DD209735A5 - Verfahren zur herstellung eines neuen arzneimittelpraeparates - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Arzneimittelkomposition. Die neue Arzneimittelkomposition ist zur Heilung von Geschwueren im Magen-Darm-Kanal geeignet und kann auch als entzuendungshemmendes Mittel verwendet werden. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen Komposition, welche die Geschwuere erzeugende Wirkung bekannter entzuendungshemmender Stoffe kompensiert. Fuer die neue Arzneimittelkomposition ist kennzeichnend, dass sie einen gegen Geschwuere wirksamen Stoff oder dessen SAlz in einer Menge von 1 Gew.-Teil, Salicylsaeure oder deren Alkalisalz in einer Menge von 0,1-10 Gew.-Teilen, ferner die zur Bereitung von Arzneimittelpraeparaten ueblichen Streck- und/oder Hilfsstoffe und gewuenschtenfalls eine nicht-steroide entzuendungshemmende Substanz oder deren Salz enthaelt.Als gegen Geschwuere wirksame Substanz enthaelt die Arzneimittelkomposition vorzugsweise Cimetidin oder Ratinidin oder Propanthelin oder Gatrixon oder Zolimidin,als nicht-steroide entzuendungshemmende Substanz vorzugsweise Indomethacin oder Naproxen oder phenylbutazon oder Aspirin oder Nifluminsaeure.

Description

62 480 12 Ί- 1.9.83

Verfahren zur Herstellung eines neuen Arzneimittelpräparates Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Arzneimittelpräparates· Die neue Arzneimittelkomposition ist zur Heilung von Gesohwüren im Magen-Darm-Kanal geeignet und kann auoh als entzündungshemmendes Mittel verwendet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Mit der Entdeckung der ^-Rezeptoren im Magen (Nature 236, 385 (1962) ) begann ein neuer Abschnitt in der Forschung und therapeutischen Anwendung von zur Bekämpfung von Geschwüren geeigneten Verbindungen« Einige Jahre später erschien das Oimetidin (üf-Oyano-H'-methyl-N- {2-(/75-methyl-1-H-imidazol-4-yl/-methyl7-"^b-ⁱ-o)-äthyl}-guanidin), welches bis in unsere Tage einen beispiellosen Markterfolg hat· Zahlreiche neue Hg-Rezeptor-Antagonisten wurden hergestellt und in klinischen Untersuchungen getestet·

Mit dem Oimetidin beschäftigen sich weitverzweigte Forschungen. Zum Beispiel berichteten P· Del Soldato u. a* darüber, daß die mit Indomethacin an Batten ausgelösten Dünndarmgeschwüre durch Behandlung mit Oimetidin nicht geheilt werden können (Br. J· Pharmac. 6£₉ 33 (1979) )· Di® im Tierversuch gewonnenen Ergebnisse wurden in neuester Zeit auch durch klinische Daten gestützt (W, S. Mitchell u. a·: Brit· Med. J. 284, 731 (1982) )* Die Autoren berichten darüber, daß bei gleichzeitiger Verabreichung von Cimetidin und Indomethacin bei mehreren Kranken die Perforation der Geschwüre erfolgte·

2 5 ü V 1 3 '3

- 2 ~ 62 480 12

1.9.83

Es ist bekannt, daß die neue Zivilisationskrankheit, das gasto-intestinale Geschwür, immer mehr Menschen quält· Unter den Erkrankten, deren Zahl im Steigen begriffen ist, gibt es zahlreiche Fälle, in denen der Kranke gleichzeitig an durch Entzündung hervorgerufenen Erkrankungen der Bewegungsorgane oder solchen degenerativen Ursprungs leidet. Der behandelnde Arzt steht hier vor einer praktisch unlösbaren Aufgabe, weil gegenwärtig keine Arzneimittelkombination bekannt ist» die für das betreffende Krankheitsbild wirksam ist, jedoch die unerwünschten Nebenwirkungen nioht aufweist. Der Kranke wird mit einer kombinativen Therapie behandelt, die aus einem Mittel gegen Geschwüre und einem nicht-steroiden entzündungshemmenden Wirkstoff besteht. Bei dieser doppelten Behandlung besteht die ernste Gefahr, daß die entzündungshemmende Substanz die Perforation des Geschwürs beschleunigt·

Es ist bekannt, daß die nicht-steroiden entzündungshemmenden Stoffe eine gemeinsame Hebenwirkung habens sie erzeugen Geschwüre«, Nach zahlreichen Literaturangaben haben die 1-(p-Ghlor-benzoyl)-5-metho^-2-methyl~indol-3~yl~essigsäure (im folgenden: indomethacin), das 4-Butyl-1,2-diphenyl-pyrazolidin-3»5-dion (im foIgenden«Phenylbutazon), die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (im folgendem Naproxen), die 2-(3-Trifluor-methyl-anilino)-nicotinsäure (im folgenden» Nifluminsäure) und die Acetylsalicylsäure eine geschwürerzeugende Nebenwirkung· Zur Verminderung dieser unangenehmen Nebenwirkung der entzündungshemmenden Stoffe werden verschiedene Methoden angewendet· So ist aus eigenen Forschungen bekannt (GB-PS Nr. 1 483 165), daß die unerwünschte Nebenwirkung durch gewisse Salicylate vermindert wird· An die Möglichkeit einer Kombination mit gegen Geschwüre wirksamen Stoffen wurde jedoch bisher nioht gedacht; im Gegenteil, in

ι a

- 3 - 62 480 12

1.9.83

den meisten Monographien wird betont, daß gewisse Salicylate die Verhältnise des Magen- und Darmsystems in unerwünschter Weise verändern (siehe z. B.t Aspirin and Related Drugsι Their Actions and Uses, Herausgebers K. D. Rainsford, Κ· Brune, M. W. Whitehouse, Birkhäuser Verlag Basel und Stuttgart 1977)· Obwohl die im Magen-Daa?m~Trakt auf tretende cytoprotektive Wirkung des Hatriumsalicylates in den letzten Jahren eindeutig nachgewiesen wurde (z. B.s J. Pharm· Pharmao· 28, 655 (1976)t Prostaglandins 21, Suppl. 139 (1981) ), so sind doch auch Publikationen darüber bekannt, daß die gastro-intestinale oytoprotektive Wirkung des Natriumsalicylates in keinem Zusammenhang mit der Säuresekretion steht (Adv. Physiol* Sei·, Vol. 29· Gastrointestinal Defence Mechanisms· Pergamon Press - Akademiai Eiad6, Budapest 1981).

In eigenen Versuchen mit gleichzeitiger Verabreichung von Indomethacin und Cimetidin wurde gefunden, daß in gewissen Konzentrationen die geschwürerzeugende Wirkung des Indomethacine durch Cimetidin nicht nur nicht gehemmt, sondern sogar noch facilitiert wird·

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Arzneimittelkombination, mit der die erwähntes schädliche Wirkung beseitigt werden kann· Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, die Grundwirkung der gegenwärtig bekannten Wirkstoffe gegen Geschwüre wirksam zu potenzieren·

Z 5 υ ν ι 3

.- 4 - 62 /+BO 12

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Komponenten und geeignete Mengen für eine Arzneimittelkomposition mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden»

ISrfindungsgemäß wird durch in einer bestimmten Dosis als zweite Komponente eingesetzte Salicylsäure oder Salicylat unangenehme Nebenwirkung völlig zurückgedrängt.

Die Erfindung beruht demnach auf der überraschenden Erkenntnis, daß die Kombination bekannter, gegen Geschwüre wirksa_ mer Substanzen mit Natriumsaüoylat eine unerwartete synergistische Wirkung in der Hemmung der Säuresekretion zeigt, bzw., daß im Falle einer Kombination aus drei Komponenten die unangenehme Nebenwirkung der nicht-steroiden entzündungshemmenden Stoffe zurückgedrängt werden kann·

Gegenstand der Erfindung ist demnach eine Arzneimittelkombination, die einen gegen Geschwüre wirksamen Stoff oder dessen Salz in einer Menge von 1 Gew.-Teil, Salicylsäure oder deren Alkalisalz in einer Menge von 0,1 - 10 Gew.-Teilen ferner die zur Bereitung von Arzneimittelpräparaten üblicherweise verwendeten Streck», Träger- und Hilfsstoffe und gewünscht enf alls eine nicht-steroide entzündungshemmende Substanz oder deren Salz enthält«

Als gegen Geschwüre wirksamen Stoff enthält die erfindungsgemäße Arzneimittelkombination vorzugsweise Oimetidin oder Kanitidin (N- {2-(Z"*"/""5-"/Dimethylamino/-methyl-2-furanyl7-

-methyl-.2~nitro-*1,1-äthylendiamin)

2 5 O 9 t 3

5 „ 62 480 12

1*9.83

oder Propantelin (N,N-Diisopropyl-N~methyl--2->(xanthen«-9~ carbonyl oxy)-ät hylamiixmiumhydroxyd) oder Gastrixon (Xanthen-9«carbonsäure-tropinester--methyl-»hydroxyd) oder Zolimidin (2-(p«Methylsulf ony !phenyl)-imidazo^T^.a/pyridin) ·

Als nioht-steroiden entzündungshemmenden Wirkstoff enthält die erfindungsgemäße Arzneimittelkombination vorzugsweise Indomethacin oder Naproxen oder Phenylbutazon oder Acetylsalicylsäure oder Nifluminsäure*

Die erf indungsgemäße Arzneimittelkombination kann zum Beispiel 1 Gew.-iPeil Gimetidin, 0,1 - 1 Gew.-Teil Natriumsalicylat und die üblichen Streck~ und/oder Hilfsstoffe oder 1 Gew_e--a)eil Cimetidin, O_S1 - 1 Gew.-Teil Natriumsalicylat, 0,01 - 1 Gewe-Teil Indomethacin und die üblichen Streck- und/oder Hilfsmittel oder 1 GeW₀-EeU Ranitidin, 0,1 - 10 Gew.-Teile Natriumsalicylat und die üblichen Streck- und/oder Hilfsmittel enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Arzneimittelkombination» Für das Verfahren ist kennzeichnend, daß man 1 Gew.-Teil eines gegen Geschwüre vjirksamen Wirkstoffes oder dessen Salz, vorzugsweise Oimetidin oder Ranitidin oder Propantelin oder Gastrixon oder Zolimidin oder des Salzes einer der aufgeführten Verbindungen, 0₉1 - 10 Gew.-Teile Salicylsäure oder deren Alkalisalz, di© zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten üblichen Streck-, Träger- und/oder Hilfsstoff© und gewünschtenfalls 0,01 - 1 G©w_e~Teil eines nicht-steroiden entzündungshemmenden Stoffes oder seines Salzes, vorzugsweise Indomethacin oder Naproxen oder Phenylbutazon oder Acetylsalicylsäure oder Nifluminsäure oder des Salzes einer der aufgeführten Verbindungen miteinander vermischt«

C D V 7

62 480 12 1.9.83

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfiadungsgemä-Ben Verfahrens werden 1 Gew_e~.ü?eil Cimetidin₉ 0,1 - 1 Gew.-Teil Natriums al icy 1 at und die Üblichen Streck»,, Träger- und/oder Hllfsstoffβ, oder

1 Geviu-Teil Cimetidin* 0₉1 - 1 Gew_e~Teil Natriums al toyl at 0,1 - 1 Gew*-Teil Indomethacin und die üblichen Streck·»* Träger- und/oder Hilfsstoffe₉ oder

1 Gew_e->Teil Raaltidin» 0_s1 - 10 Gew_s-Teile Natriumsalicylat und die üblichen Streck-, Träger- und/oder Hilfsstoffe miteinander vermischte

1· Untersuchung des durch Indom@tb.acin ausgelösten Dünndarm-. gesGhwürs

Nloht .ausgehungerten.Hannover-Wistar-Ratten (wieibl«) wurden zur Bildung eines Darmgeschwürs-Ί5 sig/&g Indomethacin p.o. in Form, einer Suspension mit Tw©en 30 appllziert· Die zu testenden Substanzen wurden unmittelbar nach dem Indomethacin ebenfalls oral verabreicht« Die visuelle Bewertung von .Darmgeschwüren.·'birgt .zahlreiche Fehlermöglichkeiten in sich, deshalb wurde aur quantitativen Bewertung der Geschwüre die sog. Aufblasmethode (J« Pharm« Pharmao· 2£_? 867 (1975)) angewendet« Die Auswertung geschieht folgendermaßens die Tiere werden durch Ithernartose getötet _f der Dünndarm wird vorsichtig entfernt» Das eine Efode wird abgebunden, und das andere Ende über eine Polyäthylenkanüle an ein Gerät angeschlossen, das den Darm aufbläst und den Druck registriert (ügo BaSiIe₉ W+W' electronic BP Hecorder 8.005)« V®£ Darm wird in 37 ⁰O warme physiologische Kochsalzlösung gelegt und der Druck allmählioJi gesteigert« Als Zerreißfestigkeit der Darm

ζ > υ ν τ

- 7 - 62 4Ü0.12

1.9.Β3

wand wird derjenige Druck betrachtet (Torr), bei dem die Darruwand reißt oder in der physiologischen Kochsalzlösung Blasen erscheinen» Mit dem Voranschreiten der durch Indomethacin ausgelösten Gesohwürbildung sinkt die Zerreißfestigkeit der Darmwandj d_e fcu die Darm«andresistena (s_e Abb* 1)» Die Tiere wurden 48 bzw_s 72 Stunden nach der Behandlung mit Indomethacin getötet«.

2» Untersuchung der durch. Alkohol ausgelösten Magennekrose

Der Begriff der Magen/Darm-Cytoprotektlon wurde von Bobert u. e· (Gastroenterology 21$ ^33 (1979)) bei der Ausarbeitung des Testes der Alkoholnekrose eingeführt« Weibliche Honnover-Wistar«-Eatten von 120 - 150 g G-evs/ioht wurden 24 Stunden lang ausgehuxidert und nur mit Wasser versehen. Zur Auslösung der Magennekrose wurden die Tiere mit 0,5 ml/i00 g Körpergewicht ab,$® Alkohol durch eine Magensonde behandelt* Die zu untersuchenden Substanzen wurden 30 Minuten vor dem Alkohol oral verabreichte Zwei Stunden nach der Verabreichung des Alkohols wurden di© Tier® getötet« Der Magen wurde entferntj entlang der großen Krümmung aufgeschnitten und nach vorsichtigem Waschen ausgespannt» Die Länge der längsgerichteten n@krotiscb.en Streifen wurde gemessen und die Länge der auf ea'jien Magen entfallenden durchschnittlichen Lasion in mm berechnet₀ Bezogen auf den Wert der Kontrolltiere ergibt sich der Wert der Ifiagencytoprotektion.

3* Untersuchung des Magensäuresekretion an Shay-Katten

Die Untersuchungen wurden nach der Methode von Shay u. a« (Gasteroenterology £, 43 - 46 (194-5)) vorgenommen» Weibliche Ratten von 120 - 150 g Gewicht wurden 24- Stunden lang ausge-

Ιό

-B- 62 480 12

1.9.83

hungert und dann unter schwacher Ithernarkos© ihr Pylorus abgebunden· Unmittelbar danach wurden die zu testenden Substanzen intraperitonal applizierte Die orale Behandlung wurde 30 Minuten vor dem Eingriff vorgenommen. Vier Stunden nach dem Abbinden des Pylorus wurden di© Siere getötet. Nach Herausnehmen des Magens wurden Volumen und pH des Magensekrets gemessen« Der HGl-Gehalt wurde mit 0_s01 η NaOH gegen Phenolphthaleia titriert« Die Menge der Säure wird in yUMol/100 g Körpergewicht angegebene Zur statistischen Bewertung der Ergebnisse wurde die t«*Probe nach Student herangezogen« ν : : ' ' . . .

Die Auswertung der Untersuchungsergebnisse

Im ersten Teil der Untersuchungen wurde geklärt, welches Verhältnis zwischen Gimetidin und-ITa-SaIiCyI at geeignet ist, die duroh 10 mg/3cg' Indomethacin ausgelöste Geschwürbildung im Dünndarm au Yerhindern» Di© Daten der Tabelle 2 zeigen, daß das Verhältnis zwischen.Cimefcldin und Ha-SaIicylat bei 2 ι 1 seinen optimalen Wert hat» Für die folgenden Experimente wurde dieses Mischungsverhältnis angewendet«

Die Abbildung 1 zeigt den zeitlichen Verlauf der durch eine Dosis von 10 mg/kg Indomethacin ausgelösten Geschwürerkrankung des Dünndarms.

Aus den Daten der Tabelle 3 ist ersichtlich, daß das im Verhältnis 2 $ 1 angewendete Gemisch aus Cimetidin und Na-SaIicylat eine eindeutig dosisabhängige magenoytoprotektive Wirkung gegen die durch abs«, Alkohol ausgelöste Magennekrose hat, während Gimetidin eine derartige Wirkung nicht aufweist«

W 7

- 9 - 62 480 12

1.9.83

Wurde den !Tieren Cimetidin in einer Dosis von 100 mg/kg zusammen mit Indomethacin in einer Dosis von 10 Kg/kg (beide Wirkstoffe p.o·) verabreicht (an drei aufeinander folgenden Tagen), so trat - wie die Tabelle 4 zeigt - eine 50 %ige Mortalität infolge von Darmperforation ein· Das bedeutet, daß die Behandlung mit Oimetidin die gastrointestinale Toxizität des Indomethacins nicht beseitigt, sondern sogar noch potenziert« Durch die Verabreichung von auf 1 kg Körpergewicht bezogen 100 mg Ciinetidin -t- 50 ing Na-Salicylat hingegen •wurde die gastrointestinale Toxizität des Indomethacins völlig kompensiertj> die Zerreißfestigkeit der Darmwand (225 Torr) liegt nahe am Normalwert·

Sehr wichtige experimentelle Daten zeigen die Tabellen 5 und 6% sie zeigen j wie die Magensäuresekretion sog« Shay-Ratten durch Cimetidin, durch Na-SaIioylat bzw» durch das im Verhältnis 2 s 1 angewendete Gemisch beider beeinflußt wird.

In der untersuchten Dosis ist die hemmende Wirkung des Na-Salicylates unwesentlich.» Oimetidin und Salimetidin hemmen die Säuresekretion dosenabhängige Die berechneten BDcQ-Werte betrugen für Cimetidin 5^,4 mg/kg i*pa_S ^Ur Salimetidin 35,6 mg/kg i«p* In der in einer Dosis von 35»6 »'S verabreichten Kombination war der Gimetidingehalt 23$8 mg, der Eest bestand aus Ka-SaIicylat, d«, h» zu einer 50 ^igen Hemmung der Säuresekretion sind in der Kombination 56 % weniger Oimetidin erforderlich« Das beweist, daß die .2. ι 1-Kombination von Cimetidin und ITa-Salicylat in der Hemmung der Säuresekre«; tion Syn@rgj.smus zeigte Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, als die Tiere 30 Minuten vor dem Eingriff oral mit Cimetidin bzw* Salimetidin behandelt wurden*

509 13

10 - . 62.480 12

1.9.83

Tabelle 7 zeigt, daß - b©i gleichzeitiger Verabreichung die untersuchten', gegen Geschwüre wirksamen Verbindungen die Darmgeschwüre induzierende Wirkung des Indomethacine nicht beseitigen konnten* Gemäß Tabelle 8 wird die durch 15 mg/kg P*o. verabreichtes Indomethacin ausgelöste Darmgeschwürbildung durch die Kombination von Eanitidin und Ha-Salicylat (25+100 mg/kg) völlig unterdrückt. Die Tabelle 9 zeigt zusammenfassend die Wirkung der mit Ha-Salicylat kombinierten Behandlungen« Es- ist ersichtlich^ daß die geschwürhemmenden Verbindungen aus Tabelle ? die durch Indomethacin induzierte Geschwürbildung im Darm an sich nicht zu hemmen vermögen, ihre Kombination mit dem cytoprotektiven ÜTa^Saücylat diese Hernmwirkung jedoch aufweist*

Gemäß einer bevorzugten Ausfübjcungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens stellt man als Mittel gegen Geschwür© Tabletten her, die 200 mg Oimetidin and 100 mg Ha«Salicylat enthalten. Die Salicylat-Eomponente kann auch in form von Salicylsäure oder Lithiumsalicylat zugesetzt werden«

Die erfindungsgemäße Ärianeimittelkombination kann oral, rektal und/oder parenteral täglich einmal oder in mehrere kleinere Teildosen aufgeteilt verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung werden.Tabletten,, zweckmäßig mit einem Filzüberzug versehene Tabletten₉ Dragees oder Kapseln hergestellt* Die oral verabreichbaren erfindungsgemäßen.Arzneimittelpräparate enthalten im allgemeinen keine Füllstoffe, jedoch können gegebenenfalls als Füllstoffe Milchzucker oder Stärke Verwendung finden». Als Bindemittel oder Granulierhilfe können ζ«, B₉ Gelatine., Oarbpxymethyloellulose-Natriiim, Methylcellulose , Polyvinylpyrrolidon oder Stärkekleister verwendet werden_s Als Sprengmittel kommen in erster Linie Kartoffel-

f. «J

- 11 - 62 480 12

1.9.83

stärke oder mikrokristalline Cellulose in Frage, jedoch können auob. Ultraamylopektin, Formal dehyd-Kasein usw· verwendet werden. Als antiadhäsive Stoffe und GMtmittel werden Talkum, kolloidale Kieselsäure, Stearin₉ Calcium- und Magnesiumstearat usw, verwendet.

Die Tabletten können z. B. durch Naßgranulierung und anschließendes Vorpressen hergestellt werden. Die miteinander vermischten Wirk- und Füllstoffe und gegebenenfalls ein Teil des Sprengmittels werden mit der wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösung der Bindemittel in einer geeigneten Granuliervorrichtung granuliert· Das Granulat wird getrocknet und dann mit dem Sprengmittel, dem Gleitmittel und den antiadhäsiven Hilfsstoffen vermischt· Das Gemisch wird zu Tabletten gepreßt« Zur Erleichterung der Dosierung können die Tabletten mit einer Teilungsmarkierung versehen werden* Gegebenenfalls können die Tabletten mit ι einem magensäureresistenten Film überzogen werden, der z· B, aus der alkoholischen, vorzugsweise der mit Isopropanol bereiteten Lösung von Schellack, Celluloseacetat-phthalat oder Eudragit L (geschützter Markenname eines Filmbildners) gebildet wird· Die Tabletten können auch durch unmittelbares Vorpressen des aus den Wirkstoffen und geeigneten Hilfsstoffen bestehenden Gemisches hergestellt und gegebenenfalls mit einem intestinosolventen Filmüberzug versehen werden·

Die Tabletten können gewünschtenfalls mit den in der Arzneimittelindustrie dafür üblichen Stoffen wie Schutz-, Aromabzw,, Farbstoffen^ z, B* Zucker, Cellulosederivate (Methyloder A'thylcellulose, Carboxymethylcellulose usw.), Polyvinylpyrrolidon, Calciumphosphat, Calciumcarbonat, Lebensmittelfarbstoffe, Lebensmittelfarbstoff-Lacke, Eisenoxydpigmente, Geschmacksstoffe usw„, dragiert werden«

ι 5 υ ν τ j 3

- 12 - 62 480 12

1.9.-83

Zur Herstellung von Kapseln wird das Gemisch aus Wirkstoffen und Hilfsstoffen in harte Gelatinekapseln gefüllt·

Zur rektalen Applikation werden Suppositorien hergestellt. Als Trägerstoff verwendet man pflanzliche Fette, z. B. gehärtete Pflanzenöle oder die Triglyceride von Fettsäuren mit 12 — 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die unter der Bezeichnung Witepsol geschützten (Erägerstof f e · Die Wirkstoffe werden homogen in der geschmolzenen Trägerstoff masse verteilt und in Gießformen zu Suppositorien vergossen.

Zur parenteralen Verabreichung wird die erfindungsgemäße Arzneimittelkombination zu Injektionslösungen formuliert. Zu deren Herstellung werden die Wirkstoffe gegebenenfalls zusammen mit Lösungsvermittlern, z. B₀ Plyoxyäthylensorbitanmonolaurat, -monooleat oder -monostearat (Tween 20, Tween 60, Tween 80) in destilliertem Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln, z₉B« niederen aliphatischen Alkoholen oder Glycoläthern, vorzugsweise in Äthylenglycolmonoäthyläther, gelöst· Die Injektionslösungen können darüber hinaus unterschiedliche HilfsStoffe, z· B_e- Konservierungsmittel wie Benzylalkohol, p-Oxybenzoesäuremethyl- oder -propylester, PhenylmerGuriborat oder Benzalkoniumchlorid| ferner Antioxydantien wie z. B# ITatriumpyrosulfat, Ascorbinsäure, Tokoferol und gegebenenfalls zum Binden von Metallspuren komplexbildende Substanzen wie Ithylendiamintetraessigsäure, Stoffe zum Einstellen des pH-Wertes, Puffersubstanzen und gegebenenfalls Lokalanästhetica wie Lidocain enthalten.

Die die erfindungsgemäße Wirkstoffkombiriation enthaltenden Injektionslösungen werden vor dem Abfüllen in Ampullen filtriert und nach dem Abfüllen sterilisiert«,

ΪΓ 5 ü V f ^

- 13 - 62 480 12

1.9.83

Ausführungsbeispiel

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate wird durch folgende Beispiele näher erläutert. Die Beispiele begrenzen den Schutzumfang nicht.

Beispiel 1 Cimetidin-Natriumsalicylat-Tabletten

Oimetidin	200 mg
Natr i urns al ioy 1 at	100 mg
Magnesiumstearat	3 mg
Polyvinylpyrrο1idon	8 mg
Talkum	12 mg
Kartoffelstärke	27 mg

Aus den obigen Stoffen wird durch Naßgranulieren und anschließendes Pressen das Arzneimittel in Form von Tabletten mit 350 mg Gewicht hergestellt· In der beschriebenen Weise können Tabletten auch unter Verwendung eines anderen Alkalisalicylates, z, B. Lithiumsalicylat, hergestellt werden,

Beispiele 2 bis 16 Sonstige Kombinationen

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet aber die im folgenden angegebenen Stoffkombinationen,

Beispiel 2	50 mg
Kanitidin	100 mg
Na-Salicylat	1 mg
Mg-Stearat	8 mg
Stärke	3 mg
PVP	3 mg
Talkum

165

I 5 U ν 1 3

- 14 - 62 480 12

1.9.83

Beispiel 3

Propantelin 15 mg

Na-Salioylat 75 mg

Mg-Stearat 2 mg

Stärke 8 mg

PVP 2,5 mg

Talkum 2,5 mg

	100 mg
Beispiel 4
Gastrixon	2 mg
Na-Salioylat	25 mg
Mg-Stearat	1 mg
Stärke	1 mg
PVP	0,5 mg
Talkum	0,5 mg
	30,0 mg
Beispiel 5
Zolimidin	200 mg
Na-Salioylat	100 mg
Mg-Stearat	3 mg
PVP	8 mg
Talkum	12 mg
Stärke	27 mg

350 mg

- 15 - 62 4Ö0 12

1.9.83

Beispiel 6

Oimetidin 200 mg

Na-Salicylat 100 mg

Indomethacin 20 mg

Mg-Stöarat 3 mg

PVP 8 mg

Talkum 12 mg

Stärke 27 mg

	370 mg
Beispiel 7
Cimetidin	200 mg
Na-Salicylat	100 mg
Naproxen	200 mg
Mg-Stearat	5 mg
PVP	3 mg
Stärke	37 mg
Talkum	15 mg
	560 mg
Beispiel 8
Cimetidin	200 mg
Na-Salicylat	100 mg
Phenylbutazon	100 mg
Stärke	40 mg
Talkum	12 mg
PVP	12 mg
Mg-St ear at	4 mg

470 mg

Z 5 U 9 1 3 3

- 16 - 62 480

1·9.Β3

Beispiel 9

Cimetidin 200 mg

Ha-Salicylat 100 mg

Aspirin 200 mg

Stärke 40 mg

Talkum - 20 mg

PVP 15 mg

Mg-Stearat 5 mg

	5BO mg
Beispiel 10
Gimetidin	200 mg
Ha-Salloylat	100 mg
Hifluminsäure	200 mg
Stärke	40 mg
Talkum	20 mg
PVP	15 mg
Mg-Stearat	5 mg
	580 mg
Beispiel 11
Ranitidin	50 mg
Na-SaI iöyl at	100 mg
Indbmethaoin	20 mg
Stärke	15 mg
PVP	6 mg
Talkum	6 mg
Mg-St©arat	3 mg

200 mg

- 17 - 62 480 12

Beispiel 12

Ranitidin 50

Na-Salicylat 100 mg

Naproxen 150 mg

Stärke 25 mg

Talkum 10 mg

FVP 10 mg

Mg-otearat 5 mg

	350 mg
Beispiel 13
Ranitidin	50 mg
Na-Salicylat	100 mg
Phenylbutazon	100 mg
Stärke	14 mg
Talkum	6 mg
FVP	8 mg
Mg-Stearat	2 mg
	280 mg
Beispiel 14
Ranitidin	50 mg
Na-SaI icy 1 at	100 mg
Aspirin	200 mg
Stärke	30 mg
Talkum	10 mg
PVP	8 mg
Mg-Stearat	2 mg

400 mg

2 5 0913 3

- 18 - 62 480

1.9.63

Beispiel 15

Raaitldin. 50 mg

Na-Salioylat 100 mg

Nifluminsäure 200 mg

Stärke 30 mg

Talkum 10 mg

PTP 8 mg

Mg-Stearat 2 mg

	400 mg
Beispiel 16
Propontelin	15 mg
Na-Salioylat f	150 mg
Indomethacin	20 mg
Stärke	15 mg
Talkum ^	VJ!
PVP	4 mg
Mg-Stearat	1 mg

350 mg

Tabelle 1s

Hemmung der Darmgeschwüre indizierenden Wirkung bei Behandlung mit Kombinationen aus Cimetidin und Na-Salicylat in unterschiedliohem Verhältnis

Behandlung

η Dosis Zerreißfestigkeit des

mg/kg p»o· Dünndarms 48 Stunden nach der Behandlung (Sforr + S_a Besistenz der Darmwand in % des Hormalwertes

unbehandelt

Indomethacin

Oimetidin

Indometh· + Oimetidin

30 26

9 10

Indometh· + (öimet»+lTa~Sal)10 Ind·+ (0imet.+K"a-Salicylat)10 Ind.+ (Cimet.+Ua-Salicylat)10

10

100

10 +

10 + (100 H- 10)

10 + (100 + 25)

10 + (100 + 50)

231 ±111 + 227 + 63 +

157 +

158 + 218 +100 48 98 27 68 68 94

^x p < 0,01, bezogen auf die unbehandelte Gruppe?^X2Cρ < 0,01

cn ro

οο σο

Tabelle 2: Hemmung der Magensäuresekretion an Shay-Hatten durch Behandlung mit Oimetidin und Natriumsalicylat in unterschiedlichem Verhältnis

Behandlung η Dosis HCl-Produktion in 4 Stunden Hemmung der <·

1·ρ· pro 100 g Körpergew, in H'Cl-Produktion *

Kontrolle	+ Ha-Salicylat	10	50	50	457+55
Cimetidin	+ Na-Salicylat	10	50	+ 10	163 + 41
Cimetidin	+ tta-Salicylat	10	50	+ 25	172 + 32
Oimetidin	10		+ 50	4P + 28
Oimetidin	10	150 +42

ρ < 0,01 bezogen auf die Kontroll© P < 0»01 bezogen auf die mit Cimetidin behandelte Gruppe

65^ . g

^x- I

93 68

-* cn

» ro

VD

OO CD VU O

Tabelle 3 s

Die cytoprotektive Wirkung des B"a-Salicylates in Kombination mit Cimetidin bei durch absoluten Alkohol ausgelöster Magennekrose

Behandlung

η Dosis Gytoprotektion in % mg/kg p„o_e (Ges.-Eomp. = 100 %)

Bemerkung

Ha-SaIioylat Ha-SaI icy lab

Na-SaIicylat IT a~Sal icylat

Oimet* + Na-Salioylat Cimet* + Ha-Salicylat Cimet₉ + Na-Salicylat Cimet* + Ua-SaI icylat

10	4	ν Α
10	8	+ 8
10	16	+ 16
10	32	+ 32
10	8 H
10	16
10	32
10	64

_Λ nach A. Rober 15 ibs/^S

Prostaglandins

Suppl. 21, 1981 S. 139 -

SD₅₀ =

(darin sind 10 mg Ha-Salicylat enthalten)

Cimetidin ist nach Literaturangaben in diesem £est nicht cytoprotektiv (Hagel u« a*s Gastroenterology, 82, Ho. 5, Suppl« 2, 1078 (1982)j Soldatos Boll· Chim· Form. 120, Ho· 11, 631 - 638 (1981)

cc co

UJ

Tabelle 4:

Behandlung

Darmgeschwürbildung bei Behandlung mit Indomethacin und verschiedenen Kombinationen (Behandlung an drei aufeinanderfolgenden Sagen, Auswertung 24 Stunden nach der letzten Behandlung)

ώ Dosis mg/kg

Zerreißfestigkeit der Darmwandj Torr

Resistenz der Morta-Dannwancl in % lität des Normale* %

unbehandelt (normal)	30	ca	^ V	10	231	±	4
Indometacin	10	j S	iod	20	+	10
Gimetidin	10	3 x	(10:+ 100)	186		16
Indo + Clmetidin	10	3 x	(10+100+50)	9		15
Ind*'1 + Gimet* + Ha~Salic«	10		225	+	6

100

9 80

30

'S.

ρ < 0,01 bezogen auf die mit Indomethacin behandelte Gruppe

Tabelle 5?

Behandlung

Die Hemmwirkung von Oimetidin und Ha-Salioylat auf die Magensäuresekretion von Shay-Eatten bei intraperitonaler Behandlung

Kontrolle Ka-Salicylat Na-Salioylat Gimetidin Oimetidin Gimetidin Oimetidin

η Dosis

mg/kg i.p.

40 5 5

10

10

10

25 50

15

25

50

100 HCl-Produktion in Hemmung der Bemerkung 4 Stunden ,uMol/100 g HGl-Produktion Körpergewicht %

425 + 23 420 + 47 381 + 75 378 + 55 327 + 50 259 + 62 140 + 38

O 11 12 33 39 67

ED₅₀ * 54_S4

ro

• ro

VD

• -Ρ"

co co

VjO

ro

Tabelle 6:

Die Hemnra» ir kling der 2 % 1-Koinbination von Oimetidin und Na-Salicylat in verschiedenen Dosen auf die Magensäuresekretion von Shay-Batten

Behandlung	η	Dosis	HGl-Produktion in	Hemmung der	Bemerkung	ι	N (J
		mg/kg i.p·	4 Stunden yUMol/100 g.	HCl-Pro-		SD__ - 35,6 ro	C
			Körpergewicht	duktion, %		enthaltend s	M
Kontrolle	9	—	435+36	_		23,8 mg Cim* u.	O
Cimet. + Ha-Salic.	10	6 + 3	316 + 45	28	11>8 mg Na-SaIi,
Cimet. + Ua-Salio.	10	12 + 6	374+40	14
Cimet· + Ha-SaIic»	10	24 + 12	256 + 36	48 x
Cimet. + Na-Salic.	20	50 + 25	156 +18	64 *
Cimet· + Na-Salio·	5	64 + 32	0	100

ρ < O₉OI bezogen auf die Kontrolle

(X) CO

Tabelle ?s

Der Verlauf der durch 15 mg/kg p.o· Indomethacin provozierten Darmgeschwürerkrankung bei gleichzeitiger Behandlung mit unterschiedlichen, gegen Geschwüre wirksamen Verbindungen

Behandlung

η Dosis mg/kg Herreißfestigkeit der Besistenz der Dünndarmwand 72 Stunden Dünndarmwand nach der Behandlung in % der (Torr) Kontrolle

Mortalität

unbehandelte Kontrolle Indomethacin (Ind·) Inde + Propanthelin Ind* + Gastrixon Ind. + Zolimidin Ind. + Oimetidin Ind· + Banitidin

ρ<0,01 bezogen auf die Kontrolle

30	» Β	15	231 + n-
26	15 η	66 + 13
10	15 -	48 + 10
10	15 ι	57 + 15
10	15 -	45 + 13
9	15 -	47 + 10
10		100 + 20
l· 20
l· 20
h 100
h 150
h 50

100

28 ^x 21 ^x 25 ^X

19 ^X

20 ^X

43 ^x

20 20 10

10

Tabelle β: Die Hemmung der Darmgeschwüre erzeugenden Wirkung von Indomethacin durch Behandlung mit einer Kombination aus Eanitidin und Efatriumsalicylat

Behandlung

η Dosis

mg/kg ρ_βθβ

Zerreißfestigkeit des Dünndarms 48 Stunden nach der Behandlung (Torr)

unbehandelte Kontrolle 30

Ranitidin (Ran«) 9

Indomethacin (Ind·) 26

Ind· + Kan» 9

Ind* + Ban· + Ha-Salic# 10

25

10

10 +

10+25+100

231 ± 5 225 ± 8 111 + 10 145 + 18 219 + 5 ³

ro

ρ < 0,01 bezogen auf die mit Indomethacin behandelte Gruppe

σ>

CO CO

u) ο

ro

Tabelle 9ί

Der Verlauf der durch 15 mg/kg ρ·ο· Indomethacin provozierten DarmgeschvJürerkrankung bei gleichzeitiger Behandlung mit Kombinationen von Na-Salicylat und unterschiedlichen, gegen Geschwüre wirksamen Verbindungen

Behandlung

Dosis Zerreißfestigkeit des mg/kg p.o· Dünndarms 72 Stunden nach Behandlung (ODorr) Resistenz der Morta-Dünndarmwand lität in % der % Kontrolle

unbehandelte Kontrolle 30

Indomethacin (Ind.) 26

Ind. + Propanthelin 10

Ind.+(Prop.+Ha-3alicO 10

Ind. + Gastrixon 10

Ind.+(Gas.+Na-Salic.) 10

Ind. + Zolimidin 10

Ind.+(ZoI.+Na-Salic.) 10

15

15 +

15+(20+10O)

15 +

15+(20+10O)

15+100

231 ± 66 ± 10 ^x 48 + 10 ^X

211 +

37 + +

221

+

15+(100+10O) 207 ±

xx

100	-
28 x	20
21 x	20
25 *	10
96xx	MM»
19 x	-
89 2^

χ ρ <0,01 bezogen auf die unbehandelte Kontrolle xx ρ< 0,01 bezogen auf die mit Indomethacin behandelte Gruppe

ro

cn ro

oo co

U) O

ro

Claims (4)

Erfindungsanspruoh

1« Verfahren zur Herstellung eines neuen Arzneimittelpräparates 5 gekennzeichnet dadurch* daß man 1 Gew.-Teil eines gegen Geschwüre wirksamen Wirkstoffes oder dessen Salzes, vorzugsweise Gimetidin oder Ranitidin oder Propanthelin oder Gastrixon oder Zolimidin oder des Salzes einer der aufgeführten Verbindungen, 0,1 - 10 Gew_a-iEeile Salicylsäure oder deren Alkalisalz, die zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten üblichen Streck-, Träger- und/oder Hilfsstoffe und gewünschtenfalls 0,01 - 1 Gew«-Teil eines nicht-steroiden entzündungshemmenden Stoffes oder seines Salzes₉ vorzugsweise Indomethacin oder Naproxen oder Phenylbutazon oder Acety!salicylsäure oder Nifluminsäure oder des Salzes einer der aufgeführten Verbindungen miteinander vermischt»

2» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 1 Gewe-Teil Gimetidin, 0,1 - 1 Gew„-Teil NatriumsalicyIat und bekannte Streck-», Träger» und/oder Hilfsstoffe miteinander vermischt»

3„ Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 1 Gew.-Teil Oimetidin, 0₉1 - 1 Gew.-Teil Natriumsalioylat, 0,1-1 Ge?j_s-Teil Indomethacin und bekannte Streck-, Träger- und/oder Hilfsstoffe miteinander vermischt»

4. Verfahren nach Punkt 1₉ gekennzeichnet dadurch, daß man 1 Gewe-Teil Ranitidin, 0₉1 - 10 Gew,-Teile Natriumsalicylat und bekannte Streck-, Träger- und Hilfsstoffe miteinander vermischt«