PL188660B1 - Purynowe L-nukleozydy, ich analogi oraz zastosowanie - Google Patents

Purynowe L-nukleozydy, ich analogi oraz zastosowanie

Info

Publication number
PL188660B1
PL188660B1 PL97332694A PL33269497A PL188660B1 PL 188660 B1 PL188660 B1 PL 188660B1 PL 97332694 A PL97332694 A PL 97332694A PL 33269497 A PL33269497 A PL 33269497A PL 188660 B1 PL188660 B1 PL 188660B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
guanosine
mmol
compounds
methanol
Prior art date
Application number
PL97332694A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332694A1 (en
Inventor
Guangyi Wang
Robert Tam
Deveron Avertt
Original Assignee
Icn Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Icn Pharmaceuticals filed Critical Icn Pharmaceuticals
Publication of PL332694A1 publication Critical patent/PL332694A1/xx
Publication of PL188660B1 publication Critical patent/PL188660B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom

Abstract

1 . Zwiazek o wzorze I, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 i R3 oznaczaja grupe ochronna lub atom wodoru, R2' oraz R3’ oznaczaja atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, R4 oznacza OH lub grupe O-zabezpieczona,R 6 oznacza OH, SH, SNH2, S(O)2 NH2, lub S(O)NH2, R7 oznacza nizszy alkil, nizszy alkenyl, fluorowiec, NH2 , lub nie wystepuje w przypadku kiedy pomiedzy Y i Z jest podwójne wiazanie albo kiedy Z oznacza atom siarki, R8 oznacza atom wodoru, fluorowiec, =0 kiedy pomiedzy Y i N jest pojedyncze wiazanie, albo ozna- cza -O-alkenyl, R9 oznacza atom wodoru, NH2 , NHAc, X oznacza atom N lub CH, Y oznacza atom C lub atom N, oraz Z oznacza atom N, C, S lub CH. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Dziedzina wynalazku
Wynalazek dotyczy dziedziny L-nukleozydów. Stan techniki
188 660
Przez ostatnie kilka dekad odnotowano znaczące osiągnięcia w badaniu możliwości zastosowania analogów D-nukleozydów jako środków antywirusowych. Niektóre z tych prac osiągnęły rezultaty i pewna ilość analogów nukleozydowych znalazła zastosowanie na skalę handlową jako środki antywirusowe, włącznie z inhibitorami odwróconej transkryptazy HIV (AZT, dd1, ddC, d4T oraz 3TC).
Prowadzone są badania różnorodnych analogów purynowych D-nukleozydu na działanie ich w postaci immuno-modulatorów. Analogi guanozyny podstawione w pozycji 7- i/lub 8-, przykładowo wykazują stymulowanie układu immunologicznego (patrz Weigle, W.O. CRC Crit. Rev. Immunol. 1987, 7, 285; Lin i inni, J. Med. Chem:. 1985, 28, 1194-1198; Reitz i inni, J. Med.Chem 1994, 37, 3561-3578; Michael i inni, J. Med. Chem. 1993, 36, 3431-3436). Niektóre 3-3-D-rybofuranozylotiazolo[4,5-d]pirymidyny pokazują także znaczące działanie immunologiczne, włącznie z proliferacją mysich lub szczurzych komórek śledziony, oraz in vivo działanie przeciwko wirusowi Semliki Forest (Nagahara, i inni, J. Med. Chem. 1990, 33, 407-415; Robins i inni, patent US 5 041 426). Inne badania ujawniajją że 7-deazaquanozyna oraz jej analogi wykazuj ją działanie antywirusowe u mysz przeciwko rozmaitym wirusom RNA, chociaż związek nie posiada antywirusowych właściwości w hodowli komórkowej. 3-Deazaquaninowe nukleozydy oraz nukleotydy pokazują także znacząco szerokie spektrum działania antywirusowego przeciwko pewnym wirusom DNA oraz RNA (Revankar i inni, J. Med. Chem. 1984, 27, 1389-1396). Pewne 7- oraz 9-deazaquaninowe C-nukleozydy pokazują zdolność ochrony myszy przed letalną prowokacją wirusa Semliki Forest (Girgis i inni, J. Med. Chem. 1990, 33, 2750-2755). Pewne 6-sulfenoamidy oraz 6-sulfmoamidy purynowe nukleozydów pokazują znaczące działanie antynowotworowe; Robins i inni, patent US 4 328 336). Pewne pirymido[5,4-D]pirymidynowe nukleozydy wykazały efektywne działanie lecznicze przeciwko L1210 w BDF1 u myszy; (Robins i inni, patent US 5 041 542). Działanie antywirusowe i antynowotworowe wyżej wymienionych związków, sugerowało, że mogą odgrywać rolę immunomodulatorow (J. Med. Chem.. 1993, 36, 635-653).
Jeden z możliwych celów immunomodulacji obejmuje stymulowanie lub supresję limfokin Th1 i Th2. Komórki typu 1 (Th1) wytwarzają interleukinę 2 (IL-2), czynnik obumierania guza (TNFa) oraz interferon gamma (IFN?), przy czym dają one odpowiedź przede wszystkim w przypadku komórek pośredniczących odpornościowe, taką jak nadwrażliwość typu opóźnionego i odporność przeciwwirusowa. Komórki typu 2 (Th2), wytwarzają interleukiny IL4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 oraz IL-13, które towarzyszą przede wszystkim odpowiedziom immunologicznym typu humoralnego, takim jak obserwowane odpowiedzi na alergeny, na przykład zmiana izotypów immunoglobulin IgE oraz IgG4 (Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol. 7, 145-173). Ujawniono, że analogi D-guanozyny działają w różny sposób na limfokiny IL-1, IL-6, IFNa i TFNa (nie bezpośrednio), in vitro (Goodman, 1988, Int J Imnunopharmacol, 10, 579-88) oraz in vivo (Smee i inni, 1991, Antiviral Res, 15, 229). Jednakże, zdolność takich analogów D-guanozyny jak 7-tio-8-oksoguanozyna do modulacji cytokin typu 1 i typu 2 bezpośrednio w komórkach T, nie okazała się skuteczną lub nie została opisana.
Tak więc istnieje w dalszym ciągu zapotrzebowanie na nowe analogi L-nukleozydu, włącznie z nowymi purynowymi analogami L-nukleozydu. Szczególnie istnieje wciąż potrzeba na nowe purynowe L-nukleozydy, które mają działanie immunomodulatorow, a zwłaszcza na nowe purynowe L-nukleozydy, które modulują czynność Th1 oraz Th2.
Skrót opisu wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki purynowe L-nukleozydów, ich terapeutyczne zastosowanie oraz sposób ich wytwarzania.
Jednym z aspektów wynalazku są analogi purynowe L-nukleozydu o wzorze ogólnym I.
188 660
R7 *?β
RjO ÓR3 (I) w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 i R3 oznaczaj ją grupę ochronną lub atom wodoru, R2' oraz R3' oznaczają atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, R 5 oznacza OH lub grupę O-zabezpieczoną, R5 oznacza OH, SH, SNH2, S(O)2NH2, lub S(O)NH2 R7 oznacza niższy alkil, niższy alkenyl, fluorowiec, NH2, lub nie występuje w przypadku kiedy pomiędzy Y i Z jest podwójne wiązanie albo kiedy Z oznacza atom siarki, Rg oznacza atom wodoru, fluorowiec, =0 kiedy pomiędzy Y i N jest pojedyncze wiązanie, albo oznacza -O-alkenyl, R9 oznacza atom wodoru, NH2, NHAc, X oznacza atom N lub CH, Y oznacza atom C lub atom N, oraz Z oznacza atom N, C, S lub CH.
Korzystne są takie związki, w których R2, R3 i R5 oznaczają atomy wodoru. Korzystne są takie związki, w których Y oznacza atom węgla. Rs oznacza atom tlenu (=O), a wiązanie pomiędzy Y i atomem N jest wiązaniem pojedynczym. Korzystne są również takie związki, w których Z oznaczą atom N oraz Y oznacza atom węgla. Korzystne są takie związki, w których X oznacza CH i R oznacza grupę OH. Korzystne są również takie związki, w których X oraz Z oznaczają atomy azotu, Y oznacza atom C, Rg oznacza =0, oraz pomiędzy Y i N jest pojedyncze wiązanie.
Przedmiotowe związki znajdują zastosowanie do wytworzenia leku przeznaczonego do modulowania aktywności Thi oraz Th2 u pacjentów·'.
Przedmiotem wynalazku jest więc zastosowanie przedmiotowych związków do wytworzenia leku przeznaczonego do leczenia stanów zapalnych. Korzystnie do wytworzenia leku przeznaczonego do leczenia stanu zapalnego jakim jest zakażenie. Przedmiotowe związki są korzystne zwłaszcza do leczenia stanu zapalnego jakim jest zakażenie pasożytami, choroba automunizacyjna, do leczenia nowotworu.
Związek według wynalazku o wzorze I, stosuje się w leczeniu dowolnego stanu który odpowiada pozytywnie po podaniu związku i który pozwala na uzyskanie pozytywnej odpowiedzi z każdą postacią farmaceutyczną związku i z każdym sposobem jego stosowania.
Opis rysunków
Figury 1-6 (Schematy 1-6) przedstawiają etapy syntezy wytwarzania związków według wynalazku. Znajdują potwierdzenie w przykładach wykonania.
Figura 7 przedstawia graficzny opis działania analogów L-guanozyny na Thi oraz Th2.
Szczegółowy opis wynalazku
Gdy w tym opisie stosuje się niżej wymienione określenia, to mają one następujące znaczenie.
Określenie „nukleozyd” odnosi się do związku składającego się z dowolnej pentozy lub modyfikowanej pentozy dołączonej w określonej pozycji do grupy heterocyklicznej lub do naturalnej pozycji puryny (pozycją 9) albo pirymidyny (pozycja 1), ewentualnie do równoważnej pozycji w analogu.
Określenie „nukleotyd” odnosi się do estru fosforanowego, w którym grupa estrowa znajduje się w pozycji 5' nukleozydu.
Określenie „puryna” odnosi się do bicyklicznych związków heterocyklicznych zawierających atomy azotu w cząsteczce.
Określenie „pirymidyna” odnosi się do monocyklicznych związków heterocyklicznych zawierających atomy azotu w cząsteczce.
188 660
Jak to użyto w niniejszym opisie, określenie „D-nukleozyd” odnosi się do związków które posiadają fragment cukrowy D-rybozy (na przykład adenozyna).
Jak to użyto w niniejszym opisie, określenie „L-nukleozyd” odnosi się do związków które posiadają fragment cukrowy L-rybozy.
W niniejszym opisie, określenie „konfiguracja L” stosuje się do opisu konfiguracji chemicznej cząstki rybofuranozylowej związków, przyłączonej do zasad pierścieniowych. Konfiguracja L fragmentu cukrowego związków według obecnego wynalazku kontrastuje z konfiguracją D fragmentów cukrowych rybozy nukleozydów występujących w naturze, takich jak cytydyna, adenozyna, tymidyna, guanozyna i urydyna.
Wyrażenie „nukleozydy C” stosuje się w niniejszym opisie do określenia typu wiązania utworzonego pomiędzy fragmentem cukrowym rybozy i zasadą heterocykliczną. W nukleozydach C, wiązanie zaczyna się pozycji C-1 fragmentu cukrowego rybozy i łączy się z atomem węgla zasady heterocyklicznej. Wiązanie tworzące nukleotydy C jest wiązaniem typu węgiel do węgla.
Wyrażenie „nukleozydy N” stosuje się w niniejszym opisie do określenia typu wiązania utworzonego pomiędzy fragmentem cukrowym rybozy i zasadą heterocykliczną. W nukleozydach N, wiązanie zaczyna się pozycji C-1 fragmentu cukrowego rybozy i łączy się z atomem azotu zasady heterocyklicznej. Wiązanie tworzące nukleotydy N jest wiązaniem typu węgiel do azotu.
Określenie „grupa zabezpieczająca” odnosi się do grupy chemicznej przyłączonej do atomu tlenu lub atomu azotu, dla ich zabezpieczenia przed dalszymi reakcjami podczas derywatyzacji innych fragmentów cząsteczki w której znajduje się atom tlenu lub atom azotu. Specjaliści od syntezy organicznej znają wiele grup zabezpieczających atom tlenu i atom azotu.
Określenie „niższy alkil” odnosi się do metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, t-butylu, izobutylu lub n-heksylu. Określenie to ponadto dotyczy łańcucha cyklicznego, rozgałęzionego lub prostego zawierającego od 1 do 6 atomów węgla.
Określenie „grupa monocykliczna” odnosi się do jednowartościowej, nasyconej grupy karbocyklicznej, zawierającej w pierścieniu co najmniej jeden heteroatom, taki jak N, O, S, Se lub P. przy czym każda dostępna pozycja pierścienia może być ewentualnie niezależnie postawiona fragmentem cukrowym lub dowolnymi innymi grupami, takimi jak atom bromu, atom chloru i lub grupa cyjanowa, tak że pierścień monocykliczny ulega ewentualnie aromatyzacji (na przykład tymidyna, 1-(2'-deoksy-P-D-erytro-pentafuranozylo)tymina).
Określenie „immunomodulatory”, odnosi się do produktów naturalnych lub syntetycznych, zdolnych do modyfikowania normalnego lub odchylonego od normy układu odpornościowego, na drodze stymulowania lub supresji.
Określenie „skuteczna ilość”, odnosi się do ilości związku o wzorze (I), która może przywrócić funkcjonowanie układu odpornościowego do stanu normalnego lub podnieść działanie tego układu powyżej stanów normalnych w celu usunięcia zakażenia.
Związki o wzorze I mogą posiadać wiele centrów asymetrii. Stosownie do tego, można je otrzymywać albo w postaci optycznie czynnej albo jako mieszaninę racemiczną. W zakresie wynalazku, zgodnie z opisem i zastrzeżeniami, mieszczą się indywidualne izomery optyczne oraz ich mieszaniny nieracemiczne, jak również postacie racemiczne związku o wzorze I.
Litery „α” i „β” wskazują określoną konfigurację stereochemiczną podstawnika przy asymetrycznym atomie węgla w strukturze chemicznej jaką nakreślono. Wszystkie związki opisane w niniejszym mają konfigurację L-furanozylową.
Określenie „enancjomery” odnosi się do pary stereoizomerów które nie dają się nałożyć na siebie lecz są wzajemnymi odbiciami lustrzanymi. Mieszanina pary enancjomerów w stosunku 1:1 jest mieszaniną „racemiczną”.
Określenie „izomery” odnosi się do różnych związków które mają taki sam wzór chemiczny. „Stereoizomery” są izomerami które różnią się tylko przestrzennym rozmieszczeniem atomów.
Określenie „sole dopuszczone do stosowania w farmacji” może dotyczyć dowolnych soli pochodnych kwasów lub zasad nieorganicznych albo organicznych.
Związki o wzorze I według obecnego wynalazku mogą być używane do leczenia różnorodnych stanów i w rzeczywistości do leczenia dowolnego stanu, który da pozytywną odpo6
188 660 wiedź na podanie jednego lub większej liczby związków. Spośród innych, przewiduje się szczególnie że związki według wynalazku można stosować do leczenia zakażeń, inwazji pasożytów, raka lub guza albo chorób autoimmunologicznych.
Do przewidywanych infekcji nadających się do leczenia przy pomocy związków według obecnego wynalazku zalicza się wirus zespólni układu oddechowego (RSV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), opryszczka zwykła typu 1 i 2, opryszczka narządów płciowych, zapalenie rogówki opryszczkowe, zapalenie mózgu opryszczkowe, półpasiec opryszczkowy, ludzki wirus braku odporności (HIV), wirus grypy typu A, wirus „hantann” (wirus zapalenia płuc), wirus brodawczaka ludzkiego (HPV), odrę i grzyb.
Do przewidywanych inwazji pasożytów nadających się do leczenia związkami według obecnego wynalazku, zalicza się inwazje pierwotniaka, jak również inwazje robaka jelita oraz inne inwazje pasożytnicze.
Do rozważanych do leczenia chorób raka i guzów, zalicza się te które są spowodowane przez wirusa i w wyniku można uzyskać hamowanie transformacji komórek zaatakowanych przez wirusa do stanu nowotworowego, hamowanie przerzutów wirusów z komórek zmienionych do innych normalnych komórek i/lub po wstrzymanie rozrostu komórek zmienionych przez wirusa.
Do branych pod uwagę do leczenia, chorób autoimmunologicznych oraz innych, zalicza się zapalenie stawu, łuszczycę, chorobę jelita, cukrzycę u nieletnich, toczeń, stwardnienie rozsiane,, skazę moczanową i ostre dnawe zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, odrzucenie przeszczepu, alergię i astmę.
Do jeszcze innych, rozważanych zastosowań związków według obecnego wynalazku, zalicza się ich użycie jako półproduktów do syntezy chemicznej innych analogów nukleozydów lub nukleotydów, które z kolei są użyteczne jako środki lecznicze lub przydatne do innych celów.
W jeszcze innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest sposób leczenia ssaka polegający na podawaniu terapeutycznie i/lub profilaktycznie skutecznej ilości postaci farmaceutycznej zawierającej związek według obecnego wynalazku. W tym aspekcie, działanie może dotyczyć modulacji pewnej części układu odpornościowego ssaka, szczególnie modulacji profili limfokin Thl i Th2. Tam gdzie występuje modulacja limfokin Thl i Th2, przyjmuje się że modulacja może obejmować stymulowanie zarówno Thl jak i Th2, supresję zarówno Thl jak i Th2, stymulowanie albo Thl albo Th2 i supresję drugiej limfokiny lub modulacje biomodalną w której jeden efekt oddziaływania na poziomy Thl/Th2 (taki jak ogólna supresja) występuje przy niskich stężeniach, podczas gdy inny efekt (taki jak stymulowanie albo Thl albo Th2 i supresja drugiej limfokiny) występuje przy wyższych stężeniach.
Zwykle, najkorzystniejsze zastosowania według obecnego wynalazku są te, w których związki aktywne są względnie mniej cytotoksyczne w stosunku do nie docelowych komórek gospodarza i bardziej aktywne w stosunku do docelowych komórek gospodarza. Z tego punktu widzenia, może być także korzystne że L-nukleozydy mogą mieć zwiększoną stabilność w porównaniu z D-nukleozydami, co może prowadzić do lepszej farmakokinetyki. Ten wynik można uzyskać dzięki temu, że L-nukleozydy mogą nie być rozpoznawane przez enzymy i dzięki temu mogą mieć dłuższe półokresy trwania.
Przyjmuje się, że związki według obecnego wynalazku będą podawane w dowolnej, odpowiedniej postaci farmaceutycznej, z zastosowaniem dowolnego, odpowiedniego przebiegu leczenia. I tak, podawać można doustnie, pozajelitowe (wliczając w to wstrzyknięcia podskórne, dożylne, domięśniowe, wewnątrzmostkowo lub metodami wlewu), przez inhalacje rozpylonej cieczy lub doodbytniczo, miejscowo i tak dalej, w jednostkowych postaciach dawkowania leku, zawierających tradycyjne, nietoksyczne, dopuszczone do stosowania w farmacji nośniki, środki pomocnicze i podłoża.
Dla przykładu, przyjmuje się że ze związków według obecnego wynalazku można otrzymywać postać leku, mieszając z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji. Na przykład związki według obecnego wynalazku można podawać drogą doustną w postaci soli akceptowalnej farmakologicznie. Ponieważ związki według obecnego wynalazku są przeważnie rozpuszczalne w wodzie, można je podawać dożylnie w roztworze soli fizjologicznej (na
188 660 przykład zbuforowanej do pH od 7,2 do 7,5). Do tych celów można stosować tradycyjne bufory, takie jak fosforanowe, wodorowęglanowe i cytrynianowe. Oczywiście, specjalista może zmodyfikować postać leku mieszcząc się w omawianym zakresie, w celu otrzymania szeregu postaci leku do określonej drogi podawania, bez niekorzystnego wpływu na stabilność kompozycji według obecnego wynalazku lub jej aktywność leczniczą. Szczególnie, można łatwo modyfikować związki według obecnego wynalazku dla nadania im lepszej rozpuszczalności w wodzie lub innym podłożu, stosując niewielkie modyfikacje (otrzymywanie soli, estryfikacja i tym podobne), co jest oczywiste dla specjalisty w tej dziedzinie. Oczywistym dla specjalisty jest również sposób modyfikacji drogi podawania, jak również dawkowania określonego związku, w celu takiego sterowania farmakokinetyką związków według obecnego wynalazku aby uzyskać najkorzystniejsze działanie w organizmie pacjenta. W pewnych farmaceutycznych postaciach dawkowania, preferowana jest przedlekowa postać związków, obejmująca szczególnie pochodne acylowane (acetylowane lub inne), estry pirydynowe i różne postacie soli związków według obecnego wynalazku. Specjalista w tej dziedzinie będzie wiedział jak w prosty sposób zmodyfikować związki według obecnego wynalazku do postaci przedlekowych, dla ułatwienia dostarczenia związków aktywnych do docelowego miejsca w organizmie gospodarza lub pacjenta. Specjalista wykorzysta także korzystne parametry farmakokinetyczne postaci przedlekowej, tam gdzie można ją zastosować, do dostarczenia związków według obecnego wynalazku do docelowego miejsca w organizmie gospodarza lub pacjenta, dla zmaksymalizowania zamierzonego działania związku.
Ponadto, związki według obecnego wynalazku można podawać same lub w połączeniu z innymi środkami do leczenia wyżej wymienionych zakażeń lub stanów. Połączone leczenie według obecnego wynalazku obejmuje podawanie co najmniej jednego związku według obecnego wynalazku i co najmniej jednego, innego składnika aktywnego farmaceutycznie. Składnik (składniki) aktywny (aktywne) i środki czynne farmaceutycznie można podawać oddzielnie lub razem i gdy są podawane oddzielnie, to może to nastąpić równocześnie lub w dowolnej kolejności. Ilości składnika (składników) aktywnego (aktywnych) i środka (środków) czynnego (czynnych) farmaceutycznie i wzajemne czasowe relacje w podawaniu, będą dobrane w celu uzyskania żądanego, połączonego efektu terapeutycznego. Korzystne, połączone leczenie obejmuje podawanie jednego związku według obecnego wynalazku lub jego fizjologicznie czynnej pochodnej i jednego środka wymienionego w niniejszym poniżej.
Do przykładów takich dodatkowych środków leczniczych zalicza się środki które skutecznie modulują okład odpornościowy lub związane z nim stany, takie jak AZT, 3TC, to jest analogi guanozyny podstawione w pozycji 8, 2',3'-dideoksynukleozy-dy, interleukinę li, interferony takie jak π-interferon, tukarezol, lewamizol, inozyna pranobeks i cyklolignany. Pewne związki według obecnego wynalazku mogą skutecznie zwiększać aktywność biologiczną pewnych środków według obecnego wynalazku przez zmniejszanie metabolizmu lub inaktywację innych związków i jako takie są podawane wspólnie dla tych zamierzonych skutków.
Odnośnie dawkowania, specjaliści będą wiedzieli że skuteczna leczniczo ilość będzie się różnić w zależności od zakażenia lub stanu leczonego, ich ostrości, stosowanego trybu postępowania w trakcie leczenia, farmakokinetyki użytego środka, jak również leczonego pacjenta (zwierzę lub człowiek). Skuteczne dawki mogą zawierać się w granicach od 1 mg/kg ciężaru ciała lub mniej do 25 mg/kg ciężaru ciała lub więcej. Zwykle, skuteczna leczniczo ilość związku według obecnego wynalazku w postaci leku zawiera się w granicach od nieco mniej od około 1 mg/kg do około 25 mg/kg ciężaru ciała pacjenta, w zależności od stosowanego związku, stanu lub leczonego zakażenia oraz drogi podawania. Ten zakres dawki wytwarza zwykle skuteczne poziomy stężeń związku aktywnego w krwi, zawierający się w granicach od około 0,04 ojg/cm3 do około 100 «.g/cnf krwi pacjenta. Przewiduje się jednakże, że odpowiedni sposób podawania winien obejmować początkowe podawanie małej ilości i następnie zwiększanie ilości do momentu, w którym albo działania uboczne staną się nadmiernie niekorzystne albo uzyska się zamierzony efekt działania.
Podawanie związku aktywnego może zmieniać się od podawania ciągłego (kroplówka dożylna) do podawania szeregu dawek doustnych w ciągu dnia (na przykład cztery razy dziennie) i spośród innych sposobów podawania może obejmować podawanie doustne, miej8
188 660 scowe, pozajelitowe, domięśniowe, dożylne, podskórne, przezskómie (które może obejmować środek poprawiający wchłanianie), przez policzek i podawanie w postaci czopka.
W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych według obecnego wynalazku, skuteczną leczniczo ilość jednego lub większej liczby związków według obecnego wynalazku miesza się jednorodnie z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, w celu wytworzenia dawki zgodnie z tradycyjną techniką sporządzania form farmaceutycznych. Nośnik może przybierać różnorodne formy, w zależności od postaci preparatu żądanego dla określonego podawania, na przykład doustnego lub pozajelitowego. Do otrzymywania kompozycji farmaceutycznych w postaci dawki do stosowania doustnego, można użyć dowolne, zwykle stosowane pomocnicze substancje farmaceutyczne. Tak więc, w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, eliksiry i roztwory, do odpowiednich nośników i substancji dodatkowych które można stosować zalicza się wodę, glikole, oleje, alkohole, środki smakowe, środki konserwujące, barwniki i tym podobne. W przypadku preparatów stałych do podawania doustnego, takich jak proszki, tabletki i kapsułki oraz dla preparatów stałych takich jak czopki, do odpowiednich nośników i substancji dodatkowych zalicza się skrobie, nośniki cukrowe takie jak dekstroza, mannitol, laktoza i związane z tym nośniki, rozcieńczalniki, środki wspomagające granulowanie, substancje poślizgowe, substancje wiążące, substancje rozsądzające i tym podobne. W razie potrzeby tabletki i kapsułki można powlekać zewnętrznie lub można im nadać właściwości przedłużonego działania, z zastosowaniem standardowych technik.
W przypadku postaci leku do podawania pozajelitowego, nośnik będzie zwykle zawierał wodę sterylną lub wodny roztwór chlorku sodu, jakkolwiek można dołączyć inne składniki które ułatwiają dyspersję. Oczywiście, gdy stosuje się wodę sterylną i chce się utrzymać środowisko sterylne, kompozycje i nośniki muszą być także sterylizowane. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzyknięć, w którym to przypadku można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, środki rozpraszające i tym podobne.
Wyniki badań
Przeprowadzono badania in vitro dziewięciu związków L-quanozyny i poniżej opisano uzyskane wyniki.
17316 8-merkapto-L-guanozyna
17317 2-amino-9P-L-rybofuranozylopuryno-6-sulfenoamid
17318 2-amino-9P-L-rybofuranozylopuryno-6-sulfinoamid
17319 2-amino-9β-L-rybofuranozylopuryno-6-sulfonoamid
17320 7-deaza-8-aza-β-L-guanozyna
17321 7-deaza-8-aza-7-amino-β-L-guanozyna
17322 7-deaza-8-aza-7-bromo-β-L-guanozyna
17323 8-amino-1βL-rybofuranozylotiazolo-4,3-dipirymidyno-4,3-dipirymidyno- 2,7(3H, 6H)-dion
17324 8-Alliloksy-β-L-guanozyna
Wyizolowano komórki jednojąrzaste krwi obwodowej (PBMCs) z „kożuszka” po wirowaniu frakcjonującym (Ficoll-Hypaque) 60 ml krwi od zdrowych dawców. Następnie, z PBMCs wydzielono komórki T, z użyciem reagenta stosowanego do izolacji limfocytów Lymphokwik, specyficznego dla komórek T (LK-25T, One Lambda Canoga Park CA). Uzyskano przeciętną wydajność 40-60 x 106 komórek T, które następnie inkubowano przez okres nocy w temperaturze 37°C, w 20-30 ml RPMI-APS (odczynnik RPMI-1640 (ICN, Costa Mesa, CA), zawierający 20 mM buforu HEPES, pH 7,4, (5% plazmy autologicznej, 1% L-glutaminy, 1% mieszaniny penicylina/streptomycyna i 0,05% 2-merkaptometanolu), w celu usunięcia wszystkich przyrośniętych komórek zanieczyszczających. We wszystkich doświadczeniach komórki T przemywano przy użyciu RPMI-APS i następnie umieszczano na płytkach do mikromiareczkowania o 96 zagłębieniach, przy stężeniu komórek wynoszącym 1 x 106 komórek/ml.
Komórki T aktywowano przez dodanie 500 ng jonomycyny (ang. „ionomycin”) i 10 ng tetradekanoilooctanu forbolu (PMA) (Calbiochem. La Jolla, CA) i następnie inkubowano przez 48-72 godziny w temperaturze 37°C. Komórki T aktywowane mieszaniną PMA-/jo188 660 nomycyna zadano bezpośrednio po aktywacji albo L-guanozyną w ilości 0,5-50 μΜ lub kontrolnym środkiem przeciwwirusowym, interferonem-a w ilości 250-10000 U/ml (Accurate, Westbury, NY) i po 24 godzinach ponownie zadano tymi związkami. Komórki T z każdej płytki poddano analizie immunofluorescencyjnej i ciecze nad osadem użyto do pomiarów cytokin pozakomórkowych. Po aktywacji, z każdej mikropłytki 'przeniesiono 900 «>1 cieczy komórkowej z nad osadu na inną mikropłytkę dla analizy wytwarzania cytokin komórkowych. Komórki użyto następnie do analizy immunofluorescencyjnej dla zbadania poziomów cytokin pozakomórkowych i ekspresji receptora cytokinowego.
W cieczy komórkowej z nad osądu z każdej mikropłytki, oznaczono stężenia ludzkich cytokin komórkowych. Zmiany w poziomach interleukiny 2 (IL-2) spowodowane aktywacją, oznaczano z użyciem dostępnego w handlu zestawu ELISA (zestaw R & D systems Quantikine, Minneapolis, MN) lub stosując test biologiczny z użyciem linii komórek zależnych od IL-2, CTLL-2 (ATCC, Rockville, Md). Zmiany w interleukinie 4 (IL-4) wywołane aktywacją, czynnik martwicy nowotworów(TNFa), interleukinę 8 (IL-8) (zestaw R & D systems Quantikine, Minneapolis, MN) i poziomy interferonu-π (IFN-π) (Endogen Cambridge, MA), oznaczano z użyciem zestawów ELISA. Wszystkie wyniki uzyskane z użyciem zestawów ELISA wyrażono jako pg/ml a test biologiczny CTLL-2 jako ilość zliczeń na minutę, reprezentującą zależną od IL-2 inkorporację komórkową 3H-tymidyny (ICN, Costa Mesa, CA) przez komórki CTLL-2.
Rezultaty działania każdego z dziewięciu analogów L-quanozyny na poziomy IL-2 TNFa, IFN-γ, IL-4 oraz IL-5 przedstawia figura 7.
Synteza
Związki według obecnego wynalazku można otrzymywać metodami syntetycznymi, z którymi bez trudu może zapoznać się specjalistą w tej dziedzinie. Zwykle, związki według obecnego wynalazku syntetyzuje się na drodze kondensacji odpowiedniej zasady nukleozydowej z potrzebnym syntonem cukrowym, otrzymując zabezpieczony L-nukleozyd, który po dalszych etapach obróbczych i usunięciu grup zabezpieczających grupy hydroksy cukru, będzie ostatecznie dawał w wyniku analog nukleozydu posiadający żądany fragment rybofuranozylowy o konfiguracji L.
Schemat 1 przedstawia syntezę pewnych analogów 7- i 8- podstawionych L-quanozyny. L-rybozę, związek 1, poddano reakcji metylowania na węglu C-1, otrzymany produkt, związek 2, poddano reakcji benzoilowania, wytworzony produkt, związek 3, poddano reakcji z bezwodnikiem octowym w obecności kwasu siarkowego. Otrzymany związek 4 poddano reakcji z sililowaną N2-acetyloguaniną w obecności trójfluorometanosulfonianu trójmetylosililowego, otrzymany związek 5 według zazwyczaj stosowanej procedury (Vorbruggen i inni Chem. Ber., 1981, 14, 1234) przekształcono w związek 6 za pomocą amoniaku w metanolu. Poddając związek 5 reakcji bromowania wytworzono 8-bromową pochodną, związek 7, który poddano reakcji z alkoholem allilowym i wodorkiem sodu do wytworzenia 8-allilowej pochodnej, związku 8. Wytworzony produkt, związek 8, ogrzewano w mieszaninie wodametanol otrzymując pochodną 7-allilo-8-okso, związek 9, który poddano reakcji uwodornienia otrzymując 7-propylo-8-okso-L-guanozyna, związek 10.
Schemat 2 przedstawia syntezę N2-acetylo-3-deaza-L-guanozyny. 3-Deazaguaninę, związek 11, (Cook i inni, J. Med. Chem., 1976, 21, 1389) poddano reakcji z bezwodnikiem octowym w pirydynie, otrzymując N2-acetylo-3-deazaguaninę, związek 12, który poddano reakcji sililowania i sprzęgania z 1-acetylo-2,3,5-O-tribenzoilo-L-rybozą otrzymując związek 13. Usuwając grupę benzonoową za pomocą amoniaku w metanolu, otrzymano N-aeetylo-3-deaza-L-guanozynę, związek 14.
Schemat 3 przedstawia syntezę 6-merkapto-L-guanozyny i pochodnych. N2-Acetylo-2', 3 ',5 '-O-tribenzoilo-P-L-guanozynę, związek 5, poddano reakcji z pięciosiarczkiem fosforu (Fox i inni, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 1669) otrzymując pochodną 6-merkapto, związek 15, z którego usunięto grupy zabezpieczające otrzymując 6-merkapto-P-L-guanozynę. Związek 16. Ostatni produkt poddano reakcji ze związkiem NH2-Cl wytworzonym in situ. Otrzymaną pochodną sulfenoamidową, związek 17 utleniono za pomocą MCPBa do pochodnej sulfmoamidowej, związek 18, oraz pochodnej sulfonamidowej, związek 19, poprzez kontrolowanie dodawanej ilości reagenta (Revankar i inni, J. Med. Chem. 1990, 33, 121).
188 660
Schemat 4 przedstawia syntezę 1-p-L-rybofuranozylopirazolo[3,4-d]pirymidyn-4(5H)-onu i pochodnych. Powszechnie dostępną 4-hydroksypirazolo[3,4-d]pirymidynę, związek 20, poddano reakcji sprzęgania z zabezpieczoną L-rybozą otrzymując zabezpieczony nukleozyd, związek 21, z którego następnie usunięto grupę zabezpieczającą i otrzymano 1-[3-L-rybofuranozylopirazolo[3,4-d]pirymidyn-4(5H)-on, związek 22. Podobnie, 3-bromo-4-hydroksypirazolo[3,4-d]pirymidynę, związek 23, (Cottam i inni, J. Med. Chem. 1984, 27, 1119) poddano reakcji sprzęgania z L-ribozą, otrzymując zabezpieczony nukleozyd, związek 24, z którego usunięto grupę zabezpieczającą otrzymując 1-P-L-rybofuranozylopirazolo [3,4-d]pirymidyn-4 (5H)-on, związek 25. Działając na związek 24 amoniakiem w obecności miedzi oraz chlorku miedzianego w temperaturze 100°C otrzymano 2-aminową pochodną związek 26.
Schemat 5 przedstawia syntezy analogów 8-aza-7-deaza-L-guanozyny. 3,6-Dibromopirazolo[3,4-d]pirymidyno-4(5H)-on, związek 27, (Petrie III i inni. J. Med. Chem.. 1985, 28, 1010) sprzęga się z zabezpieczoną L-rybozą otrzymując nukleozyd, związek 28, który poddaje się reakcji z amoniakiem otrzymując 8-aza-3-bromo-7-deaza-3-L-guanozynę, związek 29. Działając na związek 28 amoniakiem w temperaturze 120°C otrzymuje się 3-aminową pochodną związek 30. Po uwodornieniu związku 29 w obecności Pd/C, otrzymuje się 8-aza-7-deaza-P-L-guanozynę, związek 31.
Schemat 6 przedstawia syntezę 5-amino-3-P-L-rybofuranozylopirazolo[4,5-d]pirymidyn-2,7(6H)-dionu i jego analogów. 5-aminotiazolo[4,5-d]pirymidyn-2,7(3H,6H)dion, związek 32, (Baker i inni, J. Chem. Soc. 1970, 2478) sprzęga się z zabezpieczoną rybozą otrzymując nukleozyd, związek 33, z którego usuwa się grupę zabezpieczającą otrzymując
5-amino-3-P-L-rybofuranozylopirazolo[4,5-d]pirymidyn-2,7(6H)-dion, związek 34. Związek 33 można zabezpieczyć grupą nitrofenetylową i poddać reakcji z azotynem butylu i fluorowodorem w pirydynie, otrzymując fluorową pochodną związek 35. Działając na związek 33 azotynem butylu (Nagahara i inni J Med. Chem. 1990, 33, 407) w tetrahydrofuranie, można zastąpić grupę aminową wodorem otrzymując związek 36.
Schemat 7 przedstawia syntezę 3-deaza-L-guanozynę oraz jej pochodne. Imidazolową pochodną związek 37, poddano reakcji i sililowania oraz reakcji ze związkiem 4. Otrzymany związek 38 poddano reakcji cyklizacji do wytworzenia związku 39, który poddano reakcji bromowania otrzymując związek 40.
Związki na schematach 1-6 przedstawiają analogi β-L-guanozyny. Odpowiednie α-L-analogi można wytworzyć w podobny sposób, ale stosując L-rybozę zawierającą inne zabezpieczone grupy. 1-Acetylo-2,3,5-O-tribenzoilo-L-rybofuranozę można zastąpić pochodnymi
1-bromo-[3-L-rybozy, które wytworzą główny produkt w postaci α-L-nukleozydów.
Przykłady
Poniższy dział przedstawia przykłady wykonane w laboratorium zgłaszającego. Przykłady próbują szeroko udokumentować zakres ochrony, jak również nie ograniczają go.
Przykład 1
1-O-Metylo-L-rybofuranoza, związek 2,
Ochłodzony roztwór osuszonego chlorowodoru (4,4 g, 0,12 mola) w metanolu (100 ml) powoli dodawano do roztworu L-(+) rybozy, związek 1, (50 g. 0,33 mola) w metanolu (1000 ml) w 10 temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano przez okres 2,5 godziny a następnie poddano kąpieli hartującej za pomocą pirydyny (100 ml). Mieszaninę mieszano przez 10 minut a potem odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w pirydynie (100 ml) a otrzymany roztwór zatężono do suchej pozostałości otrzymując 1-O-Metylo-L-rybofuranozę, związek 2, w postaci jasno-żółtego syropu.
Przykład 2
1-O-Metylo-2',3',5'-(?trriberzooilo-L-rybofuranoza, związek 3,
Do roztworu 1-O-Metylo-L-rybofuranozy, związek 2, (0,33 mola) w pirydynie (350 ml), wkraplano przez 10 minut chlorek benzoilu (154.5 g, 1,1 mola) w temperaturze 0°C. Roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na 14 godzin, po czym poddano kąpieli hartującej poprzez mieszanie z wodą (50 ml) w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu CH2G2 (2 x 100 ml), połączone warstwy organiczne zatę188 660 żono. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu CHjCh (500 ml), roztwór przemywano kolejno nasyconym roztworem NaHCO3 (3 x 100 ml), wodą (200 ml), solanką (200 ml), wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, przesącz odparowano z toluenem (2 x 300 ml). Pozostałość wysuszono pod próżnią otrzymując 1-O-Metylo-2 ',3 ',5 '-O-tribenzoilo-L-rybofuranozę w postaci żółtego syropu (80 g, 0,17 mola).
Przykład 3
1-O-Acetylo-2',3', 5 '-O-tribenzoilo-L-rybofuranoza, związek 4
1-O-Metylo-2''3',5'-O-tribenzoilo-L-rybofuranozę, związek 3, (80 g, 0,17 mola) rozpuszczono w temperaturze pokojowej w mieszaninie kwasu octowego (354 ml i bezwodnika octowego (36 ml). Otrzymany roztwór oziębiono do temperatury 0°C i wkroplono kwas siarkowy (96%, 8,23 g, 0,084 mola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 18 godzin, po czym wylano do lodu (500 g) i mieszano aż do roztopienia lodu. Dodano octan etylu (1,2 L), a następnie wodę (1 L). Fazę organiczną przemywano kolejno mieszanką woda/solanka (w stosunku 4:1), nasyconym roztworem NaHCO3 (500 ml), solanką (500 ml), następnie przesączono przez złoże żelu krzemionkowego i zatężono otrzymując surowy produkt w postaci żółtej substancji stałej. Po rekrystalizacji z układu heksany/octan etylu (300 ml/100 ml) otrzymano 1-O-Acetylo-2''3',5'-O-tribenzoilo-L-rybofuranoza, związek 4, w postaci białych igieł (50 g, 59,6% w przeliczeniu na wydajność z L-rybozy).
Przykład 4
N2-Acetylo-2''3',5'-O-tribenzoilo-β-L-guanozyna, związek 5
N2-Acetyloguaninę (4,125 g, 21,35 mmola) zawieszono w pirydynie 950 ml) w temperaturze 80°C na 25 minut, a następnie pirydynę odparowano w wysokiej próżni. Tę samą procedurę powtórzono jeszcze raz. Otrzymany produkt suszono pod próżnią przez całą noc, a następnie poddano reakcji sililowania poprzez ogrzewanie z nadmiarem HMDS (50 ml), z pirydyną (10 ml) oraz TMSCl (150 ml) w atmosferze argonu przez 2,5 godziny. Po reakcji mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Pozostałość HMDS i pirydyny poddano współodparowaniu z ksylenem (2 x 40 ml). Sililowaną zasadę zawieszono w dwuchloroetanie (70 ml) połączono z dwuchloroetanowym roztworem (182 ml) 1-acetylo-2, 3, 5-O-tribenzoilo-L-rybozy (9,71 g, 19,22 mmola). Otrzymaną zawiesinę mieszano w warunkach argonu pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut, następnie wkraplano dwuchloroetanowy (35 ml) roztwór TMS-trójfłuorometanosulfonianu (4,50 ml, 23, 276 mmola) przez 20 minut. Otrzymaną zawiesinę reakcyjną mieszano pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono chlorkiem metylenu (500 ml). Roztwór organiczny przemywano oziębionym roztworem NaHCO3 (5% aq., 2 x 150 ml), solanką (150 ml), wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, przesącz odparowano do suchej pozostałości. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej (400 g żelu krzemionkowego, eluent: 28% octan etylu, 2% etanol w dwuchlorometanie obj./obj.) otrzymując 5,60 g (46%) N2-Acetylo-2''3',5'-O-tribenzoilo-β-L-guanozyny, związek 5.
Przykład 5 β-L-Guanozyna, związek 6
Roztwór N2-Acetylo-2''3',5'-O-tribenzoilo-β-L-g-uanonozyny, związek 5, w metanolu nasyconym amoniakiem przetrzymywano w temperaturze pokojowej przez dwa dni. Po odparowaniu metanolu i amoniaku, otrzymany surowy produkt rozpuszczono w wodzie i chloroformie (dwie warstwy). Warstwę wodną po trzykrotnym przemyciu chloroformem zatężono. Surowy produkt oczyszczono poprzez krystalizację z układu woda/metanol otrzymując β-L-guanozynę, związek 6, w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład 6
8-Bromo-e-L-guanozyna, związek 7
Do zawiesiny L-guanozyny. związek 6, (1,24 g) w wodzie (7,5 ml) dodano porcjami 35 ml wody nasyconej bromem (0,35 ml bromu). Produkt stały odsączono, kolejno przemywano zimną wo<dą zimnym acetonem i wysuszono. Po krystalizacji z wody otrzymano 8-bromo-e-L-guanozynę, związek 7, w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład7
8-Alliloksy-e-L-guanozyna, związek 8
188 660
Do mieszanej mieszaniny wodorku sodu NaH (984 mg) w bez wodnym dwumetylosulfotlenku DMSO (30 ml) wkroplono alkohol allilowy (10 ml), następnie dodano 8-bromo-3-L-guanozynę, związek 7, (1,78 g, 4,92 mmola) w DMSO (10 ml). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc w temperaturze 60°C, potem ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono octanem etylu (350 ml). Wytrącony osąd odsączono, rozpuszczono w wodzie (18 ml) i zobojętniono kwasem octowym. Wytrącony osad odsączono i rekrystalizowano z mieszaniny woda/metanol, otrzymując 836 mg 8-alliloksy-p-L-guanozyny, związek 8, w postaci jasno żółtej substancji stałej.
Przykład 8
7- Allilo-8-okso-P-L-guanozyna, związek 9
Mieszaninę 8-alliloksyguanozyny, związek 8, (560 mg) w mieszaninie metanol-woda (50 ml, 1:1, obj./obj.) mieszano pod chłodnicą zwrotną, po upływie dwóch godzin utworzył się klarowny roztwór, który mieszano pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 5 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Wytrącony brązowy produkt odsączono, a przesącz zatężono do otrzymania surowego produktu. Po krystalizacji z mieszaniny woda-metanol otrzymano 83 mg związku tytułowego w postaci jasno brązowego ciała stałego. Przesącz zatężono a otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 5% trójetyloaminy EtsN oraz 20% metanol w chlorku metylenu, otrzymano 260 mg 7-allilo-8-okso-P-L-guanozyny, związek 9, w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład 9
8- Okso-7-propylo-p-L-guanozyna, związek 10
Zawiesinę 120 mg 7-allilo-8-okso-P-L-guanozyny, związek 9, oraz 80 mg 10% palladu na węglu wytrząsano w aparacie do uwodornienia w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 55 psi, przez dwie godziny. Katalizator palladowy odsączono a przesącz zatężono. Surowy produkt krystalizowano z mieszaniny woda-etanol otrzymując 75 mg 8-okso-7-propylo-P-L-guanozynę, związek 10, w postaci jasnożółtego ciała stałego.
Przykład 10
N2-Acetylo-3-deazaguanina, związek 12
Do zawiesiny 3-deazaguaniny 11, (2,0 g) w bezwodnej pirydynie (30 ml) dodano bezwodnik octowy (5 ml), otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 90°C. Produkt stały stopniowo rozpuszczał się i powstawał brązowy roztwór. Po upływie 10 minut ponownie wytrącił się osad. Mieszaninę mieszano w temperaturze 90°C przez dodatkowe 90 minut, następnie ochłodzono do temperatury 50°C. Osad odsączono i przemywano acetonitrylem. wodą i ponownie acetonitrylem, otrzymano 1,79 g N2-acetylo-3-deazaguaniny, związek 12, w postacijacno brązowej siebstancti scaiej.
Przykład 11
N2-Acejyło-3-deaza-a-L-guanczyna, związek 14
Zawiesinę N2-acetylo-3-deazaguaniny, związek 12, (576 mg, 3,0 mmola), sześciometylcdwatilazanu (HMDS, 15 ml), pirydyny, (2 ml) oraz siarczanu amonu (10 mg) mieszano pod chłodnicą zwrotną i bez wilgoci przez 2,5 godziny. Rozpuszczalniki odparowano a pozostałość satzcnc pod próżnią przez dwie godziny do otrzymania pienistego syropu. Wytworzoną pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (bezwodny, 30 ml), dodano l-acetylo-2,3,5-tribenzoilo-L-rybozę (1,51 g. 3,0 mmola), następnie powoli dodano tróafluorometαnctulfonian trójmetylosililu (4,5 mmola, 0,81 ml). Otrzymany roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 5% wodorowęglanem sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, przesącz zatężono. Po oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 5% EuN oraz 2-10% etanol w chlorku metylenu, otrzymano trzy główne produkty; 340 mg produktu o wysokim Rf, 368 mg produktu o średnim Rf oraz 335 mg produktu o msskm Rf, ζ\-^ζ\©^ ppo^r^k^ty miaay po^ać j jasno żóltte ^^πη^Ι ζ^^.
Roztwór produktu o średnim Rf, związek 13 (350 mg), w metanolu nasyconym amoniakiem przetrzymywano w temperaturze pokojowej prze dwa dni. Amoniak i metanol odparowano a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 5%
188 660
EtjN oraz 20% etanol w chlorku metylenu, otrzymano 114 mg N -acetylo-3-deaza-(3-L-guanozyny, związek 14, w postaci białej substancji stałej.
Przykład 12 ',3 ',5 '-O-tribenzoilo-(-L-guanozyny, związek 15
Do mieszanej zawiesiny N2-acetylo-2''3',5'-O-tribenzoilo-e-L-guanozyny, związek 5, (5,60 g, 8,78 mmola) oraz pięciosiarczku fosforu (8,0 g,· 36,0 mmola) w pirydynie (210 ml) dodano kroplami wodę (590 ml), otrzymaną mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Kiedy roztwór tracił mętność dodawano kilka kropel wody. Pod koniec procesu ogrzewania pod chłodnicą zwrotną odparowano pirydynę otrzymując mało zagęszczony syrop, który dodawano powoli do energicznie mieszanej wrzącej wody (1000 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 45 minut a następnie ekstrahowano octanem etylu (3 x 250 ml). Warstwę organiczną przemywano solanką (2 x 200 ml), wodą (2 x 100 ml), suszono nad siarczanem sodu i odparowano do suchej pozostałości, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent (400 g) 23% octan etylu, 2% etanol w chlorku metylenu (obj./obj.), otrzymano 3,53 g N2-acetylo-6-merkapto-2''3',5-O-tribenzoilo-(-L-guanozyny, związek 15, w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład 13
6-Merkapto-(-L-guanozyna, związek 16
Roztwór N-acetylo-6-merkąąto-2''3',5'-O-tribenzoilo-β-L-guanozyny, związek 15, (3,53 g, 5,40 mmola) w metanolu nasyconym amoniakiem (200 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 62 godziny. Amoniak i metanol odparowano a pozostałość potraktowano chloroformem. Wytrącony osad odsączono i przemyto ciepłym chloroformem (50 ml), rozpuszczono w rozcieńczonym wodnym roztworze amoniaku i zakwaszono kwasem octowym. Wytrącony osad odsączono i wysuszono pod próżnią otrzymując 1,48 g (91,6%) 6-merkapto-β-L-guanozyny, związek 16, w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład 14
2-amino-9-(3-L-rybofuranozylo)puryno-6-sulfenoamid, związek 17
Do mieszanego, wodnego roztworu podchlorynu sodu (5,25%, 2,25 ml, 1,725 mmola) oziębionego do temperatury 0°C dodano na łaźni lodowej wodorotlenek amonu (1,4 M, 6 ml, 8,4 mmola) oziębiony do temperatury 0°C. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, następnie dodano oziębiony do temperatury 0°C roztwór 6-merkapto-(-L-guanozyny, związek 16, (450 mg, 1,5 mmola) w 2 M KOH (750 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny aż do ogrzania się do temperatury pokojowej. Wytrącony osad odsączono/ przemyto oziębionym etanolem, przesączono i wysuszono do otrzymania 240 mg (51%) 2-amino-9-((-L-rybofuranozylo)puryno-6-sulfenamidu, związek 17 w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład 15
2-amino-9-((-L-rybofuranozylo)puryno-6-sulfinoamid, związek 18
Mieszaninę zawierającą 2-amino-9-((-L-rybofuranozylo)puryno-6-sulfenoamid, związek 17 (200 mg, 0,637 mmola), etanol (90 ml) oraz wodę (6,4 ml) mieszano intensywnie w temperaturze -10°C na łaźni stanowiącej lód z solą. Dodawano kroplami 5,5 ml roztworu MCPBA (80%, 137,0 mg, 0,637 mmola) przez okres 15 minut. Mieszaninę pozostawiono i bełtano aż do stopienia lodu (8 godzin), następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez kolejne 14 godzin. Małą ilość wytrąconego osadu odsączono a przesącz odparowano w temperaturze 23°C do otrzymania suchej pozostałości, którą wymieszano z eterem etylowym (30 ml), produkt stały zbierany poprzez odsączanie przemyto eterem etylowym (10 ml). Produkt stały ponownie zawieszono w eterze etylowym (25 ml), przesączono i wysuszono otrzymując 182 mg (87%) 2-amino-9-((-L-rybofuranozylo)puryno-6-sulfinoamid, związek 18, w postaci bezbarwnego ciała stałego.
Przykład 16
2-amino-9-((-L-rybofuranozylo)puryno-6-sulfonoamid, związek 19
Do mieszanej zawiesiny zawierającej 2-amino-9-((-L-rybofuranozylo)puryno-6-sulfenoamid, związek 17 (150 mg, 0,478 mmola), etanol (28,5 ml) oraz wodę (2,8 ml), dodawano porcjami w temperaturze pokojowej w czasie 1 godziny roztwór MCPBA (80%,
188 660
412,0 mg, 191 mmola) w etanolu (2,8 ml). Mieszanina była klarowna po 3 godzinach. Roztwór mieszano przez dodatkowe 15 godzin w temperaturze pokojowej i pozostała ona mętna. Mieszaninę reakcyjną zatężono w temperaturze pokojowej do otrzymania suchej pozostałości, którą rozcierano z eterem etylowym (30 ml), produkt stały zbierany poprzez odsączanie. Surowy produkt rozpuszczono w mieszaninie metanol/woda i adsorbowano na żelu krzemionkowym (2,0 g). Rozpuszczalnik odparowano i suchy żel krzemionkowy z zaadsorbowanym produktem umieszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym (100 g) zagęszczonej chlorkiem metylenu. Kolumnę eluowano 20% metanolem w dwuchlorometanie (obj./obj.), otrzymano 87 mg (52,6%) 2-amino-9-(e-L-rybofuranozylo)puryno-6-sulfonoamid, związek 19, w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład 17
1-(2',3 ',5 '-O-tribenzoilo-e-L-rybofuranozylo)pirazolo-[3,4-d]pirymidyno-4(5H)-on, z.w-iazek 21
Mieszaninę zawierającą 4-hydroksypirazolo[3,4-d]pirymidynę, związek 20, (100 mg, 0,74 mmola), 1,1,1,3,3,3-sześciometylodwusilazan (HMDs, 10 ml) oraz siarczan amonowy (NH2)2SO4 (10 mg, 0,076 mmola) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny do powstania klarownego roztworu. Nadmiar HMDS odparowano do otrzymania żółtego substancji stałej, które suszono pod próżnią przez 15 minut. Dodano 1 -O-Acetylo-2',3 ',5 '-Ό-ίϋϊΗοΓηζοϊΙο-L-rybofuranozę (370 mg, 0,74 mmola), następnie dodano acetonitryl (bezwodny, 5 ml). Do powyższej zawiesiny dodano kroplami w temperaturze pokojowej trójfluorometanosulfoniantrójmetylosililu (245 mg, 1,1 mmola) i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 14 godzin. Rozpuszczalnik odparowano a żółtą pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (50 ml), przemywano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 20 ml), wodą, (3 x 20 ml), suszono nad siarczanem sodu i zatężono. Po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (5% metanol w chlorku metylenu) otrzymano 1-(2 ',3 ',5 '-O-tribenzoilo-P-L-rybofuranozylo)pirazolo[3,4-d.]pirymitiyno-4(5H)-on, związek 21, w postaci białej substancji stałej (177 mg, 41,5%).
Przykład 18
1-P-L-rybofuranozylo)pirazolo[3,4-d]pirymidyno-4(5H)-on, związek 22
1-(2',3',5'-O-tribenzoilo-p-L-rybofuranozylo)pirazolo-[3,4-d]pirymidyno-4(5H)-on, związek 21, (152 mg, 0,26 mmola) rozpuszczono w metanolu nasyconym amoniakiem w temperaturze 0°C (75 ml). Otrzymany roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 godziny, a potem zatężono. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (30 ml), przemyto octanem etylu (3x15 ml). Po odparowaniu wody krystaliczny osad namoczono w acetonitrylu (2 ml), odsączono i wysuszono pod próżnią, otrzymano 1-P-L-rybofuranozylo)pirazolo [3,4-d] -pirymidyno-4(5H)-on, związek 22, w postaci krystalicznego osadu (70 mg, 99%).
Przykład 19
3-Bromo-1 -(2 ',3 ',5 '-O-tribenzoilo-p-L-rybofuranozylo)pirazolo[3,4-d]pirymidyno-4(5-H)-on, związek 24
Do mieszaniny 3-bromopirązolo[3,4-d]pirymidyno-4(5H)-on, związek 23, (1,08 g, 4,0 mmola) oraz 1-O-Acetylo-2',3',5'-O-tribenzoilo-P-L-rybofuranozę (3,02 g, 6,0 mmola) dodano acetonitryl (30 ml). Otrzymaną zawiesinę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną, wkroplono eterat trójfluoroboranu (851 mg, 6,0 mmola). Otrzymaną zawiesinę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez całą noc. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 ml), otrzymany roztwór przemywano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą, suszono nad siarczanem sodu i zatężono. Po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (5% aceton w chlorku metylenu) otrzymano 3-bromo-1-(2',3 ',5'-O-tribenzoilo-P-L-rybofuranozylo)pirazolo[3,4-d]pirymidyno-4(5H)-on, związek 24, w postaci blado żółtej substancji stałej (1,1 g, 41,7%).
Przykład 20
3-Bromo-1 -β-L-rybofuranozYloprrazolo[3.4-d]prrymidyno-4(5H)-oni zwąązek 25
3-Bromo-1 -(2',3 ',5 '-O-tribenzoilo^-L-ryboinranozylo) pirazolo[3,4-d]pirymidyno-4-(5H)-on, związek 24, (280 mg, 0,43 mmola) rozpuszczono w nasyconym amoniakiem metanolu (25 ml) w temperaturze 0°C. Roztwór umieszczono w szczelnej bombie z nierdzewnej
188 660 stali i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu amoniak i metanol odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (40 ml), przemyto octanem etylu (4 x 20 ml) i zatężono. Pozostałość namoczono w acetonitrylu, otrzymany osad odsączono, wysuszono pod próżnią, otrzymano 3-bromo-1-P-L-rybofuranozylopirazolo[3,4-d]pirymidyno4(5H)-on, związek 25, w postaci białej substancji stałej (140 mg, 95%).
Przykład 21 .
3-Amino-1-e-L-rybofuranozylopirazolo[3,4-d]pirymidyno-4(5H)-on, związek 26
3-Bromo-1 -(2 ',3 ',5 '-O-tribenzoilo-β-L-rybofhranozylo)piazolo[3,4-d]pirymidyno-4(5-H)-on, związek 24, (714 mg, 1,08 mmoli) rozpuszczono w nasyconym amoniakiem metanolu (30 ml) w temperaturze 0°C. Dodano cienki drut z miedzi (21 mg, 0,33 mmola) oraz chlorek miedziawy (33 mg, 0,33 mola). Roztwór umieszczono w szczelnej bombie z nierdzewnej stali i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 16 godzin. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyynej dodano żel krzemionkowy (2 g), a rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt zaadsorbowany na żelu krzemionkowym umieszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym. Kolumnę eluowano 5% trójetyloaminą (Et3N), 17% metanolem w dwuchlorometanie), otrzymano 3-amino-1-e-L-rybofhranozylopirazolo[3,4-d]pirymidyno-4(5H)-on, związek 26, w postaci białych igieł (110 mg, 36%).
Przykład 22
3.6- IDbiOmo-1-(2',3',5'-O-tribenzoik)-3-L-rybofuranoz.y'k))pirazolo[3,4-d]pirymidyrio4(5H)-on, związek 28
Do mieszaniny 3,6-dibromopirazolo[3,4-d]pirymidyno-4(5H)-onu, związek 27, (1,18 g, 4,0 mmoli) oraz 1-O-acetylo-2''3',5'-O-tribenzoilo-L-rybofuranozy (3,02 g, 6,0 mmoli) dodano acetonitryl (80 ml). Otrzymaną zawiesinę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną, powoli wkroplono eterat trójfluoroboranu 851 mg, 6,0 mmola). Otrzymaną zawiesinę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml), otrzymany roztwór przemywano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 50 ml), wodą (2 x 50 ml), suszono nad siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (5% aceton w chlorku metylenu), otrzymano (1,49 g, 50,5%) 3,6-dibromo-1-(2',3',5'-O-tribenzoilo-(3-L-rybofurarozylo)pirazolo[3,4-d]pirymidyno-4(5H)-on, związek 28, w postaci blado żółtej piany.
Przykład 23
3-Bromo-7-deaza-8-aza-e-L-quanozyna, związek 29
3.6- dibromo-1 -(2 ',3 ',5'-O-tribenzoilo-e-L-rybofu.ranozylo)pirazolo[3,4-d]pirymidyno4(5H)-on, związek 28, (260 mg, 0,35 mmola) rozpuszczono w nasyconym amoniakiem metanolu (20 ml) w temperaturze 0°C. Roztwór umieszczono w szczelnej, z nierdzewnej stali bombie i ogrzewano w temperaturze 120°C przez 16 godzin. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik usunięto, pozostałość rozpuszczono w wodzie (100 ml), przemyto dwuchlorometanem (5 x 15 ml) i zatężono do otrzymania żółtego osadu.
Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie metanol/chlorek metylenu (1:1) i przepuszczono przez warstwę żelu krzemionkowego. Przesącz zatężono a stalą pozostałość rozpuszczono w metanolu (5 ml), następnie powoli dodano eter dwuetylowy (40 ml). Wytrącony osad odsączono, przemywano eterem dwuetylowym (2x2 ml) i wysuszono pod próżnią, otrzymano 3-bromo-7-deaza-8-aza-e-L-quanozyna, związek 29, w postaci białego osadu (102,2 mg, 80,2%).
Przykład 24
3-Amino-7-deaza-8-aza-β-L-quarozyna, związek 30
3,6-dibromo-1 -(2 ',3 ',5 '-O-tribenzoilo-e-L-rybofuranozylo)pirazolo[3,4-d]pirymidyno-4(5H)-on, związek 28, (500 mg, 0,68 mmola) rozpuszczono w nasyconym amoniakiem metanolu (50 ml) w temperaturze 0°C. Dodano cienki drut z miedzi (21,5 mg, 0,34 mmola) oraz chlorek miedziawy (19,8 mg, 0,20 mola). Roztwór umieszczono w szczelnej bombie z nierdzewnej stali i ogrzewano w temperaturze 120°C przez 16 godzin. Po ochłodzeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w metanolu, osad odsączono, a przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym
188 660 (20% metanol w dwuchlorometanie), otrzymano 3-amino-7-deaza-8-αzα-β-L-guanozynę. związek 30, w postaci białej substancji stałej (62 mg, 30,9%).
Przykład 25
7-deaza-8-aza-L-guanozyna. związek 31
3-Bromo-7-deaza-8-aza-P-L-guanozynę, związek 29, (246 mg, 0,68 mmolą) rozpuszczono w etanolu (50%, 60 ml), następnie dodano 10% pallad na węglu (67 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 50 psi, w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Katalizator palladowy odsączono a przesącz zatężono. Surowy produkt rozpuszczono w metanolu, następnie dodano żel krzemionkowy (2 g). Po usunięciu metanolu, wysuszony żel krzemionkowy z zaadsorbowanym surowym produktem umieszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym i eluowano 17% metanolem dwuchlorometanie, otrzymano 7-deaza-8-aza-L-guanozynę, związek 31, postaci białej substancji stałej (102,4 mg, 53,2%).
Przykład 26
5-Amino-3-β-L-rybofuranozylotijzolo[4.5-d]pirymidyn-2.7 (6H)-dion, związek 34
5-Ammotiazolo[4.5-d]pirymidyn-2,7(6H)-dion. związek 32, (400 mg, 2,71 mmola) zawieszono w acetonitrylu (16 ml), dodano sześciometylodwusilazan (0,96 ml), trójmetylochlorosilan (0,55 ml) oraz trójfluorometanosulfonian trójmetylosililu (0,9 ml). Mieszaninę mieszano pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Następnie wkroplono roztwór trójfluorometanosulfonian trójmetylosililu (0,45 ml) w acetonitrylu (1,0 ml), mieszanie i ogrzewanie kontynuowano przez dalsze 30 minut. Dodano zawiesinę 1-O-acetylo-2,3.5-O-tribenzoilo-L-rybofuranozy (1,22 g, 2,28 mmola) w acetonitrylu (4,1 ml) i kontynuowano mieszanie pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i powoli wylano do intensywnie mieszanej mieszaniny wodorowęglanu sodu (2,81 g) i wody (96 ml), powstaje produkt stały w postaci pałeczek. Dodano octan etylu i mieszaninę mieszano aż do rozpuszczenia produktu stałego. Warstwę wodną dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu, połączone fazy organiczne przemywano wodorowęglanem sodu, suszono nad siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Kolumnę eluowano 5% trójetyloamina (Et3N), 5% etanolem w dwuchlorometanie), otrzymano 1,10 g 5-amino-S-HUtó-O-tribenzoilo-e-L-rybofuranozylojtiazolo^^-djlpirymidyn^JtóHj-dion, związek 33, w postaci białej substancji stałej.
5-Amino-3-(2 ',3 ',5 '-0-tribenzoilo-P-L-rybofiranozylo)-tiaolo[4,5-d]pirymidyn-2,7-(6H)-dion, związek 33, (1,09 g, 1,717 mmola) rozpuszczono w metanolu (25 ml) i dodano metanolan sodu (5,4 M w metanolu, 0,64 ml). Roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na 64 godziny. Większość metanolu odparowano i dodano wodę (20 ml) oraz Amberite-H-Form (1,0 g). Zawiesinę mieszano ostrożnie przez 20 minut, następnie żywicę odsączono za pomocą ssania, przemyto wodą (2 x 10 ml). Przesącz zatężono a otrzymany surowy produkt oczyszczano poprzez krystalizację z metanolu, otrzymano 368 mg 5-amino-3-P-L-rybofuranozylotiazolo[4,5-d]pirymidyn-2,7(6H)-dion. związek 34, w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład 27
3-P-L-Rybofuranozylotiazolo[4,5-d]pirymidyn-2,7(6H)-dion, związek 36
Do roztworu 5-amino-3-p-L-rybofuranozylotiazolo[4,5-d]pirymidyn-2,7(6H)-dionu, związek 34, (1,40 g, 2,22 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml) w temperaturze pokojowej dodano kroplami azotyn t-butylu (15,05 mmola. 1,72 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie w temperaturze 50°C przez 14 godzin. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 20-30% octan etylu w chlorometylenie, otrzymano 612 mg deaminowego produktu w postaci piany.
500 mg deaminowego produktu rozpuszczono w metanolu (15 ml), dodano 30% roztwór wodorotlenku amonowego (75 ml). Otrzymaną zawiesinę pozostawiono w temperaturze pokojowej na całą noc. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 10-20% metanol w chlorometylenie, otrzymano 184 mg 3-β-L-rybofuranozylotiazolo[4,5-d]pirymidyn-2,7(6H)-dionu. związek 36, w postaci bezbarwnej substancji stałej.
188 660
Przykład 28
5-Cyjanometylo-1-(2,3,5,-O-tribenzoilo-L-rybofuranozylo)-imidazolo-4-karboksylan metylu, związek 38
5-Cyjanometyloimidazolo-4-karboksylan metylu, związek 37, (Robins i inni, J. Org. Chem. 1963, 28, 3041, 500 mg, 3,02 mmola) oraz siarczan amonu (30 mg) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w warunkach bezwodnych przez 12. godzin z HMDS (8 ml). Nadmiar HMDS usunięto poprzez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pochodną trójmetylosililową w postaci żółto-brązowego oleju. Olej rozpuszczono w suchym 1,2-dwuchloroetanie (20 ml), dodano 1-O-acetylo-2,3,5-O-tribenzoilorybofuranozę (1,53 g, 3,03 mmola), następnie dodano chlorek cynowy (516 ml, 4,39 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, następnie wylano do oziębionego 5% wodnego roztworu NaqHCO3, (50 ml). Wytrącony osad przesączono przez warstwę celitu, przesącz ekstrahowano chloroformem (3 x 50 ml). Ekstrakty suszono nad siarczanem sodu a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania produktu w postaci lekkiej piany (1,8 g). Otrzymany produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę heksany-octan etylu w stosunku (1:1), otrzymano 1,65 g (89%) 5-cyjanometylo-1-(2,3,5,-O-tribenzoilo-L-rybofuranozylo)-imidazolo-4-karboksylanu metylu, związek 38, w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład 29
3-Deaza-e-L-guanozyna, związek 39,
5-Cyjanometylo-1-(2,3,5,-O-tribenzoilo-L-rybofuranozylo)-imidazolo-4-karboksylan metylu, związek 38, (1,03 g, 1,69 mmola) rozpuszczono w metanolu (60 ml) i nasycono bezwodnym amoniakiem w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną umieszczono w szczelnej bombie z nierdzewnej stali i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatuty pokojowej i odparowano do otrzymania suchej pozostałości, którą zawieszono w ciepłym chloroformie, pozostały 5 stały produkt odsączono, przemywano chloroformem (5 x 10 ml) i wysuszono. Surowy produkt rekrystalizowano z wody i otrzymano 320 mg (70%) 3-deaza-e-L-guanozyny, związek 39, postaci bezbarwnej substancji stałej.
Przykład 30
3-Bromo-3-deaza-e-L-guanozyna, związek 40,
Do mieszanego roztworu 3-deaza-e-L-guanozyny, związek 39, (200 mg, 0,708 mmola) w 8 ml mieszaniny woda/metanol w stosunku (1:1) dodano w temperaturze 0°C brom (20 ml, 0,39 mmola). Mieszaninę mieszano przez 15 minut a następnie odparowano do suchej pozostałości. Otrzymany surowy produkt zawieszono w chloroformie, odsączono następnie wysuszono. Otrzymano 210 mg (82%) 3-bromo-3-deaza-e-L-guanozyny, związek 40, w postaci bezbarwnej substancji stałej.
188 660
Schemat 1.
Fig. 1
188 660
Schemat 2 .
Fig.2.
188 660
Schemat 3.
Fig.3.
188 660
Schemat 4.
O
DK) OOz
O
HO OH
HO OH
Fig.4.
Schemat 5.
188 660
KO OK 30
Fig-5
188 660
Schemat 6.
Fig.6.
188 660
300
TNFa
Nukleozyd (2μΜ)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze I, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 i R3 oznaczają grupę ochronną lub atom wodoru, R2' oraz R3' oznaczają atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, R4 oznacza OH lub grupę O-zabezpieczoną, IR, oznacza OH, SH, SNH2, S(O)2NH2, lub S(O)NH2, R7 oznacza niższy alkil, niższy alkenyl, fluorowiec, NH2, lub nie występuje w przypadku kiedy pomiędzy Y i Z jest podwójne wiązanie albo kiedy Z oznacza atom siarki, Rg oznacza atom wodoru, fluorowiec, =0 kiedy pomiędzy Y i N jest pojedyncze wiązanie, albo oznacza -O-alkenyl, R9 oznacza atom wodoru, NH2, NHAc, X oznacza atom N lub CH, Y oznacza atom C lub atom N, oraz Z oznacza atom N, C, S lub CH.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R2, R3 i R5 oznaczają atomy wodoru.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Y oznacza atom węgla, Rs oznacza atom tlenu (=0), a wiązanie pomiędzy Y atomem N wiązaniem pojedynczym.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Z oznacza atom N oraz Y oznacza atom C.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że X oznacza CH i IR oznacza grupę OH.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że X oraz Z oznaczają atomy azotu, Y oznacza atom C, Rs oznacza =0, oraz pomiędzy Y i N jest pojedyncze wiązanie.
  7. 7. Zastosowanie związku określonego w zastrzeżeniu 1 do wytworzenia leku przeznaczonego do leczenia stanów zapalnych.
  8. 8. Zastosowanie według zastrz. 7, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia stanu zapalnego jakim jest zakażenie.
  9. 9. Zastosowanie według zastrz. 7, do wytworzenia leku przeznaczonego do leczenia stanu zapalnego jakim jest zakażenie pasożytami.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 7, do wytworzenia leku przeznaczonego do leczenia stanu zapalnego jakim jest nowotworów.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 7, do wytworzenia leku przeznaczonego do leczenia stanu zapalnego jakim jest choroba automunizacyjna.
  12. 12. Zastosowanie związku określonego w zastrzeżeniu 1 do wytworzenia leku przeznaczonego do modulowania aktywności Th1 oraz Th2 u pacjentów.
PL97332694A 1996-10-16 1997-10-15 Purynowe L-nukleozydy, ich analogi oraz zastosowanie PL188660B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2858696P 1996-10-16 1996-10-16
US4397497P 1997-04-23 1997-04-23
US5548797P 1997-08-12 1997-08-12
PCT/US1997/018387 WO1998016184A2 (en) 1996-10-16 1997-10-15 Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332694A1 PL332694A1 (en) 1999-09-27
PL188660B1 true PL188660B1 (pl) 2005-03-31

Family

ID=27363301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97332694A PL188660B1 (pl) 1996-10-16 1997-10-15 Purynowe L-nukleozydy, ich analogi oraz zastosowanie

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20020058635A1 (pl)
EP (1) EP0961775B1 (pl)
JP (2) JP2001524936A (pl)
KR (2) KR100412480B1 (pl)
CN (3) CN1233254A (pl)
AT (1) ATE271063T1 (pl)
AU (1) AU727177B2 (pl)
BR (1) BR9714349A (pl)
CA (1) CA2266889A1 (pl)
CZ (1) CZ126799A3 (pl)
DE (1) DE69729887T2 (pl)
HK (1) HK1021738A1 (pl)
HU (1) HUP0001186A3 (pl)
IL (1) IL129118A0 (pl)
NO (3) NO991784L (pl)
PL (1) PL188660B1 (pl)
SI (1) SI20024A (pl)
SK (1) SK48199A3 (pl)
UA (1) UA63984C2 (pl)
WO (1) WO1998016184A2 (pl)
YU (1) YU18899A (pl)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6455690B1 (en) * 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
AU743366B2 (en) * 1997-01-17 2002-01-24 Icn Pharmaceuticals, Inc. Novel nucleosides
GB9821058D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
KR20020092904A (ko) * 1999-08-27 2002-12-12 아이씨엔 파마슈티컬스, 인코포레이티드 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 누클레오사이드 유사체
US7638496B2 (en) 2000-02-15 2009-12-29 Valeant Pharmaceuticals North America Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base
ATE414520T1 (de) 2000-04-13 2008-12-15 Pharmasset Inc 3 oder 2 hydroxymethyl substituierte nucleoside derivate und ihre verwendung zur behandlung von virusinfektionen
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CZ301182B6 (cs) 2000-05-26 2009-12-02 Idenix (Cayman) Limited Použití nukleosidových derivátu pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry
US6858590B2 (en) 2000-08-17 2005-02-22 Tripep Ab Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof
US6680059B2 (en) 2000-08-29 2004-01-20 Tripep Ab Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof
US7022830B2 (en) 2000-08-17 2006-04-04 Tripep Ab Hepatitis C virus codon optimized non-structural NS3/4A fusion gene
CA2419418A1 (en) 2000-08-17 2002-02-21 Tripep Ab Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
CZ20031125A3 (cs) * 2000-10-23 2003-10-15 Smithkline Beecham Corporation Nové sloučeniny
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
US7049303B2 (en) 2001-11-07 2006-05-23 Medical Research Council Inhibition of viruses
US7321033B2 (en) * 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
CN1300165C (zh) * 2001-11-27 2007-02-14 安那迪斯药品股份有限公司 3－β－呋喃核糖基噻唑并[4,5－d]嘧啶核苷及其应用
EP1458735A2 (en) * 2001-12-21 2004-09-22 Micrologix Biotech, Inc. Anti-viral 7-deaza l-nucleosides
EP2799442A1 (en) * 2002-06-28 2014-11-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Modified 2' and 3' -nucleoside prodrugs for treating flaviridae infections
CA2494340C (en) 2002-08-01 2012-01-24 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
CN1293884C (zh) * 2002-10-29 2007-01-10 南京长澳医药科技有限公司 6－甲氧基双脱氧鸟苷在制备抗乙肝药物中的应用
CA2506129C (en) 2002-11-15 2015-02-17 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
US20050049204A1 (en) * 2003-03-28 2005-03-03 Otto Michael J. Compounds for the treatment of flaviviridae infections
DE10320785A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine
US8044060B2 (en) 2003-05-09 2011-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory
WO2004113357A2 (en) * 2003-05-20 2004-12-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Nucleoside analog inhibitors of reverse transcriptase
WO2005020885A2 (en) * 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
CA2734052A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
AU2004258750A1 (en) 2003-07-25 2005-02-03 Centre National De La Recherche Scientifique -Cnrs Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis C
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
JP4584260B2 (ja) 2003-10-14 2010-11-17 インターミューン・インコーポレーテッド Ｈｃｖ複製阻害剤としての大環状カルボン酸およびアシルスルホンアミド
DE102004001873A1 (de) 2004-01-14 2005-09-29 Bayer Healthcare Ag Cyanopyrimidinone
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
US7597884B2 (en) * 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
KR20070085227A (ko) * 2004-08-09 2007-08-27 앨리오스 바이오파마 인크. 합성 초글리코실화, 프로테아제 저항성 폴리펩티드 변이체,경구 제제 및 이를 이용한 방법
PL3109244T3 (pl) 2004-09-14 2019-09-30 Gilead Pharmasset Llc Wytwarzanie 2'fluoro-2'-alkilo-podstawionych lub innych ewentualnie podstawionych rybofuranozylopirymidyn i puryn oraz ich pochodnych
AU2005302448B2 (en) 2004-10-29 2012-07-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
SI1824482T1 (sl) * 2004-12-17 2014-06-30 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3,5-disubstituirane in 3,5,7-trisubstituiran-3H-oksazolo in 3H-tiazolo (4,5-d)pirimidin-2-onske spojine in njihova predzdravila
DE602006014502D1 (de) 2005-01-14 2010-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyrimidine als zellzyklus-kinasehemmer
US7947695B2 (en) 2005-01-14 2011-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv 5-membered annelated heterocyclic pyrimidines as kinase inhibitors
PL1891961T3 (pl) * 2005-03-17 2010-02-26 Proyecto De Biomedicina Cima S L Zastosowanie 5'-metylotioadenozyny (mta) w zapobieganiu i/lub leczeniu chorób autoimmunologicznych i/lub odrzucania przeszczepu
WO2006104917A2 (en) * 2005-03-25 2006-10-05 Glaxo Group Limited Process for preparing pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1h)-one derivatives
TWI389690B (zh) * 2005-03-25 2013-03-21 Glaxo Group Ltd 新穎化合物（一）
WO2007010515A1 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Giuliani International Limited Improvements to analogous compounds of 6-thioguanosine triphosphate, their use in medical fields and processes for their preparation
ITRM20050391A1 (it) * 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti analoghi della 6-tioguanosina trifosfato, loro uso in campo medico e procedimento per la loro preparazione.
JP5117391B2 (ja) 2005-11-21 2013-01-16 アナディス ファーマシューティカルズ インク ５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを調製するための新規な方法
MX2008016518A (es) * 2006-06-22 2009-01-19 Anadys Pharmaceuticals Inc Profarmacos de 5-amino-3-(3'-desoxi-beta-d-ribofuranosil)-tiazolo[ 4,5-d]pirimidin-2,7-dion.
EP2040712B1 (en) 2006-07-18 2011-03-02 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Carbonate and carbamate prodrugs of thiazolo [4,5-d] pyrimidines
US20080131398A1 (en) * 2006-08-21 2008-06-05 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8071561B2 (en) 2007-08-16 2011-12-06 Chrontech Pharma Ab Immunogen platform
EP2048151A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-15 Cilag AG Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base
PE20091211A1 (es) 2007-11-30 2009-09-14 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirazolopirimidina como moduladores de pde9a
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
ES2329327B1 (es) 2008-03-19 2010-09-17 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Combinaciones sinergicas de 5'-metiltioadenosina.
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
US20100004526A1 (en) * 2008-06-04 2010-01-07 Eigen, Inc. Abnormality finding in projection images
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TW201019939A (en) * 2008-08-20 2010-06-01 Schering Corp Azo-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
EP2334179A4 (en) 2008-09-08 2012-09-26 Merck Sharp & Dohme AHCY HYDROLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF HYPERHOMOCYSTEINEEMIA
WO2010026214A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
AR074977A1 (es) 2008-12-23 2011-03-02 Pharmasset Inc Sintesis de nucleosidos de purina
CN102753563A (zh) 2008-12-23 2012-10-24 吉利德制药有限责任公司 核苷类似物
PT2376088T (pt) 2008-12-23 2017-05-02 Gilead Pharmasset Llc Fosforamidatos de nucleósidos de 2-amino-purina 6-osubstituída
US8975247B2 (en) 2009-03-18 2015-03-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junion University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
AP2011005819A0 (en) 2009-03-31 2011-08-31 Boehringer Ingelheim Int 1-heterocyclyl-1, 5-dihydropyrazolo[3,4-D] pyrimidin -4-one derivatives and their use as PDE9A modulators.
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
AR077859A1 (es) 2009-08-12 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Int Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
CN102858790A (zh) 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
WO2012004917A1 (ja) * 2010-07-06 2012-01-12 Kaminishi Hidenori 神経突起伸長剤
AP2012006631A0 (en) 2010-08-12 2012-12-31 Boehringer Ingelheim Int 6-Cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo[3,4-D] pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A inhibitors
AU2011305652B2 (en) 2010-09-22 2016-10-20 Janssen Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
TW201242974A (en) 2010-11-30 2012-11-01 Gilead Pharmasset Llc Compounds
US20130040971A1 (en) 2011-02-14 2013-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013009737A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP6073897B2 (ja) 2011-09-16 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー Ｈｃｖを処置するための方法
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
MX349036B (es) 2011-12-06 2017-07-07 Univ Leland Stanford Junior Metodos y composiciones para tratar enfermedades virales.
MX356509B (es) 2011-12-22 2018-05-30 Alios Biopharma Inc Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y análogos de los mismos.
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
HUE029038T2 (en) 2012-05-25 2017-01-30 Janssen Sciences Ireland Uc Uracil spirooxetan nucleosides
GEP201706757B (en) 2012-12-21 2017-10-25 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
BR112014011938B1 (pt) 2013-01-31 2021-03-16 Gilead Pharmasset Llc composição farmacêutica na forma de um comprimido com uma combinação de dose fixa de dois compostos antivirais, forma de dosagem farmacêutica compreendendo a referida composição e uso da referida composição
EA201690473A1 (ru) 2013-08-27 2017-03-31 ГАЙЛИД ФАРМАССЕТ ЭлЭлСи Комбинированный состав двух противовирусных соединений
EP3055319A4 (en) 2013-10-11 2018-01-10 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
JP6469692B2 (ja) * 2013-12-09 2019-02-13 ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしてのイミダゾピリジン誘導体
WO2015143712A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN104497083B (zh) * 2014-05-12 2017-07-07 河南师范大学 具有抗寄生虫活性的核苷‑苯基丙烯酮杂化体及其制备方法和应用
KR102573609B1 (ko) 2014-09-26 2023-08-31 리보사이언스 엘엘씨 호흡기 세포융합 바이러스 rna 복제 억제제로서의 4'-비닐 치환된 뉴클레오시드 유도체
WO2016091698A1 (en) 2014-12-08 2016-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-substituted 5-amino-6h-thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione compounds for the treatment and prophylaxis of virus infection
SG11201706841PA (en) 2015-03-06 2017-09-28 Atea Pharmaceuticals Inc ß-D-2'-DEOXY-2'a-FLUORO-2'-ß-C-SUBSTITUTED-2-MODIFIED-N<sp>6</sp>-SUBSTITUTED PURINE NUCLEOTIDES FOR HCV TREATMENT
CN107427514B (zh) 2015-03-16 2021-07-13 豪夫迈·罗氏有限公司 使用tlr7激动剂和hbv衣壳装配抑制剂的组合治疗
WO2016180691A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel oxathiolane carboxylic acids and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
JP6806709B2 (ja) 2015-05-12 2021-01-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ウイルス感染症の治療と予防のための新規置換アミノチアゾロピリミジンジオン
CN104844673B (zh) * 2015-06-04 2017-09-08 新乡学院 一种制备天然核苷水粉蕈素的方法
EP3317289B1 (en) 2015-06-30 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Novel substituted aminothiazolopyrimidinedione for the treatment and prophylaxis of virus infection
JP6768796B2 (ja) 2015-09-23 2020-10-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ４’−置換ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及びその調製
CN109311885A (zh) 2016-03-24 2019-02-05 诺华股份有限公司 炔基核苷类似物作为人类鼻病毒的抑制剂
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
MY197236A (en) 2016-09-07 2023-06-07 Atea Pharmaceuticals Inc 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment
WO2018127525A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 F. Hoffmann-La Roche Ag PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-SUBSTITUTED 5-AMINO-6H-THIAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINE-2,7-DIONE COMPOUNDS
CN108329372B (zh) * 2017-01-20 2022-07-26 浙江省亚热带作物研究所 N6-(2-羟乙基)腺苷及其衍生物在制备治疗痛风药物中的应用
KR102592899B1 (ko) 2017-02-01 2023-10-24 아테아 파마슈티컬즈, 인크. C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 뉴클레오티드 헤미-술페이트 염
US11040975B2 (en) 2017-12-08 2021-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbocyclic nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN112351799A (zh) 2018-04-10 2021-02-09 阿堤亚制药公司 具有硬化的hcv感染患者的治疗
US11059824B2 (en) 2018-05-25 2021-07-13 Primmune Therapeutics, Inc. Substituted purines as TLR7 agonists
SG11202110742TA (en) 2019-04-02 2021-10-28 Aligos Therapeutics Inc Compounds targeting prmt5
CN111973615A (zh) * 2019-05-22 2020-11-24 华东理工大学 一种治疗躁狂型精神障碍及精神分裂症的药物
CN115427063A (zh) 2019-11-26 2022-12-02 普利缪尼治疗学股份有限公司 Tlr7激动剂
TW202322824A (zh) 2020-02-18 2023-06-16 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
EP4175719A1 (en) 2020-07-02 2023-05-10 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
EP4298099A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
EP4323362A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166141A (en) * 1983-11-01 1992-11-24 Scripps Clinic And Research Foundation Immunostimulating 7-deaza-7-oxa- and 7-deaza-7-oxo-analogs of 8-substituted-guanine-9-(1'-beta-D-aldoglycosidyl) derivatives and methods of treating test animals
IL85778A0 (en) * 1987-03-20 1988-09-30 Bristol Myers Co Production of 2',3'-dideoxynucleosides and certain such novel compounds
US5041426A (en) * 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
SE9003151D0 (sv) * 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
AU4134793A (en) * 1992-06-22 1993-12-23 Eli Lilly And Company 2'-deoxy-2',2'-difluoro(2,6,8-substituted) purine nucleosides having anti-viral and anti-cancer activity and intermediates
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
FI932943A (fi) * 1993-06-24 1994-12-25 Irri Oy Automaattinen työkalunvaihto
US5567689A (en) * 1993-08-13 1996-10-22 The Uab Research Foundation Methods for increasing uridine levels with L-nucleosides
US5599796A (en) * 1993-12-02 1997-02-04 Emory University Treatment of urogenital cancer with boron neutron capture therapy
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
US5559101A (en) * 1994-10-24 1996-09-24 Genencor International, Inc. L-ribofuranosyl nucleosides
US5672594A (en) * 1994-10-24 1997-09-30 Genencor International, Inc. L-erythrosyl nucleosides
EP0943031A4 (en) * 1996-08-07 1999-11-10 Henkel Corp NON-SOLVENT POLYESTER DYE AUXILIARY
US6509320B1 (en) * 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0961775A2 (en) 1999-12-08
NO20004326L (no) 1999-06-15
KR100386140B1 (ko) 2003-06-02
JP2002105096A (ja) 2002-04-10
CZ126799A3 (cs) 1999-07-14
WO1998016184A2 (en) 1998-04-23
CN1296011A (zh) 2001-05-23
ATE271063T1 (de) 2004-07-15
AU4899997A (en) 1998-05-11
CA2266889A1 (en) 1998-04-23
SI20024A (sl) 2000-02-29
JP2001524936A (ja) 2001-12-04
EP0961775A4 (en) 2001-09-12
NO20004328D0 (no) 2000-08-31
NO316895B1 (no) 2004-06-14
SK48199A3 (en) 2000-01-18
WO1998016184A3 (en) 1998-05-28
KR20000049181A (ko) 2000-07-25
BR9714349A (pt) 2000-11-14
NO20004326D0 (no) 2000-08-31
DE69729887T2 (de) 2005-07-28
UA63984C2 (uk) 2004-02-16
US20020058635A1 (en) 2002-05-16
PL332694A1 (en) 1999-09-27
NO317259B1 (no) 2004-09-27
HK1021738A1 (en) 2000-06-30
HUP0001186A2 (hu) 2001-05-28
IL129118A0 (en) 2000-02-17
KR100412480B1 (ko) 2003-12-31
DE69729887D1 (de) 2004-08-19
CN1233254A (zh) 1999-10-27
NO991784D0 (no) 1999-04-15
EP0961775B1 (en) 2004-07-14
NO991784L (no) 1999-06-15
AU727177B2 (en) 2000-12-07
YU18899A (sh) 2002-09-19
NO20004328L (no) 1999-06-15
CN1286258A (zh) 2001-03-07
HUP0001186A3 (en) 2002-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188660B1 (pl) Purynowe L-nukleozydy, ich analogi oraz zastosowanie
US6479463B1 (en) Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
EP1027359B1 (en) Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof
EP1132393B1 (en) L-Ribavirin and uses thereof
EP1072607A2 (en) Purine L-nucleosides, analogs and uses therof
AU751742B2 (en) Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
RU2183639C2 (ru) Пуриновые l-нуклеозиды, их аналоги и применение
NZ505554A (en) 8-substituted alpha or beta L guanosine analogs and derivatives useful for modulating Th1 and Th2 activities in a patient
NZ505553A (en) 8-substituted alpha or beta L-guanosine analogs and uses thereof
HRP20000422A2 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
CA2323791A1 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
HRP20000420A2 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
HRP990148A2 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
MXPA99003434A (en) Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051015