CN111973615A - 一种治疗躁狂型精神障碍及精神分裂症的药物 - Google Patents

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CN111973615A CN201910429443.5A CN201910429443A CN111973615A CN 111973615 A CN111973615 A CN 111973615A CN 201910429443 A CN201910429443 A CN 201910429443A CN 111973615 A CN111973615 A CN 111973615A
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Abstract

本发明涉及一种治疗躁狂型精神障碍及精神分裂症的药物，具体地，涉及如式I所示的鸟嘌呤核苷及其衍生物用于治疗躁狂型精神障碍、精神分裂症等精神疾病的新用途。

Description

一种治疗躁狂型精神障碍及精神分裂症的药物
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一类化合物在治疗躁狂型精神障碍及精神分裂症中的应用。
背景技术
《美国精神病学协会的诊断手册》将躁狂症定义为在一周内的大部分时间里，出现情绪异常，持续升高，膨胀，或急躁易激，活动或能量异常地持续增加。在心境障碍病程长期观察发现，始终仅有躁狂或轻躁狂发作者非常少见，并且这些患者与兼有抑郁发作的双相障碍类似。因此，精神疾病的国际分类法系统(ICD-10)和美国分类法系统(DSM-Ⅳ)已将其列为双相障碍的一种。
神经研究证实，躁狂症患者存在中枢神经递质代谢异常和相应受体功能改变。5-羟色胺(5-HT)功能活动缺乏可能是双相障碍的基础，是易患双相障碍的素质标志；去甲肾上腺素(NE)功能活动降低可能与抑郁发作有关，去甲肾上腺素功能活动增强可能与躁狂发作有关；多巴胺(DA)功能活动异常；γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统抑制性神经递质，可能存在功能活动异常。因作用于此神经递质的抗癫痫药可以作为心境稳定剂，有效治疗躁狂症和双相障碍。第二信使平衡失调，第二信使是细胞外信息与细胞内效应之间不可缺少的中介物；神经内分泌功能失调，主要是下丘脑―垂体－肾上腺皮质轴和下丘脑―垂体―甲状腺轴的功能失调。
综上所述，本领域迫切需要开发一种新的能够治疗躁狂型精神障碍、精神分裂症等精神疾病的药物。
发明内容
本发明的目的就是一种新的能够治疗躁狂型精神障碍、精神分裂症等精神疾病的药物。
在本发明的第一方面，提供了一种鸟嘌呤核苷及其衍生物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体或外消旋体、或其前药的用途，其中，所述用途为选自下组的一个或多个用途：
(a)用于制备用于治疗和/或预防精神疾病，和/或用于缓解精神疾病的症状和/或生理特征的组合物或制剂；
(b)用作NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)抑制剂；和/或
(c)用作5-HT(较佳地，5-HTP)抑制剂；
且所述鸟嘌呤核苷及其衍生物如式I所示，
Figure BDA0002068508660000021
其中，
R1和R2各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基-C1-3烷基(较佳地，苄基)、取代或未取代的C1-C6烷基甲酰基(C1-C6烷基-CO-)(较佳地，C1-C3烷基甲酰基)、取代或未取代的C6-C10芳基-甲酰基(C6-C10-CO-)(较佳地，苯甲酰基)；
Q为未取代的或被一个或多个(较佳地，1、2、3、4或5个)R基团所取代的单糖、二糖或三糖；其中，R各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基-C1-3烷基、取代或未取代的C1-C3烷基甲酰基、取代或未取代的C6-C10芳基-甲酰基；
除非特别说明，所述的取代是指基团中的一个或多个氢(较佳地，1、2、3或4个氢)被选自下组的取代基所取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基-C1-3烷基、C1-C3烷基甲酰基、C6-C10芳基-甲酰基。
在另一优选例中，所述精神疾病包括：躁狂症(躁狂型精神障碍)、和/或精神分裂症。
在另一优选例中，所述躁狂症包括：轻型躁狂症和/或复发性躁狂症。
在另一优选例中，所述精神分裂症包括：偏执型精神分裂症、青春型精神分裂症、紧张型精神分裂症、单纯型精神分裂症、未分化型精神分裂症、残留型精神分裂症。
在另一优选例中，Q选自下组：取代或未取代的五碳糖、取代或未取代的六碳糖。
在另一优选例中，Q为取代或未取代的选自下组的基团：
Figure BDA0002068508660000031
在另一优选例中，所述鸟嘌呤核苷及其衍生物如式II所示，
Figure BDA0002068508660000032
其中，
R1和R2的定义同前；
R3、R4和R5各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基-C1-3烷基、取代或未取代的C1-C3烷基甲酰基、取代或未取代的C6-C10芳基-甲酰基。
在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地选自：H、C1-C6烷基、C6-C10芳基-C1-3烷基、C1-C3烷基甲酰基、C6-C10芳基-甲酰基。
在另一优选例中，R3、R4和R5各自独立地选自：H、C1-C6烷基、苄基、C1-C3烷基甲酰基、苯甲酰基。
在另一优选例中，所述鸟嘌呤核苷及其衍生物为如式III所示的鸟嘌呤核苷(即鸟苷，Guanosine，118-00-3)
Figure BDA0002068508660000033
在本发明的第二方面，提供了一种鸟嘌呤核苷衍生物，所述的鸟嘌呤核苷衍生物如式IV所示，
Figure BDA0002068508660000041
其中，
Ra和Rb独立选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基-C1-3烷基(较佳地，苄基)、取代或未取代的C1-C3烷基甲酰基、取代或未取代的C6-C10芳基-甲酰基(较佳地，苯甲酰基)；
Z为未取代的或被一个或多个(较佳地，1、2、3、4或5个)R基团所取代的单糖、二糖或三糖；其中，R各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基-C1-3烷基、取代或未取代的C1-C3烷基甲酰基、取代或未取代的C6-C10芳基-甲酰基；
除非特别说明，所述的取代是指基团中的一个或多个氢(较佳地，1、2、3或4个氢)被选自下组的取代基所取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基-C1-3烷基、C1-C3烷基甲酰基、C6-C10芳基-甲酰基；
且，所述鸟嘌呤核苷衍生物不包括选自下组的化合物：
Figure BDA0002068508660000042
在另一优选例中，Z为取代的选自下组的基团
Figure BDA0002068508660000043
或者，Z为取代或未取代的选自下组的基团：
Figure BDA0002068508660000044
在另一优选例中，Z选自下组：取代或未取代的五碳糖、取代或未取代的六碳糖。
在另一优选例中，所述的鸟嘌呤核苷衍生物如式V所示，
Figure BDA0002068508660000051
其中，
Ra和Rb的定义同前；
Rc、Rd和Re各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基-C1-3烷基、取代或未取代的C1-C3烷基甲酰基、取代或未取代的C6-C10芳基-甲酰基；且Rc、Rd和Re不同时为H。
在另一优选例中，Rc、Rd和Re各自独立地选自：H、C1-C6烷基、C6-C10芳基-C1-3烷基、C1-C3烷基甲酰基、C6-C10芳基-甲酰基；且Rc、Rd和Re不同时为H。
在另一优选例中，Rc、Rd和Re各自独立地选自：H、C1-C6烷基、苄基、C1-C3烷基甲酰基、苯甲酰基；且Rc、Rd和Re不同时为H。
本发明的第三方面提供了一种药物组合物，其中，
所述组合物包括(i)第一活性成分，所述第一活性成分为如权利要求6所述的鸟嘌呤核苷衍生物，和(ii)药学上可接受的载体；或者
所述组合物包括(i1)第一活性成分，所述第一活性成分为权利要求1中所述的鸟嘌呤核苷及其衍生物，(i2)第二活性成分，且所述第二活性成分包括：其他用于治疗和/或预防精神疾病的药物、预防和/或缓解精神疾病的症状的药物、NMDA抑制剂、5-HT抑制剂、或其组合物，和(ii)药学上可接受的载体。
在本发明的第四方面，提供了一种抑制NMDA受体的方法，包括步骤：使目标与权利要求1中所述的鸟嘌呤核苷及其衍生物、如权利要求6所述的鸟嘌呤核苷衍生物和/或如权利要求8所述的药物组合物接触，从而抑制NMDA受体。
在另一优选例中，所述抑制NMDA受体的方法是体外非治疗性的。
在本发明的第五方面，提供了一种抑制5-HT受体的方法，包括步骤：使目标与权利要求1中所述的鸟嘌呤核苷及其衍生物、如权利要求6所述的鸟嘌呤核苷衍生物和/或如权利要求8所述的药物组合物接触，从而抑制5-HT受体。
在另一优选例中，所述抑制5-HT受体的方法是体外非治疗性的。
在本发明的第六方面，提供了一种治疗和/或预防缓解精神疾病，和/或缓解精神的疾病症状的方法，包括步骤：向需要的对象施用治疗有效量的第一方面中所述的鸟嘌呤核苷及其衍生物、如第二方面所述的鸟嘌呤核苷衍生物和/或如第三方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，施用量为0.5mg/kg体重至40mg/kg体重。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1.1显示了鸟苷对MK-801所致的精神分裂症小鼠模型的高自发活动的影响(图1.1A为运动总距离，图1.1B为运动时长，图1.1C为平均速度)；
图1.2显示了鸟苷对MK-801所致的精神分裂症小鼠模型的刻板行为的影响(图1.2A为各时间短刻板行为评分，1.2B为刻板行为平均评分)。
图2显示了鸟苷对5-羟基色氨酸所致的5-HT症候群大鼠湿狗样颤抖行为的影响(图2A为每五分钟大鼠湿狗样颤抖次数折线图，图2B为60分钟内大鼠湿狗样颤抖次数柱状图)。
具体实施方式
发明人经过长期而深入地研究，意外的发现如式I所示的鸟嘌呤核苷及其衍生物对精神疾病(例如，MK-801(地佐环平/地卓西平，dizocilpine)诱导的精神分裂样模型和5-HTP(5-羟基色氨酸)诱导的5-HT症候群)有显著的抑制作用。基于此，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“躁狂症”是指以情感高涨或易激怒为主要临床表现，伴随精力旺盛、言语增多、活动增多，严重时伴有幻觉、妄想、紧张等神经精神症状。躁狂症一般呈发作性，持续时间一周以上，每次发作后间歇进入精神状态正常的缓解期，大多数病人有反复发作倾向。通常，躁狂症包括轻型躁狂症(轻躁狂)：无精神病性症状的躁狂症；有精神病症状的躁狂症。复发性躁狂：复发性躁狂症，目前为轻躁狂；复发性躁狂症，目前为无精神病性症状的躁狂；复发性躁狂症，目前为有精神病症状的躁狂。
如本文所用，精神分裂症是一组病因未明的重性精神疾病，多在青壮年缓慢或亚急性起病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感、行为以及精神活动等多方面的障碍。部分患者最终出现认知、思维衰退和精神残疾，但也有患者经过治疗后可保持痊愈或基本痊愈状态。通常，精神分裂症的临床分型有：(1)偏执型：这是精神分裂症中最常见的一种类型，以幻觉、妄想为主要临床表现；(2)青春型：在青少年时期发病，以显著的思维、情感及行为障碍为主要表现，典型的表现是思维散漫、思维破裂，情感、行为反应幼稚，可能伴有片段的幻觉、妄想；部分患者可以表现为本能活动亢进，如食欲、性欲增强等；(3)紧张型：以紧张综合征为主要表现，患者可以表现为紧张性木僵、蜡样屈曲、刻板言行，以及不协调性精神运动性兴奋、冲动行为；(4)单纯型：该型主要在青春期发病，主要表现为阴性症状，如孤僻退缩、情感平淡或淡漠等；(5)未分化型：该型具有上述某种类型的部分特点，或是具有上述各型的一些特点，但是难以归入上述任何一型；(6)残留型：该型是精神分裂症急性期之后的阶段，主要表现为性格的改变或社会功能的衰退。
如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
除非另有表述，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-C6表示1-6个碳)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
除非另有表述，术语“芳基”表示多不饱和的(通常芳香性)的烃基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环。芳基的非限制性例子包括苯基、萘基。
鸟嘌呤核苷及其衍生物
本发明发现了一种能预防和/或治疗躁狂型精神障碍及神经分裂症的药物，其能预防和/或缓解躁狂型精神障碍及精神分裂症的症状。
本发明提供了鸟嘌呤核苷及其衍生物如鸟嘌呤核苷作为预防和/或治疗躁狂型精神障碍及精神分裂症的药物的用途，其中，所述鸟嘌呤核苷的结构如式III所示：
Figure BDA0002068508660000081
本发明中所述的躁狂型精神障碍即躁狂症(Mania)。在中国精神疾病分类与诊断标准-第三版(CCMD-3)中，以情感高涨或易激怒为主要临床表现，伴随精力旺盛、言语增多、活动增多，严重时伴有幻觉、妄想、紧张症状等精神病样症状。躁狂发作时间需持续一周以上，一般呈发作性病程，每次发作后进入精神状态正常的间歇缓解期，大多数病人有反复发作倾向。
本发明中所述的精神分裂症的临床症状复杂多样，可涉及感知觉、思维、情感、意志行为及认知功能等方面，个体之间症状差异很大，即使同一患者在不同阶段或病期也可能表现出不同症状。
在一个具体实施例中，本发明提供了一种如式I所示的鸟嘌呤核苷及其衍生物及其在精神疾病方面的用途；
Figure BDA0002068508660000082
其中，各基团定义同第一方面中的定义。
在一个具体实施例中，R1和R2各自独立选自：H、C1-C6烷基、苄基、C1-C3烷基甲酰基；Q选自任意取代的单糖、二糖、三糖，单糖；优选五碳糖、六碳糖。
在另一个具体实施例中，所示鸟嘌呤核苷及其衍生物如式II所示，
Figure BDA0002068508660000091
其中，R1和R2各自独立地选自：H、C1-C6烷基、苄基、C1-C3烷基甲酰基；
R3、R4和R5各自独立地选自:H、C1-C6烷基、苄基、C1-C3烷基甲酰基、苯甲酰基。
在另一个优选的具体实施例中，本发明还提供了鸟嘌呤核苷(鸟苷，Guanosine，118-00-3)，或其药学上可接受的盐、前药在制备、治疗、预防或缓解躁狂型精神障碍、精神分裂症等相关精神疾病的临床症状和病理生理学特征的药物中的用途。
优选地，本发明确定了鸟嘌呤核苷及其衍生物如鸟苷的使用剂量为0.5mg/kg到40mg/kg。
本发明首次实验发现鸟嘌呤核苷及其衍生物如鸟苷在预防和(或)治疗躁狂型精神障碍及神经分裂症中具有以下效果：
(1)鸟苷显著减少MK-801(70449-94-4，一种用于中枢神经系统的药物，非竞争性谷氨酸NMDA受体拮抗剂)诱导的小鼠自发活动、刻板行为。
(2)鸟苷显著抑制5-HTP(56-69-9，5-HT的前体物质)诱导的大鼠的摇头、躯体平展、前足踏步、后肢外展、湿狗样颤抖、头部抽动等行为。
本发明首次证实，鸟苷具有治疗MK-801致小鼠精神分裂症模型以及治疗5-HTP致大鼠5-HT症候群的作用，可以用于制备躁狂型精神障碍及精神分裂症的治疗药物。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物鸟嘌呤核苷及其衍生物和/或式IV所示的鸟嘌呤核苷衍生物。该术语还包括及式I化合物或式IV化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、前药、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
其中，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
术语“前药”包括其本身可以是具有生物学活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成如式I或式IV所示的一类化合物，或如式I或式IV所示的一个化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括(但不局限于)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
制备方法
本发明的化合物可通过市售获得，或者参考本领域现有的合成方法制备。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的预防和/或治疗躁狂型精神障碍及神经分裂症的效果，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解包括狂躁症和/或神经分裂症的精神疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-500mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
Figure BDA0002068508660000111
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，日给药剂量通常为0.1～400mg/kg体重，优选0.5～40mg/kg体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明的化合物能够有效治疗狂型精神障碍及神经分裂症。
(b)本发明的化合物能够显著抑制狂型精神障碍及神经分裂症的症状。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
试验例1：化合物对MK-801诱导的小鼠自发活动、刻板行为的抑制作用
本实验选用ICR小鼠建立MK801诱导的精神分裂样模型。雄性ICR小鼠，8周龄，随机分组，每组10只。实验设计对照组、模型组、鸟苷低剂量组(0.5mg/kg)、鸟苷高剂量组(8mg/kg)、短期阳性药组(氯氮平(clozapine)2mg/kg)、长期阳性药组(氯氮平2mg/kg)。其中鸟苷低剂量组、鸟苷高剂量组、长期阳性药组灌胃给相应的药物，对照组、模型组和短期阳性药组灌胃给相同体积的生理盐水，每天一次，连续15天。最后一日灌胃给药，其中，短期阳性药组给氯氮平2mg/kg，其他组给药情况不变。1小时后，对照组腹腔注射生理盐水，其他各组腹腔注射相同体积的MK-801(0.5mg/kg)。立即电脑记录20分钟。实验过程中依靠计算机自动记录总路程、平均速度、运动总时间、静息时间、中央区时间、中央区运动路程、中央区运动速度、中央区静息时间、周边区时间、周边区运动路程、周边区运动速度、周边区静息时间等多个指标。此外，还可以记录动物在中央区、内部区、周边区的运动举例和时间，并计算它们占总的运动距离和时间的百分比。以运动总距离和平均速度作为评价自主活动的主要指标。
实验结果参见图1.1和1.2，其中显示了本发明化合物对MK-801诱导的小鼠精神分裂症模型的作用。
实验结果显示，本发明化合物对MK-801诱导的小鼠自发活动(图1.1)、刻板行为(图1.2)有明显抑制作用，可以作为NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体抑制剂进行更加深入的研究。
试验例2：化合物对5-HTP诱导的大鼠5-HT症候群的作用
本实验选用SD大鼠建立5-HTP诱导的5-HT症候群模型。雄性SD大鼠，8周龄，随机分组，每组10只。实验设计对照组、模型组、鸟苷低剂量组(0.5mg/kg)、鸟苷中剂量组(2mg/kg)、鸟苷高剂量组(8mg/kg)、阳性药组(盐酸赛庚啶4.8mg/kg)。各剂量的C2及阳性药溶解于0.5％CMC，动物在腹腔注射五羟色氨酸前1小时灌胃给药。腹腔注射五羟色氨酸后立刻记录1小时。统计摇头行为及湿狗样颤抖行为。立即记录60分钟。实验过程中以评分的形式记录摇头、躯体平展、前足踏步、后肢外展、湿狗样颤抖、头部抽动等行为。以湿狗样颤抖作为评价自主活动的主要指标。
按5min时间间隔连续打分60min
0＝无该行为
1＝行为表现不明显
2＝行为表现明显
3＝行为表现持续而强烈
湿狗样颤抖按5min时间间隔记录次数。
实验结果如图2所示，其中显示了本发明化合物对5-HTP诱导的大鼠5-HT症候群行为的作用。实验结果显示，本发明化合物对5-HTP诱导的大鼠的摇头、躯体平展、前足踏步、后肢外展、湿狗样颤抖、头部抽动等行为有抑制作用，本发明化合物可以作为5-HT受体抑制剂。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种鸟嘌呤核苷及其衍生物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体或外消旋体、或其前药的用途，其特征在于，所述用途为选自下组的一个或多个用途：
(a)用于制备用于治疗和/或预防精神疾病，和/或用于缓解精神疾病的症状和/或生理特征的组合物或制剂；
(b)用作NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)抑制剂；和/或
(c)用作5-HT抑制剂；
且所述鸟嘌呤核苷及其衍生物如式I所示，
Figure FDA0002068508650000011
其中，
R1和R2各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基-C1-3烷基、取代或未取代的C1-C6烷基甲酰基、取代或未取代的C6-C10芳基-甲酰基；
Q为未取代的或被一个或多个R基团所取代的单糖、二糖或三糖；其中，R各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基-C1-3烷基、取代或未取代的C1-C3烷基甲酰基、取代或未取代的C6-C10芳基-甲酰基；
除非特别说明，所述的取代是指基团中的一个或多个氢被选自下组的取代基所取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基-C1-3烷基、C1-C3烷基甲酰基、C6-C10芳基-甲酰基。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述精神疾病包括：躁狂症、和/或精神分裂症。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，
所述躁狂症包括：轻型躁狂症和/或复发性躁狂症；和/或
所述精神分裂症包括：偏执型精神分裂症、青春型精神分裂症、紧张型精神分裂症、单纯型精神分裂症、未分化型精神分裂症、残留型精神分裂症。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述鸟嘌呤核苷及其衍生物如式II所示，
Figure FDA0002068508650000021
其中，
R1和R2的定义同权利要求1中定义；
R3、R4和R5各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基-C1-3烷基、取代或未取代的C1-C3烷基甲酰基、取代或未取代的C6-C10芳基-甲酰基。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述鸟嘌呤核苷及其衍生物为如式III所示的鸟嘌呤核苷
Figure FDA0002068508650000022
6.一种鸟嘌呤核苷衍生物，其特征在于，所述的鸟嘌呤核苷衍生物如式IV所示，
Figure FDA0002068508650000023
其中，
Ra和Rb独立选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基-C1-3烷基、取代或未取代的C1-C3烷基甲酰基、取代或未取代的C6-C10芳基-甲酰基；
Z为未取代的或被一个或多个R基团所取代的单糖、二糖或三糖；其中，R各自独立地选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基-C1-3烷基、取代或未取代的C1-C3烷基甲酰基、取代或未取代的C6-C10芳基-甲酰基；
除非特别说明，所述的取代是指基团中的一个或多个氢被选自下组的取代基所取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基-C1-3烷基、C1-C3烷基甲酰基、C6-C10芳基-甲酰基；
且，所述鸟嘌呤核苷衍生物不包括选自下组的化合物：
Figure FDA0002068508650000031
7.如权利要求6所述的鸟嘌呤核苷衍生物，其特征在于，所述的鸟嘌呤核苷衍生物如式V所示，
Figure FDA0002068508650000032
其中，
Ra和Rb的定义同权利要求6中定义；
Rc、Rd和Re各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基-C1-3烷基、取代或未取代的C1-C3烷基甲酰基、取代或未取代的C6-C10芳基-甲酰基；且Rc、Rd和Re不同时为H。
8.一种药物组合物，其特征在于，
所述组合物包括(i)第一活性成分，所述第一活性成分为如权利要求6所述的鸟嘌呤核苷衍生物，和(ii)药学上可接受的载体；或者
所述组合物包括(i1)第一活性成分，所述第一活性成分为权利要求1中所述的鸟嘌呤核苷及其衍生物，(i2)第二活性成分，且所述第二活性成分包括：其他用于治疗和/或预防精神疾病的药物、预防和/或缓解精神疾病的症状的药物、NMDA抑制剂、5-HT抑制剂、或其组合物，和(ii)药学上可接受的载体。
9.一种抑制NMDA受体的方法，其特征在于，包括步骤：使目标与权利要求1中所述的鸟嘌呤核苷及其衍生物、如权利要求6所述的鸟嘌呤核苷衍生物和/或如权利要求8所述的药物组合物接触，从而抑制NMDA受体。
10.一种抑制5-HT受体的方法，其特征在于，包括步骤：使目标与权利要求1中所述的鸟嘌呤核苷及其衍生物、如权利要求6所述的鸟嘌呤核苷衍生物和/或如权利要求8所述的药物组合物接触，从而抑制5-HT受体。
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