EP2001555A1 - Verwendung von strobilurinen zur behandlung von störungen des eisen-stoffwechsels - Google Patents

Verwendung von strobilurinen zur behandlung von störungen des eisen-stoffwechsels

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EP2001555A1
EP2001555A1 EP07727390A EP07727390A EP2001555A1 EP 2001555 A1 EP2001555 A1 EP 2001555A1 EP 07727390 A EP07727390 A EP 07727390A EP 07727390 A EP07727390 A EP 07727390A EP 2001555 A1 EP2001555 A1 EP 2001555A1
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EP
European Patent Office
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membered
radicals
alkyl
och
cycloalkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07727390A
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English (en)
French (fr)
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Bennard Van Ravenzwaay
Werner Mellert
Georgia Coelho Palermo Cunha
Klaus Deckardt
Heinz Kieczka
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Original Assignee
BASF SE
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to the treatment and prevention of disorders of iron metabolism by the use of strobilurins and their synthetic analogs.
  • Iron is a widely used element in nature, which can be detected in almost all cells of the animal and plant organism. As an essential trace element, iron and its compounds play an important role in the healthy nutrition of mammals as well as humans. In nature, in humans and animals, as well as in plants, different iron deficiency diseases occur, but also disorders of the iron balance are observed based on an increased iron level. In the field of veterinary medicine and human nutrition, iron-deficiency diseases can be overcome by the administration of iron preparations, which usually contain iron in the form of iron (M) or iron (IM) compounds.
  • M iron
  • IM iron
  • iron (M) in humans and animals is absorbed mainly in the duodenum. Iron (IM) is usually first reduced and then reabsorbed. In the human body, about two-thirds of iron is bound to hemoglobin, while one-third of iron is stored in the form of other proteins, such as myoglobin or ferritin. While much of the iron needs of humans and animals can already be met by recycling iron released during the breakdown of hemoglobin, the remaining hemoglobin must be supplied through the diet.
  • iron compounds not only have a corrosive effect, but can also cause mucous membrane irritation and acute toxicity in higher doses.
  • Exceeding the binding capacity of the storage proteins in the blood can lead to severe symptoms of intoxication.
  • the underlying cell damage in the gastrointestinal tract as well as in the liver can be attributed, inter alia, to the radical formation from water and oxygen by the transition metal ions. explain iron (II) and iron (IM).
  • II iron
  • IM iron
  • the hydroxyl radicals react with various organic molecules in the cell and lead to severe damage or destruction of entire organs.
  • the acute-toxic dose (LD 50) is approximately 700 mg / kg body weight for example for iron (II) sulfate in the mouse, approximately 300 mg / kg body weight in the rat and approximately 600 mg / kg body weight in the rabbit.
  • the typical symptoms of intoxication include, in particular, the gastrointestinal tract (for example intestinal bleeding and diarrhea), the urinary tract (discolouration of the urine), the cardiovascular system (for example metabolic acidosis and circulatory shock) and the skin (mucosal changes, edema).
  • the symptomatic treatment of the frequently occurring circulatory and respiratory problems is in the foreground; on the other hand, the iron levels can be reduced by the administration of a suitable antidote. be graced.
  • a suitable antidote for example, the chelating agent deferoxamine mesylate is used in clinical practice, which can be administered intravenously at a dose of up to 80 mg / kg per day, but care must be taken to ensure strict adherence to a low infusion rate.
  • An object of the present invention was to provide more effective, more practicable and side effect less treatment methods in disorders of iron metabolism.
  • Strobilurins have been known as natural products for decades. They are produced in nature by fungi of the genus Strobilurus, but can also be produced synthetically well. Since the naturally occurring strobulin A easily decomposes under the influence of light, numerous derivatives have been synthesized in recent years, some of which have found commercial use as active ingredients in fungicide preparations.
  • Strobulins have so far been used for the preventive control of harmful fungi in various cereals. They work in the mitochondria and interfere with the process of cellular respiration, leading to an interruption of the electron transport in the respiratory chain.
  • EP-A 477631, WO 97/15552 and WO 03/075663 describe, for example, suitable strobilurin derivatives.
  • the present invention thus relates to the use of strobilurins as medicaments in general and in particular for the treatment and / or prevention of disorders of the iron metabolism in mammals, in particular humans.
  • the invention also relates to the use of strobilurins for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of disorders of the iron metabolism.
  • strobilurin derivatives of different structure can be used, according to the invention preferably a strobilurin derivative of the general formula (I) is used.
  • X is halogen, C 1 -C 4 -alkyl or trifluoromethyl
  • B is phenyl, naphthyl, 5-membered or 6-membered hetaryl or 5-membered or 6-membered heterocyclyl containing one to three N atoms and / or one O or S atom or one or two O- and / or S Atoms, wherein the ring systems are unsubstituted or substituted by one to three radicals R a :
  • R a is cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, aminothiocarbonyl, halogen, d- Ce-alkyl, C r C 6 haloalkyl, C r C 6 alkylcarbonyl, C r C 6 alkylsulfonyl, d-C ⁇ -alkylsulfinyl, C 3 - C 6 cycloalkyl, C r C 6 alkoxy C r C 6 haloalkoxy, C r C 6 alkylthio, Ci-C-Ce alkyloxycarbonyl d 6 alkylamino, di-CrC 6 - alkylamino, Ci-Ce-alkylaminocarbonyl , Di-d-Ce-alkylaminocarbonyl, d-
  • R b is cyano, nitro, halogen, amino, aminocarbonyl, aminothiocarbonyl, d- Ce-alkyl, C r C 6 haloalkyl, Ci-Ce-alkylsulfonyl, C r C 6 alkylsulfinyl, C 3 -
  • R ⁇ , R ß hydrogen or C r C 6 alkyl
  • R 1 is hydrogen, cyano, C r C 4 alkyl, C r C 4 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C r C 4 alkoxy;
  • R c is cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, aminothiocarbonyl, halogen, C r C 6 alkyl, C r C 6 haloalkyl, C r C 6 alkylsulfonyl, C r C 6 -
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, where the hydrocarbon radicals of these groups are unsubstituted or substituted by one to three radicals R c .
  • X is halogen, C 1 -C 4 -alkyl or trifluoromethyl
  • n is 0 or 1; preferably 0;
  • B is phenyl, naphthyl, 5-membered or 6-membered hetaryl or 5-membered or 6-membered heterocyclyl containing one to three N atoms and / or one O or S atom or one or two O- and / or S Atoms, wherein the ring systems are unsubstituted or substituted by one to three radicals R a :
  • R a is cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, aminothiocarbonyl, halogen, C 6 alkyl, Ci-C 6 haloalkyl, C r C 6 alkylcarbonyl, C r C 6 alkylsulfonyl, Ci-C 6 - alkylsulfinyl, C 3 - C 6 -cycloalkyl, C r C 6 -alkoxy C r C 6 -haloalkoxy, C r C 6 -
  • R b is cyano, nitro, halogen, amino, aminocarbonyl, aminothiocarbonyl, dC 6 alkyl, d-Ce-haloalkyl, C r C 6 alkylsulfonyl, C r C 6 alkylsulfinyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 alkoxy, C r C 6 haloalkoxy, C r C 6 alkoxycarbonyl, C r C 6 alkylthio, C r C6-alkylamino, di-Ci-C6-alkylamino, d-Ce-alkylaminocarbonyl, di-d-d-
  • R ⁇ , R ß hydrogen or C r C 6 alkyl; in particular hydrogen or methyl;
  • R 1 is hydrogen, cyano, C r C 4 alkyl, dC 4 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C r C 4 - alkoxy;
  • R 2 is phenyl, phenylcarbonyl, phenylsulfonyl, 5- or 6-membered hetaryl, 5- or 6-membered hetarylcarbonyl or 5- or 6-membered hetarylsulfonyl, where the ring systems are unsubstituted or substituted by one to three radicals R a ,
  • R c is cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, aminothiocarbonyl, halogen, C 6 alkyl, C r C 6 alkylsulfonyl, C r C 6 alkylsulfinyl, C r C-Ce-haloalkyl, d-C6 alkoxy, d-
  • Active compounds of the formula (I) in which Q is C (CHCH-OCH 3 ) -COOCH 3 , C (NN-OCH 3 ) -COOCH 3 , C (NN-OCH 3 ) CO-NH-CH 3 or N (-OCH 3 ) -COOCH 3 , in particular C ( N-OCH 3 ) -CO-NH-CH 3 .
  • B in formula (I) are phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl and pyrazolyl, in particular phenyl or pyridyl.
  • V OCH 3 and NHCH 3 in particular NHCH 3
  • Y is CH and N, in particular N.
  • Preferred active compounds of the formula (I) in which Q is N (-OCH 3 ) -COOCH 3 are the compounds described in the publications WO-A 93/15046 and WO-A 96/01256.
  • Preferred active compounds of the formula (I) in which Q is C (CHCH-OCH 3 ) -COOCH 3 are the compounds described in EP-A 178 826 and EP-A 278 595.
  • Preferred active compounds of the formula (I) in which Q is C (CHCH-CH 3 ) -COOCH 3 are the compounds described in EP-A 280 185 and EP-A 350,691.
  • Preferred active compounds of the formula (I) in which A is -O-B are the compounds described in EP-A-382,375 and EP-A-398,692.
  • V is OCH 3 or NHCH 3
  • Y is N and R a is halogen, CrC 4 - alkyl, Ci-C 4 haloalkyl or C 4 haloalkoxy mean.
  • the invention relates both to the use of a strobilurin derivative for the treatment of acute poisoning, as well as the therapy and prophylaxis of chronically elevated iron levels in mammals, especially chronic human diseases.
  • another active ingredient such as ascorbic acid
  • another active ingredient may be used to treat and / or prevent iron metabolism disorders.
  • the invention also relates, quite generally, to a medicament containing at least one strobilurin derivative, in particular a compound of the formula (I), and pharmaceutically suitable auxiliaries.
  • a process for the preparation of a medicament containing one or more strobilurins, in particular compounds of the formula (I), is likewise the subject matter of the invention, where the compound of the formula (I) is mixed with a pharmaceutically suitable auxiliary and this mixture is converted into a form suitable for administration.
  • the invention also relates to pharmaceutically acceptable salts of strobilurins.
  • Pharmaceutically acceptable salts are often particularly suitable for medical applications because of their higher water solubility over the basic compounds. These salts have a pharmaceutically acceptable anion or cation.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the invention are e.g. Salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphorus, metaphosphoric, nitric and sulfuric acid and organic acids such.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphorus, metaphosphoric, nitric and sulfuric acid and organic acids such.
  • acetic acid benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glycolic, lactic, lactobionic, maleic, malic, methanesulfonic, succinic, p-toluenesulfonic and tartaric.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are, in particular, ammonium salts, alkali metal salts, in particular sodium and potassium salts, and alkaline earth metal salts, especially magnesium and calcium salts, and salts of trometamol (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol), diethanolamine, lysine and ethylenediamine.
  • physiologically functional derivative refers to any physiologically acceptable derivative of a compound of the invention, e.g. an ester which, when administered to a mammal, e.g. the mouse, rat or human, is capable of directly or indirectly forming compounds of formula (I) or an active metabolite thereof.
  • physiologically functional derivatives which are also the subject of the invention, also include so-called prodrugs of the compounds according to the invention, as described, for example, by H. Okada et al. in Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61.
  • prodrugs can be metabolized in vivo to a compound of the invention.
  • These prodrugs may or may not be effective.
  • the compounds of the invention may also often be in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are the subject of the invention.
  • the amount of compound of the invention required to achieve the desired biological effect depends on several factors, e.g. The selected strobilurin compound, the mammal to be treated (eg, mouse or human), the intended use (eg, nature of the poisoning), the mode of administration, and the age, sex, and clinical condition of the patient.
  • the human daily dose ranges from 1 mg to 100 mg (preferably from 3 mg to 80 mg) per day per kilogram of body weight.
  • An intravenous dose may e.g. in the range of 1 mg to 50 mg / kg, e.g. can also be administered as an infusion of 0.05 mg to 5 mg per kilogram per minute. Suitable infusion solutions for these purposes may e.g. from 0.01 mg to 10 mg per milliliter. Single doses may e.g. from 1 mg to 1000 mg of the active ingredient. Thus, for example, ampoules for injections may contain from 10 mg to 1000 mg.
  • oral single-dose formulations such as tablets or capsules, for example, from 1 to 2000 mg, typically from 50 to 1000 mg of the active compound may be employed.
  • the strobilurins in particular the compounds of the formula (I) themselves, can be used as compound, but they are preferably in the form of a pharmaceutical composition or preparation with an acceptable excipient.
  • the excipient must be compatible, d. H. it must be compatible with the other components of the composition and must not be harmful to the patient.
  • the excipient can z. B. is a solid and / or a liquid and is preferably formulated with the active compound as a single dose, for example as a tablet, which may contain from 0.05% to 95 wt .-% of the active ingredient.
  • compositions according to the invention can be prepared by known methods.
  • the active ingredient and pharmacologically acceptable excipients are mixed intensively and then brought into the desired shape.
  • Particularly suitable pharmaceutical compositions according to the invention are those which are suitable for oral and peroral (eg sublingual) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular or intravenous) administration, but also those which are preferred for rectal or topical administration.
  • the invention also relates to coated formulations and sustained-release formulations.
  • a preferred embodiment of the invention relates to acid and gastric juice-resistant formulations.
  • Suitable enteric coatings comprise, for example, cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate and / or anionic polymers of methacrylic acid and / or methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical preparations for oral administration may be in separate units, for example capsules, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of formula (I). They can also be in the form of powders or granules, as a solution or suspension in an aqueous or nonaqueous liquid. A formulation as an oil-in-water or water-in-oil emulsion is also possible.
  • compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the excipient, which may also consist of several constituents.
  • compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with the liquid and / or finely divided solid adjuvant, after which the product is molded, if necessary, and then packaged.
  • a tablet may be prepared by compressing or molding a powder or granule of the active compound, optionally with one or more additional excipients.
  • Compressed tablets may be prepared by tableting the compound in free-flowing form such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricants, thinners and / or dispersing agents in a suitable machine.
  • molded Tablets may also be prepared by molding the powdered active compound moistened with a liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions for peroral administration are e.g. Lozenges containing a compound according to formula (I) with a flavor, usually sucrose and gum arabic, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerine or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration are preferably sterile aqueous preparations of strobilurins, especially compounds of formula (I), which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously. Administration may also be by subcutaneous, intramuscular or intradermal injection. These preparations may preferably be prepared by mixing the compound with water and rendering the resulting solution sterile and isotonic with the blood of the recipient. Injectable compositions according to the invention generally contain from 0.1 to 5% by weight of the active ingredient.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are, for example, as single-dose suppositories, the preparation of which is known to the person skilled in the art in principle.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are in particular ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • As adjuvants e.g. Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations of these substances can be used.
  • the active ingredient is generally present at a level of from 0.1% to 15% by weight of the composition, more preferably from 0.5% to 2%.
  • Transdermal administration is also possible in principle.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications may be used as a single patch. present, which are suitable for a long-term close contact with the epidermis of the patient.
  • patches contain the active ingredient dissolved in an optionally buffered aqueous solution and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer gradually releasing the drug.
  • a suitable drug concentration is z. From 1% to 35%, preferably from about 3% to 15%.
  • the strobilurins have beneficial effects on iron metabolic disorders. Among other things, they influence the excretion of iron via the bile and the stool and reduce the absorption of iron. In particular, they reduce the level of iron in the body (and in the blood) and are suitable for the prevention and treatment of excess iron.
  • the compounds according to the invention can be administered alone or in combination with one or more further pharmacologically active substances which, for example, likewise have beneficial effects on iron metabolic disorders or disorders associated therewith.
  • Dimoxystrobin according to IUPAC nomenclature (E) -2 (methoximino) -N-methyl-2- [ ⁇ - (2,5-xylyloxy) -o-tolyl] acetamide and also oryastrobin, according to IUPAC (2E), have proven particularly suitable.
  • the first group was treated with no iron compound and no strobilurin derivative.
  • the second group was treated with only 200 mg of the phenylacetic acid derivative orysastrobin (as a suspension via gavage).
  • the third group received a single intramuscular injection of 50 mg / kg of iron (III) hydroxide-dextran complex (Myofer ® 100), 1 ml of the injection solution 320 mg of the complex contained (corresponding to 195 mg Fe (OH) 3).
  • the fourth group received both an injection of 50 mg / kg of the iron complex and after 6 hours a dose of 200 mg / kg of the strobilurin derivative by gavage.
  • the fifth group received both an injection of 50 mg / kg of the iron complex and after 24 hours a dose of 200 mg / kg of the strobilurin derivative by gavage.
  • mice In order to detect the therapeutic effect of the abovementioned compounds in disturbed iron metabolism, the following experiments were carried out with a special mouse strain, wherein the mice have a mutation in the HFE gene.
  • HFE mice This genetic defect causes HFE mice to have elevated liver iron levels, which can serve as a model for human hemochromatosis disease.
  • the HFE mice used in the experiments were 12 to 23 weeks old (obtained from University College London, Department of Biochemistry and Molecular Biology).
  • the housing conditions of the mice corresponded to typical standards, as also described in Example 1.
  • both studies with male HFE mice, as well as with female HFE mice were performed.
  • One group of animals each received 2000 ppm of the phenylacetic acid derivative orysastrobin over a period of 7 days.
  • the product was regularly fed through the diet.
  • the comparison group received only regular food.
  • mice showed serum iron levels averaging 40.06 ⁇ mol / l iron after one week.
  • the first group consisted of 3 week old rats. She received only regular nutrition throughout the trial period.
  • the second group also consisted of 3 week old rats.
  • the animals received 500 ppm daily (milligrams of test substance per kilogram of body weight) of dimo-xystrobin. The supply took place via the food.
  • the third group consisted of 6 week old rats that did not receive any active ingredient through the diet.
  • the fourth group consisted of 6 week old rats fed 500 ppm dimoxystrobin daily.
  • the fifth group consisted of 3 week old rats that received no drug.
  • the sixth group consisted of 3 week old rats receiving 250 ppm of the test substance dimoxystrobin daily.
  • the fifth group (control group of young rats) showed an iron level of 96.7 ⁇ mol / l after 2 days and of 96.1 ⁇ mol / l after 7 days.
  • mice C57BL / 6 J Rj, Center d'Elevage R. Janvier, France.
  • mice The housing conditions of the mice corresponded to typical standards. In the experiments, studies were carried out with male mice. In each case a group of animals received daily orally over a period of 7 days Strobilurin. The product was regularly fed through the diet. The comparison group received only regular food.

Abstract

Strobilurin-Derivate können zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Eisen-Stoffwechsels bei Säugern eingesetzt werden.

Description

Verwendung von Strobilurinen zur Behandlung von Störungen des Eisen-Stoffwechsels
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung und Prävention von Störungen des Eisen-Stoffwechsels durch Verwendung von Strobilurinen und ihren synthetischen Analoga.
Eisen ist ein in der Natur weit verbreitetes Element, das sich in nahezu allen Zellen des tierischen und pflanzlichen Organismus nachweisen lässt. Als essentielles Spurenelement spielen Eisen und seine Verbindungen eine wichtige Rolle in der gesunden Ernährung von Säugetieren, wie auch des Menschen. In der Natur treten bei Mensch und Tier, wie auch bei Pflanzen, unterschiedliche Eisen-Mangelerkrankungen auf, es werden jedoch auch Störungen des Eisenhaushalts basierend auf einem erhöhten Eisen- Spiegel beobachtet. Im Bereich der Veterinärmedizin und bei der menschlichen Ernährung lassen sich Eisen-Mangelerkrankungen durch Zuführung von Eisenpräparaten beheben, die in der Regel Eisen in der Form von Eisen (M)- oder Eisen (IM)- Verbindungen enthalten.
Es ist bekannt, dass Eisen (M) bei Mensch und Tier hauptsächlich im Duodenum resorbiert wird. Eisen (IM) wird in der Regel zunächst reduziert und erst anschließend resorbiert. Im menschlichen Körper ist Eisen zu etwa zwei Dritteln an Hämoglobin gebunden, während ein Drittel des Eisens in Form anderer Proteine gespeichert wird, beispielsweise im Myoglobin oder Ferritin. Während ein Großteil des Eisenbedarfs bei Mensch und Tier bereits durch Wiederverwertung von beim Abbau von Hämoglobin frei werdendem Eisen gedeckt werden kann, muss das restliche Hämoglobin über die Nahrung zugeführt werden.
Seit Jahrzehnten ist bekannt, dass Eisenverbindungen nicht nur einen korrosiven Ef- fekt haben, sondern in höherer Dosierung auch Schleimhaut reizend und akut toxisch wirken können. Durch Überschreitung der Bindungskapazität der Speicher-Proteine im Blut kann es zu schweren Vergiftungserscheinungen kommen. Die zugrunde liegenden Zellschädigungen im Magen-Darmtrakt, aber auch in der Leber lassen sich unter anderem durch die Radikalbildung aus Wasser und Sauerstoff durch die Übergangsmetalli- onen Eisen (II) und Eisen (IM) erklären. Es kommt zu einem verstärkten Auftreten von Hydroxyl-Radikalen, die starke Oxidationsmittel darstellen. Die Hydroxyl-Radikale reagieren mit verschiedenen organischen Molekülen in der Zelle und führen zu einer starken Schädigung bzw. Zerstörung ganzer Organe. Die akut-toxische Dosis (LD 50) be- trägt beispielsweise für Eisen (Il)-Sulfat bei der Maus etwa 700 mg/kg Körpergewicht, bei der Ratte etwa 300 mg/kg Körpergewicht und beim Kaninchen etwa 600 mg/kg Körpergewicht.
Bei Mensch und Tier treten jedoch nicht nur akute Vergiftungen auf, die sich in der Re- gel erst nach einigen Stunden nach der Eisen-Verabreichung manifestieren (z.B. akzidentelle Vergiftungen, wenn Kleinkinder zu viele Vitamin-Tabletten zu sich genommen haben), es werden auch chronische Vergiftungen aufgrund eines regelmäßigen Metall-, insbesondere Eisen-Überangebots in der Nahrung beobachtet (siehe z.B. die Hämosi- derose).
Die typischen Vergiftungssymptome betreffen insbesondere den Gastrointestinaltrakt (beispielsweise Darmblutungen und Durchfall), den Harntrakt (Verfärbung des Urins), das Herz-Kreislaufsystem (beispielsweise metabolische Azidose und Kreislaufschock) und die Haut (Schleimhautveränderungen, Ödeme).
Neben den beschriebenen Störungen des Eisen-Stoffwechsels durch erhöhte Eisenzufuhr spielen auch genetische Faktoren eine wesentliche Rolle. Beispielsweise wird bei der Hämochromatose eine erhöhte Eisenresorption im Körper sowie die Ablagerung von Eisen in verschiedenen Organen festgestellt. Dabei kommt es zu einem zirrhoti- sehen Umbau von Pankreas und Leber, was symptomatisch häufig an einer veränderten Hautpigmentierung und Myokardschädigungen festgestellt werden kann.
Während bereits vor vielen Jahrhunderten durch den "Aderlass" Patienten mit Eisen- Stoffwechselstörungen oder Eisen-Vergiftungen therapeutisch geholfen werden konn- te, haben sich in den letzten Jahren verschiedene Behandlungsmethoden entwickelt.
Bei der Therapie von Metall-Vergiftungen steht zum einen die symptomatische Behandlung der häufig auftretenden Kreislauf- und Respirationsprobleme im Vordergrund, zum anderen kann durch die Gabe eines geeigneten Antidots der Eisenspiegel redu- ziert werden. Als Antidot wird in der klinischen Praxis beispielsweise der Chelatbildner Deferoxaminmesilat eingesetzt, welcher in einer Dosis von bis zu 80 mg/kg pro Tag intravenös zugeführt werden kann, wobei jedoch auf eine genaue Einhaltung einer niedrigen Infusionsrate geachtet werden muss.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, wirksamere, leichter praktizierbare und nebenwirkungsärmere Behandlungsverfahren bei Störungen des Eisen- Stoffwechsels bereitzustellen.
Es wurde überraschend gefunden, dass Strobilurine und deren synthetische Analoga wirksam zur Behandlung und Prävention von Eisen-Stoffwechselstörungen eingesetzt werden können.
Strobilurine sind als Naturstoffe bereits seit Jahrzehnten bekannt. Sie werden in der Natur von Pilzen der Gattung Strobilurus produziert, lassen sich jedoch auch auf synthetischem Wege gut herstellen. Da sich das in der Natur vorkommende Strobulin A unter Lichteinfluss leicht zersetzt, wurden in den letzten Jahren zahlreiche Derivate synthetisch hergestellt, von denen einige als Wirkstoffe für Fungizid-Zubereitungen wirtschaftliche Verwendung gefunden haben.
Strobuline werden bislang zur präventiven Bekämpfung von Schadpilzen in verschiedenen Getreidearten eingesetzt. Sie wirken in den Mitochondrien und stören den Pro- zess der Zellatmung, indem sie zu einer Unterbrechung des Elektronentransports in der Atmungskette führen.
In EP-A 477631 , WO 97/15552 und WO 03/075663 werden beispielsweise geeignete Strobilurin-Derivate beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung von Strobilurinen als Arznei- mittel allgemein und insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Eisen-Stoffwechsels bei Säugern, insbesondere dem Menschen. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Strobilurinen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Eisen- Stoffwechsels.
Obgleich Strobilurin-Derivate unterschiedlicher Struktur verwendet werden können, wird erfindungsgemäß bevorzugt ein Strobilurin-Derivat der allgemeinen Formel (I) eingesetzt.
Dabei handelt es sich um Verbindungen der Formel (I),
worin die Substituenten bedeuten:
X Halogen, d-C4-Alkyl oder Trifluormethyl;
m O oder i ;
Q C(=CH-CH3)-COOCH3, C(=CH-OCH3)-COOCH3, C(=N-OCH3)- CONHCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3, N(-OCH3)-COOCH3 oder
A -O-B, -CH2O-B, -CH2S-B, -OCH2-B, -CH=CH-B, -C≡C-B, -CH2O- N=C(R1)-B, -CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3,
wobei
B Phenyl, Naphthyl, 5-gliedriges oder 6-gliedriges Hetaryl oder 5-gliedriges oder 6-gliedriges Heterocyclyl, enthaltend ein bis drei N-Atome und/oder ein O-oder S-Atom oder ein oder zwei O- und/oder S-Atome, wobei die Ringsysteme unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Ra:
Ra Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, Halogen, d- Ce-Alkyl, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-Alkylcarbonyl, CrC6-Alkylsulfonyl, d-Cβ-Alkylsulfinyl, C3-C6-Cycloalkyl, CrC6-Alkoxy CrC6-Halogenalkoxy, d-Ce-Alkyloxycarbonyl, CrC6-Alkylthio, Ci-C6-Alkylamino, Di-CrC6- Alkylamino, Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl, Di-d-Ce-Alkylaminocarbonyl, d-
C6-Alkylaminothiocarbonyl, Di-d-Ce-Alkylaminothiocarbonyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkenyloxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- oder 6- gliedriges Hetaryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryloxy, C(=NORα) -ORß, C(=NORα) -Rß, oder OC(Rα)2-C(Rß)=NOR|3 wobei die cyclischen Reste ihrerseits unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Rb:
Rb Cyano, Nitro, Halogen, Amino, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, d- Ce-Alkyl, CrC6-Halogenalkyl, Ci-Ce-Alkylsulfonyl, CrC6-Alkylsulfinyl, C3-
Ce-Cycloalkyl, CrC6-Alkoxy, CrC6-Halogenalkoxy, CrC6-
Alkoxycarbonyl, Ci-Cβ-Alkylthio, Ci-C6-Alkylamino, Di-d-C6-alkylamino,
Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl, Di-Ci-Cβ-alkylaminocarbonyl, CrC6-
Alkylaminothiocarbonyl Di-d-Ce-alkylaminothiocarbonyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Phenyl, Pheno- xy, Phenylthio, Benzyl, Benzyloxy, 5-oder 6-gliedriges Hetaryl, 5- oder 6- gliedriges Hetaryloxy oder C(=NORα)-ORß;
Rα, Rß Wasserstoff oder CrC6-Alkyl;
R1 Wasserstoff, Cyano, CrC4-Alkyl, CrC4-Halogenalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, CrC4-Alkoxy;
R2 Phenyl, Phenylcarbonyl, Phenylsulfonyl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl, 5- oder 6-gliedriges Hetarylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Hetarylsulfo- nyl, wobei die Ringsysteme unsubstituiert oder substituiert sind durch ein bis drei Reste Ra, d-Cio-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-Ci0-Alkenyl C2-Ci0-Alkinyl, CrCi0- Alkylcarbonyl, Ca-Cio-Alkenylcarbonyl, Cs-Cio-Alkinylcarbonyl, CrCi0- Alkylsulfonyl, oder C(Rα)=NORß, wobei die Kohlenwasserstoffreste dieser Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Rc:
Rc Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, Halogen, CrC6-Alkyl, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-Alkylsulfonyl, CrC6-
Alkylsulfinyl, d-C6-Alkoxy, CrC6-Halogenalkoxy, CrC6-Alkoxycarbonyl, Ci-C6-Alkylthio, CrC6-Alkylamino, Di-CrC6-alkylamino, CrC6- Alkylaminocarbonyl, Di-d-Ce-alkylaminocarbonyl, CrC6-
Alkylaminothiocarbonyl, Di-CrCe-alkylaminothiocarbonyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyloxy, Benzyl, Benzyloxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryloxy und Hetarylthio, wobei die cyclischen Gruppen ihrerseits partiell oder vollständig halogeniert sein können oder ei- nen bis drei Reste Ra tragen können; und
R3 Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, wobei die Kohlenwasserstoffreste dieser Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Rc.
In einer weiteren Ausführungsform haben die Substituenten folgende Bedeutung:
X Halogen, d-C4-Alkyl oder Trifluormethyl;
m 0 oder 1 ; vorzugsweise 0;
Q C(=CH-CH3)-COOCH3, C(=CH-OCH3)-COOCH3, C(=N-OCH3)-CONHCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3 oder N(-OCH3)-COOCH3;
A -O-B, -CH2O-B, -CH2S-B, -OCH2-B, -CH=CH-B, -C≡C-B, -CH2O-N=C(R1)-B oder -CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3, vorzugsweise -O-B, -CH2OB, oder CH2O-
N=C(R1)-C(R2)=N-OR3, wobei
B Phenyl, Naphthyl, 5-gliedriges oder 6-gliedriges Hetaryl oder 5-gliedriges oder 6-gliedriges Heterocyclyl, enthaltend ein bis drei N-Atome und/oder ein O-oder S-Atom oder ein oder zwei O- und/oder S-Atome, wobei die Ringsysteme unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Ra:
Ra Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, Halogen, d-C6-Alkyl, Ci-C6-Halogenalkyl, CrC6-Alkylcarbonyl, CrC6-Alkylsulfonyl, Ci-C6- Alkylsulfinyl, C3-C6-Cycloalkyl, CrC6-Alkoxy CrC6-Halogenalkoxy, CrC6-
Alkyloxycarbonyl, CrC6-Alkylthio, d-C6-Alkylamino, Di-d-C6-Alkylamino, Cr C6-Alkylaminocarbonyl, Di-Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl, CrC6-
Alkylaminothiocarbonyl, Di-d-Ce-Alkylaminothiocarbonyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkenyloxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedriges Hetero- cyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl, 5- oder
6-gliedriges Hetaryloxy, C(=NORα) -ORß oder OC(Rα)2-C(Rß)=NOR|3 wobei die cyclischen Reste ihrerseits unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Rb: Rb Cyano, Nitro, Halogen, Amino, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, d-C6-Alkyl, d-Ce-Halogenalkyl, CrC6-Alkylsulfonyl, CrC6-Alkylsulfinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C6-Alkoxy, CrC6-Halogenalkoxy, CrC6-Alkoxycarbonyl, CrC6-Alkylthio, Cr C6-Alkylamino, Di-Ci-C6-alkylamino, d-Ce-Alkylaminocarbonyl, Di-d-Ce- alkylaminocarbonyl, Ci-Ce-Alkylaminothiocarbonyl Di-CrC6- alkylaminothiocarbonyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3- C6-Cycloalkenyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Benzyl, Benzyloxy, 5-oder 6- gliedriges Hetaryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryloxy oder C(=NORα)-OR|3;
Rα, Rß Wasserstoff oder CrC6-Alkyl; insbesondere Wasserstoff oder Methyl;
R1 Wasserstoff, Cyano, CrC4-Alkyl, d-C4-Halogenalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, CrC4- Alkoxy;
R2 Phenyl, Phenylcarbonyl, Phenylsulfonyl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl, 5-oder 6- gliedriges Hetarylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Hetarylsulfonyl, wobei die Ringsysteme unsubstituiert oder substituiert sind durch ein bis drei Reste Ra,
d-Cio-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-Ci0-Alkenyl C2-Ci0-Alkinyl, C1-C10- Alkylcarbonyl, C2-Ci0-Alkenylcarbonyl, drCio-Alkinylcarbonyl, C1-C10-
Alkylsulfonyl, oder C(Rα)=NORß, wobei die Kohlenwasserstoffreste dieser Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Rc:
Rc Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, Halogen, d-C6-Alkyl, d-Ce-Halogenalkyl, CrC6-Alkylsulfonyl, CrC6-Alkylsulfinyl, CrC6-Alkoxy, d-
C6-Halogenalkoxy, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, d-C6-Alkylthio, d-C6-Alkylamino, Di- Ci-C6-alkylamino, Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl, Di-Ci-Cβ-alkylaminocarbonyl, d- C6-Alkylaminothiocarbonyl, Di-d-Ce-alkylaminothiocarbonyl, C2-C6-Alkenyl, C2- C6-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, 5- oder 6-gliedriges Hete- rocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyloxy, Benzyl, Benzyloxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryloxy und Hetarylthio, wobei die cyclischen Gruppen ihrerseits partiell oder vollständig halogeniert sein können oder einen bis drei Reste Ra tragen können; und R3 Wasserstoff,
C-|-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, wobei die Kohlenwasserstoffreste dieser Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Rc;
bedeuten.
Bevorzugt für das erfindungsgemäße Verfahren sind Wirkstoffe der Formel (I), in denen Q für C(=CH-OCH3)-COOCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3, C(=N-OCH3)-CO-NH-CH3 oder N(-OCH3)-COOCH3 steht, insbesondere für C(=N-OCH3)-CO-NH-CH3.
Bevorzugte Bedeutungen für B in Formel (I) sind Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl und Pyrazolyl, insbesondere Phenyl oder Pyridyl.
Für das erfindungsgemäße Verfahren werden besonders die Wirkstoffe der Formeln (II) bis (V) besonders bevorzugt, in denen
V OCH3 und NHCH3, insbesondere NHCH3
Y CH und N, insbesondere N, bedeuten.
Bevorzugte Wirkstoffe der Formel (I), in denen Q für N(-OCH3)-COOCH3 steht, sind die in den Schriften WO-A 93/15046 und WO-A 96/01256 beschriebenen Verbindungen.
Bevorzugte Wirkstoffe der Formel (I), in denen Q für C(=CH-OCH3)-COOCH3 steht, sind die in den Schriften EP-A 178 826 und EP-A 278 595 beschriebenen Verbindun- gen.
Bevorzugte Wirkstoffe der Formel (I), in denen Q für C(=N-OCH3)-COOCH3 steht, sind die in den Schriften EP-A 253 213 und EP-A 254 426 beschriebenen Verbindungen.
Bevorzugte Wirkstoffe der Formel (I), in denen Q für C(=N-OCH3)-CONHCH3 steht, sind die in den Schriften EP-A 398 692, EP-A 477 631 und EP-A 628 540 beschriebenen Verbindungen. Bevorzugte Wirkstoffe der Formel (I), in denen Q für C(=CH-CH3)-COOCH3 steht, sind die in den Schriften EP-A 280 185 und EP-A 350 691 beschriebenen Verbindungen.
Bevorzugte Wirkstoffe der Formel (I), in denen A für -CH2O-N=C(R1)-B steht, sind die in den Schriften EP-A 460 575 und EP-A 463 488 beschriebenen Verbindungen.
Bevorzugte Wirkstoffe der Formel (I), in denen A für -O-B steht, sind die in den Schriften EP-A 382 375 und EP-A 398 692 beschriebenen Verbindungen.
Bevorzugte Wirkstoffe der Formel (I), in denen A für -CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3 steht, sind die in den Schriften WO-A 95/18789, WO-A 95/21 153, WO-A 95/21154, WO-A 97/05103 und WO-A 97/06133 beschriebenen Verbindungen.
Ferner werden Wirkstoffe der Formel (II)
bevorzugt, in der V für OCH3 oder NHCH3 und Y für N stehen und Ra Halogen, CrC4- Alkyl, Ci-C4-Halogenalkyl oder d-C4-Halogenalkoxy bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Wirkstoffe der Formel (II), in der V für OCH3 oder NH-CH3 steht und Ra für Halogen, Methyl, Dimethyl oder Trifluormethyl, insbesondere für Methyl oder Dimethyl, steht.
Im Hinblick auf ihre Verwendung sind die in den folgenden Tabellen zusammengestellten Verbindungen besonders bevorzugt. Tabelle I
Tabelle Il
Tabelle
Tabelle IV
Weitere Beispiele für getestete Strobilurin-Verbindungen sind auch:
(1-1 )
10
(S3)
1-16)
(S4)
10
(S6)
(S8)
(S9)
Als bevorzugt eingesetzte Strobilurin-Derivate werden ferner genannt:
(Dimoxystrobin)
(Orysastrobin) Die Erfindung betrifft dabei sowohl die Verwendung eines Strobilurin-Derivats zur Behandlung einer akuten Vergiftung, als auch die Therapie und Prophylaxe von chronisch erhöhten Eisen-Spiegeln beim Säuger, insbesondere chronischer Erkrankungen des Menschen.
Neben einem Strobilurin-Derivat kann auch ein weiterer Wirkstoff (wie z.B. Ascorbin- säure) zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Eisen-Stoffwechsels eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft auch ganz allgemein ein Arzneimittel, enthaltend mindestens ein Strobilurin-Derivat, insbesondere eine Verbindung der Formel (I) sowie pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe.
Ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, enthaltend ein oder mehrere Strobi- lurine, insbesondere Verbindungen der Formel (I), ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung, wobei die Verbindung der Formel (I) mit einem pharmazeutisch geeigneten Hilfs- stoff vermischt und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutisch verträgliche Salze der Strobilurine. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind häufig aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Basisverbindungen besonders für medizinische Anwendungen geeignet. Diese Salze weisen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation auf.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säure-Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind z.B. Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z. B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p- Toluolsulfon- und Weinsäure.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind insbesondere Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, insbesondere Natrium- und Kaliumsalze, und Erdalkalisalze, insbesondere Magnesium- und Calciumsalze, und Salze von Trometamol (2-Amino-2- hydroxymethyl-1 ,3-propandiol), Diethanolamin, Lysin und Ethylendiamin.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes phy- siologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. die Maus, die Ratte oder auch den Menschen, in der Lage ist, direkt oder indirekt Verbindungen der Formel (I) oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten, die auch Gegenstand der Erfindung sind, zählen auch so genannte Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel von H. Okada et al. in Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder auch nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können häufig auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören zum Gegenstand der Erfindung.
Bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung beziehen sich alle Verweise auf "Verbindungen gemäß Formel (I) auf Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend beschrieben, sowie deren Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate. Gleiches gilt für Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV) und (V).
Zur therapeutischen Anwendung der Strobilurine können unterschiedliche Zubereitungen bereitgestellt werden. Normalerweise ist die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, abhängig von mehreren Faktoren, z. B. der gewählten Strobilurin-Verbindung, dem zu behandelnden Säuger (z.B. Maus oder Mensch), der beabsichtigten Verwendung (z.B. Art der Vergiftung), der Art der Applikation und dem Alter, Geschlecht sowie klinischen Zustand des Patienten. Im Allgemeinen liegt die Tagesdosis beim Menschen im Bereich von 1 mg bis 100 mg (vorzugsweise von 3 mg bis 80 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht.
Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 1 mg bis 50 mg/kg liegen, die z.B. auch als Infusion von 0,05 mg bis 5 mg pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,01 mg bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 1000 mg des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 10 mg bis 1000 mg enthalten.
Für oral verabreichbare Einzeldosis-Formulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1 bis 2000 mg, typischerweise von 50 bis 1000 mg der aktiven Verbindung eingesetzt werden.
Zur Therapie und Prophylaxe der oben genannten Störungen des Fe-Spiegels können die Strobilurine, insbesondere die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Hilfs- stoff in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung bzw. Zubereitung vor.
Der Hilfsstoff muss verträglich sein, d. h. er muss mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel sein und darf nicht gesundheitsschädlich für den Patienten sein. Der Hilfsstoff kann z. B. ein Feststoff und/oder eine Flüssigkeit sein und wird vorzugsweise mit der Wirkstoff-Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann.
Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer erfindungsgemäßer Strobilurine insbesondere von Verbindungen der Formel (I).
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise werden der bzw. die Wirkstoffe und pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe intensiv gemischt und dann in die gewünschte Form gebracht. Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen kommen insbesondere solche in Frage, die für orale und perorale (z. B. sublinguale) sowie parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre oder intravenöse) Applikation geeignet sind, aber auch solche, die für eine rektale oder topische Verabreichung bevorzugt werden.
Auch zum Gegenstand der Erfindung gehören dragierte Formulierungen und Retard- Formulierungen. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft säure- und magensaft-resistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen enthalten beispielsweise Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypro- pyl-methylcellulose-phthalat und/oder anionische Polymere der Methacrylsäure und/oder der Methacrylsäure-methylester.
Geeignete pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, zum Beispiel als Kapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten. Sie können auch als Pulver oder Granulate, als Lösung oder Suspension in einer wässri- gen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit vorliegen. Auch eine Formulierung als eine Öl-inWasser- oder Wasser-in-ÖI-Emulsion ist möglich.
Diese Zusammensetzungen können nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Hilfs- stoff, der auch aus mehreren Bestandteilen bestehen kann, in Kontakt gebracht werden.
Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit dem flüssigen und/oder fein verteilten festen Hilfsmittel hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt und anschließend verpackt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granu- lat der aktiven Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Hilfsstoffen. Gepresste Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, Verdünner und/oder dispergierenden Mitteln in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können auch durch Formen der pulverförmigen, mit einem flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten aktiven Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung sind z.B. Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum, und Pastillen, welche die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum enthalten.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung sind vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen von Strobilurinen, insbesondere Verbindungen gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös ver- abreicht. Die Verabreichung kann auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut des Empfängers isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im Allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% des Wirkstoffes.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen beispielsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor, deren Herstellung dem Fachmann im Prinzip bekannt ist.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut sind insbesondere Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl. Als Hilfs- stoffe können z.B. Vaseline, Lanolin, Polyethylen-glycole, Alkohole und Kombinationen dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im Allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, insbesondere von 0,5 bis 2%.
Auch eine transdermale Verabreichung ist prinzipiell möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflas- ter vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem den Wirkstoff allmählich freisetzenden Polymer. Eine geeignete Wirkstoff- Konzentration beträgt z. B. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%.
Wie in Tierversuchen an Mäusen und Ratten gezeigt werden konnte, zeichnen sich die Strobilurine, und insbesondere die Verbindungen der Formel (I), durch günstige Wirkungen auf Eisen-Stoffwechselstörungen aus. Sie beeinflussen unter anderem die Ausscheidung von Eisen über die Galle und den Stuhl und verringern die Resorption von Eisen. Sie senken somit insbesondere den Eisen-Spiegel im Körper (und im Blut) und sind zur Prävention und Behandlung von Eisen-Überschuss-Erkrankungen geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise ebenfalls günstige Wirkungen auf Eisen-Stoffwechselstörungen oder damit assoziierte Erkrankungen haben.
Als besonders geeignet haben sich Dimoxystrobin, gemäß lUPAC-Nomenklatur (E)- 2(methoximino)-N-methyl-2-[α-(2,5-xylyloxy)-o-tolyl]acetamid sowie Orysastrobin, gemäß IUPAC (2E)-2(methoximino)-2-[2-[(3E,5E,6E)-5-(methoximino)-4,6-dimethyl-2,8- dioxa-3,7-diazanona-3,6-dien-1-yl]phenyl]-N-methylacetamid, erwiesen.
Die nachfolgend genannten Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1 : Behandlung von Ratten mit erhöhtem Eisenspiegel
Nach bekannten Verfahren wurden zwei Gramm des Phenylessigsäure-Derivats Ory- sastrobin hergestellt und nach gängigen Methoden gereinigt.
Für die Versuche wurden sechs Wochen alte männliche Wistar-Ratten (Elevage Janvier, Frankreich) eingesetzt. Diese Ratten, die unter üblichen Bedingungen gehalten wurden (20-24 °C, 30-70 % Luftfeuchtigkeit, 12 Stunden Beleuchtung, Standardnahrung) wurden in fünf gleich große Gruppen eingeteilt.
Die erste Gruppe wurde mit keiner Eisenverbindung und keinem Strobilurin-Derivat behandelt.
Die zweite Gruppe wurde nur mit 200 mg des Phenylessigsäure-Derivats Orysastrobin (als Suspension über eine Schlundsonde) behandelt.
Die dritte Gruppe erhielt eine einmalige intramuskuläre Injektion von 50 mg/kg eines Eisen (Ill)-Hydroxid-Dextrankomplexes (Myofer® 100), wobei 1 ml der Injektionslösung 320 mg des Komplexes enthielt (entsprechend 195 mg Fe(OH)3).
Die vierte Gruppe erhielt sowohl eine Injektion von 50 mg/kg des Eisenkomplexes wie auch nach 6 Stunden eine Gabe von 200 mg/kg des Strobilurin-Derivates per Schlundsonde.
Die fünfte Gruppe erhielt sowohl eine Injektion von 50 mg/kg des Eisenkomplexes wie auch nach 24 Stunden eine Gabe von 200 mg/kg des Strobilurin-Derivates per Schlundsonde.
24 Stunden vor Testbeginn wurde allen Ratten jeweils um 8 Uhr am Morgen des Vortages eine Blutprobe entnommen und analysiert. Die Verabreichung des Eisenkomplexes und/oder des Strobilurin-Derivats erfolgte morgens um 8 Uhr des Versuchstages. Um 14 Uhr des Versuchstages und um 8 Uhr morgens des Folgetages wurden weitere Blutproben bei allen Ratten entnommen und analysiert.
Es ergaben sich folgende Ergebnisse:
Bei der unbehandelten Kontrollgruppe wurde ein mittlerer Eisengehalt im Blut von 47,8 μmol/l festgestellt. Bei der zweiten Gruppe von Ratten wurde 6 Stunden nach Gabe des Strobilurin- Derivats ein Eisenspiegel im Blut von 20,6 μmol/l gemessen, nach 24 Stunden ein Wert von 26,3 μmol/l.
Bei der dritten Gruppe, der intramuskulär Eisen zugefügt worden war, wurde nach 6 Stunden ein Eisengehalt im Blut von 153,9 μmol/l und nach 24 Stunden noch ein Eisengehalt im Blut von 147,8 μmol/l festgestellt.
Bei der vierten Gruppe, die sowohl intramuskulär eine toxische Eisenzufuhr wie auch eine Gabe des Strobilurin-Derivats Orysastrobin erhalten hatte, wurde ein Eisenspiegel im Blut von 83,1 μmol/l nach 6 Stunden gemessen.
Bei der fünften Gruppe wurde nach 24 Stunden ein Eisenspiegel im Blut von 91 ,9 μmol/l bestimmt.
Die Ergebnisse veranschaulichen deutlich, dass die Zuführung von Eisensalzen intramuskulär zu einem dramatischen Anstieg der Eisenkonzentration im Blut führt. Darüber hinaus wird ersichtlich, dass das Strobilurin-Derivat Orysastrobin besonders geeignet ist, bereits in einer kurzen Zeitspanne den Eisengehalt im Blut der Testtiere wesentlich zu reduzieren.
Beispiel 2: Behandlung von HFE-Mäusen
Um die therapeutische Wirkung der oben genannten Verbindungen bei gestörtem Ei- sen Stoffwechsel nachzuweisen, wurden die nachfolgenden Versuche mit einer besonderen Mauszüchtung durchgeführt, wobei die Mäuse eine Mutation im HFE-Gen aufweisen.
Dieser Gendefekt führt dazu, dass HFE-Mäuse einen erhöhten Eisenspiegel der Leber aufweisen, was als Modell für eine Hämochromatosis-Erkrankung beim Menschen dienen kann. Die bei den Versuchen eingesetzten HFE-Mäuse waren 12 bis 23 Wochen alt (erhalten vom University College London, Department of Biochemistry and Molecu- lar Biology). Die Haltungsbedingungen der Mäuse entsprachen typischen Standards, wie sie auch in Beispiel 1 beschrieben wurden. Bei den Versuchen wurden sowohl Untersuchungen mit männlichen HFE-Mäusen, wie auch mit weiblichen HFE-Mäusen durchgeführt. Jeweils eine Gruppe von Tieren erhielt über einen Zeitraum von 7 Tagen täglich 2000 ppm des Phenylessigsäure-Derivats Orysastrobin. Das Produkt wurde regelmäßig über die Nahrung zugeführt. Die Vergleichsgruppe erhielt ausschließlich reguläre Nahrung.
Es wurden folgende Messergebnisse gefunden:
Die Kontrollgruppe männlicher Mäuse wies nach einer Woche einen Serum- Eisenspiegel von durchschnittlich 40,06 μmol/l Eisen auf.
Bei der mit Orysastrobin über die Nahrungszufuhr behandelten Gruppe von männlichen Mäusen wurde nach einer Woche ein Serum-Eisenspiegel von durchschnittlich 30,62 μmol/l gemessen.
Bei der Gruppe der weiblichen Vergleichsmäuse wurde nach einer Woche ein Eisenspiegel von durchschnittlich 51 ,2 μmol/l ermittelt.
Bei den mit Orysastrobin behandelten weiblichen Mäusen wurde ein mittlerer Eisenwert von 36,66 μmol/l festgestellt.
Dies zeigt, dass die Serum-Eisenkonzentration in männlichen Mäusen um ca. 24 %, bei weiblichen Mäusen um ca. 28 %, im Vergleich zu den Kontrollgruppen reduziert wird. Dies kann als Hinweis darauf gewertet werden, dass das Strobilurin-Derivat zur Therapie einer (erblichen) Hämochromatose geeignet ist.
Beispiel 3: Behandlung von Ratten mit Dimoxystrobin
Nach bekannten Verfahren wurden 10 g des Phenylessigsäure-Derivats Dimoxystrobin hergestellt und nach gängigen Methoden gereinigt.
Für die nachfolgenden Versuche wurden sowohl 3 Wochen alte wie auch 6 Wochen alte männliche Wistar-Ratten (siehe Beispiel 1 ) eingesetzt. Diese Ratten wurden in 6 gleich große Gruppen ä 10 Ratten eingeteilt. Die Ratten wurden unter üblichen Bedingungen gehalten.
Die erste Gruppe bestand aus 3 Wochen alten Ratten. Sie erhielt über den gesamten Versuchszeitraum nur reguläre Nahrung.
Die zweite Gruppe bestand ebenfalls aus 3 Wochen alten Ratten. Die Tiere erhielten täglich 500 ppm (Milligramm Testsubstanz zu Kilogramm Körpergewicht) an Dimo- xystrobin. Die Zuführung erfolgte über die Nahrung.
Die dritte Gruppe bestand aus 6 Wochen alten Ratten, die keinen Wirkstoff über die Nahrung erhielt.
Die vierte Gruppe bestand aus 6 Wochen alten Ratten, die täglich 500 ppm Dimo- xystrobin über die Nahrung erhielt.
Die fünfte Gruppe bestand aus 3 Wochen alten Ratten, die keinen Wirkstoff erhielten.
Die sechste Gruppe bestand aus 3 Wochen alten Ratten, die täglich 250 ppm der Testsubstanz Dimoxystrobin erhielten.
Sowohl nach 2 Tagen wie auch nach 7 Tagen wurden die Blut-Eisenkonzentrationen bestimmt.
Bei der ersten unbehandelten Kontrollgruppe wurde ein mittlerer Eisengehalt von 92,6 μmol/l und nach 7 Tagen von 95,3 μmol/l festgestellt.
Bei der zweiten Gruppe von jungen Ratten, die 500 mg des Strobilurin-Derivates erhalten hatten, wurde ein Blut-Eisenwert von 35,8 μmol/l nach 2 Tagen und ein Wert von 33,6 μmol/l nach 7 Tagen gemessen.
Bei der dritten Versuchsgruppe (erwachsene Ratten ohne Wirkstoffzugabe) wurde nach 2 Tagen ein Eisenwert im Blut von 43,1 μmol/l und nach 7 Tagen ein Wert von 44,0 μmol/l gemessen. Bei der vierten Gruppe von Versuchstieren (Ratten, behandelt täglich mit 500 ppm Di- moxystrobin) wurde ein durchschnittlicher Eisenwert im Blut von 34,2 μmol/l nach 2 Tagen und von 36 μmol/l nach 7 Tagen gemessen.
Bei der fünften Gruppe (Kontrollgruppe junger Ratten) wurde ein Eisenspiegel von 96,7 μmol/l nach 2 Tagen sowie von 96,1 μmol/l nach 7 Tagen festgestellt.
Bei der sechsten Gruppe von Versuchstieren (junge Ratten, behandelt mit 250 ppm Dimoxystrobin täglich) wurde nach 2 Tagen ein Wert von 56 μmol/l Eisen im Blut gemessen, nach 7 Tagen ein Wert von 59,7 μmol/l Blut.
Bei den mit Dimoxystrobin behandelten Ratten wurde ferner eine deutliche Verdickung des Duodenums festgestellt, die jedoch nur bei den erwachsenen Tieren auftrat.
Aufgrund des kleinen Körpergewichts und der höheren Stoffwechsel rate wurde eine stärkere Aufnahme der Testsubstanzen bei jüngeren Testratten festgestellt. Die Verabreichung des Strobilurin-Derivates führt zu einer signifikanten Herabsetzung des Eisenspiegels im Blut.
Diese Versuche veranschaulichen, dass Strobilurin-Derivate wie Dimoxystrobin zu einer Therapie von Erkrankungen mit erhöhtem Eisenspiegel Verwendung finden können.
Beispiel 4
Um die therapeutische Wirkung für weitere Verbindungen nachzuweisen, wurden die nachfolgenden Versuche mit männlichen, 10 Wochen alten Mäusen (C57BL/6 J Rj; Centre d'Elevage R. Janvier, Frankreich) durchgeführt.
Die Haltungsbedingungen der Mäuse entsprachen typischen Standards. Bei den Versuchen wurden Untersuchungen mit männlichen Mäusen durchgeführt. Jeweils eine Gruppe von Tieren erhielt über einen Zeitraum von 7 Tagen täglich oral das jeweilige Strobilurinderivat. Das jeweilige Produkt wurde regelmäßig über die Nahrung zugeführt. Die Vergleichsgruppe erhielt ausschließlich reguläre Nahrung.
Es wurden jeweils die oben beschriebenen Strobilurin-Derivate (S2), (S4), (S5), (1-3), (111-4) und (111-17) eingesetzt. Es wurden Untersuchungen zur Eisenspiegel-senkenden Aktivität bei Dosierung von 5 mg/kg bis zu 1000 mg/kg an den Mäusen durchgeführt.
Es ergaben sich im Vergleich zu Kontrolltieren nach 7-tägiger Behandlung mit den oben genannten Strobilurin-Derivaten eine Reduzierung des Fe-Gehalts im Blut von 25 bis 70%.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Strobilurin-Derivaten und/oder ihren physiologisch verträgli- chen Salzen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Eisen-Stoffwechsels bei Säugern.
2. Verwendung von Strobilurin-Derivaten gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass ein Strobilurin-Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz eingesetzt wird,
worin bedeuten:
X Halogen, d-C4-Alkyl oder Trifluormethyl;
m O oder i ;
Q C(=CH-CH3)-COOCH3, C(=CH-OCH3)-COOCH3, C(=N-OCH3)-
CONHCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3, N(-OCH3)-COOCH3 oder
A -O-B, -CH2O-B, -CH2S-B, -OCH2-B, -CH=CH-B, -C≡C-B, -CH2O-
N=C(R1)-B, -CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3,
wobei
B Phenyl, Naphthyl, 5-gliedriges oder 6-gliedιϊges Hetaryl oder 5-gliedriges oder 6-gliedriges Heterocyclyl, enthaltend ein bis drei N-Atome und/oder ein O-oder S-Atom oder ein oder zwei O- und/oder S-Atome, wobei die Ringsysteme unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Ra:
Ra Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, Halogen, d- Ce-Alkyl, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-Alkylcarbonyl, CrC6-Alkylsulfonyl, d-Cβ-Alkylsulfinyl, C3-C6-Cycloalkyl, CrC6-Alkoxy CrC6-Halogenalkoxy, Ci-C6-Alkyloxycarbonyl, CrC6-Alkylthio, Ci-C6-Alkylamino, Di-CrC6- Alkylamino, d-Ce-Alkylaminocarbonyl, Di-d-Ce-Alkylaminocarbonyl, d-
C6-Alkylaminothiocarbonyl, Di-Ci-Ce-Alkylaminothiocarbonyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkenyloxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- oder 6- gliedriges Hetaryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryloxy, C(=NORα) -ORß, C(=NORα) -Rß, oder OC(Rα)2-C(Rß)=NOR|3 wobei die cyclischen Reste ihrerseits unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Rb:
Rb Cyano, Nitro, Halogen, Amino, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, d- Ce-Alkyl, CrC6-Halogenalkyl, Ci-Ce-Alkylsulfonyl, CrC6-Alkylsulfinyl, C3-
Ce-Cycloalkyl, CrC6-Alkoxy, CrC6-Halogenalkoxy, d-C6-
Alkoxycarbonyl, d-C6-Alkylthio, d-C6-Alkylamino, Di-Ci-C6-alkylamino, d-Ce-Alkylaminocarbonyl, Di-d-Ce-alkylaminocarbonyl, C1-C6-
Alkylaminothiocarbonyl Di-Ci-Cβ-alkylaminothiocarbonyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Phenyl, Pheno- xy, Phenylthio, Benzyl, Benzyloxy, 5-oder 6-gliedriges Hetaryl, 5- oder 6- gliedriges Hetaryloxy oder C(=NORα)-ORß;
Rα, Rß Wasserstoff oder CrC6-Alkyl;
R1 Wasserstoff, Cyano, CrC4-Alkyl, CrC4-Halogenalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, CrC4-Alkoxy;
R2 Phenyl, Phenylcarbonyl, Phenylsulfonyl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl, 5- oder 6-gliedriges Hetarylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Hetarylsulfo- nyl, wobei die Ringsysteme unsubstituiert oder substituiert sind durch ein bis drei Reste Ra, d-Cio-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-Ci0-Alkenyl C2-Ci0-Alkinyl, CrCi0- Alkylcarbonyl, Ca-Cio-Alkenylcarbonyl, Cs-Cio-Alkinylcarbonyl, CrCi0- Alkylsulfonyl, oder C(Rα)=NORß, wobei die Kohlenwasserstoffreste dieser Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Rc:
Rc Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, Halogen, CrC6-Alkyl, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-Alkylsulfonyl, CrC6-
Alkylsulfinyl, d-C6-Alkoxy, CrC6-Halogenalkoxy, CrC6-Alkoxycarbonyl, Ci-C6-Alkylthio, CrC6-Alkylamino, Di-CrC6-alkylamino, CrC6- Alkylaminocarbonyl, Di-d-Ce-alkylaminocarbonyl, CrC6-
Alkylaminothiocarbonyl, Di-CrCe-alkylaminothiocarbonyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyloxy, Benzyl, Benzyloxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryloxy und Hetarylthio, wobei die cyclischen Gruppen ihrerseits partiell oder vollständig halogeniert sein können oder ei- nen bis drei Reste Ra tragen können; und R3 Wasserstoff,
CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, wobei die Kohlenwasserstoffreste dieser Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Rc.
3. Verwendung von Strobilurin-Derivaten gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Strobilurin-Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz eingesetzt wird,
worin bedeuten:
X Halogen, d-C4-Alkyl oder Trifluormethyl;
m O oder i ;
Q C(=CH-CH3)-COOCH3, C(=CH-OCH3)-COOCH3, C(=N-OCH3)-
CONHCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3 oder N(-OCH3)-COOCH3;
A -O-B, -CH2O-B, -CH2S-B, -OCH2-B, -CH=CH-B, -C≡C-B, -CH2O- N=C(R1)-B oder -CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3, wobei
B Phenyl, Naphthyl, 5-gliedriges oder 6-gliedriges Hetaryl oder 5-gliedriges oder 6-gliedriges Heterocyclyl, enthaltend ein bis drei N-Atome und/oder ein O-oder S-Atom oder ein oder zwei O- und/oder S-Atome, wobei die
Ringsysteme unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei
Reste Ra:
Ra Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, Halogen, Cr
Ce-Alkyl, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-Alkylcarbonyl, CrC6-Alkylsulfonyl, d-Cβ-Alkylsulfinyl, C3-C6-Cycloalkyl, CrC6-Alkoxy CrC6-Halogenalkoxy, Ci-C6-Alkyloxycarbonyl, CrC6-Alkylthio, Ci-C6-Alkylamino, Di-CrC6- Alkylamino, Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl, Di-d-Ce-Alkylaminocarbonyl, d- C6-Alkylaminothiocarbonyl, Di-d-Ce-Alkylaminothiocarbonyl, C2-CO- Alkenyl, C2-C6-Alkenyloxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, 5- oder
6-gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- oder 6- gliedriges Hetaryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryloxy, C(=NORα) -ORß oder OC(Rα)2-C(Rß)=NOR13 wobei die cyclischen Reste ihrerseits unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Rb:
Rb Cyano, Nitro, Halogen, Amino, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, d- Ce-Alkyl, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-Alkylsulfonyl, CrC6-Alkylsulfinyl, C3- Ce-Cycloalkyl, CrC6-Alkoxy, Ci-Ce-Halogenalkoxy, d-C6- Alkoxycarbonyl, Ci-Cβ-Alkylthio, d-C6-Alkylamino, Di-d-C6-alkylamino,
Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl, Di-Ci-Ce-alkylaminocarbonyl, CrC6-
Alkylaminothiocarbonyl Di-d-Ce-alkylaminothiocarbonyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Benzyl, Benzyloxy, 5-oder 6-gliedriges Hetaryl, 5- oder 6- gliedriges Hetaryloxy oder C(=NORα)-ORß;
Rα, Rß Wasserstoff oder CrC6-Alkyl;
R1 Wasserstoff, Cyano, CrC4-Alkyl, CrC4-Halogenalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkoxy;
R2 Phenyl, Phenylcarbonyl, Phenylsulfonyl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl, 5- oder 6-gliedriges Hetarylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Hetarylsulfo- nyl, wobei die Ringsysteme unsubstituiert oder substituiert sind durch ein bis drei Reste Ra, d-Cio-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-d0-Alkenyl C2-Ci0-Alkinyl, C1-C10- Alkylcarbonyl, C2-Cio-Alkenylcarbonyl, Cs-Cio-Alkinylcarbonyl, C1-C10- Alkylsulfonyl, oder C(Rα)=NORß, wobei die Kohlenwasserstoffreste die- ser Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Rc:
Rc Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, Halogen, CrC6-Alkyl, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-Alkylsulfonyl, CrC6-
Alkylsulfinyl, d-C6-Alkoxy, CrC6-Halogenalkoxy, CrC6-Alkoxycarbonyl, Ci-C6-Alkylthio, Ci-C6-Alkylamino, Di-Ci-C6-alkylamino, CrC6- Alkylaminocarbonyl, Di-d-Ce-alkylaminocarbonyl, C1-C6-
Alkylaminothiocarbonyl, Di-d-Ce-alkylaminothiocarbonyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyloxy, Benzyl, Benzyloxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryloxy und Hetarylthio, wobei die cyclischen Gruppen ihrerseits partiell oder vollständig halogeniert sein können oder ei- nen bis drei Reste Ra tragen können; und
R3 Wasserstoff,
CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, wobei die Kohlenwasserstoffreste dieser Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Rc.
4. Verwendung von Strobilurin-Derivaten gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei ein Wirkstoff der Formel (I) verwendet wird, bei dem Q für C(=CH-OCH3)- COOCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3, C(=N-OCH3)-CO-NHCH3 oder N(-OCH3)- COOCH3 steht.
5. Verwendung von Strobilurin-Derivaten gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Index m Null bedeutet und die Substituenten in Formel (I) folgende Bedeutung haben:
A -O-B, -CH2O-B, -CH2O-N=C(R1)-B oder CH2-O-N=C(R1)-C(R2=N-OR3), B Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, wobei diese Ringsysteme substituiert sind durch einen oder zwei Reste Ra;
R2 CrC6-Alkyl, C2-Ci0-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, wobei diese Gruppen un- substituiert oder substituiert sind durch einen oder zwei Reste Rb;
Rb' d-Ce-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, CrC6-Alkoxy, CrC6-Halogenalkoxy, Ben- zyl, Phenyl oder Phenoxy;
oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder zwei Reste Ra; und
R3 d-Cβ-Alkyl, C2-Cio-Alkenyl oder C2-Ci0-Alkinyl.
6. Verwendung von Strobilurin-Derivaten gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ein Wirkstoff der Formel (II)
verwendet wird, in der V für OCH3 oder NH-CH3, Y für N und Ra für Methyl, Di- methyl oder Halogen steht.
7. Verwendung eines Strobilurin-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Störung des Eisen-Stoffwechsels um eine akute Vergiftung handelt.
8. Verwendung eines Strobilurin-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Störung des Eisen-Stoffwechsels um eine chronische Erkrankung handelt.
9. Verwendung eines Strobilurin-Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass neben einem Strobilurin-Derivat ein weiterer Wirkstoff zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Eisen- Stoffwechsels eingesetzt wird.
10. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein Strobilurin-Derivat und/oder ein physiologisch verträgliches Salz sowie pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe.
1 1. Arzneimittel gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es als orale Formulierung vorliegt.
12. Arzneimittel gemäß Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass es als paren- terale Formulierung vorliegt.
13. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Strobilurin-Derivat der Formel (I) und/oder ein physiologisch verträgliches Salz enthält,
worin bedeuten:
X Halogen, d-C4-Alkyl oder Trifluormethyl;
m O oder i ;
Q C(=CH-CH3)-COOCH3, C(=CH-OCH3)-COOCH3, C(=N-OCH3)-
CONHCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3, N(-OCH3)-COOCH3, oder
-O-B, -CH2O-B, -CH2S-B, -OCH2-B, -CH=CH-B, -C≡C-B, -CH2O- N=C(R1)-B, -CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3,
wobei
B Phenyl, Naphthyl, 5-gliedriges oder 6-gliedriges Hetaryl oder 5-gliedriges oder 6-gliedriges Heterocyclyl, enthaltend ein bis drei N-Atome und/oder ein O-oder S-Atom oder ein oder zwei O- und/oder S-Atome, wobei die Ringsysteme unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Ra:
Ra Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, Halogen, d- Ce-Alkyl, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-Alkylcarbonyl, CrC6-Alkylsulfonyl, d-Ce-Alkylsulfinyl, C3-C6-Cycloalkyl, CrC6-Alkoxy CrC6-Halogenalkoxy, Ci-C6-Alkyloxycarbonyl, CrC6-Alkylthio, Ci-C6-Alkylamino, Di-CrC6- Alkylamino, Ci-Ce-Alkylaminocarbonyl, Di-d-Ce-Alkylaminocarbonyl, d- C6-Alkylaminothiocarbonyl, Di-d-Ce-Alkylaminothiocarbonyl, C2-CO- Alkenyl, C2-C6-Alkenyloxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- oder 6- gliedriges Hetaryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryloxy, C(=NORα) -0Rß, C(=NORα) -Rß, oder OC(Rα)2-C(Rß)=NOR|3 wobei die cyclischen Reste ihrerseits unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Rb: Rb Cyano, Nitro, Halogen, Amino, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, d-
Ce-Alkyl, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-Alkylsulfonyl, CrC6-Alkylsulfinyl, C3-
Ce-Cycloalkyl, CrC6-Alkoxy, CrC6-Halogenalkoxy, d-C6-
Alkoxycarbonyl, d-C6-Alkylthio, Ci-C6-Alkylamino, Di-Ci-C6-alkylamino, d-Ce-Alkylaminocarbonyl, Di-d-Ce-alkylaminocarbonyl, CrC6-
Alkylaminothiocarbonyl Di-d-Ce-alkylaminothiocarbonyl, C2-C6-Alkenyl,
C2-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Phenyl, Pheno- xy, Phenylthio, Benzyl, Benzyloxy, 5-oder 6-gliedriges Hetaryl, 5- oder 6- gliedriges Hetaryloxy oder C(=NORα)-ORß;
Rα, Rß Wasserstoff oder CrC6-Alkyl;
R1 Wasserstoff, Cyano, CrC4-Alkyl, CrC4-Halogenalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkoxy;
R2 Phenyl, Phenylcarbonyl, Phenylsulfonyl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl, 5- oder 6-gliedriges Hetarylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Hetarylsulfo- nyl, wobei die Ringsysteme unsubstituiert oder substituiert sind durch ein bis drei Reste Ra, Ci-Cio-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-Ci0-Alkenyl C2-Ci0-Alkinyl, C1-C10-
Alkylcarbonyl, C2-Cio-Alkenylcarbonyl, drCio-Alkinylcarbonyl, C1-C10- Alkylsulfonyl, oder C(Rα)=NORß, wobei die Kohlenwasserstoffreste dieser Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Rc:
Rc Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl,
Halogen, CrC6-Alkyl, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-Alkylsulfonyl, CrC6- Alkylsulfinyl, d-C6-Alkoxy, CrC6-Halogenalkoxy, CrC6-Alkoxycarbonyl, d-Ce-Alkylthio, CrC6-Alkylamino, Di-CrC6-alkylamino, CrC6- Alkylaminocarbonyl, Di-d-Ce-alkylaminocarbonyl, C1-C6-
Alkylaminothiocarbonyl, Di-CrCβ-alkylaminothiocarbonyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyloxy, Benzyl, Benzyloxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryloxy und Hetarylthio, wobei die cyclischen Gruppen ihrerseits partiell oder vollständig halogeniert sein können oder einen bis drei Reste Ra tragen können; und
R3 Wasserstoff,
C-|-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, wobei die Kohlenwasserstoffreste dieser Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Rc.
14. Arzneimittel gemäß einer der Ansprüche 10 bis 13, d. g. dass es ein Strobulin- Derivat der Formel (I) und/oder ein physiologisch verträgliches Salz enthält, wobei bedeuten:
X Halogen, d-C4-Alkyl oder Trifluormethyl;
m O oder i ;
Q C(=CH-CH3)-COOCH3, C(=CH-OCH3)-COOCH3, C(=N-OCH3)-
CONHCH3, C(=N-OCH3)-COOCH3 oder N(-OCH3)-COOCH3;
A -O-B, -CH2O-B, -CH2S-B, -OCH2-B, -CH=CH-B, -C≡C-B, -CH2O- N=C(R1)-B oder -CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3, wobei
B Phenyl, Naphthyl, 5-gliedriges oder 6-gliedriges Hetaryl oder 5-gliedriges oder 6-gliedriges Heterocyclyl, enthaltend ein bis drei N-Atome und/oder ein O-oder S-Atom oder ein oder zwei O- und/oder S-Atome, wobei die
Ringsysteme unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei
Reste Ra:
Ra Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, Halogen, Cr
Ce-Alkyl, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-Alkylcarbonyl, CrC6-Alkylsulfonyl, d-Cβ-Alkylsulfinyl, C3-C6-Cycloalkyl, CrC6-Alkoxy CrC6-Halogenalkoxy, Ci-C6-Alkyloxycarbonyl, CrC6-Alkylthio, CrC6-Alkylamino, Di-CrC6- Alkylamino, d-Ce-Alkylaminocarbonyl, Di-d-Ce-Alkylaminocarbonyl, Cr Cβ-Alkylaminothiocarbonyl, Di-d-Ce-Alkylaminothiocarbonyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkenyloxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyloxy, 5- oder 6- gliedriges Hetaryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryloxy, C(=NORα) -OR13, oder OC(Rα)2-C(Rß)=NOR13 wobei die cyclischen Reste ihrerseits unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Rb:
Rb Cyano, Nitro, Halogen, Amino, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, Cr Ce-Alkyl, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-Alkylsulfonyl, CrC6-Alkylsulfinyl, C3-
Ce-Cycloalkyl, CrC6-Alkoxy, CrC6-Halogenalkoxy, CrC6- Alkoxycarbonyl, CrC6-Alkylthio, Ci-C6-Alkylamino, Di-Ci-C6-alkylamino, CrCe-Alkylaminocarbonyl, Di-d-Ce-alkylaminocarbonyl, C1-C6-
Alkylaminothiocarbonyl Di-d-Ce-alkylaminothiocarbonyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Benzyl, Benzyloxy, 5-oder 6-gliedriges Hetaryl, 5- oder 6- gliedriges Hetaryloxy oder C(=NORα)-ORß;
Rα, Rß Wasserstoff oder CrC6-Alkyl;
R1 Wasserstoff, Cyano, CrC4-Alkyl, CrC4-Halogenalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkoxy;
R2 Phenyl, Phenylcarbonyl, Phenylsulfonyl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl, 5- oder 6-gliedriges Hetarylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Hetarylsulfo- nyl, wobei die Ringsysteme unsubstituiert oder substituiert sind durch ein bis drei Reste Ra, d-Cio-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-Ci0-Alkenyl C2-Ci0-Alkinyl, CrCi0- Alkylcarbonyl, C2-Ci0-Alkenylcarbonyl, Cs-Cio-Alkinylcarbonyl, CrCi0- Alkylsulfonyl, oder C(Rα)=NORß, wobei die Kohlenwasserstoffreste dieser Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Rc: Rc Cyano, Nitro, Amino, Aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl,
Halogen, CrC6-Alkyl, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-Alkylsulfonyl, CrC6- Alkylsulfinyl, CrC6-Alkoxy, CrC6-Halogenalkoxy, CrC6-Alkoxycarbonyl, d-Ce-Alkylthio, Ci-C6-Alkylamino, Di-Ci-C6-alkylamino, Ci-C6- Alkylaminocarbonyl, Di-d-Ce-alkylaiminocarbonyl, CrC6-
Alkylaminothiocarbonyl, Di-d-Ce-alkylaminothiocarbonyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyloxy, Benzyl, Benzyloxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryloxy und Hetarylthio, wobei die cyclischen Gruppen ihrerseits partiell oder vollständig halogeniert sein können oder einen bis drei Reste Ra tragen können; und
R3 Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, wobei die Kohlenwasserstoffreste dieser Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch einen bis drei Reste Rc.
15. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 10 bis 14, enthaltend ein oder mehrere Strobilurine, dadurch gekennzeichnet, dass das Strobilurin mit einem pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff und/oder Zusatzstoffen vermischt und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
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