CH619217A5 - - Google Patents

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CH619217A5
CH619217A5 CH46176A CH46176A CH619217A5 CH 619217 A5 CH619217 A5 CH 619217A5 CH 46176 A CH46176 A CH 46176A CH 46176 A CH46176 A CH 46176A CH 619217 A5 CH619217 A5 CH 619217A5
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cinnarizine
acid
salts
cholesterol
chlorophenoxy
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Gunter Dr Metz
Manfred Dr Specker
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Merckle Kg Chem Pharm L
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen der Formel I des Cinnarizins (d.h. 1-Benzhydril--4-trans-cinnamylpiperazin oder auch Salzen von 1-trans-Cin-namyl-4-diphenylmethylpiperazin) mit p-Chlorphenoxyalkan-carbonsäuren n-ch2ch=ch
ß
©
ooc-c-o
©
(I)
in der Rx Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, vorzugswei-jo se mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, oder eine weitere p-Chlorphenoxygruppe und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopro-55 pylgruppe bedeuten.
Wie aus zahlreichen Untersuchungen bekannt ist, wirken p-Chlorphenoxyessigsäure, p-Chlorphenoxypropionsäure, p-Chlorphenoxyisobuttersäure und Bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure, sowie deren Ester und Amide allgemein lipidsen-60 kend.
Die arzneilich bekanntesten Vertreter sind der 2-(p-Chlor-phenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester (Clofibrat), sowie die entsprechende Carbonsäure (Ciofibrinsäure).
Da Clofibrat als Ester erst nach Hydrolyse zur Clofibrin-65 säure seine lipidsenkende zur Clofibrinsäure seine lipidsenken-de Wirkung entfaltet, darf diese Säure auch als das eigentliche Wirkprinzip gelten. Der therapeutischen Verwendung von Clofibrinsäure stehen jedoch einige Nachteile entgegen, wie
3
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z.B. der unangenehme Geruch, sowie die der Säure eigene Reizwirkung auf den Magen-Darm-Trakt.
Zur Behebung dieser Nachteile wurden bereits Salze mit organischen Basen (DOS 1 960 273), sowie Salze mit anorganischen Basen, z.B. Aluminiumsalze (DOS 1 767 533), her- j gestellt.
Ferner ist aus verschiedenen pharmakologischen Tierversuchen bekannt, dass Clofibrinsäure p. o. nur unter Normaldiät zu einer guten Senkung von Serumcholesterin- und Se-rumtriglyzerid-Werten führt, während unter zusätzlicher Cho- io lesterin- sowie Cholsäure-Zufuhr bzw. unter Fettdiät, keine ausgeprägte Lipoidsenkung mehr zu erzielen ist.
Dies beruht, wie neuere Untersuchungen zeigten, darin,
dass Clofibrinsäure ausschliesslich in den endogenen Leberstoffwechsel hemmend eingreift, bei exogener Zufuhr von Fetten, sowie Cholesterin, aber keine Wirksamkeit mehr entfalten kann.
Salze von Cinnarizin mit Phenoxyalkancarbonsäuren zeigen einen synergistischen Effekt, der sich in einer die Wirksamkeit der Einzelverbindungen übertreffenden Aktivität äussert.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Cinnarizinsalzen von p-Chlorphenoxyalkancarbonsäuren der Formel I
15
20
n-ch2ch=ch
©
©
(I)
in der
Ri Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, oder eine weitere p-Chlorphenoxy-Gruppe und
R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, ist im Patentanspruch 1 definiert.
So zeigt z.B. das Salz von Cinnarizin mit Clofibrinsäure im Tierversuch nicht nur unter Normaldiät eine höhere Aktivität, sondern auch unter Cholesterinbelastung.
Cinnarizin selbst ist eine bekannte Verbindung mit anti-histaminischer, sowie cerebral und peripher vasodilatatori-scher Wirksamkeit. Ein dem Cinnarizin eigener lipidsenken-der Effekt wurde bisher nicht beschrieben.
Hingegen war bekannt, dass ähnliche Diarylalkylpipera-zine, wie Chlorcyclizin im Tierversuch, lipidsenkende Eigenschaften besitzen, wobei besonders erhöhte Serumcholesterin-werte gesenkt wurden (Toxikol. and Appi. Pharmacol. 7,257, 1965).
In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass bei der Li-pid- und Cholesterinsynthese nur der C14-acetat-Einbau und nicht der C14-mevalonat-Einbau gesteigert wurde.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeigen im Vergleich zu Clofibrat und Clofibrinsäure eine sehr geringe Toxizität. So beträgt die akute orale Toxizität der Verbindung nach Beispiel 1 > 1,5 g/kg an der Maus, sowie 6,81 g/kg an der Ratte. Gemäss DT-OS 2 161 739 beträgt hingegen die orale LD50 von Clofibrat 1,285 g/kg (Maus) sowie 1,65 g/kg (Ratte), die der Clofibrinsäure 1,17 g/kg (Maus) sowie 1,25 g/kg (Ratte). Die Toxizität von Cinnarizin an der Maus wird mit > 1280 mg/kg angegeben. Die antilipä-mische Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung nach Beispiel 1 wurde im Tierversuch an weiblichen
Ratten gegen die bekannten Antilipaemica Clofibrat und Clofibrinsäure getestet.
In einer ersten Serie wurde die Wirksamkeit an normo-40 lipämischen Ratten (Körpergewicht 60-95 g) untersucht, die über den gesamten 14-tägigen Versuchszeitraum eine standardisierte, pelletierte Labordiät erhielten (Normaldiät). Die Diät bestand im wesentlichen aus Rohproteinen und Kohlehydraten bei einem Rohfettgehalt von max. 3,9%, ange-45 reichert mit Vitaminen, Mineralstoffen und Aminosäuren.
Die Verbindungen bzw. das Vehikel (1 %ige Traganth-Lösung) wurden täglich mittels Schlundsonde verabfolgt. 24 Stunden nach der letzten Gabe wurden die Blutproben zur Bestimmung der Serumcholesterin- und Serumtriglyze-50 rid-Spiegel entnommen.
In einer weiteren Studie wurde die Wirksamkeit an hy-percholesterinämischen Ratten gemäss den Angaben von Berger et. al., Proc. Soc. Exp. Biol. 132, 293 (1969) untersucht.
Die anfangs normolipämischen Tiere erhielten zur Erzie-55 lung einer artefiziellen Hypercholesterinämie die oben beschriebene standardisierte Labordiät in pulverisierter Form, . die mit 2 % Cholesterin, sowie 1 % Cholsäure versetzt wurde. (Hypercholesterindiät).
Die Ergebnisse dieser beiden Serien sind in Tabelle 1 zu-60 sammengefasst. Die statistische Signifikanz p der Ergebnisse ist mitangegeben.
Zur weiteren Wertbemessung der antilipämischen Aktivität wurde die Verbindung gemäss Beispiel 1 an der hyper-lipämischen Ratte (weibliche und männliche Tiere mit einem 65 Körpergewicht von 120 bis 140 g) getestet, wobei die Versuchsbedingungen in modifizierter Form einer Untersuchung von Timms et. al., Biochem. Pharmakol. 18,1861, (1969) angeglichen wurden.
619217
4
Hierbei erhielten die Tiere über 3 Wochen eine Fettdiät folgender Zusammensetzung:
Casein
12
%
Saccharose
10
%
Stärke
24,8
%
Cellulose
1,0
%
Mineralmischung
6,0
%
Vitaminmischung
1,0
%
Cholesterin
5,0
%
Cholinchlorid
0,2
%
Butterfett (oral)
20,0
%
Butterfett (eingemischt)
20,0
%
Ab der 3. Testwoche erhielt die Tiere über 10 Tage jeweils 125 mg/kg der Verbindung nach Beispiel 2 als Beimischung zu der Fettdiät. Die Blutuntersuchungen zur Bestimmung des Serumcholesterin- und Serumtriglyzerid- Spiegels wurden nach 0,21 und 35 Tagen durchgeführt.
Als Kontrollwerte können die Ergebnisse einer sehr ähnlichen Untersuchung der Substanz 2-(p-Chlorphenoxy)-2-me-
thyl-propionsäure-t2-(nicotinoyloxy)-äthyll-ester (Etofibrat), sowie einer Mischung hierzu äquimolarer Dosen von 150 mg/kg Clofibrat und 80/mg Nicotinsäure herangezogen werden, die in Arzneim.-Forsch. 24,1990 (1974) veröffentlicht 5 sind.
In dieser Studie wurden die Tiere mit der gleichen Fettdiät 14 Tage vorbehandelt und erhielten anschliessend als Beimischung zur Fettdiät noch die Verbindungen Etofibrat sowie Clofibrat und Nikotinsäure.
io Trotz veränderter zeitlicher Folge ist ein Vergleich der Versuchsergebnisse erlaubt, da die 5-Wochen-Studie zur Wertbemessung der Verbindung nach Beispiel 2 unter wesentlich härteren Kriterien durchgeführt wurde.
Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 2 zusam-is mengefasst, ebenso die der erwähnten Studie aus der Arznei-mittel-Forschung.
Wie die Ergebnisse zeigen, kommt es unter der Fettdiät zu einer starken signifikanten Erhöhung der Cholesterin- und Triglyzerid-Werte. Gegenüber den Versuchsergebnissen von 20 Etofibrat sowie Clofibrat-Nikotinsäure, die unter der Präparatedosierung eine absolute Wirkungslosigkeit dokumentieren, zeigt die Verbindung nach Beispiel 1 eine starke Senkung der Triglyzeride, sowie einen ausgeprägten Bremseffekt auf den Cholesterinspiegel.
25 Gegenüber den 3-Wochen-Werten wird der Triglyzerid-spiegel um 15,9%, gegenüber der Kontrollgruppe um 30% mit einer Signifikanz von p< 0,05 gesenkt. Der Cholesterinspiegel entspricht nach 5 Wochen dem 3-Wochen-Ausgangs-wert (—0,6%), gegenüber der Kontrollgruppe wird eine Sen-30 kung von 6,7 % erzielt.
Die Versuchsergebnisse der drei Testreihen stimmen damit mit den Literaturangaben überein, wonach Clofibrat bzw. Clofibrinsäure ausschliesslich in der Lage sind, das endogene Stoffwechselgeschehen zu beeinflussen, während bei 35 Cholesterin- sowie fetthaltiger Diät keinerlei antilipämische Wirksamkeit messbar ist.
Die Verbindung nach Beispiel 1 weiter unten unterscheidet sich damit wesentlich von den bekannten Eigenschaften von Clofibrat sowie Clofibrinsäure, wobei die erzielten phar-40 makologischen Ergebnisse neben einer erhöhten Wirksamkeit bei geringerer Toxizität auch einen erhöhten therapeutischen Index erwarten lassen. Dies wird auch daraus ersichtlich, dass einer Testdosis von 50 mg/kg der Verbindung nach Beispiel 1 18,4 mg/kg, einer Testdosis von 125 mg/kg 45 46 mg/kg Clofibrinsäure entsprechen.
TABELLE 1
Normaldiät
Hypercholesterindiät
Verb.
mg/kg
Cholesterin mg/%
Senkung %
Triglyzeride mg/%
Senkung %
Cholesterin mg/%
Senkung %
Triglyzeride mg/%
Senkung %
Kontr.
—
93,8
—
87,0
—
318,9
—
86,0
—
Bsp. 2
50 125
88,1 96,5
-6,1
81,8 65,8*
-6,0 -24,4
305,0 288,6
-4,4 -9,5
80,3 70,9*
-6,6 -17,6
Kontr.
—
76,9
—
123,8
—
358,6
—
86,4
—
Clofibrat
250
56,1***
27,0
66,5***
46,3
347,9
3,0
75,6
12,5
Kontr.
—
95,7
—
69,1
—
536,6
—
75,9
—
Clofibrinsäure
100 250
96,9 89,4
6,6
54,8 50,8*
20,7 26,5
572,8 587,8
—
69,7 62,7
8,2 17,4
* P < 0,05 *** p < 0,001
5
619217
TABELLE 2
Cholesterin (mg/%)
Triglyzeride (mg/%)
Verbindung mg/kg
O-Wert nach 3 Wochen
%!)
nach 5 Wochen %2)
O-Wert nach 3 Wochen %*)
nach 5 Wochen %2)
Kontrolle 13)
—
55,6
50,4
- 9,4
56,3 +11,7
69,9
107,7 + 54,1
99,5 - 7,6
Kontrolle II4)
—
50,1
78,8
+57,3
118,3 +50,1
70,6
181,9 +157,6
204,0 +12,1
Beispiel 1
125
109,8
109,2 - 0,6
169,8
142,8 -15,9
prozentuale Veränderung gegen O-Wert
2) prozentuale Veränderung gegen 3-Wochen-Wert
3) Kontrollgruppe Normaldiät
4) Kontrollgruppe Fettdiät
Vergleichswerte aus Arzneim.-Forschung 24,1990 (1974)
Cholesterin (mg/%)
Triglyzeride (mg/%)
Verbindung mg/kg
O-Wert nach 2 Wochen %!)
nach 3 Wochen %2)
O-Wert nach 2 Wochen %*)
nach 3 Wochen %2)
Etofibrat
220
72,44
95,12
+ 31,3
123,5* +29,8
77,68
78,7* +1,3
176,64 +124,4
Clofibrat Nicotinsäure
150 80
72,08
98,6
+36,8
151,9* +54,1
90,72
87,1* -4,0
219,8 +152,3
x) prozentuale Veränderung gegen O-Wert 2) prozentuale Veränderung gegen 2-Wochen-Wert
* Daten aus graphischer Masseinteilung ermittelt/geringe Abweichung möglich
Neben der erwähnten verbesserten Aktivität zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Salze noch folgende Vorteile:
a) die Salze sind nahezu wasserunlöslich, aber sehr gut löslich in Lipoidlösungsmitteln, wie Aceton, Alkohole, Essigester etc.,
b) die Salze sind geruchlos, nahezu geschmacklos und führen zu keiner Reizung der Schleimhäute,
c) die Salze besitzen noch eine gute antithrombotische, sowie insbesondere eine peripher vasodilatatorische Wirkung.
Ihre antilipämische Wirksamkeit in Verbindung mit der peripher diktatorischen Wirkung, macht die erfindungsgemäss hergestellten Salze geeignet zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen mit erhöhten Lipidwerten, insbesondere von Erkrankungen mit erhöhten Cholesterinwerten, die einen entscheidenden Risikofaktor beim Entstehen der Arteriosklerose und peripheren Gefässsklerose darstellen.
Die Herstellung der genannten Verbindungen wird in den folgenden Beispielen erläutert.
Beispiel 1
7,36 g (0,02 Mol) Cinnarizin, sowie 4,30 g (0,02 Mol) Clofibrinsäure werden in 30 ml Isopropanol unter Erwärmen auf Rückflusstemperatur gelöst und heiss filtriert. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das gebildete Kristallisat abgesaugt und mit 5 ml Isopropanol gewaschen.
Es werden 9,8 g (84,6% d. Th.) Cinnarizinclofibrinat als farbloses Kristallisat vom Fp 109,6°C erhalten.
Die Durchführung der Reaktion in Äthanol als Lösungsmittel ergibt 6,6 g (56,7 % d. Th.) Cinnarizin-clofibrinat in farblosen Nadeln vom Fp 109,8°C.
Die Gehaltsbestimmung von Cinnarizin-clofibrinat durch potentiometrische Titration ergibt folgende Werte:
Titration mit 0,1N HC 104:
Gehalt 100,6% Cinnarizin
35 Titration mitO, IN NaOH:
Gehalt: 99,8% Clofibrinsäure
Beispiel 2
4,05 g (0,01 Mol) Cinnarizin Hydrochlorid werden in 40 Wasser gelöst und mit einer separat hergestellten Lösung von 2,37 (0,01 Mol) Natriumsalz der Clofibrinsäure im Wasser unter Rühren versetzt.
Das gebildete Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus wenig Äthanol um-45 kristallisiert.
Es werden 4,56 g (78,2% d. Th.) Cinnarizinclofibrinat als farbloses Kristallisat vom Fp 109,7°C erhalten.
Entsprechend der Herstellungsmethode nach Beispiel 1, wurden folgende weitere Salze durch Eindampfen der Reak-50 tionslösung hergestellt:
Beispiel 3
Cinnarizin-p-chlorphenoxypropionat, gelbliches, zäh-
55 flüssiges öl.
Gehalt: (Cinnarizin 101,1% d. Th./p-Chlorphenoxypro-pionsäure 99,6% d. Th.)
Beispiel 4
6<> Cinnarizin-p-chlorphenoxyacetat, farbloses, zähflüssiges
Öl.
Gehalt: (Cinnarizin 102,2% d. Th./p/Chlorphenoxyessig-säure 100,3% d. Th.)
65 Beispiel 5
Cinnarizin-bis-(p-chlorphenoxy)acetat, gelbliches, zähflüssiges Öl.
Gehalt: (Cinnarizin 99,6% d. Th./Bis-(p-Chlorphenoxy/ -essigsäure 100,9% d. Th.)
619217
6
Die unter den Beispielen 3 und 4 beschriebenen zähflüssigen Verbindungen, konnten nicht durch geeignete Kristallisation in reiner Form erhalten werden, da je nach Lösungsmittel das erhaltene Kristallisat mehr oder weniger durch Cinnarizin verunreinigt war, bzw. die Gehaltsbestimmung der zähflüssigen Rohprodukte im Gegensatz zu den Kristallisa-ten gut übereinstimmende Wert ergab.
Die Arzneimittel enthalten ein- oder mehrere Phenoxy-alkancarbonsäure-Salze der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Phenoxyalkancarbonsäure-derivaten.
Die Anwendung erfolgt vorzugsweise oral, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragées, die gegebenenfalls übliche pharmazeutische Trägerstoffe und Hilfsmittel enthalten.
Übliche Hilfsstoffe sind für Tabletten und Dragées:
Stärke, Laktose, Talk, Magnesium- und Calciumstearat, mikrofeine Cellulose, Aerosil;
für Tablettenüberzugsfilm:
Polymerer Methacrylatlack in magensaftlöslicher bzw. unlöslicher Form;
für Kapseln:
Stärke, Lactose, Talk, mikrofeine Cellulose;
für Rektalkapseln:
Pflanzenöle sowie hydrierte Pflanzenöle, ferner Emul-gatorenund Gerüstbildner (Wachse, Sojalecithin), zum Verhindern der Sedimentation.
Die Verabreichung der Verbindungen erfolgt, je nach dem Fall, in oralen oder rektalen Tagesdosen von 300 bis 1200 mg, vorzugsweise 400 bis 800 mg, in den üblichen pharmazeutischen Formen.
Für den Fall, dass die Verbindungen bei leichteren Fällen der Hyperlipämie mit weiteren Phenoxyalkancarbon-säurederivaten kombiniert werden, ist die Verwendung von Clofibrat sowie Clofibrinsäure besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können in folgenden Formulierungen verwendet werden.
10
15
20
25
30
35
40
45
Formulierung 1
Tabletten
Verbindung nach Beispiel 1 150,0 mg
Bindemittel: mikrofeine Cellulose 100,0 mg
Lactose 50,0 mg
Kartoffelstärke 60,0 mg'
Talk 14,0 mg
Magnesiumstearat 6,0 mg
Formulierung 2
Kapseln
Verbindung nach Beispiel 1 150,0 mg
Bindemittel: Maisstärke 30,0 mg
Laktose 60,0 mg
Formulierung 3
Kapseln
Verbindung nach Beispiel 1 150,0 mg
Bindemittel: Wachs 40,0 mg
Sojalecithin 10,0 mg
Pflanzenöle 10,0 mg
Aerosil 80,0 mg
Zusammensetzung der Kapselhülle:
Gelatine, Glyzerin, Sorbit,
Äthyl- und Propylparabene, Farbstoff
Formulierung 4
Rektalkapseln
Verbindung nach Beispiel 3
Bindemittel: Cremophor® EL Sojalecithin Wachsmischung Pflanzenöl
200,0 mg 30,0 mg 25,0 mg 180,0 mg 360,0 mg partiell hydrierte Pflanzenöle 121,0 mg
50
55
Gelatinehülle:
Gelatine, Glyzerin, Äthyl- und Propylparabene, Farbstoff Überzug:
Polyglykol 20 000, Glyzerin-mono und -di-oleat, Poly-vinylacetat.
v

Claims (5)

  1. 619217
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cinnarizinsalzen von p-Chlorphenoxyalkancarbonsäuren der Formel I
    n-ch2ch=ch
    ©
    0
    ©
    in der
    Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, oder eine weitere p-Chlorphenoxy-Gruppe und
    R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine p-Chlor-phenoxyalkancarbonsäure der Formel II
    20
    25
    (II)
    worin Rj und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Säure in einem Lösungsmittel mit einer äquimolaren Menge Cinnarizin oder eines reaktionsfähigen Säureadditionssalzes davon umsetzt.
  2. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Cinnarizinclofibrinat hergestellt wird.
  3. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Cinnarizin-p-chlorphenoxyacetat hergestellt wird.
  4. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Cinnarizin-bis-(p-chlorphenoxy)-acetat hergestellt wird.
  5. 5. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellte Cinnarizinsalze der Formel I von p-Chlorphenoxyal-kancarbonsäuren.
    30
    35
CH46176A 1975-01-23 1976-01-15 CH619217A5 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
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