DE2502679C3 - Phenoxyalkancarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Phenoxyalkancarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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DE2502679C3 DE2502679A DE2502679A DE2502679C3 DE 2502679 C3 DE2502679 C3 DE 2502679C3 DE 2502679 A DE2502679 A DE 2502679A DE 2502679 A DE2502679 A DE 2502679A DE 2502679 C3 DE2502679 C3 DE 2502679C3
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Description

Ri ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, oder eine weitere p-Chlorphenoxy-Gruppe und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe
bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Phenoxyalkancarbonsäurederivate der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man in einem geeigneten Lösungsmittel eine Phenoxyalkancarbonsäure, in der Ri und R2 die unter Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder ein reaktionsfähiges Derivat hiervon, mit Cinnarizin oder dessen reaktionsfähigem Derivat in äquimolaren Mengen in an sich bekannter Weise zur Reaktion bringt
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und Hilfsmitteln, enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind neue Phenoxyalkancarbonsäurederivatc, nämlich Salze von 1-Cinnamyl-4-diphenylmethylpipcrazin (Cinnarizin) und Halogenphenoxyalkancarbonsiiuren der allgemeinen Formel 1
N-CH2CH = CH
in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe,
oder eine weitere p-Chlorphenoxy-Gruppe und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe
bedeuten.
Un'er einer niederen Alkylgruppe werden Alkylgruppen mit 1 —4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und lsopropylgruppen verstanden.
Wie aus zahlreichen Untersuchungen bekannt ist, wirken p-Chlorphenoxyessigsäure, p-Chlorphenoxypropionsäure, p-Chlorphenoxyisobuttersäure und Bis-ip-ChlorphenoxyJ-essigsäurc. sowie deren Ester und Amide allgemein lipidsenkend.
Die aus der Medizin bekanntesten Vertreter sind der
2-(p-ChIorphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester (Clofibrat), sowie die entsprechende Carbonsäure (Ciofibrinsäure).
Da Clofibrat als Ester erst nach Hydrolyse zur Ciofibrinsäure seine lipidsenkende Wirkung entfaltet, darf diese Säure auch als das eigentliche Wirkprinzip gelten. Der therapeutischen Verwendung von Clofibrinsäure stehen jedoch einige Nachteile entgegen, wie z. B. der unangenehme Geruch, sowie die der Säure eigene
b") R2
OOC— C — O
R,
Cl
(I)
Reizwirkung auf den Magen-Darm-Trakt.
Zur Behebung dieser Nachteile wurden bereits Salze mit organischen Basen (DE-OS 19 60 273), sowie Salze mit anorganischen Basen, z. B. Aluminiumsalze (DE-OS 17 67 533), hergestellt.
Ferner ist aus verschiedenen pharmakologischen Tierversuchen bekannt, daß Ciofibrinsäure p. o. nur unter Normaldiät zu einer guten Senkung von Serumcholesterin- und Serumtriglyzerid-Werten führt, während unter zusätzlicher Cholesterin- sowie Cholsäure-Zufuhr oder unter Fettdiät, keine ausgeprägte Lipoidsenkung mehr zu erzielen ist.
Dies beruht, wie neuere Untersuchungen zeigten, darauf an, daß Ciofibrinsäure ausschließlich in den endogenen Leberstoffwechsel hemmend eingreift, bei exogener Zufuhr von Fetten, sowie Cholesterin, aber keine Wirksamkeit mehr entfalten kann.
Wie nun überraschend gefunden wurde, zeigen Salze von Cinnarizin mit Phenoxyalkancarbonsäuren einen synergistischen Effekt, der sich in einer die Wirksamkeit der Einzelverbindungen übertreffenden Aktivität äußert.
So zeigt z. B. das Salz von Cinnarizin mit Clofibrinsäure im Tierversuch nicht nur unter Normaldiät eine höhere Aktivität, sondern auch unter Cholesterinbela-
stung.
Cinnarizm selbst ist eine bekannte Verbindung mit antihistaminischer, sowie cerebral und peripher vasodilatatorischer Wirksamkeit Ein dem Cinnarizin eigener üpidsenkender Effekt wurde bisher nicht beschrieben.
Hingegen war bekannt, daß ähnliche Diarylalkylpiperazine, wie Chlorcyclizin im Tierversuch, lipidsenkende Eigenschaften besitzen, wobei besonders erhöhte Serumcholesterinwerte gesenkt wurden (ToxikoL and AppL PharmacoL7,257,1965).
In dieser Studie konnte gezeigt werden, daß bei der Lipid- und Cholesterinsynthese nur der CI4-acetat-Einbau und nicht der CM-mevalonat-Einbau gesteigert wurde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Vergleich zu Clofibrat und Ciofibrinsäure eine sehr geringe Toxizität So beträgt die akute orale Toxizität der Verbindung nach Beispiel 1 > 1,5 g/kg an der Maus, sowie 6,81 g/kg an der Ratte. Gemäß der DE-OS 2161 739 beträgt hingegen die orale LDm von Clofibrat 1,285 g/kg (Maus) sowie 1,65 g/kg (Ratte), die der Ciofibrinsäure 1,17 g/kg (Maus) sowie 1,25 g/kg (Ratte). Die Toxizität von Cinnarizin an der Maus wird mit > 1280 mg/kg angegeben. Die antilipämische Wirk- 2r> samkeit der erfindungsgemäßen Verbindung nach Beispiel 1 wurde im Tierversuch an weiblichen Ratten gegen die bekannten Antilipaemica Clofibrat und Ciofibrinsäure getestet
In einer ersten Serie wurde die Wirksamkeit an normallipämischen Ratten (Körpergewicht 60—95 g) untersucht, die über den gesamten Htägigen Versuchszeitraum eine standardisierte, pelletierte Labordiät erhielten (Normaldiät). Die Diät bestand im wesentlichen aus Rohproteinen und Kohlehydraten bei einem Jr> Rohfettgehalt von max. 33%. angereichert mit Vitaminen, Mineralstoffen und Aminosäuren.
Die Verbindungen oder das Vehikel (l%ige Traganth-Lösung) wurden täglich mittels Schlundsonde verabfolgt. 24 Stunden nach der letzten Gabe wurden die Blutproben zur Bestimmung der Serumcholesterin- und Serumtriglyzerid-Spiegel entnommen.
In einer weiteren Studie wurde die Wirksamkeit an hypercholesterinämischen Ratten gemäß den Angaben von Berger et. al. Proa Soc. Exp. Biol. 132, 293 (1969) 4r> untersucht
Die anfangs normallipämischen Tiere erhielten zur Erzielung einer artefiziellen Hypercholesterinämie die oben beschriebene standardisierte Labordiät in pulverisierter Form, die mit 2% Cholesterin, sowie 1% w Cholsäure versetzt wurde. (Hypercholesterindiät)
Die Ergebnisse dieser beiden Serien sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Die statistische Signifikanz ρ der Ergebnisse ist mitangegeben.
Zur weiteren Wertbemessung der antilipämischen « Aktivität wurde die Verbindung gemäß Beispiel 1 an der hyperlipämischen Ratte (weibliche und männliche Tiere mit einem Körpergewicht von 120 bis 140 g) getestet, wobei die Versuchsbedingungen in modifizierter Form einer Untersuchung von Timms et al, Biochem. t>o Pharmakol. 18,1861 (1969) angeglichen wurden.
Hierbei erhielten die Tiere über 3 Wochen eine Fettdiät folgender Zusammensetzung:
Casein 12%
Saccharose 10%
Stärke 24,8%
Cellulose 1,0%
Mineralmischung 6,0%
Vitaminmischung 1,0%
Cholesterin 5,0%
Cholinchlorid 0,2%
Butterfett (oral) 20,0%
Butierfelt (eingemischt) 20,0%
Ab der 3. Testwoche erhielten die Tiere über 10 Tage jeweils 125 m.g/kg der Verbindung nach Beispiel 2 als Beimischung zu der Fettdiät Die Blutuntersuchungen zur Bestimmung des Serumcholesterin- und Serumtriglyzerid-Spiegels wurden nach 0,21 und 35 Tagen durchgeführt
Als Vergleichswerte können die Ergebnisse einer sehr ähnlichen Untersuchung der Substanz 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-[2-(nicotinoyloxy)-äthyl]-ester (Etofibrat), sowie einer Mischung hierzu äquimolarer Dosen von 150 mg/kg Clofibrat und 80/mg Nicotinsäure herangezogen werden, die in Arzneim.-Forsch. 24,1990 (1974) veröffentlicht sind.
In dieser Studie wurden die Tiere mit der gleichen Fettdiät 14 Tage vorbehandelt und erhielten anschließend als Beimischung zur Fettdiät noch die Verbindungen Etofibitit sowie Clofibrat und Nikotinsäure.
Trotz veränderter zeitlicher Folge ist ein Vergleich der Versuchsergebnisse erlaubt, da die 5-Wochen-Studie zur Wertbemessung der Verbindung nach Beispiel 2 unter wesentlich härteren Kriterien durchgeführt wurde.
Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 2 zusammengefaßt ebenso die der erwähnten Studie aus der Arzneimittel-Forschung.
Wie die Ergebnisse zeigen, kommt es unter der Fettdiät zu einer starken signifikanten Erhöhung der Cholesterin- und Triglyzerid-Werte. Gegenüber den Versuchsergebnissen von Etofibrat sowie Clofibrat-Nikotinsäure, die unter der Präparatedosierung eine absolute Wirkungslosigkeit dokumentieren, zeigt die Verbindung nach Beispiel 1 eine starke Senkung der Triglyzeride, sowie einen ausgeprägten Bremseffekt auf den Cholesterinspiegel.
Gegenüber den 3-Wochen-Werten wird der Triglyzeridspiegel um 15,9%, gegenüber der Kontrollgruppe um 30% mit einer Signifikanz von ρ <0,05 gesenkt. Der Cholesterinspiegel entspricht nach 5 Wochen dem 3-Wochen-Ausgangswert (—0,6%), gegenüber der Kontrollgruppe wird eine Senkung von 6,7% erzielt.
Die Versuchsergebnisse der drei Testreihen stimmen damit mit den Literaturangaben überein, wonach Clofibrat bzw. Ciofibrinsäure ausschließlich in der Lage sind, das endogene Stoffwechselgeschehen zu beeinflussen, während bei cholesterin- sowie fetthaltiger Diät keinerlei antilipämische Wirksamkeit meßbar ist.
Die Verbindung nach Beispiel 1 unterscheidet sich damit wesentlich von den bekannten Eigenschaften von Clofibrat sowie Ciofibrinsäure, wobei die erzielten pharmakologischen Ergebnisse neben einer erhöhten Wirksamkeit bei geringerer Toxizität auch einen erhöhten therapeutischen Index erwarten lassen. Dies wird auch daraus ersichtlich, daß einer Testdosis von 50 mg/kg der Verbindung nach Beispiel 1 18,4 mg/kg und einer Testdosis von 125 mg/kg 46 mg/kg Clofibrinsäure entsprechen.
Gegenüber der aus Ehrhart-Ruschig, Arzneimittel 2, 1972, Seite 433 bekannten Verbindung l-Methyl-4-piperidyl-bis(p-chlorphenoxy)-acetat, die nach Literaturangaben gegenüber Clofibrat eine 9fach höhere Cholesterinwirksamkeit besitzt, zeigen die eriindungs-
5 6
gemäßen Verbindungen vorteilhafte Eigenschaften, da ihre Cholesterinwirksamkeit gegenüber Clofibrat resp. Ciofibrinsäure mindestens 12fach höher ist.
Tabelle 1
Verbindung mg/kg Normaldiät
Cholesterin 		Senkung Triglyzeride Senkung Hyperchlolesterindia:
Cholesterin Senkung 		% Triglyzeride Sen-
kung
mg% % mg% % mg% — mg %
Kontr. 93,8 — 87,0 — 318,9 4,4
9,5 		86,0 .-
Beispiel 2 50
125		 88,1
96,5 		6,1 81,8
65,8·)		 6,0
24,4		 305,0
288,6 		— 803
70,9·)		 6,6
17.6
Kontr. 487,5 40,7
21,0 		753
SaH 42-348") 2002)
28,5 		289,0*)
385,1		 — 62,8
79,3		 16,6
( + 53)
Kontr. — 76,9 123,8 - 358,6 3,0 86,4 -
Clofibrat 250 56,1·") 27,0 66,5··') 46,3 347,9 — 75,6 12,5
Kontr. — 95,7 — 69,1 — 536,6 — 75,9 —
Ciofibrinsäure 100
250		 96,9
89,4		 6,6 54,8
50,8·)		 20,7
26,5		 572,8
587,8		 69,7
62,7		 8,2
17,4
l-MethyW-piperidyl-bis-Jp-chlorphenoxyJ-acetat.
Ab 5. Versuchstag wegen erhöhter Toxizität auf 100 mg/kg gesenkt (3 Tiere gestorben).
ρ < 0,05.
p<0,001.
Tabelle 2 mg/kg Cholesterin nach 5 Wochen ± %') ± %2) Triglyzeride nach 5 Wochen ± %') ± %2)
Verbindung nach + 11,7 nach -7,6 _
3 Wochen mg% + 50,1 — 3 Wochen mg% + 12,1 —
mg% 56,3 -0,6 -7,7 mg% 99,5 -15,9 -30,0
50,4 118,3 -18,7 — 107,7 204,0 + 5,1 —
Kontr. Ρ) — 78,8 109,2 + 15,9 + 36,3 181,9 142,8*) + 81,3 + 12,6
Kontr. IM) 125 109,8 101,4 169,8 94,5
Bsp. 1 — 124,7 138,2*) 89,9 106,5
Kontr. II 250 119,2 58,7
Clofibr.
■1 Prozentuale Veränderung gegen 3-Wochen-WerL
2I Prozentuale Veränderung gegen 5-Wochen-Wert, Kontr.-Gr. II.
3I Kontrollgruppe Normaldiät.
«) Kontrollgruppe FettdiäL
*) ρ < 0,05.
Vergleichswerte aus Arzneim.-Forschung 24, 1990 (1974)
Verbindung
mg/kg
Cholesterin nach 3 Wochen %■) Triglyzeride nach 3 Wochen
nach + 29,8 nach
2 Wochen mg% + 54,1 2 Wochen mg% %>)
mg% 123,5*) mg% 176,64 + 124,4
95,12 151,9*) 78,7*) 219,8 + 152,3
98,6 87,1*)
Etofibrat
Clofibrat
Nicotinsäure
220
1501
8OJ
1I Prozentuale Veränderung gegen 2-Wochen-Wert.
Daten aus graphischer Maßeinteilung ermittelt/geringe Abweichungen möglich.
Neben der erwähnten verbesserten Aktivität zeigen die erfindungsgemäßen Salze noch folgende Vorteile:
a) die Salze sind nahezu wasserunlöslich, aber sehr gut löslich in Lipoidlösungsmitteln, wie Aceton, Alkohole und Essigester.
b) die Salze sind geruchlos, nahezu geschmacklos und führen zu keiner Reizung der Schleimhäute,
c) die Salze besk/en noch eine gute antithrombotische, sowie insbesondere eine peripher vasodilatatorische Wirkung.
Ihre antilipämische Wirksamkeit in Verbindung mit der peripher diktatorischen Wirkung, macht die erfindungsgemäßen Salze geeignet zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen mit erhöhten Lipidwerten, insbesondere von Erkrankungen mit erhöhten Cholesterinwerten, die einen entscheidenden Risikofaktor beim Entstehen der Arteriosklerose und peripheren Gefäßsklerose darstellen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach bekannten präparativen Methoden und wird in den folgenden Beispielen beschrieben:
Beispiel 1
7,36 g (0,02 Mol) Cinnarizin, sowie 4,30 g (0,02 Mol) Ciofibrinsäure werden in 30 ml Isopropanol unter Erwärmen auf Rückflußtemperatur gelöst und heiß filtriert. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das gebildete Kristallisat abgesaugt und mit 5 ml Isopropanol gewaschen.
Es werden 9,8 g (84,6% d. Th.) Cinnarizinclofibrinat als farbloses Kristallisat vom Fp. 109,6° C erhalten.
Die Durchführung der Reaktion in Äthanol als Lösungsmittel ergibt 6,6 g (56,7% d. Th.) Cinnarizin-clofibrinat in farblosen Nadeln vom Fp. 109,8° C.
Die Gehaltsbestimmung von Cinnarizin-clofibrinat durch potentiometrische Titration ergibt folgende Werte:
Titration mit 0,1 N HCIO4 :
Gehalt 100,6% Cinnarizin
Titration mit 0,1 N NaOH :
Gehalt 99,8% Ciofibrinsäure
Beispiel 2
4,05 g (0,01 MoI) Cinnarizin Hydrochlorid werden in Wasser gelöst und mit einer separat hergestellten -> Lösung von 2,37 (0,01 Mol) Natriumsalz der Ciofibrin· säure im Wasser unter Rühren versetzt.
Das gebildete Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus wenig Äthanol umkristallisiert.
ίο Es werden 4,56 g (78,2% d. Th.) Cinnarizin-clofibrinat als farbloses Kristallisat vom Fp. 109,7cC erhalten.
Entsprechend der Herstellungsmethode nach Beispiel 1, wurden folgende weitere Salze durch Eindampfen der Reaktionslösung hergestellt:
Beispiel 3
Cinnarizin-p-chlorphenoxypropionat, gelbliches, zähflüssiges Öl.
Gehalt:
(Cinnarizin 101,1% d.Th./p-Chlorphenoxypropionsäure 99,6% d. Th.)
Beispiel 4
Cinnarizin-p-chlorphenoxyacetat, farbloses, zähflüs- y> sigesöl.
Gehalt:
(Cinnarizin 102,2% d. ThVp-Chlorphenoxyessigsäure 100,3% d. Th.)
i() Beispiel5
Cinnarizin-bis-ip-chlorphenoxyJ-acetat, gelbliches zähflüssiges öl.
Gehalt:
(Cinnarizin 99,6% d. Th./Bis-(p-Chlorphen-J5 oxy/-essigsäure 100,9% d. Th.)
Die unter den Beispielen 3 und 4 beschriebenen zähflüssigen Verbindungen, konnten nicht durch geeignete Kristallisation in reiner Form erhalten werden, da
4(i je nach Lösungsmittel das erhaltene Kristallisat mehr oder weniger durch Cinnarizin verunreinigt war, bzw. die Gehaltsbestimmung der zähflüssigen Rohprodukte im Gegensatz zu den Kristallisaten gut übereinstimmende Wert ergab.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten ein- oder mehrere Phenoxyalkancarbonsäure-Salze der allgemeinen Formel I, zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Phenoxyalkancarbonsäurederivate von l-Cinnamyl-4-diphenylmethylpiperazin (Cinnarizin) der allgemeinen Formel 1
(D
C — N N-CH2CH = CH
20
in der
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