EA019808B1 - Производные аминоспиртов, предназначенные для лечения демиелинизирующих периферических невропатий - Google Patents

Производные аминоспиртов, предназначенные для лечения демиелинизирующих периферических невропатий Download PDF

Info

Publication number
EA019808B1
EA019808B1 EA201100360A EA201100360A EA019808B1 EA 019808 B1 EA019808 B1 EA 019808B1 EA 201100360 A EA201100360 A EA 201100360A EA 201100360 A EA201100360 A EA 201100360A EA 019808 B1 EA019808 B1 EA 019808B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
compounds
group
present
alkyl
Prior art date
Application number
EA201100360A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100360A1 (ru
Inventor
Давид Лепперт
Эрик Валлстрём
Барбара Нюсслайн-Хильдесхайм
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201100360A1 publication Critical patent/EA201100360A1/ru
Publication of EA019808B1 publication Critical patent/EA019808B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, где соединение имеет структуру:где * обозначает хиральный центр (R)- или (S)-конфигурации, и формула включает рацемические и другие смеси молекул в (R)- или (S)-конфигурации, при этом указанное соединение применяется для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии (ХВДН), мультифокальной двигательной невропатии с блоком проведения (МДН) или парапротеинемической демиелинизирующей периферической невропатии (ПДН). Также, изобретение относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, где соединение имеет структуру:при этом указанное соединение применяется для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии (ХВДН), мультифокальной двигательной невропатии с блоком проведения (МДН) или парапротеинемической демиелинизирующей периферической невропатии (ПДН).

Description

Изобретение относится к иммунодепрессантным соединениям и их применению в терапии.
Уровень техники
Воспалительные и иммунологически обусловленные невропатии представляют собой широкую группу заболеваний, которые включают такие периферические невропатии, как синдром Гийена-Барре (СГБ), хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия (ХВДН), мультифокальная двигательная невропатия с блоком проведения (МДН) и парапротеинемическая демиелинизирующая периферическая невропатия (ПДН). Патогенез воспалительных невропатий в настоящее время исследуется.
Ниже обсужден ряд демиелинизирующих периферических невропатий.
Периферические невропатии включают синдром Гийена-Барре, который представляет собой острую аутоиммунную полиневропатию, поражающую периферическую нервную систему, обычно возникающую при остром инфекционном процессе. Существует несколько типов СГБ, самой распространенной формой является острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (ОВДП). СГБ часто протекает в тяжелой форме и обычно проявляется в виде усиливающегося паралича, проявляющегося в виде слабости в ногах, которая распространяется на верхние конечности и лицо с полной потерей глубоких сухожильных рефлексов. Ответ супрессорных Т-клеток ослабляется, что свидетельствует об опосредуемой клетками иммунологической реакции, направленной на периферические нервы.
Мультифокальная двигательная невропатия является прогрессирующим мышечным нарушением, характеризующимся слабостью мышц рук, причем наблюдаются различия для пораженных мышц разных сторон тела. Симптомы также включают истощение, судороги и непроизвольные сокращения или подергивания мышц ног. Мультифокальная двигательная невропатия считается иммунологически обусловленным нарушением.
Парапротеинемическая демиелинизирующая невропатия является основной причиной поздно начинающейся демиелинизирующей невропатии, очень сходной с ХВДН, хотя более затяжной. Она в основном поражает людей в возрасте 60 лет и старше. Пациенты жалуются на многочисленные симптомы, болезнь проявляет тенденцию к переходу в хроническую форму.
Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (ХВДН) характеризуется прогрессирующей слабостью и нарушенной сенсорной функцией ног и рук. Эти симптомы вызваны повреждениями миелиновой оболочки периферических нервов. При ней часто проявляются симптомы, включающие покалывание или онемение (начинающееся в пальцах ног и рук), слабость в руках и ногах, потеря глубоких сухожильных рефлексов, усталость и аномальные ощущения. Распространенность ХВДН составляет примерно от 2 до 4 на 100000. Патогенез не установлен, но может включать механизмы, опосредуемые Т- и В-клетками.
Протекание невропатии у разных людей сильно различается. У некоторых происходит приступ ХВДН, затем самопроизвольное выздоровление, тогда как у других может происходить много приступов с частичным выздоровлением между рецидивами. У значительного числа пациентов ХВДН приводит к тяжелым формам инвалидности. Современные средства лечения направлены на модуляцию иммунного ответа для достижения ремиссия и поддержания функционального состояния.
В ^О 03/029184 (эквивалентными публикациями И8 и ЕР являются ЕР 1431275 и И8 2004/0242654) и ^О 03/029205 (эквивалентными публикациями И8 и ЕР являются ЕР 1431284 и И8 2004/0254222) описаны соединения, применимые в качестве иммунодепрессантов. Указанные публикации во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех объектов, в частности, следующие разделы И8 2004/0254222: абзацы от [0009] до [0014] и [0020], от [0021] до [0052], от [0054] до [0159] и таблицы от 1 до 10; и следующие разделы И8 2004/0242654: абзацы от [0009] до [0014], от [0023] до [0075], от [0077] до [0305] и таблицы от 1 до 21. Следует особо отметить пример 46 в И8 2004/0254222 и положения, прямо или косвенно связанные с этим примером.
В ^О 2004/026817 (эквивалентными публикациями И8 и ЕР являются ЕР 1548003 и И8 2006/0135622) также описаны соединения, применимые в качестве иммунодепрессантов. И8 2006/0135622 во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех объектов, в абзацах от [0009] до [0497] и таблицах от 1 до 15, в особенности в примере 194 и положениях, прямо или косвенно связанных с этим примером.
Краткое изложение сущности изобретения
Изобретение относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, где соединение имеет структуру:
где * обозначает хиральный центр (К)- или (8)-конфигурации, и формула включает рацемические и
- 1 019808 другие смеси молекул в (К)- или (8)-конфигурации, при этом указанное соединение применяется для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии (ХВДН), мультифокальной двигательной невропатии с блоком проведения (МДН) или парапротеинемической демиелинизирующей периферической невропатии (ПДН).
Также, изобретение относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, где соединение имеет структуру:
НО' при этом указанное соединение применяется для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии (ХВДН), мультифокальной двигательной невропатии с блоком проведения (МДН) или парапротеинемической демиелинизирующей периферической невропатии (ПДН).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в разных формах, таких как свободные кислоты, свободные основания, сложные эфиры и другие пролекарства, соли и таутомеры, и в объем настоящего изобретения входят все варианты форм соединений.
Объем прав, защищаемых настоящим изобретением, распространяется также на контрафактные или поддельные продукты, которые содержат соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или в которых предполагается его наличие, вне зависимости от того, содержат ли они фактически такое соединение или нет, а также вне зависимости от того, содержится ли в них любое такое соединение в терапевтически эффективном количестве или нет.
В объем прав, защищаемых настоящим изобретением, включены упаковки с описанием или инструкциями, содержащими информацию о том, что упаковка содержит соединение или фармацевтический препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, и продукт, который представляет собой или содержит или который предположительно представляет собой или содержит такой препарат или соединение. Такие упаковки могут, но не обязательно могут быть контрафактными или поддельными.
Следует понимать, что особенности, целые числа, характеристики, соединения, химические фрагменты или группы, описанные в связи с конкретным объектом, вариантом осуществления или примером в настоящем изобретении, применимы к любому другому объекту, варианту осуществления или примеру, описанному в настоящем изобретении, если они не являются несовместимыми.
Описание различных вариантов осуществления Определения
В настоящем описании, если не приведено иное, даны следующие определения.
Алифатический ацил - термин низш. алифатическая С1-С5-ацильная группа включает обладающие линейной или разветвленной цепью низш. алифатические ацильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, например формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил и пивалоил.
Алкил, алкенил и алкинил - алкил в качестве группы и структурного элемента других групп, например алкоксигруппы, алкилтиогруппы, алкилсульфонила, алкилсульфинила и алканоата, может обладать линейной или разветвленной цепью; если не указано иное, он может содержать от 1 до 7 атомов углерода. С1-С7-Алкильный фрагмент может содержать 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода, и в некоторых случаях может содержать от 1 до 4 атомов углерода. С1-С4-Алкильный фрагмент может содержать 1, 2, 3 или 4 атома углерода. С2-С4-Алкенильный фрагмент может содержать 2, 3 или 4 атома углерода. С2-С4Алкинильный фрагмент может содержать 2, 3 или 4 атома углерода.
Арилалкил - термин арилалкильная группа, как в арилалкильной группе или арилалкилоксигруппе включает бензил, дифенилметил, фенетил и фенилпропил.
Галоген - галоген означает Р, С1, Вг или I, предпочтительно Р или С1. Галогензамещенные группы могут быть частично галогенированы или пергалогенированы, где в случае многократного галогенирования галогенидные заместители могут быть одинаковыми или разными.
Термин тригалогенметильная группа включает трифторметил и трихлорметил.
Замещенный - если не указано иное, замещенный при использовании в настоящем изобретении применительно к фрагменту показывает, что один или большее количество, предпочтительно до 5, более предпочтительно 1, 2 или 3 из атомов водорода указанного фрагмента независимо друг от друга замещены соответствующим количеством указанных заместителей. Термин необязательно замещенный при использовании в настоящем изобретении означает замещенный или незамещенный.
Выражения замещенная или незамещенная феноксигруппа, замещенная или незамещенная арилалкильная группа, замещенная или незамещенная бензоильная группа и замещенная или незамещенная бензильная группа включают такие, которые в любом положении своего бензольного кольца, содержат атом галогена, трифторметил, С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу.
- 2 019808
Разумеется, следует понимать, что заместители находятся только в тех положениях, в которых это химически возможно, и специалист в данной области техники способен (экспериментально или теоретически) без чрезмерных усилий определить, возможно ли конкретное замещение. Например, амино- или гидроксигруппы со свободными атомами водорода могут быть нестабильными, если они связаны с атомами углерода, участвующими в кратных (например, двойных) связях.
Фармацевтически приемлемый - термин фармацевтически приемлемые при использовании в настоящем изобретении включает указание на такие соединения, материалы, композиции и/или дозированные формы, которые с точки зрения медицины являются подходящими для взаимодействия с тканями человека или животных без чрезмерной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции и других затруднений или осложнений при разумном соотношении польза/риск. Этот термин вклю чает приемлемость и для медицины, и для ветеринарии.
Независимо - если два или большее количество фрагментов описаны, как все независимо выбранные из перечня атомов или групп, это означает, что фрагменты могут быть одинаковыми или разными. Таким образом, тип каждого фрагмента не зависит от типа одного или большего количества других фрагментов.
Стереохимия - если химическая формула содержит хиральный центр, для которого не указана хиральность, то стереохимия хирального центра не указана. Соответственно, формула включает все хиральности, а именно, (8), (К) и их смеси, включая рацемические смеси.
Соединения - настоящая заявка, в частности, относится к соединениям, раскрытым АО 03/029184 или АО 03/029205, например аминоспиртам формулы V
в которой X обозначает О, 8, 8О или 8О2;
К1 обозначает галоген, тригалогенметил, ОН, С1-С7-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, феноксигруппу, циклогексилметилоксигруппу, пиридилметоксигруппу, циннамилоксигруппу, нафтилметоксигруппу, феноксиметил, СН2-ОН, СН2-СН2-ОН, С1-С4-алкилтиогруппу, С1-С4-алкилсульфинил, С1-С4-алкилсульфонил, бензилтиогруппу, ацетил, нитрогруппу или цианогруппу, или фенил, фенил-С1-С4-алкил или фенил-С1-С4-алкоксигруппу, где каждая фенильная группа необязательно содержит следующие заместители: галоген, СР3, С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу;
К2 обозначает Н, галоген, тригалогенметил, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С7алкил, фенетил или бензи локсигруппу;
К3 обозначает Н, галоген, СР3, ОН, С1-С7-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, бензилоксигруппу, фенил или С1-С4-алкоксиметил;
каждый из К4 и К5 независимо обозначает Н или остаток формулы (а)
в которой каждый из К8 и К9, независимо, обозначает Н или С1-С4-алкил, необязательно замещенный галогеном; и η является целым числом, равным 1-4;
и их Ν-оксидные производные или их пролекарства, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату.
В число соединений формулы V входят соединения формулы να
в которой К2, К3, К4,К5 и η являются такими, как определено выше; Υ обозначает О или 8 и
К6 обозначает водород, галоген, С1-С7алкил, С1-С4алкоксигруппу или трифторметил.
Фосфорилированные производные соединений, описанных в настоящем изобретении, можно получить по методикам синтеза фосфорилированных соединений, описанных в данной области техники, например, в АО 2005/021503 (см., например, стр. 11 и 12).
Оптически активные соединения и их фосфорилированные производные можно получить с высокой чистотой по методикам, описанным в данной области техники, например, в публикации Нш1егбшд с1 а1., 8уп1Ре818, νοί. 11, рр,1667-1670(2003).
Другие варианты осуществления настоящего изобретения описаны ниже. Следует понимать, что особенности, указанные для каждого варианта осуществления, можно объединить с другими особенно стями и получить другие варианты осуществления.
X обозначает О, 8, 8О или 8О2. Предпочтительно, если X обозначает 8 или О. В объем настоящего
- 3 019808 изобретения входят предпочтительные соединения, в которых X обозначает 8.
К1 обозначает галоген, тригалогенметил, ОН, С|-С--алкил. Ц-Сд-алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, феноксигруппу, циклогексилметилоксигруппу, пиридилметоксигруппу, циннамилоксигруппу, нафтилметоксигруппу, феноксиметил, СН2-ОН, СН2-СН2-ОН, Ц-Сд-алкилтиогруппу, С1-С4алкилсульфинил, С1-С4-алкилсульфонил, бензилтиогруппу, ацетил, нитрогруппу или цианогруппу, или фенил, фенил-С1-С4-алкил или фенил-С1-С4-алкоксигруппу (фенилалкил-О-), где каждая фенильная группа необязательно содержит следующие заместители: галоген, СР3, С1-С4-алкил или С1-С4алкоксигруппу. К1 предпочтительно обозначает феноксигруппу, циклогексилметилоксигруппу, пиридилметоксигруппу, циннамилоксигруппу, нафтилметоксигруппу, феноксиметил, бензилтиогруппу, фенил, фенил-С1-С4-алкил или фенил-С1-С4-алкоксигруппу, где каждая фенильная группа необязательно содержит следующие заместители: галоген, СР3, С1-С4-алкил или С1-С4-алкоксигруппу; из указанных выше групп можно отметить феноксиметил, бензилтиогруппу, фенил, фенил-С1-С4-алкил (например, фенил-С1-С2-алкил) и фенил-С1-С4-алкоксигруппу (например, фенил-С1-С2)алкоксигруппу. Предпочтительной является фенил-С1-С4-алкоксигруппа (например, фенил-С1-С2)алкоксигруппа, например бензилокси группа.
К2 обозначает Н, галоген, тригалогенметил, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С7-алкил, фенетил или бензилоксигруппу, предпочтительно Н, галоген, тригалогенметил, С1-С4-алкоксигруппу и С1-С4-алкил, например Н или галоген. К2 предпочтительно обозначает Н.
К3 обозначает Н, галоген, СР3, ОН, С1-С7-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, бензилоксигруппу, фенил или С1-С4-алкоксиметил; предпочтительно Н, галоген, СР3, ОН, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, например Н или галоген. К3 предпочтительно обозначает галоген. Галогеном предпочтительно является хлор.
Оба К4 и К5 независимо обозначает Н или остаток формулы (а)
в которой каждый из К8 и К9,независимо, обозначает Н или С1-С4-алкил, необязательно замещенный галогеном. К4 и К5 предпочтительно обозначают Н.
Целое число η равно 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 2.
В соединениях формулы (Уа) Υ обозначает О или 8, предпочтительно 8. Кб обозначает водород, галоген, С1-С7-алкил (например, С1-С4-алкил), С1-С4-алкоксигруппу или трифторметил. К6 предпочтительно обозначает водород или галоген. К6 предпочтительно обозначает водород.
Настоящая заявка также относится к соединениям, раскрытым в АО 2004/026817, например, к производным аминоспиртов формулы VI:
в которой символы обладают описанными ниже значениями.
К1а обозначает галоген, тригалогенметил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-алкилтиогруппу, С1-С4-алкилсульфинил, С1-С4-алкилсульфонил, арилалкил, необязательно замещенную феноксигруппу или арилалкилоксигруппу. К1а предпочтительно обозначает арилалкил, необязательно замещенную феноксигруппу или арилалкилоксигруппу. К1а предпочтительно обозначают арилалкилоксигруппу, наиболее предпочтительно бензилоксигруппу.
К2а обозначает Н, галоген, тригалогенметил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, арилалкил или арилалкилоксигруппу. К2а предпочтительно обозначает Н, галоген, тригалогенметил, метил или метоксигруппу, например, Н или галоген. К2а предпочтительно обозначает Н.
К3а обозначает Н, галоген, СР3, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-алкилтиогруппу или бензилоксигруппу. К3а предпочтительно обозначает Н, галоген, СР3, метил или метоксигруппу, например, Н или галоген. К3а предпочтительно обозначает галоген, более предпочтительно С1.
К4а обозначает Н, С1-С4-алкил, фенил, необязательно замещенный бензил или бензоил или низш. алифатический С1-С5-ацил. К4а предпочтительно обозначает Н.
К5а обозначает Н, моногалогенметил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксиметил, С1-С4-алкилтиометил, гидроксиэтил, гидроксипропил, фенил, арилалкил, С2-С4-алкенил или -алкинил. К5а предпочтительно обозначает Н, моногалогенметил, С1-С4-(например, С1-С2)алкил, С1-С4-(например, С1-С2)алкоксиметил. К5а предпочтительно обозначает С1-С4- (например, С1-С2)алкил, более предпочтительно этил.
К6а обозначает Н или С1-С4-алкил, предпочтительно Н.
К7а обозначает Н, С1-С4-алкил или остаток формулы (а), определенный выше, предпочтительно Н.
Ха обозначает О, 8, 8О или 8О2; предпочтительно О или 8.
Ха предпочтительно обозначает 8.
па равно 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 2.
Символ * обозначает хиральный центр (К)- или (8)-конфигурации и формула включает рацемиче
- 4 019808 ские и другие смеси молекул в (К)- или (^-конфигурации. Для всех соединений, описывающихся формулой VI, включая, без наложения ограничений, соединения приведенной ниже формулы \1а, такие как 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-этилбутан-1-ол, соединения могут представлять собой (К)-энантиомер, (8)-энантиомер или рацемическую или другую смесь энантиомеров. Эти положения относятся и к другим хиральным центрам молекул, которые содержат по меньшей мере один дополнительный хиральный центр.
Следует отметить соединения формулы \1а
в которой символы определены выше, например (как это применимо для всех соединений формулы VI), К2а обозначает Н или галоген; К3а обозначает Н или галоген, предпочтительно С1; К4а обозначает Н; К5а обозначает С1-С4-(например, С1-С2)алкил, предпочтительно этил; К6а обозначает Н; К7а обозначает Н или остаток формулы (а), определенный выше. В одном варианте осуществления целое число па равно 2.
В объем настоящего изобретения входят Ν-оксидные производные, пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты описанных соединений.
Предпочтительным соединением, применимым для задач настоящего изобретения, является 2амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-этилбутан-1-ол:
в котором * обозначает хиральный центр (К)- или (^-конфигурации и формула включает рацемические и другие смеси молекул в (К)- или (^-конфигурации. Другим предпочтительным соединением, применимым для задач настоящего изобретения, является 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2хлорфенил]-2-этил- 1,3-пропандиол:
Также следует отметить другие соединения, указанные в примерах и в таблице 1 в ϋδ 2006/0135622 (и эквивалентной \\Ό 2004/026817) и ϋδ 2005/0254222 (и эквивалентной \\Ό 03/029205).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции этих соединений в форме свободной кислоты или свободного основания со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; обычно предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей приведены в публикации КепнпуЮп'з Рйагшасеи11са1 8с1епсе5, 17111 еб., Маск РиЬНзЫпд Сотрапу, ЕазЮп, Ра., ϋδ, 1985, р. 1418, описание которой включено в настоящее изобретение в качестве ссылки; см. также δΠιΙιΙ е1 а1, Ебз, ИапбЬоок о£ Ркагтасеи11са1 δπΐΐ^ Ргорегйез δе1есΐ^оп и изе, \ег1ад Иекейса СЫннса Лс!а и \\'11еу-\'СП, 2002.
Таким образом, в объем настоящего изобретения входят фармацевтически приемлемые соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для получения которых исходное соединение модифицируется путем образования его соли с кислотой или основанием, например, обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли, которые образуются, например, из неорганических или органических кислот или оснований. Примеры таких солей присоединения с кислотами включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Соли с основаниями включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дихлоргексиламина, Ν-метил-Э-глюкамина, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т. п. Кроме того, основные азотсодержащие группы можно кватернизировать с помощью таких реагентов, как низш. алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, обла
- 5 019808 дающие длинными цепями галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды, арилалкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды и др.
Настоящее изобретение относится к пролекарствам активных фармацевтических веществ, предлагаемых в настоящем изобретении, например, в которых одна или большее количество функциональных групп защищена или образовано ее производное, но которая ίη νίνο может превратиться в исходную функциональную группу, как в случае эфиров карбоновых кислот, ίη νίνο превращающихся в свободные кислоты, или в случае защищенных аминогрупп, превращающихся в свободные аминогруппы. Термин пролекарство при использовании в настоящем изобретении означает, в частности, соединения, которые ίη νίνο быстро превращаются в исходное соединение, например, путем гидролиза в крови. Подробное обсуждение проведено в публикациях Т. ШдисЫ апб V. 81с11а. Рго-бгидк ак Νονοί ОеНуегу 8ук1етк, νοί. 14 οί 111е А.С.8. 8\τηρο5ίιιιη 8епек, Еб\\агб В. Кцсйе, еб., ВюгсуегмЫе Сагпегк ίη Эгид Пе81дп, Атепсап Р11агтасеибса1 Λ^οΑ-Κίοη аиб Ре^датοη Ргекк, 1987; Н Внибзаагб, еб, Эе^ди οί Ргобгидк, ЕГе^ась, 1985; и •Тибкшк, е1 а1. Зуййебс Сοттиη^саΐ^οηк, 26(23), 4351-4367 (1996), каждая из которых включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Поэтому пролекарства включают лекарственные вещества, содержащие функциональную группу, которые превращены в производные, способные к обратимому превращению. Обычно такие пролекарства превращаются в активное лекарственное вещество путем гидролиза. В качестве примеров можно отметить следующие:
Функциональная группа Производное, способное к обратимому превращению
Карбоксигруппа Сложные эфиры, включая, например, ацилоксиалкиловые эфиры, амиды
Г идроксигруппа Сложные эфиры, включая, например, сульфаты и фосфаты, а также эфиры карбоновой кислоты
Аминогруппа Амиды, карбаматы, имины, енамины
Карбонильная (альдегидная, кетонная) группа Имины, оксимы, ацетали/кетали, сложные эфиры енолов, оксазолидины и тиазооксолидины
Пролекарства также включают соединения, способные к превращению в активное лекарственное вещество по реакциям окисления или восстановления. В качестве примеров можно отметить:
окислительная активация:
Ν- и О-дезалкилирование;
окислительное дезаминирование;
Ν-окисление эпоксидирование.
Восстановительная активация:
восстановление азогруппы;
восстановление сульфоксидной группы;
восстановление дисульфидной группы;
биологическое восстановительное алкилирование;
восстановление нитрогруппы.
В качестве метаболических путей активации пролекарств также можно отметить нуклеотидную активацию, активацию путем фосфорилирования и активацию путем декарбоксилирования. Дополнительную информацию см. в публикации Тйе Огдашс СйеннЦгу οί Эгид Эе^ди аиб Эгид Ас1юп, В В 86усгтаη (в особенности гл. 8, стр. 497-546), которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Применение защитных групп подробно описано в публикации 'Р^οΐесΐ^νе Огоирк ίη Огдашс Сйепик!гу', еб11еб Ьу 1. Р. МсОт1е, Ркшт Ргекк (1973) и ΡγοΝ^Εό Огоирк ίη Огдашс БуШЬе^к', 2п6 еб^(^οη. Т.
Стесае & Р. О. М. \νιιΙζ, ^^1еу-Iηΐе^кс^еηсе (1991).
Таким образом, специалисты в данной области техники должны понимать, что, хотя содержащие защитные группы производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, сами по себе могут не обладать фармакологической активностью, их можно вводить, например, парентерально или перорально, и затем они будут подвергаться метаболизму в организме с образованием соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые являются фармакологически активными. Поэтому такие производные являются примерами пролекарств. Все пролекарства описанных соединений входят в объем настоящего изобретения.
Некоторые группы, указанные в настоящем изобретении (в особенности содержащие гетероатомы и сопряженные связи), могут существовать в виде таутомерных форм и все эти таутомеры включены в объем настоящего изобретения. В более общем случае многие соединения могут находиться в равновесии, как, например, в случае органических кислот и их анионов; приведенное в настоящем изобретении указание на соединение включает указание на все его равновесные формы.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут содержать один или большее количество асимметрических атомов углерода и поэтому могут обладать оптической изомерией и/или диастереоизомерией. Все диастереоизомеры можно разделить по обычным методикам, например, с помощью хроматографии или фракционной кристаллизации. Различные стереоизомеры можно выделить пу
- 6 019808 тем разделения рацемической или другой смеси соединений по обычным методикам, например, с помощью фракционной кристаллизации или ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография). Альтернативно искомые оптические изомеры можно получить по реакции соответствующих оптически активных исходных веществ при условиях, которые не приводят к рацемизации или эпимеризации, или путем получения производных, например, с гомохиральной кислотой с последующим разделением диастереоизомерных производных по обычным методикам (например, с помощью ВЭЖХ, хроматографии на диоксиде кремния). Все стереоизомеры входят в объем настоящего изобретения. Если описан один энантиомер или диастереоизомер, то в объем настоящего изобретения также входят т другие энантиомеры или диастереоизомеры, а также рацематы; при этом дается особое указание на конкретные соединения, перечисленные в настоящем изобретении.
Для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, также могут существовать геометрические изомеры. В объем настоящего изобретения входят различные геометрические изомеры и их смеси, различающиеся расположением заместителей вокруг двойной углерод-углеродной связи, и такие изомеры обозначаются, как обладающие Ζ- или Е-конфигурацией, где обозначение Ζ указывает на расположение заместителей с одной стороны от двойной углерод-углеродной связи и обозначение Е указывает на расположение заместителей с разных сторон от двойной углерод-углеродной связи.
Таким образом, в объем настоящего изобретения входят все варианты форм описанных соединений, например, любой таутомер или любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, кислоту или другой вариант описанных соединений и их таутомеров, а также вещества, которые после введения, могут прямо или косвенно образовать соединение, описанное выше, или образовать соединение, которое может находиться в равновесии с таким соединением.
Синтез
Соединения можно синтезировать так, как описано в заявках на патенты, указанные выше, например,в \\'О 03/029184 и И8 2004/0242654; \\'О 03/029205 и И8 2004/0254222; \\'О 2004/026817 и И8 2006/0135622.
Введение и фармацевтические препараты
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно вводят перорально, внутривенно, подкожно, трансбуккально, ректально, дермально, назально, трахеально, бронхиально, любым другим парентеральным путем, таким как пероральное или назальное распыление, или путем ингаляции. Соединения можно вводить в форме фармацевтических препаратов, включающих пролекарство или активное соединение в виде свободного соединения или, например, фармацевтически приемлемой нетоксичной соли присоединения с органической или неорганической кислотой или основанием. В зависимости от нарушения и подвергающегося лечению пациента и пути введения композиции можно вводить в разных дозах.
Поэтому обычно фармацевтические соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить субъекту перорально или парентерально (парентерально при использовании в настоящем изобретении означает пути введения, которые включают внутривенную, внутримышечную, внутрибрюшинную, надчревную, подкожную и внутрисуставную инъекцию и вливание) с обеспечением ингибирующего протеазу эффекта. В случае более крупных животных, таких как люди, соединения можно вводить по отдельности или в виде композиций в комбинации с фармацевтически приемлемыми разбавителями, инертными разбавителями или носителями.
Реальные значения доз активных ингредиентов в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, могут меняться, так чтобы обеспечить количество активного соединения (соединений), которое эффективно для обеспечения желательного терапевтического ответа для конкретного пациента, композиций и пути введения. Выбранная доза зависит от активности конкретного соединения, пути введения, тяжести подвергающегося лечению патологического состояния и состояния пациента и анамнеза подвергающегося лечению пациента. Однако в соответствии с опытом, имеющимся в данной области техники, можно начинать с доз соединения, меньших, чем требующиеся для обеспечения необходимого терапевтического эффекта и постепенно повышать дозу, пока не будет обеспечен необходимый терапевтический эффект.
Для лечения, предупреждения, устранения, улучшения протекания или ослабления симптомов периферической невропатии подходящее значение дозы обычно будет составлять примерно от 0,01 до 500 мг/(кг массы тела пациента) в сутки, которую можно вводить в виде одной или нескольких доз. Значение дозы будет составлять от примерно 0,1 до примерно 250 мг/кг/сутки; например, от примерно 0,5 до примерно 100 мг/кг/сутки. Подходящее значение дозы может составлять примерно от 0,01 до 250 мг/кг/сутки, примерно от 0,05 до 100 мг/кг/сутки или примерно от 0,1 до 50 мг/кг/сутки. В этом диапазоне доза может составлять от 0,05 до 0,5, от 0,5 до 5 или от 5 до 50 мг/кг/сутки. Для перорального введения композиции можно приготовить в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента, предпочтительно 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 и 1000,0 мг активного ингредиента. Соединения можно вводить в режиме от 1 до 4 раз в сутки, предпочтительно 1 или 2 раза в сутки. Дозировочный режим можно регулировать для обеспечения оптимального терапевтического ответа.
- 7 019808
Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении для парентеральной инъекции, предпочтительно представляют фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в стерильные растворы или дисперсии, проводимого перед использованием. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т. п.) и подходящие их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и пригодные для инъекции органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Необходимую сыпучесть можно обеспечить, например, путем использования материалов, образующих покрытия, таких как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ.
Эти композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предупредить воздействие микроорганизмов можно путем включения различных антибактериальных и фунгицидных агенты, например, парабена, хлорбутанола или фенола, сорбиновой кислоты. Также может быть желательным включение изотонических агентов, таких как, например, сахара или хлорид натрия. Пролонгированное всасывание вводимой путем инъекции фармацевтической формы можно обеспечить путем включения агентов (например, моностеарата алюминия и желатина), которые задерживают всасывание.
В некоторых случаях для пролонгирования воздействия лекарственного средства желательно замедлить всасывание лекарственного средства, введенного посредством подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно выполнить путем использования жидкостной суспензии кристаллического или аморфного вещества, плохо растворимого в воде. Тогда скорость всасывания лекарственного средства будет зависеть ль скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, задержанное всасывание парентерально введенной лекарственной формы обеспечивается путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масле в качестве разбавителя.
Формы-депо для инъекции предпочтительно готовят путем образования микрокапсулированных матриц лекарственного средства в биологически разлагающихся полимерах, например, в полилактидеполигликолиде. Путем изменения отношения количества лекарственного средства к количеству полимера и природы конкретного использующегося полимера можно регулировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биологически разлагающихся полимеров включают поли(ортоэфиры) и полиангидриды. Формы-депо для инъекции также можно приготовить путем введения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма. Препараты для инъекции можно стерилизовать, например, путем фильтрования через задерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов с образованием стерильных твердых композиций, которые непосредственно перед использованием можно растворить или диспергировать в стерильной воде или других стерильных средах, предназначенных для инъекции.
Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах, активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым инертным наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или одним или большим количеством следующих веществ: а) наполнители или средства, увеличивающие объем, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, Ь) связующие, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и камедь акации, с) влагоудерживающие вещества, такие как глицерин, й) разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) агенты, замедляющие растворение, такие как парафин, Г) ускорители впитывания, такие как четвертичные аммониевые соединения, д) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и глицеринмоностеарат, 11) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина и 1) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированная форма также может включать буферные агенты. Твердые композиции аналогичного типа также можно использовать в качестве наполнителей в заполненных капсулах из мягкого или твердого желатина с применением, например, таких инертных наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также обладающий большой молекулярной массой полиэтиленгликоль.
Предпочтительно, если препараты для перорального введения содержат средство, улучшающее растворение. На тип средства, улучшающего растворение, не налагаются ограничения, оно лишь должно быть фармацевтически приемлемым. Примеры включают неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как эфиры сахарозы и жирных кислот, эфиры глицерина и жирных кислот, эфиры сорбита и жирных кислот (например, сорбитантриолеат), полиэтиленгликоль, системы полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло, полиоксиэтилен-эфиры сорбита и жирных кислот, полиоксиэтилен
- 8 019808 алкиловые простые эфиры, метоксиполиоксиэтилен-алкиловые простые эфиры, полиоксиэтиленалкилфениловые простые эфиры, полиэтиленгликоль-эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленалкиламины, полиоксиэтилен-алкиловые простые тиоэфиры, сополимеры оксиэтилена с оксипропиленом, полиоксиэтилен-эфиры глицерина и жирных кислот, эфиры пентаэритрита и жирных кислот, моноэфиры пропиленгликоля и жирных кислот, полиоксиэтилен-моноэфиры пропиленгликоля и жирных кислот, полиоксиэтилен-эфиры сорбита и жирных кислот, алкилоламиды жирных кислот и алкиламиноксиды; желчные кислоты и их соли (например, хенодезоксихолевая кислота, холевая кислота, дезоксихолевая кислота, дегидрохолевая кислота и их соли и их конъюгаты с глицином или таурином), ионогенные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, мыла жирных кислот, алкилсульфонаты, алкилфосфаты, фосфаты простых эфиров, соли жирных кислот и основных аминокислот; триэтаноламиновое мыло и четвертичные алкиламмониевые соли, и амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как бетаины и соли аминокарбоновых кислот.
Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно приготовить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильное покрытие и другие покрытия, хорошо известные в технологии приготовления фармацевтических препаратов. Они необязательно могут содержать агенты, придающие непрозрачность, и могут обладать составом, обеспечивающим высвобождение активного ингредиента (ингредиентов) только или предпочтительно на определенном участке кишечника и/или замедленным образом. Примеры веществ, образующих композиции с включением лекарственных средств, включают полимеры и воска.
Активные соединения также могут находиться в микрокапсулированной форме, если это является подходящим, то вместе с одним или большим количеством указанных выше инертных разбавителей.
Активные соединения могут находиться в тонкоизмельченной форме, например, они могут быть микронизированы.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно использующиеся в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое масло, арахисовое, кукурузное, масло из зародышей, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры сорбита и жирных кислот и их смеси. Кроме инертных разбавителей композиции для перорального введения также могут содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые агенты и отдушки. Суспензии в дополнение к активным соединениям могут содержать суспендирующие агенты, такие как этоксилированные изостеариловые спирты, системы полиоксиэтиленсложные эфиры сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агарагар и трагакантовую камедь и их смеси.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно приготовить путем смешивания соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с подходящими не оказывающими раздражающего воздействия инертными разбавителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в толстой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно вводить в форме липосом. Как известно в данной области техники, липосомы обычно образуют из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы образуются моно- или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергированы в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный, физиологически приемлемый и подвергающийся метаболизму липид, способный образовывать липосомы. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, в форме липосом в дополнение к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, могут содержать стабилизаторы, консерванты, инертные разбавители и т. п. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), природные и синтетические. Методики приготовления липосом известны в данной области техники, см., например, Ргс5со11. Еб., Мс11юб5 ίη Се11 Βίοίοβν. Уо1ише XIV, Асабеш1с Ргс55. №\ν Уотк, Ν.Υ. (1976), р 33 с1 кед.
Предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть активными при пероральном введении, характеризоваться быстрым началом проявления активности и низкой токсичностью.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать теми преимуществами, что они являются более эффективными, менее токсичными, более длительно действующими, характеризующимися более широким спектром активности, более активными, приводящими к меньшему количеству побочных эффектов, легче всасывающимися, чем соединения предшествующего уровня техники, или обладающими другими полезными фармакологическими характеристиками, отсутствующими у соединений предшествующего уровня техники.
- 9 019808
Комбинированная терапия
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в комбинации с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств. Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей дополнительное средство. Настоящее изобретение также относится к продукту, включающему соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и средство, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
В частности, композиция или продукт, предлагаемый в настоящем изобретении, может дополнительно содержать терапевтическое средство, выбранное из группы, включающей, например, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ее можно вводить в комбинации со средством, применимым для лечения периферической невропатии, например, демиелинизирующей периферической невропатии; в качестве примеров таких вторых средств можно отметить иммунодепрессант (например, циклоспорин А, циклоспорин С, РК-506, АВТ-281, А8М981, рапамицин, 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, лефлуномид, мизорибин, микофенолят мотефил, или 15-дезоксиспергуалин), стероид (например, преднизон или гидрокортизон), иммуноглобулин или интерферон типа 1. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и второе средство можно вводить одновременно или последовательно. Если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и второе средство вводят одновременно, их можно приготовить в виде одной композиции или отдельных композиций.
Применение
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть применимы для лечения различных периферических невропатий, в особенности острых или хронических демиелинизирующих невропатий. Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для терапии одного или большего количества следующих заболеваний: синдрома Гийена-Барре (СГБ), хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии (ХВДН), мультифокальной двигательной невропатии с блоком проведения (МДН) и парапротеинемической демиелинизирующей периферической невропатии (ПДН). Невропатия предпочтительно представляет собой ХВДН. Эффективность соединений может быть разной для разных пациентов.
Термин терапия включает лечение с целью ослабления одного или большего количества симптомов периферической невропатии или задержки прогрессирования такого заболевания, например, путем предупреждения или замедления демиелинизации, например периферической демиелинизации; он также включает лечение с целью излечивания заболевания, приведения субъекта в функциональное состояние и/или поддержания субъекта в функциональном состоянии, или увеличения периода времени до проявления рецидива.
Терапевтическое применение соединения может включать профилактическое применение для предупреждения, устранения или уменьшения тяжести периферической невропатии, когда для субъекта существует опасность заболевания, а также лечение для устранения или уменьшения тяжести имеющегося заболевания. Соединение можно вводить до появления симптомов; его можно вводить после появления симптомов. Его можно вводить субъекту, для которого существует опасность возникновения периферической невропатии.
Таким образом, лечение, для которого можно использовать соединения, может улучшать, поддерживать или замедлять ухудшение патологического состояния и/или комфорта пациента, у которого наблюдается, предположительно наблюдается или для которого существует опасность возникновения периферической невропатии.
Примеры
Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1 (супрессивное воздействие соединения А при экспериментальном аутоиммунном неврите).
Исследовали супрессивное воздействие гидрохлорида 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2хлорфенил]-2-этилбутан-1-ола (соединение А), который можно синтезировать по схеме реакций, приведенной в \νϋ 03/0292051 (см., например, пример 46) при экспериментальном аутоиммунном неврите (ЭАН).
Самцов крыс Ьстещ (в возрасте 8-10 недель, 180-200 г, Е1суадс-1апу1сг. Ргаисс) помещали в клетки с циклом 12 ч освещение -12 ч темнота с неограниченным доступом к пище и воде. Все операции с животными проводили в соответствии с протоколом, утвержденным Официальным комитетом Администрации округа. Приняты все меры для сведения к минимуму количества животных и страданий, причиняемых животным.
Индуцирование ЭАН.
Для индуцирования ЭАН крыс иммунизировали путем проводимой в подушечки обеих задних лап инъекции 100 мкл инокулята, содержащего 100 мкг синтетического нейрогенного пептида Р2 57-81 (Сспс8спр1 Сотротайои, 8со1сй Р1а1И8, N1, И8А). Пептид растворяли в забуференном фосфатом физиологическом растворе (ЗФФ) (2 мг/мл) и затем эмульгировали с таким же количеством полного адъюванта
- 10 019808
Фрейнда (ПАФ), содержащим 2 мг/мл тусоЬасЮгннп 1иЬегси1о818 с получением конечной концентрации, равной 1 мг/мл.
Клинические показатели ЭАН определяли ежедневно в соответствии со шкалой: 0 = норма, 1 = сниженный тонус хвоста, 2 = дряблость хвоста, нарушение способности распрямлять хвост, 3 = отсутствие способности распрямлять хвост, 4 = нарушение походки, 5 = слабый парез задних лап, 6 = парапарез средней тяжести, 7 = тяжелый парапарез или параплегия задних лап, 8 = тетрапарез, 9 = агония и 10 = гибель (2йапд е! а1., 2009А).
Лечение соединением А.
Соединение А исследовали при концентрации, равной 1 мг/кг (суспендировали в воде в качестве разбавителя). Суспензию соединения А вводили внутрижелудочно сразу же после индуцирования заболевания и затем ежедневно до дня 22 (5 крыс в группе). Контрольным крысам с ЭАН вводили такой же объем 1% карбоксиметилцеллюлозы (СМС) в воде.
Иммуногистохимическое исследование.
Для оценки инфильтрации воспалительных клеток и патологических изменений в периферической нервной системе в день 16 умерщвляли 5 крыс, которых лечили соединением А, и 5 контрольных крыс. Крыс подвергали глубокой анестезии эфиром и им интракардиально вливали 4% параформальдегид в ЗФФ при температуре 4°С. Быстро удаляли левый и правый седалищный нерв и затем их фиксировали в 4% формальдегиде в течение ночи при 4°С. Седалищные нервы разрезали на 2 сегмента одинаковой длины, погружали в парафин, разрезали на отрезки (3 мкм) и монтировали на покрытых силаном предметных стеклах.
После удаления воска сечения седалищных нервов кипятили (в микроволновой печи мощностью 600 Вт) в течение 15 мин в цитратном буфере (2,1 г цитрат натрия/л, рН 6). Эндогенную пероксидазу ингибировали с помощью 1% Н2О2 в метаноле в течение 15 мин. Срезы инкубировали в 10% нормальной сыворотки свиньи (Вюсйгот, Вегйп, Сегтапу) для блокирования неспецифического связывания иммуноглобулинов и затем обрабатывали следующими моноклональными антителами: ХУ3/13 (1:50; Бего1ес, ОхГогб, иК) для Т-лимфоцитов, 0X22 (1:200; Бего1ес, ОхГогб, иК) для клеток, ΕΌΙ для активированных макрофагов (1:100; Бего1ес, ОхГогб, ИК). Связывание антител со срезами ткани визуализировали с помощью биотинилированных 1дС Е(аЬ)2 фрагментов вторичных антител (кроличьи антитела к антителам мышей или кроличьи антитела к антителам коз; 1:400; ИАКО, НатЬигд, Сегтапу). Затем срезы инкубировали с комплексом стрептавидин-авидин-биотин (ИАКО, НатЬигд, Сегтапу), затем проявляли диаминобензидиновым (ДАБ) субстратом (Е1цка, №и-и1т, Сегтапу). В заключение срезы контрастно окрашивали с помощью Ма1ег'к Нета1ит.
Для изучения иммунного окрашивания рассчитывали выраженное в процентах отношение площадей иммунологической реактивности (ИР) к площадям сечений седалищных нервов. Изображения сечений седалищных нервов изучали с помощью микроскопа №коп Сооксоре (№коп, ИйккеИогГ, Сегтапу) с фиксированными параметрами при увеличении 50х. Изображения анализировали с помощью программного обеспечения Ме1аМогрй ОГПте 7.1 (Мо1еси1аг Иеукек, Тогоп1о, Сапаба). Участки с ИР отбирали путем сегментации по цветовому порогу и фиксировали все параметры для всех изображений. Участки сечений седалищных нервов отбирали вручную. Для каждой крысы с ЭАН исследовали 4 сечения из основания и середины обеих сторон. Результаты приведены в виде среднеарифметических значений, выраженных в процентах отношений площадей ИР к площадям сечений седалищных нервов и стандартных погрешностей средних значений (СПС).
Для визуализации миелина использовали стандартное окрашивание с помощью Ьихо1 Еак! В1ие (ЬЕВ). Различия гистологических характеристик для крыс с ЭАН, которых лечили соединением А, и контрольных крыс определяли с помощью установленной полуколичественной методики. Вкратце, она заключалась в следующем: анализировали 4 сечения из основания и середины обеих сторон крыс с ЭАН. Все вокругсосудистые участки, находящиеся в сечениях, исследовали 2 оператора, не знающие о лечении, и степень патологического изменения полуколичественно оценивали по следующей шкале: О = нормальный вокругсосудистый участок; 1 = слабая инфильтрация клеток вблизи от сосуда; 2 = инфильтрация клеток и демиелинизация в непосредственной близости от сосуда; и 3 = инфильтрация клеток и демиелинизация по всему сечению. Результаты приведены в виде среднего гистологического показателя (Найипд е! а1., 1988).
Оценка и статистический анализ.
Для сопоставления различий между крысами, которых лечили соединением А, и контрольными крысами использовали непарный ί-критерий (Сгарй Раб Рикш 4.0 для \Утбо\\'5). При всех статистических исследованиях уровень значимости постоянно принимали равным р < 0,05.
Результаты.
Супрессивное лечение ЭАН соединением А.
ЭАН индуцировали путем подкожной инъекции нейрогенного синтетического пептида Р2. Для супрессивного лечения 1% СМС в воде (контрольная группа) или соединения А вводили перорально сразу после иммунизации и затем один раз в сутки до дня 22. Первые неврологические признаки (сниженный
- 11 019808 тонус хвоста) у контрольных крыс с ЭАН наблюдались в день 9 (средний клинический показатель: 0,20 ± 0,13). Тяжесть неврологического ЭАН в контрольной группе быстро увеличивалась и максимальный показатель наблюдался в день 13 (средний неврологический показатель: 4,80 ± 0,51). Затем тяжесть ЭАН медленно снижалась и крысы полностью выздоравливали в день 22 (средние клинические показатели: 0 ± 0). У крыс с ЭАН, которых лечили соединением А, наблюдались намного уменьшенные неврологические признаки (средний неврологический показатель < 0,1). Таким образом, лечение соединением А почти полностью предупреждало развитие клинических признаков ЭАН.
Другой особенностью ЭАН является прогрессирующее снижение массы тела после начала заболевания. У контрольных крыс с ЭАН и крыс с ЭАН, которых лечили соединением А, наблюдалось медленное и непрерывное снижение массы тела вплоть до начала ЭАН (день 9). Затем контрольных крыс с ЭАН наблюдалось значительное снижение массы тела в период неврологического заболевания от дня 10 до дня 18 после иммунизации, затем увеличение массы тела в период выздоровления. В отличие от этого, у крыс с ЭАН, которых лечили соединением А, наблюдалось уменьшенное снижение массы тела от дня 13 до дня 15 в максимуме начала, что также указывает на менее тяжелое протекание заболевания.
Влияние супрессивного лечения соединением А на гистопатологические изменения седалищных нервов при ЭАН.
Инфильтрацию различных типов воспалительных клеток в седалищные нервы контрольных крыс с ЭАН и крыс, которых лечили соединением А, в день 16 (п = 5) изучали посредством иммуногистохимического исследования. Инфильтрацию Т-клеток (^У3/13), В-клеток 0X22 ) и макрофагов (ΕΌ1+) наблюдали в седалищных нервах контрольных крыс с ЭАН. Преобладающими инфильтрующимися клетками являлись макрофаги, для которых площади ИР составляли примерно 2 % от полных площадей сечений седалищных нервов. Результаты приведены ниже в табл. 1.
Таблица 1
Исследуемое соединение Площадь иммунологической реактивности/ллощадь седалищных нервов (%), занятых макрофагами (ЕО1+) Площадь иммунологической реактивности/площадь седалищных нервов (%), занятых Тклетками (Ψ3/13+) Площадь иммунологической реактивности/площадь седалищных нервов (%), занятых Вклетками (0X22+)
Разбавитель - вода 2,1 0,6 0,25
Разбавитель - СМС 2,2 0,56 0,91
Соединение А (1 мг/кг) <0,05 <0,01 <0,01
В седалищных нервах крыс с ЭАН соединение А значительно подавляло инфильтрацию Т-клеток, В-клеток и макрофагов.
Для седалищных нервов средние гистологические показатели, определенные путем окрашивания с помощью БТВ, у крыс с ЭАН, которых лечили соединением А, были значительно меньшими. Эти результаты приведены ниже в табл. 2.
Таблица 2
Исследуемая композиция Средний гистологический показатель
Разбавитель - вода 1,78
Разбавитель - СМС 1,75
Соединение А (1 мг/кг в разбавителе воде) 0,10
Полученные результаты показывают, что супрессивное лечение соединением А почти полностью предупреждало ЭАН и подавляло парапарез за счет значительного уменьшения инфильтрации лимфоцитов и макрофагов в периферические нервы и уменьшенной местной демиелинизации.

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, где соединение имеет структуру где * обозначает хиральный центр (Р)- или (8)-конфигурации, и формула включает рацемические и другие смеси молекул в (Р)- или (8)-конфигурации; или применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, где соединение имеет структуру
    - 12 019808 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии (ХВДН), мультифокальной двигательной невропатии с блоком проведения (МДН) или парапротеинемической демиелинизирующей периферической невропатии (ПДН).
  2. 2. Применение по п.1, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат имеет формулу
    ОН где * обозначает хиральный центр (К)- или (8)-конфигурации, и формула включает рацемические и другие смеси молекул в (К)- или (8)-конфигурации.
  3. 3. Применение по п.1, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат имеет формулу
EA201100360A 2008-08-18 2009-08-17 Производные аминоспиртов, предназначенные для лечения демиелинизирующих периферических невропатий EA019808B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08162522 2008-08-18
PCT/EP2009/060608 WO2010020609A1 (en) 2008-08-18 2009-08-17 Amino alcohol derivatives for the treatment of demyelinating peripheral neuropathies

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100360A1 EA201100360A1 (ru) 2011-10-31
EA019808B1 true EA019808B1 (ru) 2014-06-30

Family

ID=40130908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100360A EA019808B1 (ru) 2008-08-18 2009-08-17 Производные аминоспиртов, предназначенные для лечения демиелинизирующих периферических невропатий

Country Status (12)

Country Link
US (4) US20110190398A1 (ru)
EP (1) EP2328571B1 (ru)
JP (1) JP5731384B2 (ru)
KR (1) KR20110049870A (ru)
CN (2) CN102119028A (ru)
AU (1) AU2009284224B2 (ru)
BR (1) BRPI0917240A2 (ru)
CA (1) CA2734585A1 (ru)
EA (1) EA019808B1 (ru)
ES (1) ES2494391T3 (ru)
MX (1) MX2011001881A (ru)
WO (1) WO2010020609A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012012925A (es) * 2010-05-06 2012-12-17 Novartis Ag Regimen de dosificacion de derivados de sulfuro de diarilo.
CN113262225B (zh) * 2021-03-25 2022-09-23 浙江大学医学院附属第一医院 Torin1在制备缓解药源性周围神经毒性的药物中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004028521A2 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Novartis Ag Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders
EP1431284A1 (en) * 2001-09-27 2004-06-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl sulfide derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
EP1548003A1 (en) * 2002-09-19 2005-06-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
WO2007028821A2 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Novartis Ag Treatment of autoimmune diseases

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2056807E (pt) * 2006-08-17 2012-12-21 Univ Chicago Tratamento de doenças inflamatórias

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1431284A1 (en) * 2001-09-27 2004-06-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl sulfide derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
EP1548003A1 (en) * 2002-09-19 2005-06-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant
WO2004028521A2 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Novartis Ag Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders
WO2007028821A2 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Novartis Ag Treatment of autoimmune diseases

Also Published As

Publication number Publication date
US20110190398A1 (en) 2011-08-04
JP5731384B2 (ja) 2015-06-10
BRPI0917240A2 (pt) 2015-11-10
EP2328571B1 (en) 2014-06-18
US20140242119A1 (en) 2014-08-28
CN104892474A (zh) 2015-09-09
WO2010020609A1 (en) 2010-02-25
EP2328571A1 (en) 2011-06-08
AU2009284224B2 (en) 2013-02-28
CA2734585A1 (en) 2010-02-25
US20180064660A1 (en) 2018-03-08
ES2494391T3 (es) 2014-09-15
US20160263060A1 (en) 2016-09-15
AU2009284224A1 (en) 2010-02-25
KR20110049870A (ko) 2011-05-12
EA201100360A1 (ru) 2011-10-31
JP2012500246A (ja) 2012-01-05
MX2011001881A (es) 2011-05-30
CN102119028A (zh) 2011-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7082162B2 (ja) マイボーム機能不全の治療剤
KR101476451B1 (ko) 자가면역성 질환의 치료
US8809316B2 (en) Use of immunosuppressant compounds in a new indication
EA019808B1 (ru) Производные аминоспиртов, предназначенные для лечения демиелинизирующих периферических невропатий
EA007952B1 (ru) Применение ирбесартана для изготовления лекарств, которые пригодны для предупреждения или лечения лёгочной артериальной гипертензии
JPWO2019131901A1 (ja) ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する医薬製剤
EP1345610B1 (en) Quetiapine for treating of dyskinesia in non-psychotic patients
CN117730082A (zh) 取代的三环酰胺及其类似物的合成
JP2021123530A (ja) 多発性骨髄腫の治療剤
KR20050088247A (ko) 정신분열증 치료제
JP2008239540A (ja) 子宮内膜症の予防および／または治療剤
JP2000080030A (ja) 肉芽腫予防・治療剤
AU2013237657A1 (en) Compounds for the treatment of peripheral neuropathies
JPH07165570A (ja) 薬物依存症の治療薬
JPH10167961A (ja) 緑内障治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU