JPH0733332B2 - 痴呆症状改善・治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬品、特に、消化管運動機能賦活剤として
汎用されているナパジシル酸アクラトニウムの新しい治
療分野に関するものである。即ち、近年注目されるに至
った老年痴呆（別名：アルツハイマー型）、初老期痴呆
（別名：アルツハイマー病）、脳血管性痴呆（別名：多
発梗塞性痴呆）に伴う各種精神神経症状の改善・治療剤
に関するものである。

［従来の技術］ 痴呆は知的能力の喪失があり、社会的または職業的機能
を十分妨げるほど重篤なもので、記憶障害、抽象的思想
の障害、判断の障害、その他高次皮質の障害や人格変化
を伴う状態と定義され、大きく老年痴呆、初老期痴呆お
よび脳血管性痴呆とに分けられる。

痴呆においては、脳内の神経伝達物質のうち特にアセチ
ルコリン合成酵素が脳の各部位において激減しており、
またアセチルコリン量の低下が著しい。

また、痴呆は頭部CT像所見にて、脳室拡大、脳萎縮が認
められ、特に自発性の低下、問題行動、知的精神機能、
言語、情緒等の精神神経症状、自覚症状、神経症状およ
び日常生活動作障害が著明であり非可逆的に進行して、
最後には廃人となる。

現在、治療薬としては脳代謝改善薬、脳血管拡張薬、脳
循環改善薬が主として用いられている。

［発明が解決しようとする問題点］ 現在までに、未だ痴呆の原因は、明確ではないが、老年
痴呆、初老期痴呆においては特に脳内コリン作動系の活
性低下が認められており、これを賦活する様々な物質が
試みられたが、効果についてはいずれも満足するものが
得られず、無力に近い結果であった。

［問題点を解決するための手段］ ここに本発明者らは種々の化合物を研究した結果、一般
式［Ｉ］ で表わされるアシルオキシアルカノイルコリン塩もしく
はその薬理学的に許容されうる塩が老年痴呆、初老期痴
呆および脳血管性痴呆に伴う各種精神神経症状の改善に
有効であることを見いだし，本発明を完成した。

従って、本発明の目的は、一般式［Ｉ］で表わされる化
合物（以下、本発明化合物とも称する）を有効な成分と
して含有する痴呆に伴う各種精神神経症状改善・治療剤
を提供するものである。

本発明化合物は、既知化合物であり、これについて消化
管運動機能賦活作用（特公昭52−21490号、同53−37334
号および同55−1251号）を有するとされているが、痴呆
に伴う各種精神神経症状改善・治療剤としては全く知ら
れていない。

本発明化合物［Ｉ］は、具体的には、上記公報に記載さ
れている製造ルートに従って製造することができる。

以下に、本発明を詳細に説明する。

一般式［Ｉ］中、R₁,R₂は炭素数１〜５までの低級アル
キル基を示すが、低級アルキル基としては、たとえば、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなどが挙
げられる。Ｘで示されるスルホン酸残基を有するスルホ
ン酸は、モノスルホン酸、ジスルホン酸、トリスルホン
酸、テトラスルホン酸を意味し、モノスルホン酸として
は、たとえば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸な
どのアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエ
ン−２−スルホン酸、トルエン−４−スルホン酸、ナフ
タリン−１−スルホン酸、ナフタリン−２−スルホン酸
などのアレーンスルホン酸、フェニルメタンスルホン酸
などのアルアルカンスルホン酸、シクロヘキシルスルフ
ァミン酸、樟脳−３−スルホン酸、樟脳−８−スルホン
酸、樟脳−10−スルホン酸などのモノスルホン酸が、ま
た、ジスルホン酸としては、たとえば、ベンゼン−1,3
−ジスルホン酸、トルエン−3,5−ジスルホン酸、ナフ
タリン−1,5−ジスルホン酸、ナフタリン−2,6−ジスル
ホン酸、ナフタリン−2,7−ジスルホン酸などのアレー
ンジスルホン酸が、さらにトリスルホン酸としては、た
とえば、ベンゼン−1,3,5−トリスルホン酸、ベンゼン
−1,2,4−トリスルホン酸、ナフタリン−1,3,5−トリス
ルホン酸などのアレーントリスルホン酸が、テトラスル
ホン酸としては、たとえば、ナフタリン−1,3,5,7−テ
トラスルホン酸などのアレーンテトラスルホン酸が挙げ
られる。また、これらのスルホン酸のアルキル基、アリ
ールは他の置換基で置換されていてもよい。

本発明化合物中、好ましいものの一例としては、例え
ば、R₁およびR₂がメチル、Ｘが1,5−ナフタレンジスル
ホネート基を示し、さらにｎが２である、次の構造式 で表わされる化合物（以下、ナパジシル酸アクラトニウ
ムと称する）が挙げられる。

かくして得られる本発明化合物が痴呆症状改善治療剤に
適した脳代謝賦活作用を有することは以下に示す臨床例
からも認められる。

臨床例１ 症例T.I.77才 女性 老年痴呆（総合重症度：極めて高
度） ４年程前より物忘れが始まり、無気力で仕事ができなく
なり、次第に感情をあらわさなくなり、徘徊が出現し
た。入院時の頭部CT像所見にて全般的脳萎縮を認めた。
他の種々薬剤による治療を行うも無効であり、ナパジシ
ル酸アクラトニウムを有効成分として含有する薬剤（以
下、本剤と称する）300mg/日を投与したところ２週間目
に、ほとんど寝たきりでベッド上での生活をしていた
が、部屋の外へ歩行できるようになり行動面で改善があ
り、自発性が増し表情がでてきた。

総合改善度は改善と判定した。

臨床例２ 症例H.N.82才 男性 老年痴呆（総合重症度：かなり高
度） 10年程前より物忘れが時々出現し、４年程前より農作業
ができなくなった。入院時の頭部CT像所見はびまん性脳
萎縮であった。会話量の現象、自発性の低下、不安感等
があったが本剤投与により、自発性が増し、他の患者と
の会話が増し、コミュニケーションがとれ、多幸的とな
った。

総合改善度は軽度改善と判定した。

臨床例３ 症例H.A.75才 女性 老年痴呆（総合重症度：中程度） ２年程前より物忘れが出現し、１年前より家事ができ
ず、家族の顔もわからなくなった。入院時の頭部CT像所
見で脳萎縮、脳室拡大を認めた。脳代謝改善薬、脳血管
拡張薬投与も無効であり、本剤300mg/日投与に変更し
た。知的機能は変化がなかったが、自発性、感情障害が
改善した。即ち、ほとんどベッド上の生活で、周囲への
関心の低下、日常生活動作への意欲低下があり、又表情
の乏しさがあったが、本剤投与２週間目から起坐、歩行
ができ、食事摂取も自立でき、表情が明るくなった。

総合改善度は軽度改善と判定した。

臨床例４ 症例S.H.92才 女性 老年痴呆（総合重症度：中程度） 10年前、大腿骨頚部骨折手術後に物忘れ、無気力が始ま
った。２〜３年前より見当識障害が強くなった。入院時
の頭部CT像所見にて脳萎縮、脳室拡大が認められた。他
の種々薬剤による治療を行うも無効であり、本剤300mg/
日投与に変更した。自発性がやや低下し、会話量も減っ
ており、部屋から出ることはなかったが、本剤投与２週
間目で他の患者との会話が増し、部屋の外へ外出でき、
時にトイレまでいけるようになった。

総合改善度は軽度改善と判定した。

臨床例５ 症例H.O.58才 男性 アルツハイマー病（総合重症度：
中程度） ８年前より少し性格が変わったと気づいたことがあった
が、特に変化なく生活していたところ、３年前より元気
なく無表情となり、現在では仕事は全くできなくなり、
無気力で対人接触障害があり、記憶力、判断力の低下を
認めた。合併症として糖尿病があるが、比較的軽度で食
事療法を行っている。入院時の頭部CT像所見で前頭葉萎
縮が著明であった。本剤投与300mg/日４週間目で行動量
の増加、自発性低下の改善を認め、家族も介護が楽にな
った。又、排便もスムーズとなり改善を認めた。

総合改善度は改善と判定した。

以上、全例とも副作用もなく安全に投与できた。

上述のとおり、ナパジシル酸アクラトニウムの投与は、
知的機能に対する効果は現時点では確定できないもの
の、痴呆に伴う副症状としての精神神経障害の改善効果
を持ち、現在の薬物療法の限界を越えるものとして、極
めて有益である。

本物質は、脳内への移行を認め、脳代謝を賦活し、臨床
的に有効性を認めた。さらに、本物質は高度の痴呆状態
にある例にも効果を認めたことは非常に意義のあること
と思われる。

次に本発明化合物［Ｉ］のうち、α−アセトキシ−α−
メチル酢酸トリメチルアンモニウムエチルエステルトル
エン−４−スルホネート（以下、ALTと称する）および
ビス（α−アセトキシ−α−メチル酢酸トリメチルアン
モニウムエチルエステル）ナフタリン−1,5−ジスルホ
ネート（一般名：ナパジシル酸アクラトニウム）を用い
て、腹腔内注射によるマウス急性毒性、吸湿性および安
定性について比較すれば、表Ｉ、表IIのごとくである。

上記臨床例，表Ｉおよび表IIから明らかなように本願目
的化合物［Ｉ］は、脳内へ移行し、脳代謝を賦活し、臨
床的に有効な薬理作用を有し、また吸湿性の極めて少な
い、安定性の良い化合物である。本発明化合物を痴呆に
伴う各種精神神経症状に対する改善・治療剤として使用
する場合、通常製剤化に使用される担体を適宜用い、常
法に従って、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆
粒剤などに調製する。また、投与方法、投与量および投
与回数は、患者の症状に応じて適宜選択することがで
き、通常成人に対しては、経口的投与により、150〜450
mg/日を１〜数回に分割して投与すればよく、特に300mg
/日が好適である。

製剤化に当っては、たとえば、デンプン、セルロース等
の賦形剤等と通常の方法で混合して散剤することがで
き、その他の剤型も一般的な方法により製造が可能であ
る。

製剤例を挙げると、次の通りである。

製剤例１ ナパジシル酸アクラトニウムとして50mg/cap含有する下
記組成のカプセル剤は、公知の手段によって製造するこ
とができる。

ナパジシル酸アクラトニウム 50mg トウモロコシデンプン 225mg 賦形剤 25mg １カプセル当り 300mg 製剤例２ ナパジシル酸アクラトニウムとして100mg/g含有する下
記組成の顆粒剤は、公知の手段によって製造することが
できる。

ナパジシル酸アクラトニウム 100mg トウモロコシデンプン 850mg 賦形剤 50mg 1000mg 製剤例３ ナパジシル酸アクラトニウムとして50mg/錠を含有する
下記組成の錠剤は、公知の手段によって製造することが
できる。

ナパジシル酸アクラトニウム 50mg トウモロコシデンプン 300mg 賦形剤 25mg １錠当り 375mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｖｏｌ．92 （1980）ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．191281 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｖｏｌ．98 （1983）ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．140093 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｖｏｌ．95 （1981）ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．128725

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 で表わされるアシルオキシアルカノイルコリン塩もしく
   はその薬理学的に許容されうる塩を有効成分として含有
   することを特徴とする痴呆に伴う各種精神神経症状に対
   する改善・治療剤。
2. 【請求項２】痴呆が老年痴呆である特許請求の範囲第１
   項記載の精神神経症状の改善・治療剤。
3. 【請求項３】痴呆が初老期痴呆である特許請求の範囲第
   １項記載の精神神経症状の改善・治療剤。
4. 【請求項４】痴呆が脳血管性痴呆である特許請求の範囲
   第１項記載の精神神経症状の改善・治療剤。
5. 【請求項５】精神神経症状が脳内の器質性障害に起因す
   るものである特許請求の範囲第１項記載の精神神経症状
   の改善・治療剤。
6. 【請求項６】精神神経症状が脳血管障害後遺症、脳動脈
   硬化症に起因するものである特許請求の範囲第１項記載
   の精神神経症状の改善・治療剤。
7. 【請求項７】経口剤の形態にある特許請求の範囲第１
   項、第２項もしくは第３項記載の精神神経症状の改善・
   治療剤。
8. 【請求項８】Ｘがモノスルホン酸残基またはジスルホン
   酸残基である特許請求の範囲第１項〜第７項いずれかの
   項記載の精神神経症状の改善・治療剤。
9. 【請求項９】R₁がメチル基である特許請求の範囲第１項
   〜第８項いずれかの項記載の精神神経症状の改善・治療
   剤。
10. 【請求項１０】アシルオキシアルカノイルコリン塩がα
    −アセトキシ−α−メチル酢酸トリメチルアンモニウム
    エチルエステルトルエン−４−スルホネートである特許
    請求の範囲第１項〜第９項いずれかの項記載の精神神経
    症状の改善・治療剤。
11. 【請求項１１】アシルオキシアルカノイルコリン塩がビ
    ス［α−アセトキシ−α−メチル酢酸トリメチルアンモ
    ニウムエチルエステル］−ナフタリン−1,5−ジスルホ
    ネート（一般名：ナパジシル酸アクラトニウム）である
    特許請求の範囲第１項〜第９項いずれかの項記載の精神
    神経症状の改善・治療剤。