogenuhličitanem sodným (150 ml) a extrahován ethylacetátem (2 x 150 ml). Organické extrakty byly sušeny (Na2SO4) a odpařeny ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (300 g) s eluci směsí cyklohexan-ether (2:1 - 1:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (2,45 g) jako bezbarvého oleje.
TLC SiO2 (ether) Rf = 0,72 ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ι » ♦ * • 9 9 » · ♦» · I 9 « • · · · · · ·· 99 90
Meziprodukt 5
4R-Acetoxv-2R-(6-chlorpurin-9-vl)-5R-trifluormethoxvmethyltetrahydrofuran-3R-vl-ester kyseliny octové
6-Chlorpurin (0,770 g), 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan (4 ml, 18,96 mmol) a toluen (10 ml) byly zahřívány pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 3 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl společně odpařen s toluenem (10 ml). Zbytek byl převeden do suchého acetonitrilu (12 ml) a smísen s 2S,4R-diacetoxy-5R-trifluormethoxymethyltetrahydrofuran-3R-yl-esterem kyseliny octové (425 mg), 1,8-diazabicykloundec-7-enem (0,28 ml) a trimethylsilyltrifluormethansulfonátem (0,41 ml) a míchán při 22 °C 20 hod v atmosféře dusíku, potom zahříván pod zpětným chladičem 2 hod. Získaný oranžový roztok byl ochlazen na 20 °C, vlit do 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahován ethylacetátem. Organické extrakty byly sušeny (Na2SO4) a odpařeny ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (60 g) s elucí směsí cyklohexan-ether (gradient 1:1 - 1:4) za poskytnutí v názvu uveené sloučeniny (345 mg).
TLC SiO2 (Et2O) Rf = 0,6
Meziprodukt 5 (alternativní způsob)
6-Chlorpurin (0,31 g), 1,1,1,3,3,3-hexamethyldísilazan (2 ml) a toluen (6 ml) byly zahřívány pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 2 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl společně odpařen se suchým toluenem. Pevný zbytek byl rozpuštěn v suchém acetonitrilu (12 ml) a byl přidán 4R-acetoxy-5R-methoxy~2R-trifluormethoxymethyltetrahydrofuran-3R-yl-ester kyseliny octové (0,29 g), 1,8 diazabicykloundec-7-en (0,24 ml) a trimethylsilyl -trifluormethansulfonát (0,35 ml) a roztok byl zahříván pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 2 hod, ochlazen a poenchán stát 17 hod · ·· · G *· 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 · 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 99 99 99 při 22 °C. Byl přidán další trimethylsiiyltrifluormethansulfonát (0,35 ml) a roztok byl zahříván pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku dalších 5 hod. Roztok byl přidán k 8% hydrogenuhličitanu sodnému (30 ml) a extrahován dichlormethanem. Organické extrakty byly sušeny (Na2SO4) a odpařeny ve vakuu na tmavý olej, který byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (25 g) s eluci směsí cyklohexan-ether (1:1 - 1:4) za získání v názvu uvedené sloučeniny (304 mg).
Hmotnostní spektrum m/z = 439/441 (MH+)
Meziprodukt 6 (2R,3R,4S,5R)-2-(6-Chlorpurin-9-vl)-5-trifluormethoxymethyltetra-hydrofuran-3,4-diol
4R-acetoxy-2R-(6-chlorpurin-9-yl)-5R-trifluormethoxymethyl-tetrahydrofuran-3R-yl-ester kyseliny octové (345 mg) byl rozpuštěn v methanolu (6 ml), ochlazen na 0 - 5 °C a byl přidán terc-butylamin (0,25 ml). Roztok byl ponechán stát při 0 - 5 °C 1 hod, potom byl odpařen do sucha ve vakuu za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé pěny (265 mg).
TLC SiO2 (CH2CI2-MeOH 9:1) Rf = 0,31
Meziprodukt 7
4R-Acetoxy-2R-(6-chlor-2-methvlpurin-9-vl)-5R-trifluormethoxvmethyl-tetrahydrofuran-3R-yl-ester kyseliny octové
Hydrochlorid 6-chlor-2-methylpurinu (0,734 g), 1,1,1,3,3,3-hexa-methyldisilazid (7 ml) a suchý toluen (20 ml) byly zahřívány pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 1,5 hod. Směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl společně odpařen s toluenem, potom rozpuštěn v suchém acetonitrilu (15 ml). Byl přidán 4R-acetoxy-5R-methoxy-2R• · · · t « • ·
-trifluormethoxymethyltetrahydrofuran-3R-yl-ester kyseliny octové (0,566 g), 1,8-diazabicykloundec-7-en (0,48 ml) a trimethylsilyltrifluor-methansulfonát (1,03 ml), a směs byla míchána při 22 °C 10 min, potom byla zahřívána pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 2 hod. Byl přidán další trimethylsilyltrifluormethansulfonát (0,7 ml) a roztok byl zahříván pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku další
1,5 hod. Tmavá směs byla přidána k 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly sušeny (Na2SO4) a odpařeny ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (60 g) s elucí etherem pro získání produktu (290 mg)
TLC SiO2 (Et2O) Rf = 0,17
Meziprodukt 8
2-(2S-Hvdroxv-(S)-cyklopentyl)-isoindol-1,3-dion (1S,2S)-2-Aminocyklopentanolhydrochlorid (1,20 g) byl rozpuštěn v roztoku methoxidu sodného (497 mg) v methanolu (10 ml), zfiltrován a odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu (30 ml) a byl přidán ftalanhydrid (1,55 g) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 24 hod. Po ochlazení byl přidán ethylacetát a směs byla zfiltrována. Filtrát byl odpařen ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (40 g) s elucí směsí cyklohexanethylacetát (2:1) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé pevné látky (1,08 g).
Hmotnostní spektrum m/z 232 (MH+) * · 49 9»
Meziprodukt 9
2-(2S-Fluor-(S)-cvklopentyl)-isoindol-1,3-díon
2-(2S-Hydroxy-(S)-cyklopentyl)-isoindol-1,3-dion (3,42 g) byl rozpuštěn v suchém dichlormethanu (55 ml) a byl přidán trifluorid diethylaminosírový (3,43 ml) a roztok byl míchán pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 72 hod. Roztok byl opatrně vlit do 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a organická fáze byla oddělena. Vodná fáze byla dále extrahována dichlormethanem a spojené organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (100 g) s eluci směsí cyklohexan-ethylacetát (1:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako krémového prášku (1,25 g).
Hmotnostní spektrum m/z 234 (MH+), 251 (MNH4 +)
Meziprodukt 10
Hydrochlorid (1 S,2S)-2-fluorcyklopentylaminu
2-(2S-Fluor-(S)-cyklopentyl)-isoindol-1,3-dion (6,75 g), hydrát hydrazinu (1,55 ml) a ethanol (200 ml) byly smíseny s vodou (1,55 ml) a zahřívány pod zpětným chladičem 4 hod. Směs byla ochlazena na 20 °C, zfiltrována a filtrát byl smísen s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Roztok byl odpařen ve vakuu a převeden do vody, zfiltrován a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován (s filtrací za horka) ze směsi ethylacetát-methanol (3:1) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bělavé pevné látky (2,59 g).
NMR δ (DMSO) 8,3 (3H, brs, -NH3 +), 5,04, (1H, dm, CHF, J F-C-H, 52Hz), 3,49 (1H, brdm, CH, J F-C-C-H 20Hz) a 2,2-1,4 (6Hm, 3xCH2)
• · » ·· · 9 • 9 * 9 • 4 « ♦ 4
Meziprodukt 11 [6R-(6-Cvklopentvlaminopurin-9-vl)-2,2-dimethyltetrahvdro-(3aR,6aR)-furof3,4dj[ 1,31dioxol-4R-yll-methanol
Roztok {2,2-dimethyl-6R-[6-chlorpurin-9-yl]-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl}-methanolu (3 g) v cyklopentyl-aminu (50 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem 8 hod. Roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu, koncentrován ve vakuu a zbytek nanesen na kolonu silikagelu (250 g) a eluován směsí ethylacetát.methanol (20:1) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pěny (3,87 g).
NMR δ (DMSO) 8,4 (1H, s, -CH), 8,26, (1H, brs, CH), 7,85 (1H, brs, NH), 6,19 (1Hd, CH), 5,4 (1Hdd, CH), 5,37 (1H brs, OH), 5,03 (1Hdd CH), 4,57 (1H brs, CH), 4,28 (1Hm, CH), 3,60 (2Hm, CH2), 1,99 (2Hm, CH2), 1,8-1,55 (9H, 3 x CH2 + CH3) a 1,38 (3Hs, CH3).
Meziprodukt 12
Cvklopentvl-f9-f2,2-dimethyl-6R-(2,2,2-trifluorethoxvmethvl)-tetra-hvdro-(3aR,6aR)-furof3,4-d1f1,31dioxol-4R-vn-9H-purin-6-yl)-amin
Roztok [6R-(6-cyklopentylaminopurin-9-yl)-2,2-dimethyltetra-hydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-methanolu (230 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) v atmosféře dusíku při 0 °C byl smísen s tri-n-butylfosfinem (0,23 ml, 186 mg) a 2,2,2-trifluorethanolem (0,07 ml, 92 mg), potom s 1 ,Γ-azadikarbonyldipiperidinem (232 mg). Směs byla míchána při 0 °C 10 min, potom byla ponechána stát při 22 °C 18 hod. Směs byla potom zahřívána na 50 °C 24 hod, ochlazena na 22 °C a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (20 g). Eluce ethylacetátem poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako slámově žlutou pěnu (110 mg).
TLC Silica (ethylacetát) Rf = 0,45 ♦ · ·· • ft···
ft ft ft ft • * ft · ftft ftft ft ftft · « ftftft • ft • ft ftft • ftft » ♦ ft ftft
Meziprodukt 13 {2,2-Dimethvl-6R-f6-(tetrahvdropyran-4-ylamino)-purin-9-vH-tetrahvdro-(3aR,6aR)-furo[3,4-ďiri ,3jdioxol-4R-yl)-methanol
Roztok {2,2-dimethyl-6R-[6-chlorpurin-9-yl]-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl}-methanolu (2,00 g), tetra-hydropyran-4-ylaminhydrochloridu (926 mg) a diisopropylethylaminu (2,67 ml) v propan-2-olu (15 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 24 hod a ponechán ochladit na pokojovou teplotu. Tento jantarově zbarvený roztok byl koncentrován ve vakuu za získání hnědého oleje, který byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (115 g) s eluci směsí ethylacetát:methanol (195:5). Byla získána v názvu uvedéná sloučenina jako bílá pěna (2,2 g).
TLC SiO2 (methanokethylacetát 5:195), Rf = 0,30
Meziprodukt 14 {9-í2-Dimethvl-6R-(2,2,2-trifluorethoxvmethyl)-tetrahvdro-(3aR,6aR)furoí3,4-d1[1,31dioxol-4R-vn-9H-purin-6-vl)-(tetrahydropvran-4-yl)-amin
Roztok {2,2-dimethyl-6R-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl}-methanolu (400 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) v atmosféře dusíku při 0 °C byl smísen s tri-n-butylfosfinem (0,38 ml, 310 mg) a 2,2,2trifluorethanolem (0,11 ml, 153 mg), potom s 1,1’-azadikarbonyldipiperidinem (387 mg) a směs byla míchána při 0 °C 10 min. Potom byla směs míchána při 22 °C 1 hod, potom při 50 °C hod. Směs byla potom ochlazena na 22 °C a rozpouštědlo bylo ochlazeno ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (30 g). Eluce směsí methanokdichlormethan 0,35:10 poskytla slámově žlutý olej. Olej byl dále čištěn chromatografií na • · · • ftft ft ftft ·· • · • ft* ftft ftft ft ftft · • ftft * » ftft ft • ft ftft oxidu hlinitém (20 g). Eluce směsí ethylacetátcyklohexan (7:3) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pěnu (113 mg).
TLC SiO2 (CH2CI2-MeOH 200:7) Rf = 0,31
Meziprodukt 15
6R-(6-chlorpurin-9-vl)-2,2-dimethvltetrahvdro-(3aR,6aR)-furof3,4-dlfl ,31dioxol-4R-ylmethyl-ester kyseliny methansulfonové
Roztok {2,2-dimethyl-6R-[6-chlorpurin-9-yl]-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)-methanolu (500 mg) v dichlor-methanu (20 ml) v atmosféře dusíku při 0 °C byl smísen s triethylaminem (0,32 ml, 232 mg) a methansulfonylchloridem (0,15 ml) a směs byla míchána při 0 °C 0,5 hod. Směs byla vlita do 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), organická fáze byla oddělena, sušena (Na2SO4) a odpařena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pěny (577 mg).
TLC oxid křemičitý, ethylacetát Rf = 0,43
Meziprodukt 16
6R-(6-benzvloxvpurin-9-vl)-2,2-dimethyltetrahvdro-(3aR,6aR)-furo(3,4-din ,31dioxol-4R-ylmethyí-ester kyseliny methansulfonové
Roztok benzylalkoholu (1,60 ml, 1,675 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) v atmosféře dusíku při 0 °C byl po částech smísen s hydridem sodným (626 mg, 60% v oleji) a míchán při 0 °C 0,5 hod. Byl přidán roztok 6R-(6-chlorpurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo-[3,4-d][1,3]dioxol-4R-ylmethyl-esteru kyseliny methansulfonové (5,70 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) a směs byla míchána při 0 °C 2 hod, potom při 22 °C 3 dny. Byl přidán fosfátový pufr (pH 6,5, 100 ml) a voda (100 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly sušeny (Na2SO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno *
• ♦·* · ♦ · « ♦ · * • · · • · · t »♦ *♦ »« · · ♦ ♦ * • t Μ • » · ♦ * ♦ ♦ ·· ·· ·· »· • 9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako slámově žluté viskózní gumy (6,67 g).
TLC SiO2 (ethylacetátcyklohexan 7:3) Rf = 0,35
Meziprodukt 17
6-Benzvloxv-9-f2,2-dimethvl-6R-(2,2,2-trifluorethoxymethvl)-tetrahvdro-(3aR,6aR)-furo(3,4-d1í1,31dioxol-4R-vn-9H-purin
2,2,2-Trifluorethanol (1,13 ml, 1,549 g) v DMF (dimethylformamid) (50 ml) byl v atmosféře dusíku smísen s hydridem sodným (563 mg, 60% v oleji) a míchán 0,5 hod při 22 °C. Byl přidán roztok 6R-(6-benzyloxypurin-9yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d[1,3]dioxol-4R-ylmethyl-esteru kyseliny methansulfonové (6,67 g) v DMF (50 ml) a směs byla míchána při 22 °C 18 hod. Byl přidán fosfátový pufr (pH 6,5, 100 ml) a voda (300 ml), směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promyty vodou, roztokem soli a sušeny (Na2SO4). Odpaření ve vakuu poskytlo zbytek, který byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (100 g). Eluce směsí ethylacetátcyklohexan (1:3, potom 1:2) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bezbarvý olej (1,30 g).
TLC oxid křemičitý (ethylacetátcyklohexan 2:3) Rf = 0,27
Meziprodukt 18
9-í2,2-Dimethyl-6R-(2,2,2-trifluorethoxvmethvl)-tetrahydro-(3aR,6aR)-furof3,4-d1f1,31dioxol-4R-vH-1,9-dihvdropurin-6-on
Roztok 6-benzyloxy-9-[2,2-dimethyl-6R-(2,2,2-trifluorethoxy-methyl)-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purinu (1,50 g) v ethanolu (30 ml) byl hydrogenován 10% paladiem na uhlí (50% obsah vody) (350 mg). Po 35 min byla směs zfiltrována přes materiál hyflo a opatrně promyta methanolem. Filtrát a promývací φ φφφφ • » 4» • Φ Φ
Φ · · • Φ Φ *
99
99 99
9 9 · · φ Φ • ΦΦ Φ 9 · ♦
Φ Φ ΦΦΦ ΦΦ Φ
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
99 99 roztoky byly spojeny a odpařeny ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (633 mg).
Hmotnostní spektrum m/z 391 (MH+)
Meziprodukt 19
6-Chlor-9-[2,2-dimethvl-6R-(2.2,2-trifluorethoxymethvl)-tetrahydro-(3aR,6aR)-furof3,4-d1í1 .Sldioxol^R-vll-gH-purin
Oxidochlorid fosforečný (0,44 ml, 726 mg) byl přidán k míchanému roztoku 9-[2,2-dimethyl-6R-(2,2,2-trifluorethoxymethyl)-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4d][1,3]dioxol-4R-ylj-1,9-dihydropurin-6onu (616 mg) a 4-dimethylaminopyridinu (193 mg) v acetonitrilu (10 ml) pod dusíkem. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 0,5 hod. Byl přidán další oxidochlorid fosforečný (přibližně 0,2 ml) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem další 0,5 hod. Směs byla ochlazena na 22 °C a ponechána stát 18 hod, vlita na triethylamin (6 ml)/led (6ml) za chlazení. Vodná fáze byla okyselena na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, potom extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (Na2SO4) a odpařeny ve vakuu za poskytnutí hnědého oleje (1,3 g), který byl čištěn chromatografií na silikagelu (Merck 9385, 30 g). Eluce směsí methanokdichlormethan (2:98) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako béžovou pěnu (783 mg).
TLC oxid křemičitý (methanokdichlormethan 2:98) Rf = 0,37
Meziprodukt 20 (2R,3R,4S15R)-2-(6-Chlorpurin-9-vl)-5-(2,2,2-trifluorethoxvmethyl)-tetrahydrofuran-3,4-diol
Roztok 6-chlor-9-[2,2-dimethyl-6R-(2,2,2-trifluorethoxymethyl)-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purinu (754 mg)
ΦΦ φφφφ φφ φφ φφ φφ φ* φ φφφφ φφφφ • Φ φ φφφφ φφφ* φ φφ φ φ φφ φ φ ·· * φφ φφ φφ φφ #· φφ v kyselině trifluoroctové (10 ml) v atmosféře dusíku při -10 °C byl smísen s vodou (1,0 ml) a směs byla míchána při -10 °C až 0 °C
1,5 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu při 20 °C a zbytek byl smísen se směsí dichlormethan:ethanol:amoniak 10:8:1 (30 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání oleje. Ten byl chromatografován na silikagelu (30 g). Eluce směsí methanokdichlormethan (5:95) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bezbarvou pěnu (483 mg, 71 %).
TLC oxid křemičitý (methanokdichlormethan 5:95) Rf = 0,26
Meziprodukt 21 (2,2-Dimethvl-6R-|.6-(tetrahvdropyran-4-vlamino)-purin-9-vn-tetrahvdro(3aR,6aR)-furof3,4-diri ,31dioxol-4R-yl)-methanol
Směs 3R,4R-bis-benzoyloxy-5R-(2,6-dichlorpurin-9-yl)-tetra-hydrofuran-2R-yl-esteru kyseliny benzoové (8,25 g), tetrahydropyran-4-ylaminhydrochloridu (1,92 g) a diisopropylethylaminu (5,5 ml) v isopropanolu (100 ml) byla míchána pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 1,5 hod. Roztok byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl smísen s uhličitanem draselným (4,5 g) v methanolu (150 ml). Po 24 hod při 21 °C byl přidán další uhličitan draselný (4,5 g) a míchání pokračovalo při 21 °C 64 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl absorbován na oxid křemičitý před čištěním bleskovou chromatografií (250 g), se směsí dichlormethan:methanokamoniak (90:10:1) jako eluentem za získání bělavé pěny (3,7 g). Tento materiál byl rozpuštěn v acetonu (60 ml) a smísen s monohydrátem kyseliny para-toluensulfonové (2,0 g) a 2,2-dimethoxypropanem (6 ml) a získaná směs byla míchána při 22 °C přes noc. Bílá suspenze byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi 8% vodný hydrogenuhličitan sodný a ethylacetát. Vodná vrstva byla dále extrahována ethylacetátem a spojené organické extrakty byly promyty vodou, roztokem soli, sušeny (NaSO4) a ftft • ft ftft ftftftft • ft ft • ftft • ftft ft ftft ftft ftft ftft • ftft · • · ·· ft ftft ft • ft ftft • ftft ft « ftft * • ftft ♦ ft • ft ft koncentrovány ve vakuu na pěnu, která byla čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (100 g) s ethylacetátem jako eluentem za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé pěny (3,49 g).
TLC oxid křemičitý (ethylacetát) Rf = 0,23
Meziprodukt 22 (9-{6R-í3-(terc-Butvldimethvlsilanyloxv)-propoxymethvn-2,2-dimethvl-tetrahvdro-QaR.GaRj-furorSX-dlfl ,31dioxol-4R-yl)-2-chlor-9H-purin-6-yl)-(tetrahvdropyran-4-vl)-amin
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 150 mg) byl přidán k roztoku terc-butyl-(3-jodpropoxy)-dimethylsilanu (720 mg) v suchém dimethylformamidu (5 ml) v atmosféře dusíku a ochlazen v ledové lázni. Po 1 hod byla žlutá směs smísena s {2,2-dimethyl-6R-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)-methanolem (540 mg) a míchána při pokojové teplotě 17 hod. Byla přidána kyselina octová (0,5 ml) a směs byla míchána 1 hod a potom vlita do roztoku soli (15 ml). Vodná směs byla extrahována ethylacetátem a spojené organické extrakty byly promyty vodou, roztokem soli, sušeny (Na2SO4) a koncentrovány ve vakuu na žlutý olej. Ten byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu (průměr 5 cm, eluent toluen:ethanol:triethylamin, 95:5:1), chromatografie byla opakována na 3 cm koloně za získání bleděžlutého oleje (269 mg).
TLC oxid křemičitý (toluen:ethanol:triethylamin 90:10:1) Rf =
0,39 ·♦ ·*·· 4·9 40 44 44
4 4 4 9 4 4 0 4 4 4
4 · 4 4 49 4 4 4 0
4 4 4 4 9 4 9 9 9 4 4 4
4 9 4 0 4 4 9 4 0 0 0
44 44 44 94 04
Meziprodukt 23
3~f6R-12-Chlor-6-(tetrahvdropvran-4-vlamino)-purin-9-vH-2,2-dimethyl-tetrahvdro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d1f1,3ldioxol-4R-ylmethoxv)-propan-1-ol
Roztok (9-{6R-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-propoxymethyl]-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl}-2-chlor-9H-purin-6-yl)-(tetrahydropyran-4-yl)-aminu (420 mg) v suchém tetrahydrofuranu (4 ml) byl smísen s tetra-n-butylamoniumfluoridem (1M v tetrahydrofuranu, 12 ml) a žlutý roztok byl míchán při pokojové teplotě 3 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu (20 g, eluent toluen:ethanol:triethylamin 90:10:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé gumy (299 mg).
TLC oxid křemičitý (toluen:ethanol:triethylamin 90:10:1) Rf =
0,28
Meziprodukt 24 {2-Chlor-9-f6R-(3-fluorpropoxymethyl)-2,2-dimethvltetrahvdro-(3aR,6aR)furof3,4-dlf1,3jdioxol-4R-vn-9H-purin-6-vl}-(tetrahydro-pvran-4-vl)-amin
Roztok 3-{6R-[2-Chlor-6-(tetrahydropyran-4-ylamino)-purin-9yl]-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-ylmethoxy}-propan-1-olu (280 mg) v dichlormethanu (3 ml) byl smísen s trifluoridem diethylaminosírovým (0,13 ml) a bleděžlutý roztok byl míchán při 22 °C 17 hod. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát (10 ml) a 2N uhličitan sodný (10 ml), vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla reextrahována ethylacetátem (10 ml). Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (Na2SO4) a koncentrovány za poskytnutí bleděžlutého oleje, který byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (30 g) s eluci směsí • 9 · ·« toluen:ethanol:triethylamin (95:5:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bělavé pěny (173 mg).
TLC oxid křemičitý (toluen:ethanol:triethylamin 90:10:1) Rf =
0,41
Meziprodukt 25 (9-[6R-(3-Fluorpropoxvmethvl)-2,2-dimethyltetrahvdro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d1f1 .Sjdioxol^R-vH-QH-purin-e-vD-řtetrahvdropyran^-vl)-amin
Suspenze {2-chlor-9-[6R-(3-fluorpropoxymethyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin-6-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-aminu (120 mg), 5% paladia na uhlí (50% vodná pasta, 180 mg) a amoniumformiátu (120 mg) v methanolu (25 ml) byla míchána pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 18 hod. Suspenze byla zfiltrována přes materiál hyflo, odpařena ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (5 ml) a vodu (5 ml). Vodná vrstva byla reextrahována ethylacetátem (5 ml) a spojené organické extrakaty byly promyty roztokem soli, sušeny (Na2SO4) a koncentrovány ve vakuu na polotuhou látku. Zbytek byl smísen s chlorformem (~5 ml) a kalná suspenze byla zfiltrována přes zátku z bavlny a filtrát byl koncentrován ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pěny (81 mg).
TLC oxid křemičitý (toluemethanoktriethylamin 90:10:1) Rf =
0,33.
Příklad 1
N-(Tetrahvdropvran-4-vl)-5'-O-trifluormethyladenosin
4R-Acetoxy-2R-(6-chlorpurin-9-yl)-5R-trifluormethoxymethyl-tetrahydrofuran-3R-yl-ester kyseliny octové (170 mg) byl zahříván pod *4 44 44
44 « 4 4 4 ·
4 4» 4 4 « 4
44 444 44 4 • » » 4 «44 4 • 4 44 44 ·· »4 4444 • 4 « • 4 4 · 9
9 9 9
99 zpětným chladičem s tetrahydropyran-4-ylaminhydrochloridem (235 mg) a diisopropylethylaminem (0,35 ml) v isopropanolu (8 ml) 20 hod. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu, byl přidán nasycený methanolický amoniak (15 ml) a roztok byl ponechán stát při 22 °C 3 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surový produkt byl smísen s etherem (6 ml) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvého prášku (96 mg).
Hmotnostní spektrum m/z 420 (MH+)
Mikroanalýza. Nalezeno: C,45,7; H,4,9; N,16,3 C16H20F3N5O5 vypočteno C,45,8; H,4,8; N,16,7 %
Příklad 2
N-(2-Pvridin-4-vl-ethvl)-5'-O-trifluormethvladenosin (2R,3R,4S,5R)-2-(6-Chlorpurin-9-yl)-5-trifluormethoxymethyl-tetrahydrofuran-3,4-diol (42 mg), 2-pyridin-4-yl-ethylamin (58 mg) a diisopropylethylamin (0,124 ml) byly zahřívány při 80 °C v isopropanolu (5 ml) v reakční nádobce reactivial 17 hod. Roztok byl odpařen v proudu dusíku a čištěn automatickou preparativni HPLC za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé pevné látky (16 mg).
Hmotnostní spektrum m/z 441 (MH+) HPLC Rt = 10,39 min
Příklad 3
N-(exo-Bicvklo[2.2.nhept-2-vl)-5'-0-trifluormethvladenosin
4R-acetoxy-2R-(6-chlorpurin-9-yl)-5R-trifluormethoxymethyl-tetrahydrofuran-3R-yl-ester kyseliny octové (54 mg), (±)-exo-norbornylamin (55 mg) a diisopropylethylamin (0,128 ml) byly zahřívány při 80 °C v isopropanolu (7 ml) v reakční nádobě reactivial 65 hod. Roztoky byly odpařeny na malý objem proudem dusíku, byl • 0 •
• 0 »000
0 0
0» · 0 0 • · · · ·· • 0 ·
0 • 0 0 • 0 0
0 •
0 0 0 0 0 0 0 přidán nasycený methanolický amoniak a roztok byl ponechán stát 3 hod. Roztok byl odpařen ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografíí s použitím patrony SPE s chlorformem, potom směsí ethylacetátmethanol (10:1) jako eluenty, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé pěny (51 mg).
Hmotnostní spektrum m/z = 430 (MH+)
LCMS Rt = 4,16 min
Příklad 4
5'-O-T rifluormethyladenosin
4R-acetoxy-2R-(6-chlorpurin-9-yl)-5R-trifluormethoxymethyltetra-hydrofuran-3R-yl-ester kyseliny octové (53 mg) byl rozpuštěn v nasyceném methanolickém amoniaku (5 ml) a ponechán stát při 22 °C 3 dny. Vzorek byl odpařen v proudu dusíku a čištěn bleskovou chromatografíí na silikagelu (10 g) se směsí dichlormethan-methanol (9:1) jako eluentem, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako čiré gumy (8,3 mg).
Hmotnostní spektrum m/z = 336 (MH+)
LCMS Rt = 3,44 min
Příklad 5
Methylamid kyseliny 2-[9-(3R,4S-dihydroxv-5R-trifluormethoxymethvl-tetrahvdrofuran-2R-vl)-9H-purin-6-vlamino'|-ethansulfonové
4R-Acetoxy-2R-(6-chlorpurin-9-yl)-5R-trifluormethoxymethyl-tetrahydrofuran-3R-yl-ester kyseliny octové (53 mg) v isopropanolu (5 ml) byl smísen s methylamidem kyseliny 2-aminoethansulfonové (85 mg) a diisopropylethylaminem (0,211 ml) a zahříván v reakční nádobě reactivial při 80 °C 65 hod. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odstraněno v proudu dusíku a byl přidán nasycený methanolický ·· ·· • · ···· ·· • · · • ft · • ft • ft ·· • · ·· • · · • · · • · · • · · ·· ·· amoniak. Roztok byl ponechán stát při 22 °C 3 hod, potom byl smísen s 8% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a oxidu křemičitého (5 g) a získaná směs byla odpařena ve vakuu do sucha. Získaná pevná směs byla nanesena na kolonu silikagelu (20 g) s eluci směsí dichlormethan-methanol (20:1 - 5:1) za poskytnutí bezbarvé pevné látky, která byla rekrystalizována z methanolu (2 ml) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvých krystalů (20 mg).
Hmotnostní spektrum m/z = 457 (MH+)
LCMS Rt = 3,62 min
Příklad 6
N-Cvklopentvi-5l-O-(2,2,2-trifluorethvl)-adenosin
Roztok cyklopentyl-{9-[2,2-dimethyl-6R-(2,2,2-trifluorethoxy-methyl)-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin-6yl}-aminu (100 mg) v kyselině trifluoroctové (2 ml) při -10 °C v atmosféře dusíku byl smísen s vodou (0,2 ml) a směs byla míchána při -10 °C až 0 °C 4 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu při 20 °C, zbytek byl smísen se směsí dichlormethan:ethanol:amoniak (10:8:1) a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (15 g). Eluce směsí dichlormethan:ethanol:amonia (100:8:1) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bezbarvou pevnou látku (60 mg). Teplota tání 74 6 °C.
TLC oxid křemičitý dichlormethan:ethanol:amoniak (100:8:1) Rf = 0,29
Hmotnostní spektrum m/z - 418 (MH+) • · · υ
Příklad 7
N-(Tetrahvdropyran-4-vl)-5'-O-(2,2,2-trifluorethvl)-adenosin
Roztok {9-[2,2-dimethyl-6R-(2,2,2-trifluorethoxymethyl)-tetra-hydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin-6-yl}-(tetrahydropyran-4-yl)-aminu (90 mg) v kyselině trifluoroctové (2 ml) pod dusíkem při -10 °C byl smísen s vodou (0,2 ml) a směs byla míchána při -10 °C až 0 °C 4 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu při 20 °C a zbytek byl smísen se směsí dichlormethan:ethanol:amoniak (10:8:1) (15 ml) a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu (15 g). Eluce směsí dichlormethan:ethanol:amoniak (75:8:1) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku (69 mg), teplota tání 80 2 °C.
TLC oxid křemičitý dichlormethan:ethanol:amoniak (75:8:1) Rf =
0,2
Příklad 8
N-(2R-Hvdroxvcvklopent-(R)-yl)-5'-Q-(2,2,2-trifluorethvl)-adenosin (2R,3R,4S,5R)-2-(6-Chlorpurin-9-yl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy-methyl)-tetrahydrofuran-3,4-diol (150 mg) v isopropanolu (5 ml) pod dusíkem byl smísen s (1R,2R)-2-aminocyklopentanolem (82 mg) a diisopropylethylaminem (0,28 ml, 210 mg) a zahříván pod zpětným chladičem 18 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za získání zbytku, který byl čištěn chromatografií na silikagelu (30 g). Eluce směsí dichlormethan:ethanol:amoniak (100:10:1) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako béžovou pevnou látku (116 mg), teplota tání 164 - 6 °C.
TLC oxid křemičitý (dichlormethan:ethanol:amoniak 100:10:1) Rf= 0,32 • · · · • ·
Příklad 9
N-(4-Fluorfenyl)-5,-O-(2,2,2-trifluorethvl)-adenosin (2R,3R,4S,5R)-2-(6-Chlorpurin-9-yl)-5-(2,2,2-trifluorethoxy-methyl)-tetrahydrofuran-3,4-diol (125 mg) v isopropanolu (5 ml) v atmosféře dusíku byl smísen s 4-fluoranilinem (0,08 ml, 90 mg) a diisopropylethylaminem (0,28 ml, 210 mg) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 24 hod. Po ochlazení na 22 °C byla směs zfiltrována, filtrační koláč byl promyt isopropanoiem (2 ml) a etherem (15 ml) a pevná látka byla sušena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (70 mg), teplota tání 214 5 °C.
TLC oxid křemičitý (dichlormethan.ethanokamoniak 100:10:1) Rf = 0,36
Příklad 10
5'-Q-(3-Fluorpropvl)-N-(tetrahvdropyran-4-vl)-adenosin {9-[6R-(3-Fluorpropoxymethyl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin-6-yl}-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin (79 mg) byl rozpuštěn v ledové kyselině trifluoroctové (0,8 ml), smísen s vodou (0,08 ml), potom míchán při 0 5 °C 1 hod. Přebytek kyseliny trifluoroctové byl odstraněn ve vakuu při 30 °C a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu (10 g) s elucí směsí dichlormethan:methanol:amoniak (94:6:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé pěny (52 mg).
Hmotnostní spektrum m/z 412 (MH+)
TLC oxid křemičitý (dichlormethan:methanol:amoniak 94:6:1) Rf = 0,14
• 9
Příklad 11
2-Chlor-5'-O-(3-fluorpropvl)-N-(tetrahvdropyran-4-vl)-adenosin
Roztok {2-chlor-9-[6R-(3-fluorpropoxymethyl)-2,2-dimethyltetra-hydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin-6-yl)-(tetrahydropyran-4-yl)-aminu (50 mg) v kyselině trifluoroctové (0,5 ml) při 0 °C byl smísen s vodou (0,05 ml) a reakční směs byla míchána při 0 °C 30 min. Přebytek kyseliny trifluoroctové byl odstraněn ve vakuu při 30 °C a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (10 g) s elucí směsí dichlormethammethanokamoniak (94:6:1) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé pěny (32 mg).
TLC oxid křemičitý (dichlormethammethanokamoniak 94:6:1) Rf= 0,18
Hmotnostní spektrum m/z = 446 (MH+)
Analogickými způsoby byly připraveny následující příklady:
Příklad 12
N-(2S-Fluorcvklopent-(S)-yl)-5'-Q-trifluormethyladenosin
Vyroben z meziproduktu 6.
Hmotnostní spektrum m/z 422 (MH+)
HPLC Rt = 19,24 min
Příklad 13
N-(Tetrahvdrothiopyran-4-vl)-5'-0-trifluormethvladenosin
Vyroben z meziproduktu 6 Hmotnostní spektrum m/z 436 (MH+) ·· ·· ·· • 4 4 ♦ · 4 ·
44 444·
444 44 4
4 4 4 4 4 4 • 4 · · · · ··· · • · ·
4 · • 4 4 ·
HPLC Rt = 17,61 min
Příklad 14
N-(3,4-DifluorfenyO-5'-Q-trifluormethyladenosin
Vyroben z meziproduktu 6 Hmotnostní spektrum m/z 448 (MH+)
HPLC Rt = 25,44 min
Příklad 15
N-(3-Fluorfenyl)-5'-O-trifluormethyladenosin
Vyroben z meziproduktu 6 Hmotnostní spektrum m/z 430 (MH+)
HPLC Rt = 24,65 min
Příklad 16
N-(1,1-Dioxohexahydro-1. delta. 6-thiopvran-4-vl)-5'-Q-trifluormethyl-adenosin
Vyroben z meziproduktu 5
LC/MS
Rt = 3,62 min
Hmotnostní spektrum m/z 468 (MH+)
Příklad 17
N-terc-Butyl-5'-O-trifluormethyladenosin
Vyroben z meziproduktu 5 •· φφ ·· • · · · · · · • · · · · · · ·· φ · φ φφ · • · φ
LC/MS Rt = 4,12 min
Hmotnostní spektrum m/z 392 (MH+)
Příklad 18
Ethylester kyseliny 4-í9-(3R,4S-dihvdroxv-5R-trifluormethoxvmethyl-tetrahydrofuran-2R-vl)-9H-purin-6-vlamino1-piperidin-1-karboxylové
Vyroben z meziproduktu 5
Hmotnostní spektrum m/z 491 (MH+)
NMR δ (CDCI3) 8,25 (1Hs, CH[heterocyklický]), 8,15 (1Hs, CHfheterocyklický]), 6,05 (1Hd, CH), 4,7 (1Hm, CH), 4,0-4,5 (9Hm, 5xCH + 2xCH2), 3,1 (2H brt, CH2), 2,08 (2H brd, 2xCH), 1,55 (2H brq, 2xCH) a 1,28 (3Ht, CH3)
Příklad 19
N-(2S-Hydroxvcyklopent-(S)-vl)-5'-O-trifluormethvladenosin
Vyroben z meziproduktu 5
LC/MS
Rt = 3,71 min
Hmotnostní spektrum m/z 420 (MH+)
Příklad 20
N-(rel-2,3-Dihvdroxvpropyl)-5'-O-trifluormethvladenosin
Vyroben z meziproduktu 5 LC/MS
Rt = 3,43 min
Hmotnostní spektrum m/z 410 (MH+) •9 9999 ·· 99
9 9 9
9 99
9 9 9 · • 9 9 9
99
9 9 9 9 9 9 9
Příklad 21
N-(Tetrahvdrofuran-3R-vR-5'-Q-trifluormethyladenosin
Vyroben z meziproduktu 5
LC/MS
Rt = 3,62 min
Hmotnostní spektrum m/z 406 (MH+)
Příklad 22
N-(Tetrahvdrofuran-3S-vl)-5'-O-trifluormethyladenosin
Vyroben z meziproduktu 5
LC/MS
Rt = 3,62 min
Hmotnostní spektrum m/z 406 (MH+)
Příklad 23
N-(2-r9-(3R,4S-Dihvdroxv-5R-trifluormethoxymethvltetrahydrofuran-2R-yR-9H-purin-6-ylamino1-ethyi)-acetamid
Vyroben z meziproduktu 5
LC/MS
Rt = 3,53 min
Hmotnostní spektrum m/z 421 (MH+) • 9 ··* ·
Příklad 24
Ethylester kyseliny 4-f9-(3R,4S-dihydroxv-5R-trifluormethoxvmethyltetrahvdrofuran-2R-vl)-2-methyl-9H-purin-6-vlaminol-piperidin-1karboxylové
Vyroben z meziproduktu 5
LC/MS
Rt = 3,97 min
Hmotnostní spektrum m/z 505 (MH+)
Příklad 25
2-Methvl-N-(tetrahvdropvran-4-vl)-5'-O-trifluormethyladenosin
LC/MS
Rt = 3,72 min
Hmotnostní spektrum m/z 434 (MH+)
Příklad 26
N-(2-Chlor-4-fluorfenvl)-5,-O-trifluormethyladenosin
4R-Acetoxy-2R-(6-chlorpurin-9-yl)-5R-trifluormethoxymethyl-tetrahydrofuran-3R-yl-ester kyseliny octové (0,16 g), 2-chlor-4-fluoranilin (0,26 ml), octan paladnatý (8 mg), R-BINAP (R-(+)-2,2'-bis(difenylfosfin)-1,1 '-binaftyl) (33 mg) a uhličitan česný (0,16 g) v 1,2 ml toluenu byly zahřívány v nádobce reactivial při 85 - 91 °C 16 hod. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a reakce byla ukončena vodou (20 ml) a směs byla extrahována dichlormethanem (3 x 50 ml). Organické extrakty byly sušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (8 g kolona Biotage) s eluci směsí cyklohexan-ethylacetát 9:1 - 6:4) za poskytnutí čirého oleje, který byl * » « · • » rozpuštěn v 1 ml methanolu, ochlazen na 0 - 5 °C a smísen s tbutylaminem (0,05 ml). Směs byla udržována při této teplotě 1 hod a odpařena dosucha ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (67 mg) jako bílé pevné látky.
LC/MS
Rt = 3,04 min
Hmotnostní spektrum m/z 464 (MH+), 466 (MH+ +2)
Příklad 27
N-(4-Chlor-2-fluorfenyl)-5'-O-trifluormethyladenosin
Vyroben z meziproduktu 5 analogicky s příkladem 26. LC/MS
Rt = 3,16 min
Hmotnostní spektrum m/z 464 (MH+), 466 (MH+ +2)
Experimenty s reportérovým genem
Agonistická aktivita byla měřena na buňkách vaječníků čínských křečků (CHO) obsahujících prvky reporterového genu CRE/SPAP/HYG (CRE = prvek odpovědi na cyklický AMP; HYG = rezistence na hygromycin; SPAP = sekrenovaná placentám! alkalická fosfatáza), které po stimulaci cAMP produkovaly SPAP. Byla použita buněčná linie, která byla navíc k výše uvedeným prvkům stabilně transfekována buď lidským receptorem A1 pro adenosin nebo lidským receptorem A3 pro adenosin. Buňky byly vysety do 96-jamkových destiček v kultivačním médiu a kultivovány při 37 °C 1 hod. Pro měření účinnosti byly do příslušných jamek přidávány látky s agonistickým účinkem v rozmezí koncentrací přibližně 10'1° až 10'5 M. Po 15 min byly maximální hladiny cAMP stimulovány přídavkem maximální • · · · « · * · koncentrace forskolinu. Všechny buňky byly potom inkubovány dalších 5 hod při 37 °C a ochlazeny na pokojovou teplotu a potom byl přidán substrát pro fosfatázu (paranitrofenolfosfát, pNPP), který se převádí prostřednictvím SPAP na zbarvenou látku) a 96-jamkové destičky byly odečítány na čtecím zařízení. Z těchto výsledků může být vypočtena závislost inhibice agonistou produkce SPAP stimulované forskolinem na koncentraci. Jedním z agonistů testovaných na každé 96-jamkové destičce byl standardní neselektivní agonista, N-ethylkarboxamidoadenosin (NECA), přičemž účinnost všech testovaných sloučenin s agonistickým účinkem se vyjadřuje vzhledem k účinnosti standardu NECA.
(ECR = poměr koncentrace se stejnou účinnosti vzhledem k NECA = 1)
Výsledky
Tabulka 1
Biologické údaje, receptor A1, A3, test ECR receptorového genu
| Příklad | Al | A3 |
| 1 | 8,40 | >129 |
| 2 | 185,5 | - |
| 3 | 5,60 | 143,5 |
| 4 | 80,7 | 81,6 |
| 5 | 33,2 | >212 |
| 6 | 8,70 | 7,7 |
| 7 | - | - |
| 8 | 239,40 | - |
| 9 | 298 | 19,7 |
Claims (28)
1. Sloučenina vzorce (I)
R1 kde
HÓ ÓH
O)
R2 znamená Ci.3 alkyl, halogen nebo atom vodíku;
R3 znamená fluorovanou alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku;
R1 znamená skupinu zvolenou ze skupiny (1) -(alk)n-(C3-7)cykioalkyl včetně přemostěného cykloalkylu, přičemž cykloalkylové skupina může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty ze skupiny OH, halogen, -(C1.3)alkoxy, kde (alk) znamená Ci.3alkylen a n znamená 0 nebo 1;
2-Chlor-5'-O-(3-fluorpropyl)-N-(tetrahydropyran-4-yl)-adenosin,
N-Cyklopentyl-5'-0-(2,2,2-trifluorethyl)-adenosin,
N-(Tetrahydropyran-4-yl)-5'-O-(2,2,2-trifluorethyl)-adenosin,
N-(2R-Hydroxycyklopent-(R)-yl)-5'-O-(2,2,2-trifluorethyl)-adenosin,
N-(4-Fluorfenyl)-5'-O-(2,2,2-triflůorethyl)-adenosin.
2-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)-5'-O-trifluormethyladenosin,
(2) alifatická heterocyklická skupina s 4 až 6 atomy v kruhu obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z O, N a S, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -(Ci-3)alkyl, -CO2-(Ci-4)alkyl, -CO(Ci.3alkyl), -S(=O)n-(Ci.3alkyl), -CONRaRb, kde skupiny Ra a Rb nezávisle znamenají atom vodíku nebo skupinu Ci.3alkyl, nebo =0; kde pokud je v heterocyklickém kruhu • ft ftft ft* ftft • » » ·«·» « » ♦ · * · « ·♦·· ·-»·« « « ··· »# »·· ·· ♦ ··*· »··» «««» ·· ♦· ·· ·· ·· ·* ftft ftftftft přítomen atom síry, je tento atom síry popřípadě substituovaný skupinou (=O)n, kde n je 1 nebo 2;
(3) přímý nebo rozvětvený Ci.i2alkyl, který popřípadě obsahuje jeden nebo více atomů kyslíku, skupin S(=O)n, kde n je 0, 1 nebo 2, nebo atomů dusíku substituovaných alkylovým řetězcem, kde uvedený alkyl je popřípadě substituovaný jednou nebo více z následujících skupin: fenyl, halogen, hydroxy nebo NRaRb, kde Ra a Rb znamenají obě C-|.3alkyl nebo atom vodíku;
(4) fúzovaný bicyklický atomatický kruh kde B znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu obsahující jeden nebo více atomů O, N nebo S, kde bicyklický kruh je navázán na atom dusíku vzorce (I) přes atom kruhu A a kruh B je popřípadě substituován skupinou -CO2-(Ci.3alkyl);
5'-O-(3-Fluorpropyl)-N-(tetrahydropyran-4-yl)-adenosin,
5'-O-Trifluormethyladenosin,
Methylamid kyseliny 2-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-trifluormethoxy
-methyltetrahydrofuran-2R-yl)-9H-purin-6-ylaminoj-ethansulfonové,
Ethylester kyseliny 4-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-trifluormethoxy -methyltetrahydrofuran-2R-yl)-2-methyl-9H-purin-6-ylamino]-piperidin-1 -karboxylové,
(5) fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny: halogen, -SO3H, -(alk)nOH, -(alk)n-kyano, -(O)n-(Ci-6)alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, -(alk)n-nitro, -(O)m-(a!k)n-CO2Rc, -(alkn)-CONRcRd, -(alk)n-ORC, -(aik)n-CORc, -(a!k)n-SORe, -(alk)n-SO2Re, -(alk)n-SO2NRcRd, -(alk)nORc, -(alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(alk)n-NHCORc, ~(alk)n-NRcRd, kde man znamenají 0 nebo 1 a alk znamená Ci-6alkylenovou skupinu nebo C2-6alkenylovou skupinu, (6) fenylová skupina substituovaná 5- nebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinou, kde heterocyklická tt· «··· aromatická skupina je popřípadě substituována skupinou Ci-3alkyl nebo NRcRd;
Skupiny Rc a Rd mohou každá nezávisle znamenat atom vodíku nebo skupinu Ci„3alkyl, nebo jestliže může část skupiny NRcRd, Rc a Rd spolu s atomem dusíku tvořit 5nebo 6-členný heterocyklický kruh popřípadě obsahující jiné heteroatomy, tento heterocyklický kruh může být popřípadě substituován jednou nebo více Ci_3alkylovými skupinami;
Re znamená C-|.3alkyl a její soli a solváty, zvláště fyziologicky přijatelné solváty a soli.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde skupina R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo atom chloru.
• · »♦»·
7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde skupina R1 znamená skupinu (alk)n-C3-6cykloalkyl, kde n je 0 nebo 1 a uvedený cykloalkyl je buď substituovaný alespoň jedním substituentem zvoleným z atomu halogenu nebo skupiny OH nebo je něsubstituovaný.
8. Sloučenina podle nároku 7, kde n je 0.
9 99
-furan-2R-yl)-9H-purin-6-ylamino]-ethyl}-acetamid,
9 9 9
9 9 *
9 9 ·
9 99 «9 9
9 9 9 9
99 99
9 9 9 9
9 · ··
9 ·9 9
9. Sloučenina podle nároku 8, kde cykloalkylová skupina je monosubstituována skupinou OH nebo atomem fluoru.
10. Sloučenina podle některého z nároků 7 až 9, kde cykloalkylový kruh obsahuje 5 atomů uhlíku.
11. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde skupina R1 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou heterocyklickou skupinu, přičemž substituent je zvolený ze skupiny -(CO2)-(C1.4)alkyl -CO-(Ci.3)alkyl, -S(=O)n-(Ci.3)alkyl, CONRaRb, kde Ra a Rb jsou jak definováno výše, a jestliže v kruhu je přítomen heteroatom S, tento heteroatom může být popřípadě substituován skupinou (=O)n, kde n je 0, 1 nebo 2.
12. Sloučenina podle nároku 11, kde heterocyklický kruh je nesubstituovaný nebo obsahuje substituenty -CO2-(C1.4)alkyl, nebo jestliže je heteroatom S substituent (=O)n, je navázán na heterocyklický atom síry.
13. Sloučenina podle nároku 12, kde heteroatom síry je nesubstituovaný.
* φ • Φ φ·»φ
Φ · φ φ φ φ φ φ φ
ΦΦ •
φ
ΦΦ
Φ Φ Φ
Φ ΦΦ Φ Φ Φ ·
Φ Φ Φ • Φ •
Φ
Φ
Φ
ΦΦ ΦΦ • · *
Φ Φ ·
Φ Φ ·
Φ Φ ·
Φ ·
14. Sloučenina podle nároku 11, kde alifatická heterocyklická skupina je nesubstituovaná, nebo jestliže je substituent skupina -CC>2(C-i-4)alkyl, je heteroatom N a substituent je navázán přímo na atom dusíku kruhu.
15. Sloučenina podle některého z nároků 11 až 14, kde heterocyklický kruh je pěti- nebo šestičlenný a výhodněji obsahuje heteroatom ze skupiny O, N nebo S.
16. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde skupina R1 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě s alespoň jednou skupinou S(=O)n, kde n je 0 nebo 1 a/nebo atomem dusíku substituovaným v řetězci.
17. Sloučenina podle nároku 16, kde jestliže je v řetězci skupina S(=O)n, n je 1 nebo 2.
18. Sloučenina podle některého z nároků 15 až 17, kde alkylová skupina může být nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jednou skupinou OH.
19. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde skupina R1 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny OH nebo halogenu.
20. Sloučenina podle nároku 19, kde fenylová skupina je disubstituovaná v polohách 2,4.
• ft ftftft* ftft ft ft · ft • * ft • ftft ♦· · • ftft ft ·. · · • ftftft ftftft • ftft ftftft ·· • ftft · · · · • ftft ftft ·
21. Sloučenina podle nároku 20, kde oba substituenty jsou atomy halogenu.
22. Sloučenina podle nároku 21, kde substituent v poloze 2 je atom fluoru a substituent v poloze 4 je atom chloru.
23. Sloučenina podle některého z předcházejících nároků, kterou je:
N-(Tetrahydropyran-4-yl)-5'-O-trifluormethyladenosin,
N-(2-Pyridin-4-yl-ethyl)-5'-O-trifluormethyladenosin,
N-(2S-Fluorcyklopent-(S)-yl)-5'-O-trifluormethyladenosin,
N-(Tetrahydrothiopyran-4-yl)-5'-O-trifluormethyladenosin,
N-(3,4-Difluorfenyl)-5'-0-trifluormethyladenosin,
N-(3-Fluorfenyl)-5'-O-trifluormethyladenosin,
N-(exo-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-5'-O-trifluormethyladenosin,
N-(1,1 -Dioxohexahydro-1. delta. 6-thiopyran-4-yl)-5'-O-trifluor -methyladenosin,
N-terc-Butyl-5'-O-trifluormethyladenosin,
Ethylester kyseliny 4-[9-(3R,4S-dihydroxy-5R-trifluormethoxy
-methyltetrahydrofuran-2R-yl)-9H-purin-6-ylamino]-piperidin-1-karboxylové,
N-(2S-Hydroxycyklopent-(S)-yl)-5'-0-trifluormethyladenosin,
N-(rel-2,3-Dihydroxypropyl)-5'-O-trifluormethyladenosin,
N-(Tetrahydrofuran-3R-yl)-5'-O-trifluormethyladenosin,
N-(Tetrahydrofuran-3S-yl)-5'-O-trifluormethyladenosin,
N-{2-[9-(3R,4S-Dihydroxy-5R-trifluormethoxymethyltetrahydro
99 99
24. Sloučenina podle některého z předcházejících nároků, která má malou nebo nemá vůbec žádnou aktivitu na adenosinový receptor A3.
25. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 24 pro použití v lékařství.
26. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 24 spolu s farmaceutickým nosičem a/nebo pomocnou látkou.
· to·»·
- 60 • · • · • * to • to to· ·· ·· *· • toto to · ·* · • · toto · to · to • ·· ··· ·· « • to·· · ·· · toto toto *· ··
27. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 24 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení pacienta trpícího stavem, při kterém je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v plazmě nebo snížení tepové frekvence nebo jestliže pacient trpí nebo je náchylný k ischemickému onemocnění srdce, onemocnění periferních cév nebo mrtvici, nebo jestliže pacient trpí bolestí, poruchami CNS nebo apnoickými poruchami ve spánku.
28. Způsob léčení pacienta trpícího stavem, při kterém je výhodné snížení koncentrace volných mastných kyselin v plazmě nebo snížení tepové frekvence nebo jestliže pacient trpí nebo je náchylný k ischemickému onemocnění srdce, onemocnění periferních cév nebo mrtvici, nebo jestliže pacient trpí bolestí, poruchami CNS nebo apnoickými poruchami ve spánku, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 24.
Způsob výroby sloučeniny podle vyznačující se tím, sloučeniny vzorce (ll) (H) některého z nároků 1, že se provede reakce ·· »·*« kde L znamená odštěpitelnou skupinu, P1 a P2 znamenají atom vodíku nebo vhodnou ochrannou skupinu a R1, R2 a R3 jsou jak definováno v nároku 1, se sloučeninou vzorce R1NH2 nebo její solí za bazických podmínek.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20001666A CZ20001666A3 (cs) | 1998-11-06 | 1998-11-06 | Deriváty adenosinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20001666A CZ20001666A3 (cs) | 1998-11-06 | 1998-11-06 | Deriváty adenosinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001666A3 true CZ20001666A3 (cs) | 2000-10-11 |
Family
ID=5470550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001666A CZ20001666A3 (cs) | 1998-11-06 | 1998-11-06 | Deriváty adenosinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20001666A3 (cs) |
-
1998
- 1998-11-06 CZ CZ20001666A patent/CZ20001666A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK6712000A3 (en) | Adenosine derivatives, method for their preparation, pharmaceutical composition containing the same and their use | |
| US6455510B1 (en) | Chemical Compounds | |
| US6740644B2 (en) | Chemical compounds | |
| EP1370568B1 (en) | Chemical compounds | |
| EP0901499B1 (en) | Adenosine derivatives | |
| CZ20001666A3 (cs) | Deriváty adenosinu | |
| WO2004026890A1 (en) | Acetylene compounds | |
| MXPA00004428A (en) | Adensine a1 receptor agonists | |
| CZ20001667A3 (cs) | Deriváty adenosinu | |
| CZ20001665A3 (cs) | Deriváty adenosinu | |
| MXPA00004429A (en) | Adenosine a1 receptor agonists | |
| MXPA00004431A (en) | Adenosine a1 receptor agonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |