JPH07165570A

JPH07165570A - 薬物依存症の治療薬

Info

Publication number: JPH07165570A
Application number: JP6212285A
Authority: JP
Inventors: Shigeru Okuyama; 茂奥山; Yasuko Imagawa; 安子今川; Shinichi Ogawa; 伸一小川; Hiroaki Araki; 博陽荒木; Susumu Kotomo; 進小友
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-09-07
Filing date: 1994-09-06
Publication date: 1995-06-27

Abstract

(57)【要約】【目的】毒性が少なく優れた作用を有する薬物依存症
治療薬を提供すること。【構成】式【化３】（式中、Ｘ¹はハロゲン原子、水酸基または炭素原子数
１〜５のアルコキシ基を示し、Ｘ²は水素原子、ハロゲ
ン原子または炭素原子数１〜５のアルコキシ基を示し、
Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ炭素原子数１〜７のアルキル基
を示し、Ｒ³はフェニル基またはハロゲン原子、水酸基
もしくは炭素原子数１〜５のアルコキシ基で置換された
フェニル基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ２〜５の整数
を示す。）で表わされるフェニルアルキルアミン誘導体
または医薬的に許容し得る塩を有効成分とする薬物依存
症の治療薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はフェニルアルキルアミン
誘導体を有効成分とする薬物依存症の治療薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】薬物依存症とは麻薬、覚醒剤、アルコー
ル類、バルビツレート類、ベンゾジアセピン類の乱用に
よる依存症である。薬物依存症の治療は、その薬物との
接触を断つことから開始され（脱離）、モルヒネ依存は
モルヒネ拮抗薬を用いる（消去）場合もあるが、ほとん
どは治療共同体でのリハビリテーションが主体で、現
在、治療薬はない（薬物の特殊毒性（２）薬物依存，南
江堂，１９７８年）。

【０００３】本発明に係るフェニルアルキルアミン誘導
体は、ＷＯ９３／０７１１３号公報において抗精神作用
を有する化合物として公知である。しかしながら、薬物
依存症の治療薬としての用途については報告がない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、毒性
が少なく優れた作用を有する薬物依存症治療薬を提供す
ることにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的に
鑑み鋭意検討した結果、フェニルアルキルアミン誘導体
が薬物依存症の治療薬として優れた作用を有する事を見
出し、本発明を完成した。

【０００６】本発明は、式（１）

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｘ¹はハロゲン原子、水酸基また
は炭素原子数１〜５のアルコキシ基を示し、Ｘ²は水素
原子、ハロゲン原子または炭素原子数１〜５のアルコキ
シ基を示し、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ炭素原子数１〜７
のアルキル基を示し、Ｒ³はフェニル基またはハロゲン
原子、水酸基もしくは炭素原子数１〜５のアルコキシ基
で置換されたフェニル基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ
２〜５の整数を示す。）で表わされるフェニルアルキル
アミン誘導体または医薬的に許容し得る塩を有効成分と
する薬物依存症の治療薬である。

【０００９】本発明において、ハロゲン原子とはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子である。ア
ルコキシ基とは直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基で
あり、たとえばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、
ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ
基などである。アルキル基とは直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基であり、たとえばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペ
ンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基、ヘプチル基、イソヘプチル基などである。

【００１０】また、式（１）の化合物における医薬的に
許容し得る塩とは、たとえば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱
酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール
酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸
などの有機酸との塩が挙げられ、好ましくは塩酸塩およ
びシュウ酸塩である。

【００１１】本発明に係る化合物のうち好ましい化合物
は、式（１）においてＸ¹が水酸基、ハロゲン原子また
は炭素原子数１〜５のアルコキシ基、Ｘ²が水素原子ま
たは炭素原子数１〜５のアルコキシ基、Ｒ¹およびＲ²が
炭素原子数１〜７のアルキル基、Ｒ³がフェニル基、ｍ
およびｎはそれぞれ２〜５の整数である化合物であり、
さらに好ましい化合物は、式（１）においてＸ¹が炭素
原子数１〜５のアルコキシ基、Ｘ²が水素原子、Ｒ¹およ
びＲ²が炭素原子数３〜５のアルキル基、Ｒ³がフェニル
基、ｍおよびｎがそれぞれ２〜４の整数である化合物で
ある。

【００１２】本発明に係る好ましい化合物を例示する
と、下記のとおりである。

【００１３】Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［５−ク
ロロ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル
アミン・シュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［５−クロロ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミン・
シュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−［５−クロロ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］ブチルアミン・シ
ュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−クロロ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩
酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［５−ブロモ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・シ
ュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［５−ブロモ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミン・
シュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［５−フルオロ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩
酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−フルオロ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・シ
ュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩
酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［４−メトキシ−３−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミン・
塩酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−
（３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチルアミン・
シュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−ヒドロキシ−３
−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・
塩酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−
［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル］
エチルアミン・塩酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−
［２−（３−クロロフェニル）エトキシ］フェニル］エ
チルアミン・シュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−
［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル］
エチルアミン・シュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−４−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・シ
ュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩
酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［３−メトキシ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミン・
シュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−２−
（３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチルアミン・
シュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［５−メトキシ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩
酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・シ
ュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［２−メトキシ−４−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・シ
ュウ酸塩。

【００１４】このうち、より好ましい化合物を例示する
と、下記のとおりである。

【００１５】Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メ
トキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチ
ルアミン・塩酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩
酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［４−メトキシ−３−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミン・
塩酸塩。

【００１６】式（１）の化合物の投与剤形としては、非
経口投与の場合は注射剤であり、経口投与の場合には錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤か
ら選ばれるいずれか一つの剤形である。これらの投与剤
形は、患者の症状、年齢および治療の目的に応じて適宜
選択することができる。各種剤形の製剤の製造において
は、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプ
ン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤（例えば、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンな
ど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウムなど）などを用いることができ、通常の
製造法（例えば、第１２改正日本薬局方に規定する方
法）を用いることができる。

【００１７】式（１）の化合物の投与量は、成人を治療
する場合で０．０１〜１００ｍｇであり、これを１日２
〜３回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、
体重および症状によって適宜増減することができる。

【００１８】

【発明の効果】本発明に係る式（１）の化合物は、毒性
が少なく、麻薬、覚醒剤、アルコール類、バルビツレー
ト類、ベンゾジアセピン類などの乱用による薬物依存症
に有効である。

【００１９】以下、試験例を挙げて式（１）の化合物の
薬物依存症の治療効果を説明する。

【００２０】試験例１［フェンサイクリジン（ＰＣＰ）誘発異常行動に対する
拮抗作用の検討］（１）薬物用量本発明に係る化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、それぞれ
０．０１、０．１、１ｍｇ／ｋｇを経口投与した。調製
は５％アラビアゴムに懸濁し、ラット１００ｇあたり
０．１ｍｌを投与した。比較薬のリムカゾールは、それ
ぞれ１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。調
製は５％アラビアゴム溶液に懸濁した。ＰＣＰは７．５
ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。調製は生理食塩水に溶解
した。

【００２１】（２）実験方法動物はウイスター系雄性ラット（日本チャールズリバ
ー）の８〜９週齢のものを使用した。動物は１群１０匹
とした。

【００２２】動物を１匹ずつ透明のアクリル製ケージ
（縦×横×高さ：２４×１７．５×１２ｃｍ）に入れ、
充分環境馴化させた。被験薬の調製物を投与し、３５分
後にＰＣＰを投与し、その１０分後から５分毎に４０分
間首振り行動の回数を測定し、ＥＤ₅₀値（ｍｇ／ｋｇ）
を求め、結果を表１に示した。

【００２３】

【表１】

【００２４】（注１）Ａ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［５−クロロ−２
−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・
シュウ酸塩Ｂ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−
３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン
・塩酸塩Ｃ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［４−メトキシ−
３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミ
ン・塩酸塩Ｄ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−
２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン
・塩酸塩（注２）リムカゾールはアルドリッチ社製を使用した。

【００２５】試験例２［コカイン依存サルに対する効果の検討］Ｄｒｕｇａｎｄａｌｃｏｈｏｌｄｅｐｅｎｄｅｎ
ｃｅ，１９８９年，第２４巻，第１３５〜１４２頁に記
載の方法に従って試験を行った。

【００２６】（１）薬物用量本発明に係る化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、それぞれ
０．１ｍｇ／ｋｇを経口投与した。調製は５％アラビア
ゴム溶液に懸濁し、０．１ｍｌ／ｋｇを投与した。リム
カゾールは、１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。調製は５
％アラビアゴム溶液に懸濁した。（２）実験方法動物は３〜４歳の雄性カニクイザル（ＳＬＣ）を使用し
た。動物は１群４〜６頭とした。

【００２７】サルの静脈内に慢性的にカテーテルを留置
し、動物がレバーを押したとき、強化スケジュールに従
って一定量の薬液が自動的に注入される薬物自己投与実
験法で検討した。コカインの１日の摂取量が２０ｍｇ／
ｋｇ／日以上が１０週間以上続いた場合依存が成立した
と判断した。

【００２８】依存ザルに本発明に係る化合物を経口投与
し、１日のコカイン摂取量を測定した。

【００２９】結果を表２に示した。

【００３０】

【表２】

【００３１】（注１）Ａ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［５−クロロ−２
−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・
シュウ酸塩Ｂ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−
３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン
・塩酸塩Ｃ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［４−メトキシ−
３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミ
ン・塩酸塩Ｄ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−
２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン
・塩酸塩（注２）リムカゾールはアルドリッチ社製を使用した。

【００３２】試験例３［アルコール依存に対する効果の検討］Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄｂｅ
ｈａｖｉｏｒ，第３５巻，第４８５〜４８７頁，１９９
０年に記載の方法に従って試験を行った。

【００３３】（１）薬物用量本発明に係る化合物Ｂは、各試行においてエタノール投
与の３０分前にそれぞれ０．１、１ｍｇ／ｋｇを経口投
与した。調製は５％アラビアゴム溶液に懸濁し、ラット
体重１００ｇ当り０．１ｍｌを投与した。（２）実験方法動物はウイスター系雄性ラット（日本チャールズリバ
ー）の８〜９週齢のものを使用した。動物は１群１０匹
とした。実験装置は幅３０ｃｍ、長さ６０ｃｍ、高さ３
０ｃｍのアクリル板製の２−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｓ
ｂｏｘで、区画は中央に設置されているギロチンドア
により白及び黒区画に等分割されている。さらに、その
床面は白区画では滑り難く、一方黒区画では滑り易く加
工した、いわゆる白、黒の視覚刺激と床面の触覚刺激の
両方を兼ね備えたシャトルボックスを用いた。

【００３４】条件づけは１日１回、６日間行った。ラッ
トにエタノール（０．５あるいは１ｇ／ｋｇ）あるいは
生理食塩液を処置後、一方の区画内に５０分間入れ、翌
日は前日とは異なる処置をしてもう一方の区画内に５０
分間入れるという試行を３回繰り返した。なお、条件づ
け手順の差による結果への影響を最小限にするため、カ
ウンターバランス方式を用い、即ちエタノール処置群、
生理食塩液処置と白あるいは黒区画との組合せについて
は、４通りの組合せを行った。

【００３５】１）エタノールと白、次の日は生理食塩液
と黒２）生理食塩液と黒、次の日はエタノールと白３）エタノールと黒、次の日は生理食塩液と白４）生理食塩液と白、次の日はエタノールと黒また、対照として、エタノール処置の代わりに生理食塩
液を投与した群を設け同様に条件付けを行った。

【００３６】６日間の条件づけ試行の後、１５分間、各
区画における滞在時間を測定する試験試行を行った。条
件づけしたラットにはエタノール、生理食塩液のいずれ
の投与も行わず、装置には区画分割部であるボックス中
央部に、白黒の中間色である灰色の金網製プラットフォ
ーム（幅２ｃｍ，長さ５ｃｍ）を設置した。滞在時間の
測定は、プラットフォーム上にラットを乗せ、その後、
ラットが床に降り、自由に白黒両区画を行き来できる状
況になってから１５分間、ラットの前足と頭部が区画内
に入っている時間をその区画における滞在時間として測
定した。なお、薬物処置区画に対する欲求効果、即ちｐ
ｌａｃｅｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅは、薬物処置区画の滞
在時間から生理食塩液処置区画の滞在時間を引いた値で
求めた。

【００３７】エタノール処置区画に対する欲求効果は用
量依存的に増加した。本発明に係る化合物Ｂは用量依存
的にエタノール依存を抑制した（表３）。

【００３８】

【表３】

【００３９】＊ｐ＜０．０５対溶媒処置群＃ｐ＜０．０５および＃＃ｐ＜０．０１対エタノール
処置群（注１）Ｂ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−
３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン
・塩酸塩試験例４［単回投与毒性試験］（１）方法動物種：ウィスター系ラット，雌雄，６〜７週齢（投与
時）動物数：１群雌雄各５匹投与経路：経口群数：雄６群，雌６群投与薬物：Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メト
キシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル
アミン・塩酸塩投与形態：蒸留水に溶解投与量：雄３１２〜８９１ｍｇ／ｋｇ，雌２４０〜６８
５ｍｇ／ｋｇ（公比１：３）観察期間：１４日間（２）結果概略のＬＤ₅₀：雄６８５〜８９１ｍｇ／ｋｇ，雌３１２
〜４０６ｍｇ／ｋｇ

【００４０】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
る。

【００４１】実施例１乳糖５１０ｇ、トウモロコシデンプン３４０ｇ，カルボ
キシメチルセルロースカルシウム１００ｇおよびポリビ
ニルピロリドン３０ｇをよく混合し、これにＮ，Ｎ−ジ
−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−（２−フェ
ニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩酸塩１０ｇ
のエタノール溶液を加え、造粒、乾燥後整粒した。これ
にステアリン酸マグネシウム１０ｇを加えて混合後、常
法により１錠１００ｍｇの錠剤とした。

【００４２】実施例２マンニトール５４０ｇおよびトウモロコシデンプン４３
０ｇをよく混合し、これに１０％のヒドロキシプロピル
セルロース水溶液２００ｇに溶解したＮ，Ｎ−ジ−ｎ−
プロピル−２−［３−メトキシ−２−（２−フェニルエ
トキシ）フェニル］エチルアミン・塩酸塩１０ｇを加
え、造粒、乾燥後、３２号ふるいにかけて１％含有の散
剤とした。

【００４３】実施例３Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［４−メトキシ−３−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミン・
塩酸塩０．３ｍｇ、緩衝剤２５ｍｇおよび塩化ナトリウ
ム１１ｍｇを注射用蒸留水２ｍｌに溶解した後、濾過
し、濾液を２ｍｌアンプルに分注、封入した後、滅菌し
て注射剤とした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者荒木博陽東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者小友進東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Ｘ¹はハロゲン原子、水酸基または炭素原子数
１〜５のアルコキシ基を示し、Ｘ²は水素原子、ハロゲ
ン原子または炭素原子数１〜５のアルコキシ基を示し、
Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ炭素原子数１〜７のアルキル基
を示し、Ｒ³はフェニル基またはハロゲン原子、水酸基
もしくは炭素原子数１〜５のアルコキシ基で置換された
フェニル基を示し、ｍおよびｎはそれぞれ２〜５の整数
を示す。）で表わされるフェニルアルキルアミン誘導体
または医薬的に許容し得る塩を有効成分とする薬物依存
症の治療薬。