NL8602933A - Geneesmiddel voor het behandelen van dementie. - Google Patents

Description

iVja , Λ *t ί

Geneesmiddel voor liet Behandelen vaa dementie.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe toepassing van aclatonfumnapadisilaat, dat uitgebreid als geneesmiddel wordt toegepast, vooral als excitomotor voor het spijsver-teringsstelsel. De uitvinding heeft met name Betrekking op 5 een geneesmiddel voor het Behandelen van neuropsychiatrische symptomen, die gepaard gaan met seniele dementie van het type Alzheimer, ziekte van Alzheimer en multi-infarctdementie (andere naam: cerobrovasculair dementie), die alle in de laatste jaren steeds meer aandacht hebben getrokken.

10 Dementie is een ernstige ziekte, omdat zij de bewust- zijnsfunctie van patiënten en dientengevolge hun sociaal en bezigheidsvermogen drastisch aantast. Zij wordt gedefinieerd als een toestand, die gepaard gaat met dysmenesie, verstoring van abstract denken, verstoring van beoordelingsvermogen, 15 andere ernstige aandoeningen van intellectueel vermogen en verandering van karakter. Dementie wordt ruwweg ingedeeld in seniele dementiedoor ziekte van Alzheimer en multi-infarct dementie.

Bij demente patiënten is de hoeveelheid 'neiirotransmitters 20 in de hersenen, in het Bijzonder van acetylcholine in elke plek van de hersenen drastisch verminderd.

Ook worden bij demente patiënten vergroting van cerebraal ventrikel en cérébraal atrofie bij de her senr-J CT waargenomen. Vanwege deze verschijnselen vertoont de patiënt 25 in het bijzonder verminderde spontaneïteit, abnormale handelingen, neuropsychiatrische symptomen in bewustzijns-en mentale functie, spraakverwarring, emotie en dergelijke, subjectieve symptomen, neurose en ataxie in het dagelijks leven. Aangezien deze aandoeningen irreversibel verlopen, 30 wordt de patiënt uiteindelijk invalide.

Als geneesmiddelen voor dementie heeft men tegenwoordig veel gebruik gemaakt van cerebraal metabolisme verbeterende _ middelen en cerebraal vasedilatoren.

8602933 λ /5 - 2 -

De oorzaak van dementie is nog niet opgehelderd. Aangezien echter cholinergisehe tekorten in de hersenen bij seniele dementie van het type Alzheimer en ziekte van Alzheimer zijn bevestigd, heeft men verschillende 5 stoffen voor het aktiveren van het cholinergisehe systeem beproefd, maar geen daarvan heeft bevredigende resultaten opgeleverd.

Er werd nu gevonden, dat acyloxyalkanoylcholinezouten met de algemene formule (X), waarin Rj en R^, die hetzelfde 10 of verschillend kunnen zijn en een alkylgroep met 1-5 kool-stofatomén voorstellen, X een sulfonzuurrest voorstelt en n gelijk is aan het aantal sulfonyloxygroepen van de sulfonzuurrest en een geheel getal van 1-4 is, doeltreffend kunnen worden gebruikt voor. het verbeteren van de neuro-15 psychiatrische symptomen, die gepaard gaan met seniele dementie van het type Alzheimer, ziekte van Alzheimer en multi-infarctdementie.

Aldus heeft de uitvinding betrekking op een geneesmiddel ter behandeling van neuropsychiatrische symptomen, die 20 met dementie gepaard gaan, dat als aktief bestanddeel een verbinding bevat met de algemene formule 1 (hierna ook aangeduid als de onderhavige verbinding).

De onderhavige verbindingen zijn bekend en de Japanse octrooipublicaties 21490/77, 37334/78 en 1251/80 25 vermelden, dat deze verbindingen als excitomotor voor het spijsverteringsstelsel werken. De onderhavige verbindingen zijn echter in het geheel niet bekend als geneesmiddel voor het behandelen van neuropsychiatrische symptomen, die met dementie gepaard gaan.

30 De onderhavige verbindingen met de formule 1 kunnen volgens de in bovengenoemde octrooipublicaties beschreven werkwijzen worden bereid.

In de algemene formule 1 stellen en R£ alkylgroepen met 1-5 koolstofatomen voor. Dergelijke alkylgroepen zijn 35 bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, butyl en pentyl. Het 8502933

Srv - 3 ~ sulfonzuur met de sulfonzuurrest, die door X wordt yoorgesteld, is een jponosulfonzuur, een disulfonzuur, een trisulfonzuur of een tetrasulf onzuur. Voorteelden van mono snif onzuren zijn alkaanzulfonzuren, zoals me thaansulf onzuur, ethaansul— 5 fonzuur en dergelijke, areensulfonzuren, zoals benzeensulfon— zuur, tolueen-2-sulfonzuur, tolueen-4-sulfonzuur, naftaleen—i— sulfonzuur, naftaleen—2-sulfonzuur en dergelijke, aralkaan— sulfonzuren, zoals fenylmethaansulfonzuur en dergelijke, cyclohexylsulfaminezuur, kamfer-3-sulfonzuur, vkhm'fer-8-10 sulf onzuur, kamfpx-1Q-sulfonzuur, enz. Voorteelden van die sulfonzuren zijn areendisulfonzuren, zoals benzeen—1,3-sulfonzuur, tolueen-3,5-disulfonzuur, naftaleen—1,5-disulfonzuur, naftaleen-2,6-disulfonzuur, naftaleen-2,7-disulfonzuur en dergelijke. Voorbeelden van trisulfonzuren zijn areentrisul-15 fonzuren, zoals tenzeen-1,3,5—trisulf onzuur, benzeen-1,2,4- trisulf onzuur, naftaleen-1,3,5-trisulfonzuur en dergelijke. Voorbeelden van tetrasulfonzuren zijn areentetrasulfonzuren, zoals.nattaleen-1,3,5,7-tetrasulfonzuur en dergelijke.

De alkyl- of arylgroepen van deze sulfonzuren kunnen ëén 20 of meer sutstituenten hebben.

Een voorkeursvoorbeeld van een verbinding van de uitvinding is de verbinding met de formule I, waarin K, «n R2 elk een methylgroep zijn, X een 1,5-naftaleendisulfonzuurrest is en n 2 is, namelijk de verbinding met de formule 2 25 (deze verbinding zal hierna worden aangeduid als aclatonium napadisilaat),

De volgende klinische gevallen verduidelijken, dat de onderhavige verbinding een cerebraal metabolisme verbeterende werking heeft, die geschikt is voor gebruik als 30 dementieverheterend geneesmiddel.

De graad van dementie werd bij patiënten vastgesteld op basis van DSM-III criteria met betrekking tot de neuro-psychiatrische symptomen en uitkomsten van de CT-aftasting van hoofdgebieden.

35 De algehele mate van verbetering door het onderhavige 8602933 - 4 - geneesmiddel werd beoordeeld naar de neuropsychiatrischa symptomen, heoordelingscijfers yan dagelijkse aktiviteitan en heoordelingssehalen van Hasegawa.

5 Klinisch, geyal J

Geval T.I. een 77—jaar oude vrouw, seniele dementie van het type van Alzheimer (algehele ernst: opmerkelijk zware graad1.

Zij hegon ongeyeer 4 jaar geleden vergeetacbtig 10 te worden en werd futloos en kon niet meer werken en kon haar gevoelens niet meer uitdrukken en had neiging tot wandelen. Bij de opname werd cerebraal atrofie algemeen waargenomen door CT aftasting van hoofdgebieden. Zelfs hoewel de behandeling met verschillende geneesmiddelen 15 werd uitgeyoerd, had dit geen effect en bracht zij haar leven geheel op bed door, maar toen 300 mg/dag van het onderhavige geneesmiddel werd toegediend, kon zij de tweede week de kamer verlaten, werd haar bewegingsgedrag Beter, nam haar spontaniteit toe en kon zij haar gevoelens duidelijk 20 uitdrukken.

De algehele mate van verbetering werd beoordeeld als verbetering.

Klinisch'gêyal 2, - 25 Geval E.N., 82 jaar oude man, seniele dementie van het type van Alzheimer (algehele ernst: opmerkelijk zware graad).

Hij was sinds ongeveer IQ jaar van tijd tot tijd yergeetachtig en kon sinds ongeveer 4 jaar geen landbouw-· 30 werk meer doen. Bij de opname werd diffuse cerebraal atrofie waargenomen door CT-aftasting van hoofdgebieden. Afneming van conservatiefrequentie, afneming van spontaniteit, malaise, enz. werden waargenomen, maar toen het onderhavige geneesmiddel werd toegediend, nam zijn spontaniteit toe, 8602933 5' ...-¾ - 5 - na® conseryatie met andere patiënten toe, had hij een goede communicatie en werd gelukkig,

De algehele mate van verbetering werd beoordeeld als lichte verbetering.

5

Klinisch geval 3,

Geval H.A., 75-jarige vrouw, seniele dementie van het type van Alzheimer (algehele ernst: gematigd)..

Zij begon sinds ongeveer twee jaar vergeetachtig 10 te worden en kon sinds 1 jaar geen huishoudelijk, werk meer doen en kon de gezichten van haar familie niet meer uit elkaar houden. Bij de opname werd cerebraal atrofie en vergroting van cerebraal ventricel waargenomen door CT-aftasting van hoofdgebieden. De behandeling werd omgezet in 15 toediening van 3QQ mg/dag van het onderhavige geneesmiddel, omdat andere cerebraal metabolisme verbeterende geneesmiddelen en cerebraalvasodilatoren geen effect hadden. Er werden geen veranderingen in de intellectuele functie waargenomen, maar de afneming van de spontaniteit en de verstoring van 20 emotie werden verbeterd. Voor toediening van het onderhavige geneesmiddel bracht zij namelijk haar leven bijna geheel in bed door, nam haar interesse in de omgeving af, had zij steeds minder behoefte·aan dagelijkse beweging en drukte zij zich verward uit, terwijl zij vanaf ongeveer de tweede week 25 na toediening ging zitten en lopen, zelf at en zich duidelijk uitdrukte.

De algehele mate van verbetering werd beoordeeld als lichte verbetering.

3Q Klinisch geval 4.

Geval S.H., 92 jarige vrouw, seniele dementie van het type van Alzheimer (algehele erst: gematigd).

Zij begon IQ jaar geleden na operatie van een fractuur van de dijheenkop vergeetachtig en futloos te worden.

35 8602933 — 6 —

Twee - drie jaar geleden werd sterke disorientatie waargenomen. Bij de opname. werd cerebraal atrofie en vergroting van cerebraal ventricel waargenomen door CT-aftasting van hoofdgebieden. Met andere geneesmiddelen dan bet onder-5 bavige geneesmiddel verkreeg nen geen effect. Lichte vermindering van spontaniteit en afneming van conversatie-frequentie werden waargenomen en zij verliet baar kamer niet. De behandeling werd: dab"ook"emgezet'in'toediening van 300 mg/dag van bet onderhavige geneesmiddel en vanaf 10 de tweede week na toediening nam baar conversatiefrequentie met andere patiënten toe en kon zij baar kamer verlaten en van tijd tot tijd naar bet toilet gaan.

De algehele mate van verbetering werd beoordeeld als lichte verbetering.

15

Klinisch geval 5,

Geyal H.O., 58-jarige man, ziekt van Arzheimer (algehele ernst: gematigd!,

Tien jaar geleden werd bij zich van tijd tot tijd 20 bewust van lichte karakterveranderingen en bij leefde zonder bepaalde veranderingen, maar 3 jaar geleden werd bij futloos en kon bij zijn gevoelen niet meer uitdrukken.

Bij de opname kon hij geheel niet meer werken en was futloos en bad contactstoornis met andere patiënten en vertoonde 25 geheugenverlies en achteruitgang van beoordelingsvermogen.

Hij bad als complicatie diabetes mellitus maar dit was betrekkelijk licht en bij werd onderworpen aan dieettherapie.

Bij de opname werd opmerkelijke atrofie van de voorste lob door CT-aftasting van hoofdgebieden waargenomen. In 3Q de vierde week van toediening van bet onderhavige geneesmiddel werd toeneming van bewegingsfrequentie en verbetering van de verslechterde spontaniteit waargenomen en kon hij gemakkelijk door zijn familie verzorgd worden. Bovendien werd de ontlasting vlot en werd verbetering waargenomen.

35 De algehele mate van verbetering werd beoordeeld als 8602933 - 7 - verbetering.

Bij alle bovengenoemde klinische gevallen kon het onderhavige geneesmiddel veilig zonder neveneffect 5 worden toegediend.

Zoals uit het bovenstaande blijkt is toediening van aclatoniumnagadis'ilaat doeltreffend voor het. verbeteren van neuropsychiatrischa symptomen, die met dementie gepaard gaan, boewl zijn effect op de bewustheidsfunctie IQ op dit tijdstip niet is bevestigd en is het onderhavige geneesmiddel zeer voordelig als geneesmiddel, dat de huidige geneesmiddel-therapeutische grens overschrijdt en de verzorging van demente patiënten makkelijk maakt,

Overgang van aclatoniumnapadisilaat in de hersenen 15 werd waargenomen, waardoor het cerebraal metabolisme werd gestimuleerd en het klinisch effect van de verbinding werd bevestigd. Bovendien werd het effect van de verbinding op zelfs ernstige demente personen ook bevestigd. Deze feiten worden van grote betekenis geacht.

20 Vervolgens werden van de onderhavige verbinding met de formule 1 a-acetoxy-a-methylazijnzuurtrimethylammonio-ethylestertolueen-4-sulfonaat (hierna aangeduid als ALT) en Bis (a-acetaxy-a-mathylazijnzuur trimethylammonioethylester) naftaleen-1 ,5-dis.ulfonaat (algemene naarn: aclatoniumnapadisi-25 laat) bij muizen beproefd op acute toxiciteit bij intraperi-toneale injectie, alsmede op hygroscopieiteit en stabiliteit. Resultaten worden getoond in tabel A en tabel B.

Tabel A

3q Acute toxiciteit bij muis -ÈB- (mg/kg) - _50 _ ALT 657

Aclatonium- 636 35 _napadisilaat_ 8602933 *? ' \ - 8 -

Tabel B

10 dagen bewaard bij kamertemperatuur (30°C) bij een relatieve vochtigheid van 55% uiterlijk hygroscopiciteit ontleding *1 ±2 % % 5 ALT geen verandering 0,6 0,5

Aclatonium- geen verandering 0,1 0,2 napadisilaat * 1 Hygroscopisiteit (%) = (toegenomen gewicht )/ (oorspronkelijk gewicht) x 100 10 * 2 Gemeten volgens de hydroxylaminemethode voor esters (Jikken Kagaku Koza, Vol. 24 Seibutsu Kagaku II, blz. 253 - 255,

Maruzen).

Ontleding (%) =/1-(absorptie van proefmonster)/(absorbtie van standaardoplossing )7 x 100.

15 Zoals uit bovenstaande klinische proeven, tabel A en tabel B blijkt, gaat de verbinding met de formule 1 over in de hersenen, stimuleert cerebraal metabolisme, heeft een klinisch effectieve farmaceutische werking en heeft een zeer geringe hygroscopiciteit en een grote stabiliteit. Als men de onder-20 havige verbinding gebruikt als geneesmiddel ter behandeling van neuropsychiatrische symptomen , die met dementie gepaard gaan, verwerkt men haar tot een tablet, capsule, poeder, siroop, korrel of iets dergelijks volgens een gebruikelijke methode, waarop men in het algemeen bij de bereiding van geneesmiddelen een drager 25 toepast. Toedieningsweg, hoeveelheid en aantal toedieningen van de onderhavige verbinding kunnen passend naar de symptomen van de patiënt worden gevarieerd. Gewoonlijk is het voldoende de onderhavige verbinding aan volwassenen toe te dienen in een hoeveelheid van 150 - 450 mg/dag, bij voorkeur 300 mg/dag, in 30 een of meer porties.

Men kan de onderhavige verbinding bijvoorbeeld tot een 8602933 • -- __ ,..-¾ - 9 - poeder verwerken door haar te vermengen met een excipient als zetmeel, cellulose of iets dergelijks en/of andere toevoegsels, als op gebruikelijke wijze. Men kan volgens algemene werkwijzen ook andere geneesmiddelvormen bereiden.

2 Voorbeeld I

Men ... kan op bekende wijze een capsule bereiden, die 50mg/capsule aclatoniumnapadisilaat bevat en de volgende samenstelling heeft:

Aclatoniumnapadisilaat ; 50 mg 10 Maïszetmeel 225 mg

Excipient . 25 mg 300 mg/capsule

Voorbeeld II

Men kan op bekende wijze een korrel bereiden, die 15 100 mg/korrel aclatoniumnapadisilaat bevat en de volgende samenstelling heeft:

Aclatoniumnapadisilaat 100 mg

Maïszetmeel 850 mg

Excipient 50 mg 20 1,000 mg/korrel

Voorbeeld III

Men kan op bekende wijze een tablet vervaardigen, dat 50 mg/tablet aclatoniumnapadisilaat bevat en de volgende samenstelling heeft: 25 Aclatoniumnapadisilaat 50 mg

Maïszetmeel 300 mg

Excipient 25 mg 375 mg/tablet 8602933

Claims (13)

1. Geneesmiddel voor het behandelen van neuropsy-chiatrische symptomen, die met dementie gepaard gaan, met het kenmerk, dat het als aktief bestanddeel een acyloxyalka-noylcholinezout bevat met de algemene formule 1, waarin Rj 5 en R^, die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstellen, X een sulfon-zuurrest voorstelt en n gelijk' is aan het aantal sulfonyloxy-groepen van de sulfonzuurrest en een geheel getal van 1-4 voorstelt..

2. Geneesmiddel volgens conclusie 1 met het ken merk, dat de dementie seniele dementie van het type van Alzheimer is.

3. Geneesmiddel volgens conclusie 1 met het kenmerk, dat de dementie ziekte van Alzheimer is.

4. Geneesmiddel volgens conclusie J met het kenmerk, dat de dementie multi-infarct dementie is.

5. Geneesmiddel volgens conclusie 1 met het kenmerk, dat de neuropsyehiatrische symptomen door cerebraalschade worden veroorzaakt,

6. Geneesmiddel vólgens conclusie 1 met het Uenmerk, dat de neuropsyehiatrische symptomen door cerehrovasculair letsel sequela en/of cerebraal arteriosclerose wordt veroorzaakt.

7. Geneesmiddel volgens een der voorgaande 25 conclusies mét het kenmerk, dat het in voor orale toediening geschikte vorm verkeert. *

8. Geneesmiddel volgens een der voorgaande conclusies met het kenmerk, dat R£ een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen is. 30

'9. Geneesmiddel volgens een der voorgaande conclu sies met het kenmerk , dat X een monosulfonzuurrest of een disulfonzuurrest is.

10. Geneesmiddel volgens een der voorgaande 8602933 -u - conclusies met hét kenmerk, dat Rj een methylgroep is.

11. Geneesmiddel volgens een der voorgaande conclusies met Het kenmerk, dat liet acyloxyalkanoylcholinezout a-acetoxy-ot methylazijnzuur trimethylammonioethylester tolueen-4-sulfonaat is.

12. Geneesmiddel volgens een der conclusies 1-10, met het kenmerk, dat het acyloxyalkanoylcholinezout bis (cc-acetoxy- <x methylazijnzuur trimethylammonioethylester) naftaleen-I,5-disul-fonaat is.

13.Gebruik van een acyloxyalkanoylcholinezout volgens conclusie 1 bij de bereiding en/of vervaardiging van een geneesmiddel ter behandeling van neuropsychiatrische symptomen, die met dementie gepaard gaan. 8602933