AT401727B - Gelatinekapseln mit einem gehalt an ranitidin (salz) - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat in Form von Gelatinekapseln, welches als aktiven Bestandteil den Histamin-H2-Antagonisten Ranitidin enthält. Sie betrifft insbesondere ein Präparat für die orale Verabreichung.

Ranitidin, N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethendi-amin, und seine physiologisch annehmbaren Salze werden in der GB 1 565 966A beschrieben und beansprucht. Eine besondere kristalline Form von Ranitidinhydrochlorid wird in der 2 084 580A beschrieben und beansprucht. In beiden Patentschriften findet sich ein Hinweis auf eine Vielzahl von Formulierungen einschließlich von Präparaten für die orale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung. Besondere Arten von wäßrigen Formulierungen für die orale Verwendung werden in GB 2 142 820A und GB 2 198 352A beschrieben.

Die orale Verabreichung ist ein bevorzugter Weg für die Verabreichung von Ranitidin, und Tabletten und Kapseln sind besondere Arten von Zubereitungen für die orale Verwendung.

Die Kapseln besitzen bekannterweise eine Außenhülle, deren Hauptbestandteil Gelatine ist, und im allgemeinen liegen solche Kapseln entweder als harte oder weiche Gelatinekapseln vor.

Gelatinekapseln sind ein nützliches und vorteilhaftes Mittel zur Formulierung von Arzneimitteln und insbesondere erlauben sie die Einarbeitung des aktiven Bestandteils in semifester, flüssiger oder pastenförmiger Form. Die Außenhülle der Gelatinekapseln enthält Gelatine und Wasser als Hauptbestandteile. Die Anwesenheit einer bestimmten Feuchtigkeitsmenge in der Kapselhülle ist jedoch nachteilig, wenn Ranitidin und bestimmte seiner physiologisch annehmbaren Salze, insbesondere Ranitidinhydrochlorid, formuliert werden sollen, die in Wasser in merkenswertem Umfang löslich sind.

Es wurde jetzt eine nichtwäßrige Füllungsmatrix gefunden, welche die Formulierung von Ranitidin als Gelatinekapseln in zufriedenstellender Weise ermöglicht. Die Füllungsmatrix ist im wesentlichen in ihrem Charakter hydrophob, sie ist jedoch auch ausreichend hydrophil, um eine Dispersion und Auflösung der Kapselfüllung in dem gastrointestinalen Trakt zu erlauben, so daß die Arzneimittelsubstanz von dem Körper zufriedenstellend absorbiert wird. Die entstehenden Gelatinekapseln sind eine stabile Zubereitung bzw. Formulierung, und die relativ hydrophobe, nichtwäßrige Natur der Füllungsmatrix bewirkt, daß die Diffusion des Ranitidins in die Kapselhülle und die Migration von Wasser aus der Hülle in die Matrix minimal sind.

Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Präparat in Form von Gelatinekapseln, die eine Füllung, welche Ranitidin oder eines seiner physiologisch annehmbaren Salze als aktiven Bestandteil enthält, umgeben von einer Gelatinehülle, enthält. Die Zubereitung bzw. das pharmazeutische Präparat ist dadurch gekennzeichnet, daß die Füllung auf einer nichtwäßrigen Matrix beruht, welche mindestens ein Fettsäureglycerin und'oder Mineralöl oder Paraffin enthält.

Das Präparat enthält bevorzugt mindestens ein oberflächenaktives Mittel. Dieses kann ein an sich bekanntes oberflächenaktives Mittel, wie ein Sorbitanderivat (beispielsweise Polyäthylenglykol (20)-sorbitan-monooleat) oder bevorzugter Lecithin, sein. Alternativ und mehr bevorzugt besitzt mindestens eines der Fettsäureglyceride oberflächenaktive Eigenschaften.

Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform besteht die Matrix aus einem Gemisch aus Fettsäureglyceriden undöder Mineralölen, wobei mindestens eine Komponente des Gemisches (beispielsweise mindestens eines der Fettsäureglyceride) oberflächenaktive Eigenschaften aufweist.

Die erfindungsgemäßen Kapseln können harte oder bevorzugt weiche Gelatinekapseln sein. Kaubare, weiche Gelatinekapseln fallen ebenfalls unter den Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Gemäß einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform enthält die Füllungsmatrix zwei ölige Exzipientien, wovon das erste ein Gemisch aus Glyceriden (beispielsweise Triglyceride), Fettsäuren mit mittlerer Kette (beispielsweise C3-C10) (zum Beispiel fraktionierte Cs-Co-Kokosnußfettsäuren) sind. Diese Komponente ist ein neutrales öliges Exzipiens, und ein besonders geeignetes neutrales Öl dieses Typs ist das, welches unter dem Warenzeichen Miglyol 812 (erhältlich von Dynamit Nobel Co.) bekannt ist.

Das zweite ölige Exzipiens in der besonders bevorzugten Füllungsmatrix ist ein Gemisch aus Glyceriden (beispielsweise Mono-, Di- und oder Triglyceriden) von Fettsäuren mit langer Kette (beispielsweise C12-C,8). Diese Komponente wird bevorzugt ausgewählt aus dem Bereich der Produkte, die unter dem Warenzeichen Gelucire (erhältlich von Gattefosse Corporation) bekannt sind. Im allgemeinen besitzen solche Gemische oberflächenaktive Eigenschaften und insbesondere sind Gelucire mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften verfügbar, und sie werden durch ihren Schmelzpunkt HLB-Wert, worin der HLB-(Hydrophile-Lipophile Balance)-Wert ein Maß für die hydrophobe oder hydrophile Natur der Substanz ist, identifiziert. Je niedriger die Zahl ist, desto hydrophober ist das Material, und Gelucire 33 01, 35 10 und 37/02 sind bevorzugte Produkte für die erfindungsgemäße Verwendung, wovon Gelucire 33 01 besonders bevorzugt ist. Zusätzlich zu seinen hydrophoben Eigenschaften ist Gelucire 33 01 in seiner Natur nichtpolar und besitzt oberflächenaktive Eigenschaften. 2

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Weitere Beispiele für nichtwäßrige ölige Exzipientien, die in der erfindungsgemäß enthaltenen Füllungsmatrix verwendet werden können, sind Mineralöle, wie flüssiges Paraffin, feste Paraffine, wie Petrolatum, und der Triglyceridbereich von Produkten, die unter dem Warenzeichen Wecobee (Triglyceride aus Lauric-Ölen; Stepan Comp.) bekannt sind.

Zusätzlich zu den nichtwäßrigen Exzipientien und, sofern geeignet, einem zusätzlichen oberflächenaktiven Mittel kann die Kapselfüllung gegebenenfalls zusätzliche Bestandteile, wie Konservierungsmittel, Geschmacks- bzw. Aromamittel und/oder Süßstoffe enthalten.

Ranitidin kann in den erfindungsgemäßen Präparaten entweder als freie Base oder bevorzugter in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes verwendet werden. Solche Salze umfassen die Salze anorganischer oder organischer Säuren, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Acetat-, Maleat-, Succinat-, Fumarat- und Ascorbatsalze. Ein besonders bevorzugtes Salz ist das Hydrochlorid.

Die Menge an Ranitidin, bevorzugt in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, in den erfindungsgemäßen Präparaten liegt bevorzugt im Bereich von 50 bis 800 mg, mehr bevorzugt 150 bis 600 mg, pro Dosiseinheit, ausgedrückt als Masse der freien Base. Die Menge an Ranitidin, bevorzugt in Form des physiologisch annehmbaren Salzes, kann beispielsweise im Bereich von 50 bis 500 mg liegen, und 150 bis 300 mg pro Dosiseinheit (ausgedrückt als Masse der freien Base) sind eine besonders bevorzugte Menge.

Der Ranitidingehalt der Füllung (entweder in Form der freien Base oder eines physiologisch annehmbaren Salzes) kann beispielsweise im Bereich von 30% bis 70% auf der Basis Gewicht zu Gewicht (Gew., Gew.), mehr bevorzugt im Bereich von 45% bis 55% (Gew./Gew.), liegen.

Wird zu der Matrix ein oberflächenaktives Mittel zugegeben, kann dieses beispielsweise 0,1 bis 8% (Gew.'Gew.) des Gemisches aus Fettsäureglycerid undöder Mineralöl oder Paraffin ausmachen.

Bei einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform enthält die Füllungsmatrix zwei ölige Exzipientien, von denen das erste (beispielsweise Miglyol 812) beispielsweise 20 bis 60% (Gew.. Gew.), mehr bevorzugt 30 bis 40% (Gew./Gew.), der Füllung ausmachen kann. Das zweite ölige Exzipiens (beispielsweise Gelucire 33/01), welches oberflächenaktive Eigenschaften besitzt, kann beispielsweise 5 bis 35% (Gew./Gew.), mehr bevorzugt 10 bis 25% (Gew.'Gew.), der Füllung ausmachen.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Füllungsmatrix enthält Ranitidinhydrochlorid, Miglyol 812 und Gelucire 33/01.

Die Außenhüllen, die die Füllung umgeben, bestehen aus den an sich bekannten Arten, die zur Herstellung von Gelatinekapseln verwendet werden. Weichgelatinekapseln enthalten zusätzlich zu Gelatine und Wasser ebenfalls einen Weichmacher (beispielsweise Glycerin und oder Sorbit). Zusätzliche Bestandteile, wie Farbstoffe und Trübungsmittel, können ebenfalls vorhanden sein.

Die erfindungsgemäßen Präparate sind für die Human- oder Veterinärverwendung bestimmt. Sie können beispielsweise 1- bis 4mal täglich, bevorzugt 1- oder 2mal, verabreicht werden. Es kann erforderlich sein, in Abhängigkeit vom Alter und Gewicht des Patienten und der Natur und Strenge des zu behandelnden Zustands Routineänderungen vorzunehmen.

Das erfindungsgemäße Präparat kann gegebenenfalls so ausgestaltet sein, daß es die langsame Abgabe von Ranitidin erlaubt.

Die erfindungsgemäßen Präparate können nach an sich bekannten Verfahren, die in der pharmazeutischen Industrie für die Herstellung von Gelatinekapseln bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise kann die Füllungsmatrix hergestellt werden, indem das Ranitidin oder das Ranitidinsalz zu einem geschmolzenen homogenen Gemisch des Fettsäureglycerids bzw. der Fettsäureglyceride und/oder des Mineralöls bzw. der Mineralöle oder des Paraffins bzw. der Paraffine zugegeben wird und wobei gegebenenfalls anschließend das oberflächenaktive Mittel zugegeben wird und dann gut gemischt und gemahlen wird. Zusätzliche Bestandteile, wie Konservierungsmittel, Geschmacks- bzw. Aromamittel und oder Süßstoffe, können je nach Bedarf zugegeben werden. Die Herstellung der Gelatinemasse für die Umhüllung und die nachfolgende Einkapselung kann unter Verwendung von Standardverfahren erfolgen.

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße weiche Gelatinekapseln, in denen der aktive Bestandteil Ranitidinhydrochlorid ist. Die freie Ranitidinbase oder andere physiologisch annehmbare Salze davon können auf ähnliche Weise zubereitet werden. 3

Claims (11)

1. AT 401 727 B Beispiel 1 mg pro Kapsel für 150-mg-Kapsel für 300-mg-Kapsel Ranitidinhydrochlorid 168,0* 336,0** Miglyol 812 125.0 250,0 Gelucire 33/01 57.0 114,0 Füllmasse pro Kapsel 350,0 mg 700,0 mg ' äquivalent zu 150 mg freier Ranitidinbase ** äquivalent zu 300 mg freier Ranitidinbase Die erforderlichen Mengen von Miglyol 812 und Gelucire 33/01 werden in einen geheizten Behälter gegeben, und der Inhalt wird gut gerührt, bis Gelucire geschmolzen ist und das Gemisch klar ist. Das Gemisch wird dann in einen Mischreaktor überführt, und Ranitidinhydrochlorid wird zugegeben. Ein Hochgeschwindigkeitsmischer wird in den Reaktor herabgelassen, und der Inhalt wird etwa 15 Minuten gemischt. Das entstehende Gemisch wird unter Verwendung einer geeigneten Mahlvorrichtung gemahlen, um sicherzustellen, daß das Pulver ausreichend benetzt ist und daß keine Aggregate Zurückbleiben. Die Füllung wird anschließend mit einer geeigneten Gelatinemasse unter Bildung von weichen Gelatinekapseln, die 150 mg oder 300 mg Ranitidin pro Kapsel je nach Bedarf enthalten, eingekapselt. Gewünschtenfalls kann die Füllung, die wie oben beschrieben hergestellt wurde, in harte Gelatinekapselhüllen eingekapselt werden. Beispiel 2 mg pro Kapsel Ranitidinhydrochlorid Miglyol 812 Lecithin Füllmasse pro Kapsel 672,0* 435,0 21,0 1128,0 mg ' äquivalent zu 600 mg freier Ranitidinbase Das Miglyol 812 und Lecithin werden unter Bildung eines homogenen Gemisches vermischt. Unter Rühren wird das Ranitidinhydrochlorid langsam zugegeben. Das entstehende homogene Gemisch wird unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung gemahlen und anschließend mit einer geeigneten Gelatinemasse unter Bildung von weichen Gelatinekapseln, welche 600 mg Ranitidin pro Kapsel enthalten, eingekapselt. Gegebenenfalls kann die Füllung, die wie oben beschrieben hergestellt wurde, in harte Gelatinekapseln gefüllt werden. Patentansprüche 1. Pharmazeutisches Präparat in Form von Gelatinekapseln, die eine Füllung enthalten, welche als aktiven Bestandteil Ranitidin oder ein physiologisch annehmbares Salz davon enthält, umgeben von einer Gelatinehülle, dadurch gekennzeichnet, daß die Füllung auf einer nichtwäßrigen Matrix, die mindestens ein Fettsäureglycerid und/oder Mineralöl oder Paraffin enthält, basiert.
2. 2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix mindestens ein oberflächenaktives Mittel enthält.
3. 3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden und/oder Mineralölen oder Paraffinen enthält, wobei mindestens eine Komponente des Gemisches oberflächenaktive Eigenschaften aufweist. 4 AT 401 727 B
4. 4. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel Lecithin ist.
5. 5. Pharmazeutisches Präparat in Form von Gelatinekapseln, die eine Füllung, welche als aktiven Bestandteil Ranitidin oder ein physiologisch annehmbares Salz davon enthält, umgeben von einer Gelatinehülle, enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß die Füllung auf einer nichtwäßrigen Matrix, die ein erstes öliges Exzipiens, welches ein Gemisch aus Glyceriden von Fettsäuren mit mittleren Ketten ist, und ein zweites öliges Exzipiens, welches ein Gemisch aus Glyceriden von Fettsäuren mit langen Ketten ist, enthält, beruht.
6. 6. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das erste ölige Exzipiens ein Gemisch aus Triglyceriden von Ce-C10-Fettsäuren ist und daß das zweite ölige Exzipiens ein Gemisch aus Mono-, Di- und/oder Triglyceriden von Ci 2-Ci 8-Fettsäuren ist.
7. 7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das erste ölige Exzipiens 20 bis 60% (Gew./Gew.) der Füllung ausmacht und daß das zweite ölige Exzipiens 5 bis 35% (Gew./Gew.) der Füllung ausmacht.
8. 8. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatinehülle eine weiche Gelatinehülle ist.
9. 9. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Ranitidingehalt der Füllung (entweder in Form der freien Base oder des physiologisch annehmbaren Salzes davon) 30 bis 70% (Gew./Gew.) beträgt.
10. 10. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Ranitidin in Form von Ranitidinhydrochlorid verwendet wird.
11. 11. Pharmazeutisches Präparat in Form von Gelatinekapseln, die eine Füllung, welche Ranitidinhydrochlorid als aktiven Bestandteil enthält, enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß das Ranitidinhydrochlorid 45 bis 55% (Gew./Gew.) der Füllung ausmacht und daß die Füllung auf einer nichtwäßrigen Matrix beruht, welche ein erstes öliges Exzipiens, das ein Gemisch aus Triglyceriden von Cs-Ci 0-Fettsäuren ist und 30 bis 40% (Gew. Gew.) der Füllung ausmacht, und ein zweites öliges Exzipiens, welches ein Gemisch aus Mono-, Di- und/oder Triglyceriden von Ci2-Cis-Fettsäuren ist und 10 bis 25% (Gew./Gew.) der Füllung ausmacht, enthält. 5