CH655243A5

CH655243A5 - Arzneimittelkombination und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH655243A5
Application number: CH262683A
Authority: CH
Inventors: Elemer Ezer; Laszlo Dr Szporny; Judit Matuz; Gyoergy Hajos; Mariann-Hajnoczy Skvorecz; Katalin Pallagi; Eva Dr Palosi; Eszter Dr Cholnoky; Gyoezoe Dr Hortobagyi
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1982-05-14
Filing date: 1983-05-13
Publication date: 1986-04-15
Also published as: FI831687L; GB2120938B; GB8313269D0; CA1211374A; FI831687A0; DD209735A5; FR2527078A1; GB2120938A; SE8302689L; AU1459183A; DE3317578A1; NL8301722A; SE8302689D0; BE896711A; DK215883D0; AR230570A1; FR2527078B1

Description

Die Erfindung betrifft eine Arzneimittelkombination und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Arzneimittelkombination ist zur Heilung von Geschwüren im Magen-Darm-Kanal geeignet und kann auch als entzündungshemmendes Mittel verwendet werden.

Mit der Entdeckung der H2-Rezeptoren im Magen (Nature 236,385 [1962]) begann ein neuer Abschnitt in der Forschung und therapeutischen Anwendung von zur Bekämpfung von Geschwüren geeigneten Verbindungen. Einige Jahre später erschien das Cimetidin (N"-Cyano-N'-methyl-N-{2-( [/5-methyl-1 -H-imidazol-4-yl/-methyl]-thio)-äthyl}-s guanidin), welches bis in unsere Tage einen beispiellosen Markterfolg hat. Zahlreiche neue H2-Rezeptor-Antagoni-sten wurden hergestellt und in klinischen Untersuchungen getestet.

Mit dem Cimetidin beschäftigen sich weitverzweigte For-lo schungen. Zum Beispiel berichteten P. Del Soldato u.a. darüber, dass die mit Indomethacin an Ratten ausgelösten Dünndarmgeschüre durch Behandlung mit Cimetidin nicht geheilt werden können (Br. J. Pharmac. 67, 33 [1979]). Die im Tierversuch gewonnenen Ergebnisse wurden in neuester i5 Zeit auch durch klinische Daten gestützt (W.S. Mitchell u.a.: Brit. Med. J. 284, 731 [1982]). Die Autoren berichten darüber, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Cimetidin und Indomethacin bei mehreren Kranken die Perforation des Geschwürs erfolgte.

20 Es ist bekannt, dass die neue Zivilisationskrankheit, das gastro-intestinale Geschwür, immer mehr Menschen quält. Unter den Erkrankten, deren Zahl im Steigen begriffen ist, gibt es zahlreiche Fälle, in denen der Kranke gleichzeitig an durch Entzündung hervorgerufenen Erkrankungen der Be-25 wegungsorgane oder solchen degenerativen Ursprungs leidet. Der behandelnde Arzt steht hier vor einer praktisch unlösbaren Aufgabe, weil gegenwärtig keine Arzneimittelkombination bekannt ist, die für das betreffende Krankheitsbild wirksam ist, jedoch die unerwünschten Nebenwirkungen 30 nicht aufweist. Der Kranke wird mit einer kombinativen Therapie behandelt, die aus einem Mittel gegen Geschwüre und einem nicht-steroiden entzündungshemmenden Wirkstoffbesteht. Bei dieser doppelten Behandlung besteht die ernste Gefahr, dass die entzündungshemmende Substanz die 35 Perforation des Geschwürs beschleunigt.

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Arzneimittelkombination, mit der die erwähnte schädliche Wirkung beseitigt werden kann. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, die Grundwirkung der gegenwärtig bekannten Wirkstoffe 40 gegen Geschwüre wirksam zu potenzieren.

Es ist bekannt, dass die nicht-steroiden entzündungshemmenden Stoffe eine gemeinsame Nebenwirkung haben: sie erzeugen Geschwüre. Nach zahlreichen Literaturangaben haben die l-(p-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3-45 yl-essigsäure (im folgenden: Indomethacin), das 4-Butyl-l,2-diphenyl-pyrazolidin-3,5-dion (im folgenden: Phenylbutazon), die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (im folgenden: Naproxen), die 2-(3-Trifluor-methyl-aniIino)-nico-tinsäure (im folgenden: Nifluminsäure) und die Acetylsali-50 cylsäure eine geschwürerzeugende Nebenwirkung. Zur Verminderung dieser unangenehmen Nebenwirkung der entzündungshemmenden Stoffe werden verschiedene Methoden angewendet. So ist aus eigenen Forschungen bekannt (britische Patentschrift Nr. 1 483 165), dass die unerwünschte Neben-55 Wirkung durch gewisse Salicylate vermindert wird. An die Möglichkeit einer Kombination mit gegen Geschwüre wirksamen Stoffen wurde jedoch bisher nicht gedacht; im Gegenteil, in den meisten Monographien wird betont, dass gewisse Salicylate die Verhältnisse des Magen- und Darmsystems in 60 unerwünschter Weise verändern (s. zum Beispiel: Aspirin and Related Drugs: Their Actions and Uses, Herausgeber: K.D. Rainsford, K. Brune, M.W. Whitehouse, Birkhäuser Verlag Basel und Stuttgart 1977). Obwohl die im Magen-Darm-Trakt auftretende cytoprotektive Wirkung des Na-65 triumsalicylates in den letzten Jahren eindeutig nachgewiesen wurde (z.B.: J. Pharm. Pharmac. 28,655 [1976]; Protaglandines 21, Suppl. 139 [1981]), so sind doch auch Publikationen darüber bekannt, dass die gastro-intestinale cytopro-

tektive Wirkung des Natriumsalicylates in keinem Zusammenhang mit der Säuresekretion steht (Adv. Physiol. Sei., Vol. 29. Gastrointestinal Defence Mechanisms. Pergamon Press - Akadémiai Kiadó, Budapest 1981).

In eigenen Versuchen mit gleichzeitiger Verabreichung von Indomethacin und Cimetidin wurde gefunden, dass in gewissen Konzentrationen die geschwürerzeugende Wirkung des Indomethacins durch Cimetidin nicht nur nicht gehemmt, sondern sogar noch facilitiert wird. Deshalb war auch nicht zu erwarten, dass durch in einer bestimmten Dosis als zweite Komponente eingesetzte Salicylsäure oder Sali-cylat diese unangenehme Nebenwirkung völlig zurückgedrängt wird.

Die Erfindung beruht demnach auf der überraschenden Erkenntnis, dass die Kombination bekannter, gegen Geschwüre wirksamer Substanzen mit Natriumsalicylat eine unerwartete synergistische Wirkung in der Hemmung der Säuresekretion zeigt, beziehungsweise, dass im Falle einer Kombination aus drei Komponenten die unangenehme Nebenwirkung der nicht-steroiden entzündungshemmenden Stoffe zurückgedrängt werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist demnach eine Arzneimittelkombination, die, bezogen auf 1 Gew.-Teil eines gegen Geschwüre wirksamen Stoffes oder dessen Salzes, Salicylsäure oder deren Alkalisalz in einer Menge von 0,1-10 Gew.-Teilen ferner die zur Bereitung von Arzneimittelpräparaten verwendbaren Streck-, Träger- und/oder Hilfsstoffe und in einer Menge von 0-1 Gew.-Teil eine nicht-steroide entzündungshemmende Substanz oder deren Salz enthält.

Als gegen Geschwüre wirksamen Stoff enthält die erfin-dungsgemässe Arzneimittelkombination vorzugsweise Cimetidin oder Ranitidin (N-{2-([[5-/Dimethylamino/-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio)-äthyl}-N'-methyl-2-nitro-l, 1 -äthylen-diamin) oder Propantelin (N,N-Diisopropyl-N-methyl-2-(xanthen-9-carbonyloxy)-äthylammoniumhydroxyd) oder Gastrixon (Xanthen-9-carbonsäure-tropinester-methyl-hydroxyd) oder Zolimidin (2-(p-Methylsulfonylphenyl)-imidazo[ 1,2a]pyridin).

Als nicht-steroiden entzündungshemmenden Wirkstoff enthält die erfmdungsgemässe Arzneimittelkombination vorzugsweise Indomethacin oder Naproxen oder Phenylbutazon oder Acetylsalicylsäure oder Nifluminsäure.

Die erfmdungsgemässe Arzneimittelkombination kann zum Beispiel 1 Gew.-Teil Cimetidin, 0,1-1 Gew.-Teil Natriumsalicylat und die üblichen Streck- und/oder Hilfsstoffe oder 1 Gew.-Teil Cimetidin, 0,1-1 Gew.-Teil Natriumsalicylat, 0,01-1 Gew.-Teil Indomethacin und die üblichen Streck-und/oder Hilfsmittel oder 1 Gew.-Teil Ranitidin, 0,1-10 Gew.-Teile Natriumsalicylat und die üblichen Streck- und/ oder Hilfsmittel enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Arzneimittelkombination. Für das Verfahren ist kennzeichnend, dass man 1 Gew.-Teil eines gegen Geschwüre wirksamen Wirkstoffes oder dessen Salz, vorzugsweise Cimetidin oder Ranitidin oder Propantelin oder Gastrixon oder Zolimidin oder des Salzes einer der aufgeführten Verbindungen, 0,1-10 Gew.-Teile Salicylsäure oder deren Alkalisalz, die zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten verwendbaren Streck-, Trägerund/oder Hilfsstoffe und 0-1 Gew.-Teil eines nicht-steroiden entzündungshemmenden Stoffes oder seines Salzes, vorzugsweise Indomethacin oder Naproxen oder Phenylbutazon oder Acetylsalicylsäure oder Nifluminsäure oder des Salzes einer der aufgeführten Verbindungen, miteinander vermischt.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden 1 Gew.-Teil Cimetidin,

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0,1-1 Gew.-Teil Natriumsalicylat und die üblichen Streck-, Träger- und/oder Hilfsstoffe, oder

1 Gew.-Teil Cimetidin, 0,1-1 Gew.-Teil Natriumsalicylat

0.1.1 Gew.-Teil Indomethacin und die üblichen Streck-, s Träger- und/oder Hilfsstoffe, oder

1 Gew.-Teil Ranitidin, 0,1-10 Gew.-Teile Natriumsalicylat und die üblichen Streck-, Träger- und/oder Hilfsstoffe miteinander vermischt.

io Untersuchungsmethoden

1. Untersuchung des durch Indomethacin ausgelösten Dünndarmgeschwürs

Nicht ausgehungerten Hannover-Wistar-Ratten (weibl.) wurden zur Bildung eines Darmgeschwürs 15 mg/kg Indo-i5 methacin p.o. in Form einer Suspension mit Tween 30 appliziert. Die zu testenden Substanzen wurden unmittelbar nach dem Indomethacin ebenfalls oral verabreicht. Die visuelle Bewertung von Darmgeschwüren birgt zahlreiche Fehlermöglichkeiten in sich, deshalb wurde zur quantitativen Be-20 wertung der Geschwüre die sog. Aufblasmethode (J. Pharm. Pharmac. 27, 867 [1975]) angewendet. Die Auswertung geschieht folgendermassen: die Tiere werden durch Äthernarkose getötet, der Dünndarm wird vorsichtig entfernt. Das eine Ende wird abgebunden, und das andere Ende über eine 25 Polyäthylenkanüle an ein Gerät angeschlossen, das den Arm aufbläst und den Druck registriert (Ugo Basile, W+W electronic BP Recorder 8005). Der Darm wird in 37 °C warme physiologische Kochsalzlösung gelegt und der Druck allmählich gesteigert. Als Zerreissfestigkeit der Darmwand 3o wird derjenige Druck betrachtet, bei dem die Darmwand reisst oder in der physiologischen Kochsalzlösung Blasen erscheinen. Mit dem Voranschreiten der durch Indomethacin ausgelösten Geschwürbildung sinkt die Zerreissfestigkeit der Darmwand, d.h. die Darmwandresistenz (s. Abb. 1). Die 35 Tiere wurden 48 beziehungsweise 72 Stunden nach der Behandlung mit Indomethacin getötet.

2. Untersuchung der durch Alkohol ausgelösten Magenne-krose

40 Der Begriff der Magen/Darm-Cytoprotektion wurde von Robert u.a. (Gastroenterology 77,433 [1979]) bei der Ausarbeitung des Testes der Alkoholnekrose eingeführt. Weibliche Hannover-Wistar-Ratten von 120-150 g Gewicht wurden 24 Stunden lang ausgehungert und nur mit Wasser versehen. 45 Zur Auslösung der Magennekrose wurden die Tiere mit 0,5 ml/100 g Körpergewicht abs. Alkohol durch eine Magensonde behandelt. Die zu untersuchenden Substanzen wurden 30 Minuten vor dem Alkohol oral verabreicht. Zwei Stunden nach der Verabreichung des Alkohols wurden die Tiere getö-50 tet. Der Magen wurde entfernt, entlang der grossen Krümmung aufgeschnitten und nach vorsichtigem Waschen ausgespannt. Die Länge der längsgerichteten nekrotischen Streifen wurde gemessen und die Länge der auf einen Magen entfallenden durchschnittlichen Läsion in mm berechnet. Bezogen 55 auf den Wert der Kontrolltiere ergibt sich der Wert der Ma-gencytoprotektion.

3. Untersuchung der Magensäuresekretion an Shay-Ratten Die Untersuchungen wurden nach der Methode von

60 Shay u.a. (Gasteroenterology 5,43-46 [1945]) vorgenommen. Weibliche Ratten von 120-150 g Gewicht wurden 24 Stunden lang ausgehungert und dann unter schwacher Äthernarkose ihr Pylorus abgebunden. Unmittelbar danach wurden die zu testenden Substanzen intraperitonal appli-65 ziert. Die orale Behandlung wurde 30 Minuten vor dem Eingriff vorgenommen. Vier Stunden nach dem Abbinden des Pylorus wurden die Tiere getötet. Nach Herausnehmen des Magens wurden Volumen und pH des Magensekrets gemes-

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sen. Der HCl-Gehalt wurde mit 0,01 n NaOH gegen Phenolphthalein titriert. Die Menge der Säure wird in (j.Mol/ 100 g Körpergewicht angegeben. Zur statistischen Bewertung der Ergebnisse wurde die t-Probe nach Student herangezogen.

Die Auswertung der Untersuchungsergebnisse

Im ersten Teil der Untersuchungen wurde geklärt, welches Verhältnis zwischen Cimetidin und Na-Salicylat geeignet ist, die durch 10 mg/kg Indomethacin ausgelöste Geschwürbildung im Dünndarm zu verhindern. Die Daten der Tabelle 2 zeigen, dass das Verhältnis zwischen Cimetidin und Na-Salicylat bei 2: 1 seinen optimalen Wert hat. Für die folgenden Experimente wurde dieses Mischungsverhältnis angewendet.

Die Abbildung 1 zeigt den zeitlichen Verlauf der durch eine Dosis von 10 mg/kg Indomethacin ausgelösten Geschwürerkrankung des Dünndarms.

Aus den Daten der Tabelle 3 ist ersichtlich, dass das im Verhältnis 2 : 1 angewendete Gemisch aus Cimetidin und Na-Salicylat eine eindeutig dosisabhängige magencytopro-tektive Wirkung gegen die durch abs. Alkohol ausgelöste Magennekrose hat, während Cimetidin eine derartige Wirkung nicht aufweist.

Wurde den Tieren Cimetidin in einer Dosis von 100 mg/ kg zusammen mit Indomethacin in einer Dosis von 10 mg/kg (beide Wirkstoffe p.o.) verabreicht (an drei aufeinander folgenden Tagen), so trat - wie die Tabelle 4 zeigt - eine 50%ige Mortalität infolge von Darmperforation ein. Das bedeutet, dass die Behandlung mit Cimetidin die gastrointestinale Toxizität des Indomethacins nicht beseitigt, sondern sogar noch potenziert. Durch die Verabreichung von auf 1 kg Körpergewicht bezogen 100 mg Cimetidin + 50 mg Na-Salicylat hingegen wurde die gastrointestinale Toxizität des Indomethacins völlig kompensiert, die Zerreissfestigkeit der Darmwand 29 925 Pa (225 Torr) liegt nahe am Normalwert.

Sehr wichtige experimentelle Daten zeigen die Tabellen 5 und 6: sie zeigen, wie die Magensäuresekretion sog. Shayrat-ten durch Cimetidin, durch Na-Salicylat beziehungsweise durch das im Verhältnis 2:1 angewendete Gemisch beider beeinflusst wird.

In der untersuchten Dosis ist die hemmende Wirkung des Na-Salicylates unwesentlich. Cimetidin und Salimetidin hemmen die Säuresekretion dosenabhängig. Die berechneten EDS0-Werte betrugen für Cimetidin 54,4 mg/kg i.p., für Salimetidin 35,6 mg/kg i.p. In der in einer Dosis von 35,6 mg verabreichten Kombination war der Cimetidingehalt 23,8 mg, der Rest bestand aus Na-Salicylat, d.h. zu einer 50%igen Hemmung der Säuresekretion sind in der Kombination 56% weniger Cimetidin erforderlich. Das beweist, dass die 2: 1-Kombination von Cimetidin und Na-Salicylat in der Hemmung der Säuresekretion Synergismus zeigt. Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, als die Tiere 30 Minuten vor dem Eingriff oral mit Cimetidin beziehungsweise Salimetidin behandelt wurden.

Tabelle 7 zeigt, dass - bei gleichzeitiger Verabreichung -die untersuchten, gegen Geschwüre wirksamen Verbindungen die Darmgeschwüre induzierende Wirkung des Indomethacins nicht beseitigen konnten. Gemäss Tabelle 8 wird die durch 15 mg/kg p.o. verabreichtes Indomethacin ausgelöste Darmgeschwürbildung durch die Kombination von Ranitidin und Na-Salicylat (25+100 mg/kg) völlig unterdrückt. Die Tabelle 9 zeigt zusammenfassend die Wirkung der mit Na-Salicylat kombinierten Behandlungen. Es ist ersichtlich, dass die geschwürhemmenden Verbindungen aus Tabelle 7 die durch Indomethacin induzierte Geschwürbildung im Darm an sich nicht zu hemmen vermögen, ihre

Kombination mit dem cytoprotektiven Na-Salicylat diese Hemmwirkung jedoch aufweist.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfin-dungsgemässen Verfahrens stellt man als Mittel gegen Geschwüre Tabletten her, die 200 mg Cimetidin und 100 mg Na-Salicylat enthalten. Die Salicylat-Komponente kann auch in Form von Salicylsäure oder Lithiumsalicylat zugesetzt werden.

Die erfmdungsgemässe Arzneimittelkombination kann oral, rektal und/oder parenteral täglich einmal oder in mehrere kleinere Teildosen aufgeteilt verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung werden Tabletten, zweckmässig mit einem Filmüberzug versehene Tabletten, Dragees oder Kapseln hergestellt. Die oral verabreichbaren erfindungsgemäs-sen Arzneimittelpräparate enthalten im allgemeinen keine Füllstoffe, jedoch können gegebenenfalls als Füllstoffe Milchzucker oder Stärke Verwendung finden. Als Bindemittel oder Granulierhilfe können zum Beispiel Gelatine, Carb-oxymethylcellulose-Natrium, Methylcellulose, Polyvinylpyr-roldion oder Stärkekleister verwendet werden. Als Sprengmittel kommen in erster Linie Kartoffelstärke oder mikrokristalline Cellulose in Frage, jedoch können auch Ultra-amylopektin, Formaldehyd-Kasein usw. verwendet werden. Als antiadhäsive Stoffe und Gleitmittel werden Talkum, kolloidale Kieselsäure, Stearin, Calcium- und Magnesiumstea-rat usw. verwendet.

Die Tabletten können zum Beispiel durch Nassgranulie-rung und anschliessendes Verpressen hergestellt werden. Die miteinander vermischten Wirk- und Füllstoffe und gegebenenfalls ein Teil des Sprengmittels werden mit der wässrigen, alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösung der Bindemittel in einer geeigneten Granuliervorrichtung granuliert. Das Granulat wird getrocknet und dann mit dem Sprengmittel, dem Gleitmittel und den antiadhäsiven Hilfsstoffen vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten gepresst. Zur Erleichterung der Dosierung können die Tabletten mit einer Teilungsmarkierung versehen werden. Gegebenenfalls können die Tabletten mit einem magensäureresistenten Film überzogen werden, der zum Beispiel aus der alkoholischen, vorzugsweise der mit Isopropanol bereiteten Lösung von Schellack, Celluloseacetat-phthalat oder Eudragit L (geschützter Markenname eines Filmbildners) gebildet wird. Die Tabletten können auch durch unmittelbares Verpressen des aus den Wirkstoffen und geeigneten Hilfsstoffen bestehenden Gemisches hergestellt und gegebenenfalls mit einem intestinosolventen Filmüberzug versehen werden.

Die Tabletten können gewünschtenfalls mit den in der Arzneimittelindustrie dafür üblichen Stoffen wie Schutz-, Aroma- beziehungsweise Farbstoffen, zum Beispiel Zucker, Cellulosederivate (Methyl- oder Äthylcellulose, Carboxyme-thylcellulose usw.), Polyvinylpyrrolidon, Calciumphosphat, Calciumcarbonat, Lebensmittelfarbstoffe, Lebensmittelfarbstoff-Lacke, Eisenoxydpigmente, Geschmacksstoffe usw., dragiert werden.

Zur Herstellung von Kapseln wird das Gemisch aus Wirkstoffen und Hilfsstoffen in harte Gelatinekapseln gefüllt.

Zur rektalen Applikation werden Suppositorien hergestellt. Als Trägerstoff verwendet man pflanzliche Fette, zum Beispiel gehärtete Pflanzenöle oder die Triglyceride von Fettsäuren mit 12-18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die unter der Bezeichnung Witepsol geschützten Trägerstoffe. Die Wirkstoffe werden homogen in der geschmolzenen Trägerstoffmasse verteilt und in Giessformen zu Suppositorien vergossen.

Zur parenteralen Verabreichung wird die erfmdungsgemässe Arzneimittelkombination zu Injektionslösungen formuliert. Zu deren Herstellung werden die Wirkstoffe gegebe-

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nenfalls zusammen mit Lösungsvermittlern, zum Beispiel Polyoxyäthylensorbitan-monolaurat, -monooleat oder -mo-nostearat (Tween 20, Tween 60, Tween 80) in destilliertem Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel niederen aliphatischen Alkoholen oder Glycoläthern, vorzugsweise in Äthylenglycolmonoäthyläther, gelöst. Die Injektionslösungen können darüber hinaus unterschiedliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungsmittel wie Benzylal-kohol, p-Oxybenzoesäuremethyl- oder -propylester, Phe-nylmercuriborat oder Benzalkoniumchlorid, ferner Antioxy-dantien wie zum Beispiel Natriumpyrosulfat, Ascorbinsäure, Tokoferol und gegebenenfalls zum Binden von Metallspuren komplexbildende Substanzen wie Äthylendiamintetraessig-säure, Stoffe zum Einstellen des pH-Wertes, Puffersubstanzen und gegebenenfalls Lokalanästhetica wie Lidocain enthalten.

Die die erfmdungsgemässe Wirkstoffkombination enthaltenden Injektionslösungen werden vor dem Abfüllen in Ampullen filtriert und nach dem Abfüllen sterilisiert. Die Herstellung der erfindungsgemässen Arzneimittelkombinationen wird durch folgende Beispiele näher erläutert. Die Beispiele begrenzen den Schutzumfang nicht.

In der Figur 1 ist der zeitliche Verlauf der durch 10 mg/ kg Indomethacin ausgelösten Dünndarmerkrankung dargestellt. Auf der Ordinate ist die Zerreissfestigkeit der Darmwand in Torr, und auf der Abszisse ist die Anzahl Stunden nach der Behandlung mit Indomethacin aufgetragen.

Zolimidin

Na-Salicylat

Mg-Stearat

PVP

Talkum

Stärke

Cimetidin

Na-Salicylat

Indomethacin

Mg-Stearat

PVP

Talkum

Stärke

Beispiel 4

20

25

Cimetidin

Na-Salicylat

Naproxen

Mg-Stearat

PVP

Stärke

Talkum

Beispiel 5

Beispiel 6

Beispiel 1

Cimetidin-Natriumsalicylat-Tabletten Cimetidin 200 mg

Natriumsalicylat 100 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Poly vinylpyrrolidon 8 mg

Talkum 12 mg

Kartoffelstärke 27 mg

Aus den obigen Stoffen wird durch Nassgranulieren und anschliessendes Pressen das Arzneimittel in Form von Tabletten mit 350 mg Gewicht hergestellt. In der beschriebenen Weise könen Tabletten auch unter Verwendung eines anderen Alkalisalicylates, zum Beispiel Lithiumsalicylat, hergestellt werden.

Beispiele 2-10 Sonstige Kombinationen Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet aber die im folgenden angegebenen Stoffkombinationen.

Ranitidin

Na-Salicylat

Mg-Stearat

Stärke

PVP

Talkum

Beispiel 2

50 mg 100 mg 1 mg 8 mg 3 mg 3 mg 165 mg

Cimetidin

Na-Salicylat

Phenylbutazon

Stärke

Talkum

PVP

Mg-Stearat

Beispiel 7

40

45

55

Cimetidin

Na-Salicylat

Aspirin

Stärke

Talkum

PVP

Mg-Stearat

Cimetidin

Na-Salicylat

Nifluminsäure

Stärke

Talkum

PVP

Mg-Stearat

60

Beispiel 3

Ranitidin

Propantelin

15 mg

Na-Salicylat

75 mg

Indomethacin

Mg-Stearat

2 mg

Stärke

8 mg

65 PVP

PVP

2,5 mg

Talkum

2,5 mg

Mg-Stearat

100 mg

Beispiel 8

Beispiel 9

Beispiel 10

200 mg 100 mg 3 mg 8 mg 12 mg 27 mg 350 mg

200 mg 100 mg 20 mg 3 mg 8 mg 12 mg 27 mg 370 mg

200 mg 100 mg 200 mg 5 mg 3 mg 37 mg 15 mg 560 mg

200 mg 100 mg 100 mg 40 mg 12 mg 12 mg 4 mg 470 mg

200 mg 100 mg 200 mg 40 mg 20 mg 15 mg 5 mg 580 mg

200 mg 100 mg 200 mg 40 mg 20 mg 15 mg

5 mg 580 mg

50 mg 100 mg 20 mg 15 mg

6 mg 6 mg 3 mg

200 mg

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Tabelle 1

Hemmungen der Darmgeschwüre induzierenden Wirkung bei Behandlung mit Kombinationen aus Cimetidin und Na-Salicylat in unterschiedlichem Verhältnis

Behandlung n Dosis Zerreißfestigkeit Resistenz der Darm-

mg/kg p.o. des Dünndarms wand in % des Nor-

48 Stunden nach der malwertes Behandlung (Torr + S. E.)

unbehandelt

30

_

231+4

100

Indomethacin

26

10

111 + 10

48"

Cimetidin

9

100

227+4

98

Indometh. + Cimetidin

10

10+100

63 + 41

27xx

Indometh. + (Cimet. + Na-Sal.)

10

10 + (100+10)

157+28

68"

Ind.+(Cimet.+Na-Salicylat)

10

10+(100+25)

158+19

68*

Ind.+(Cimet.+Na-Salicylat)

10

10+(100+50)

218 + 7

94

* p <0,01, bezogen auf die unbehandelte Gruppe; ** p<0,01

Tabelle 2

Hemmung der Magensäuresekretion an Shay-Ratten durch Behandlung mit Cimetidin und Natriumsalicylat in unterschiedlichem Verhältnis

Behandlung n Dosis HCl-Produktion in Hemmmung der mg/kg i.p. 4 Stunden pro 100g Körper- HCl-Produktion, %

gew. in |xMol, ±S. E. M.

Kontrolle

10

_

457+55

Cimetidin

10

50

163 + 41

65*

Cimetidin + Na-Salicylat

10

50+10

172 + 32

63*

Cimetidin+Na-Salicylat

10

50+25

40+28

93xx

Cimetidin+Na-Salicylat

10

50 + 50

150 + 42

68*

1 p < 0,01 bezogen auf die Kontrolle xx p < 0,01 bezogen auf die mit Cimetidin behandelte Gruppe

Tabelle 3

Die cytoprotektive Wirkung des Na-Salicylates in Kombination mit Cimetidin bei durch absoluten Alkohol ausgelöster Magennerkrose

Behandlung n

Dosis mg/kg p.o.

Cytoprotektion in % (Ges.-Komp.= 100%)

Bemerkung

Na-Salicylat

10

4

35

ED50 = 7,9

Na-Salicylat

10

8

60"

ED so nach A, Robert 15mg/kg

Na-Salicylat

10

16

58"

Prostaglandins

Na-Salicylat

10

32

94x

Suppl. 21,1981 S. 139-146

Cimet. + Na-Salicylat

10

8+4

5

ED50 = 30 (darin sind 10mg Na-Salicylat enthalten

Cimet.+Na-Salicylat

10

16 + 8

41*

Cimet. + Na-Salicylat

10

32+16

82x

Cimet.+Na-Salicylat

10

64+32

93x

Cimetidin ist nach Literaturangaben in diesem Test nicht cytoprotekti v (Hagel u.a.: Gastroenteroloav. 82, No. 5, Suppl. 2, 1078 / 1982 /; Soldato: Boll. Chim. Farm. 120, No. 11, 631-638 / 1981 /

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Tabelle 4

Darmgeschwürbildung bei Behandlung mit Indomethacin und verschiedenen Kombinationen (Behandlung an drei aufeinanderfolgenden Tagen, Auswertung 24 Stunden nach der letzten Behandlung)

Behandlung

Dosis mg/kg p.o.

Zerreißfestigkeit der Darmwand, Torr

Resistenz der Darmwand in % des Normalw.

Mortalität %

unbehandelt (normal) 30

Indometacin 10

Cimetidin 10

Ind.+Cimetidin 10

Ind. + Cimet.+Na-Salic. 10

231+4

3x10 20± 10

3x100 186+16

3 x (10+100) 9+15

3x(10+100+50) 225 ±6

100 9 80 4

97*

30 50

p<0,01 bezogen auf die mit Indomethacin behandelte Gruppe

Tabelle 5

Die Hemmwirkung von Cimetidin und Na-Salicylat auf die Magensäuresekretion von Shay-Ratten bei intraperitonaler Behandlung

Behandlung n Dosis mg/kg i.p.

Kontrolle

40

_

Na-Salicylat

5

25

Na-Salicylat

5

50

Cimetidin

10

15

Cimetidin

10

25

Cimetidin

10

50

Cimetidin

5

100

HCl-Produktion Hemmung der Bemerkung in 4 Stunden HCl-Produktion,

nMol/100g %

Körpergewicht

425 + 23

420 + 47 0

381+75 11

378 + 55 12

327+50 33 ED5 o = 54,4

259 + 62 39

140 + 38 67

Tabelle 6

Die Hemmwirkung der 2:1-Kombination von Cimetidin und Na-Salicylat in verschiedenen Dosen auf die

Magensäuresekretion von Shay-Ratten

Behandlung

Dosis mg/kg i.p.

HCl-Produktion in 4 Stunden (iMol/lOOg Körpergewicht

Hemmung der

HCl-Produktion,

%

Bemerkung

Kontrolle Cimet.+Na-Salic. Cimet.+Na-Salic.

Cimet. + Na-Salic. Cimet.+Na-Salic. Cimet.+Na-Salic.

9 -10 6+3 10 12+6

10 24+12 20 50 + 25 5 64+32

435 + 36 316 ± 45 374 + 40

256 ±36 156+18 0

28 14

48* 64* 100

EDS0 = 35,6 enthaltend 23,8mg Cim u.

11,8mg Na-Salic.

* p < 0,01 bezogen auf die K ontrolle

655 243

Tabelle 7

Der Verlauf der durch 15mg/kg p.o. Indomethacin provozierten Darmgeschwürerkrankung bei gleichzeitiger Behandlung mit unterschiedlichen, gegen Geschwüre wirksamen Verbindungen

Behandlung

Dosis mg/kg p.o.

Zerreißfestigkeit der Dünndarmwand 72 Stunden nach der Behandlung (Torr)

Resistenz der Dünndarmwand in % der Kontrolle

Mortalität %

unbehandelte Kontr.

30

-

231+4

100

-

Indomethacin (Ind.)

26

15

66+13

28"

20

Ind. + Propanthelin

10

15 + 20

48+10

21*

20

Ind. + Gastrixon

10

15+20

57+15

25*

10

Ind.+Zolimidin

10

15+100

45+13

19x

-

Ind.+Cimetidin

9

15+150

47+10

20"

10

Ind. + Ranitidin

10

15 + 50

100 + 20

43*

-

" p < 0,01 bezogen auf die Kontrolle

Tabelle 8

Die Hemmung der Darmgeschwüre erzeugenden Wirkung von Indomethacin durch Behandlung mit einer

Kombination aus Ranitidin und Natriumsalicylat

Behandlung

Dosis mg/kg p.o.

Zerreißfestigkeit des Dünndarms 48 Stunden nach der Behandlung (Torr)

unbehandelte Kontrolle Ranitidin (Ran.) Indomethacin (Ind.) Ind. + Ran.

Ind. + Ran.+Na-Salic.

30 9

26 9 10

25 10

10+25 10+25+100

231+5 225 + 8 111 + 10 145+18 219 + 5"

p <0,01 bezogen auf die mit Indomethacin behandelte Gruppe

Tabelle 9

Der Verlauf der durch 15mg/kg p.o. Indomethacin provozierten Darmgeschwürerkrankung bei gleichzeitiger Behandlung mit Kombinationen von Na-Salicylat und unterschiedlichen, gegen Geschwüre wirksamen Verbindungen

Behandlung n Dosis Zerreißfestigkeit Resistenz der Mortalität %

mg/kg p.o. des Dünndarms Dünndarmwand

72 Stunden nach in % der Kontrolle Behandlung (Torr)

unbeh. Kontrolle

30

_

231+5

100

_

Indomethacin (Ind.)

26

15

66+ 10x

28*

20

Ind. + Propanthelin

10

15+20

48+10*

21x

20

Ind. + (Prop. + Na-Salic.)

10

15 + (20 +100)

211+6XX

91xx

Ind. + Gastrixon

10

15 + 20

57± 15*

25*

10

Ind.+(Gas.+Na-Salic.)

10

15 + (20 +100)

221 + 4XX

96xx

-

Ind.+Zolimidin

10

15 + 100

45 ± 13X

19*

—

Ind. + (Zol. + Na-Salic.)

10

15+000+100)

207+ llxx

89xx

-

* p<0,01 bezogen auf die unbehandelte Kontrolle " p < 0,01 bezogen auf die mit Indomethacin behandelte Gruppe s

1 Blatt Zeichnungen

Claims

655 243

1. Arzneimittelkombination, dadurch gekennzeichnet, dass sie, bezogen auf 1 Gew.-Teil eines gegen Geschwüre wirksamen Stoffes oder dessen Salzes, Salicylsäure oder deren Alkalisalz in einer Menge von 0,1-10 Gew.-Teilen, ferner die zur Bereitung von Arzneimittelpräparaten verwendbaren Streck-, Träger- und/oder Hilfsstoffe und in einer Menge von 0-1 Gew.-Teil eine nicht-steroide entzündungshemmende Substanz oder deren Salz enthält.

2. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie insgesamt 10-90 Gew.-% aktive Komponenten und daneben die zur Bereitung von Arzneimittelpräparaten verwendbaren Streck-, Träger- und/oder Hilfsstoffe enthält.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als gegen Geschwüre wirksamen Stoff Cimetidin oder Ranitidin oder Propanthelin oder Ga-strixon oder Zolimidin enthält.

4. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als nicht-steroide entzündungshemmende Substanz Indomethacin oder Naproxen oder Phenylbutazon oder Acetylsalicylsäure oder Nifluminsäure enthält.

5. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1 gegen Geschwüre, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1 Gew.-Teil Cimetidin, 0,1-1 Gew.-Teil Natriumsalicylat und Streck- und/ oder Hilfsstoffe enthält.

6. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1 Gew.-Teil Cimetidin, 0,1-1 Gew.-Teil Natriumsalicylat, 0,01-1 Gew.-Teil Indomethacin und Streck- und/oder Hilfsstoffe enthält.

7. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1 gegen Geschwüre, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1 Gew.-Teil Ranitidin, 0,1-10 Gew.-Teile Natriumsalicylat und Streck- und/ oder Hilfsstoffe enthält.

8. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Gew.-Teil eines gegen Geschwüre wirksamen Wirkstoffes oder dessen Salzes, 0,1-10 Gew.-Teile Salicylsäure oder deren Alkalisalz, die zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten verwendbaren Streck-, Träger- und/oder Hilfsstoffe und 0-1 Gew.-Teil eines nicht-steroiden entzündungshemmenden Stoffes oder seines Salzes, miteinander vermischt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Gew.-Teil Cimetidin, 0,1-1 Gew.-Teil Natriumsalicylat und Streck-, Träger- und/oder Hilfsstoffe miteinander vermischt.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Gew.-Teil Cimetidin, 0,1-1 Gew.-Teil Natriumsalicylat, 0,1-1 Gew.-Teil Indomethacin und Streck-, Träger- und/oder Hilfsstoffe miteinander vermischt.

11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Gew.-Teil Ranitidin, 0,1-10 Gew.-Teile Natriumsalicylat und Streck-, Träger- und Hilfsstoffe miteinander vermischt.