DK170209B1

DK170209B1 - Ranitidinholdigt kapselpræparat og ikke-vandigt flydende præparat

Info

Publication number: DK170209B1
Application number: DK048090A
Authority: DK
Inventors: Sham Kumar Chopra; Tribhovan Tarun Makadia
Original assignee: Glaxo Canada
Priority date: 1989-02-23
Filing date: 1990-02-22
Publication date: 1995-06-19
Also published as: NL193267B; CH680567A5; DE4005650C2; SE9000625D0; CY1734A; IE63179B1; HU211930A9; LU87681A1; DK48090D0; JPH03200728A; JP2856817B2; IL93490A0; DE4005650A1; AU629303B2; GB9004016D0; IE900651L; PH26972A; AU5007390A; SE9000625L; NL9000428A

Description

X

DK 170209 B1

Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat indeholdende histamin H2-antagonisten ranitidin som aktiv bestanddel, især et præparat til oral administration.

Ranitidin, N- [2-[ [ [5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]-5 thio]ethyl]-Ν'-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin, og fysiologisk acceptable salte deraf er beskrevet i GB 1565966, og en speciel krystallinsk form af ranitidinhydrochlorid er beskrevet i GB 2084580B. I begge disse beskrivelser er der henvist til mange forskellige formuleringer, herunder præparater til 10 oral, topikal, parenteral eller rektal administration. Særlige vandige formuleringstyper til oral brug er desuden beskrevet i GB 2142820A og 2198352A.

Oral administration udgør en foretrukken administrationsvej for ranitidin, og tabletter og kapsler er særlige formule-15 ringstyper til oral brug. Kapsler har konventionelt en ydre skal, hvoraf hovedbestanddelen er gelatine, og i almindelighed kan sådanne kapsler foreligge som enten hårde eller bløde gelatinekapsler.

Gelatinekapsler tilvejebringer en nyttig og fordelagtig måde 20 til formulering af lægemiddelstoffer og tillader især inkorporering af den aktive bestanddel i form af et halvfast stof, en væske eller en pasta. Gelatinekapslers ydre skal indeholder gelatine og vand som basisbestanddele. Tilstedeværelsen af en vis mængde fugt i kapselskallen udgør imidlertid en 25 ulempe ved formulering af lægemiddelstoffer såsom ranitidin og visse fysiologisk acceptable salte deraf, især ranitidinhydrochlorid, som i betydeligt omfang er vandopløselige.

Det har nu vist sig, at en ikke-vandig fyldematrix muliggør, at ranitidin på tilfredsstillende måde kan formuleres som 30 gelatinekapsler. Fyldematrixen er i det væsentlige hydrofob, men er også tilstrækkeligt hydrofil til at tillade disperge-ring og opløsning af kapselindholdet i den gastrointestinale kanal, således at lægemiddelstoffet absorberes tilfredsstillende i legemet. De resulterende gelatinekapsler udgør en DK 170209 B1 2 stabil formulering, og fyldematrixens relativt hydrofobe, ikke-vandige natur minimerer ranitidins diffusion ind i kapselskallen og migrering af vand fra skallen ind i matrixen .

5 Ifølge ét aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse t således et farmaceutisk præparat i form af gelatinekapsler f bestående af fyldstof indeholdende ranitidin eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf som den aktive bestanddel omgivet af en gelatineskal. Præparatet er ejendommeligt ved, 10 at fyldet er baseret på en ikke-vandig matrix bestående af mindst ét fedtsyreglycerid og/eller mineralsk olie eller paraffin.

Præparatet indeholder fortrinsvis mindst ét overfladeaktivt middel. Dette kan være et konventionelt overfladeaktivt 15 middel såsom et sorbitanderivat (fx polysorbat 80) eller især lecithin. Alternativt og mere foretrukket kan mindst ét af fedtsyreglyceriderne have overfladeaktive egenskaber.

Ifølge en foretrukken udførelsesform af opfindelsen består matrixen af en blanding af fedtsyreglycerider og/eller mine-20 ralske olier, hvor mindst én blandingsbestanddel (fx mindst ét af fedtsyreglyceriderne) har overfladeaktive egenskaber.

Kapslerne ifølge den foreliggende opfindelse kan være hårde eller fortrinsvis bløde gelatinekapsler, og tygbare bløde gelatinekapsler er også omfattet af opfindelsens omfang.

25 Den ikke-vandige fyldematrix udgør et yderligere aspekt af den foreliggende opfindelse.

I en særlig foretrukken udførelsesform af opfindelsen indeholder fyldematrixen to olieagtige hjælpestoffer, hvoraf det første er en blanding af glycerider (fx triglycerider) af * 30 fedtsyrer med middel kædelængde (fx Cg-Gio* (fx fraktioneret C8-C10 kokosnødfedtsyrer). Denne bestanddel udgør et neutralt olieagtigt hjælpestof, og en særlig egnet neutral olie af DK 170209 B1 3 denne type er kendt under handelsnavnet Miglyol 812 (fra Dynamit Nobel Co.).

Det andet olieagtige hjælpestof i den særlig foretrukne fyldematrix er en blanding af glycerider (fx mono-, di-5 og/eller triglycerider) af langkædede (fx C12-C18) fedtsyrer. Denne bestanddel er fortrinsvis valgt blandt den række af produkter, der er kendt under handelsnavnet Gelucire (fra Gattefosse Corporation). Sådanne blandinger har sædvanligvis overfladeaktive egenskaber, og især Gelucire kan fås med 10 varierende fysiske karakteristika, og egenskaberne identificeres ved deres smeltepunkt/HLB-værdi, hvor HLB (hydrofil-lipofil balance)-værdien er et mål for stoffets hydrofobe eller hydrofile natur. Jo mindre tallet er, jo mere hydrofobt er stoffet, og Gelucire 33/01, 35/10 og 37/02 udgør foretruk-15 ne produkter til anvendelse ifølge den foreliggende opfindelse, hvoraf Gelucire 33/01 især foretrækkes. Foruden dets hydrofobe egenskaber er Gelucire 33/01 ikke-polært og besidder overfladeaktive egenskaber.

Yderligere eksempler på ikke-vandige olieagtige hjælpestof-20 fer, som kan anvendes i fyldematrixen ifølge opfindelsen, omfatter mineralske olier såsom flydende paraffin, faste paraffiner såsom vaseline og de triglycerider, der er kendt under handelsnavnet Wecobee.

Foruden de ikke-vandige hjælpestoffer og, om nødvendigt, et 25 yderligere overfladeaktivt middel, kan kapselfyldstoffet om ønsket indeholde yderligere bestanddele såsom konserverings-stoffer, aromagivende midler og/eller sødemidler.

Foruden at være inkorporeret i gelatinekapsler kan den ikke-vandige matrix indeholdende ranitidin eller et fysiologisk 30 acceptabelt salt deraf formuleres som et ikke-vandigt præparat, fx som en oliebaseret suspension til oral administration, som en væske, under anvendelse af egnede farmaceutisk acceptable, ikke-vandige vehikler såsom kokosnøddeolie. Så- DK 170209 B1 4 danne ikke-vandige præparater er også omfattet af den foreliggende opfindelses omfang.

Ranitidin kan anvendes i præparatet ifølge opfindelsen enten i fri baseform eller fortrinsvis i form af et fysiologisk * 5 acceptabelt salt. Sådanne salte omfatter salte af uorganiske eller organiske syrer såsom hydrochlorid-, hydrobromid-, sulfat-, acetat-, maleat-, succinat-, fumarat- og ascorbat-salte. Et særlig foretrukket salt til anvendelse ifølge opfindelsen er hydrochloridet.

10 Ranitidinmængden, fortrinsvis i form af et fysiologisk acceptabelt salt, i præparatet ifølge opfindelsen er fortrinsvis : af størrelsesorden 50-800 mg, især 150-600 mg, pr. enhedsdosering udtrykt som vægten af fri base. Ranitidinmængden, fortrinsvis i form af et fysiologisk acceptabelt salt, kan fx 15 være af størrelsesordenen 50-500 mg, og 150-300 mg pr. enhedsdosering (udtrykt som vægten af fri base) udgør en særlig foretrukken mængde.

Ranitidinindholdet i fyldstoffet (i form af enten fri base eller et fysiologisk acceptabelt salt) kan fx være af stør-20 relsesordenen 30-70 vægtprocent, fortrinsvis 45-55 vægtprocent .

Når et overfladeaktivt middel tilsættes matrixen, kan dette fx udgøre 0,1-8 vægtprocent af fedtsyreglycerid- og/eller mineralsk olie- eller paraffinblandingen.

25 I en foretrukken udførelsesform af opfindelsen indeholder fyldematrixen to olieagtige hjælpestoffer, hvoraf det første (fx Miglyol 812) kan udgøre fx 20-60 vægtprocent, fortrinsvis 30-40 vægtprocent af fyldstoffet. Det andet olieagtige hjæl- % pestof (fx Gelucire 33/01) med overfladeaktive egenskaber kan 30 fx udgøre 5-35 vægtprocent, fortrinsvis 10 til 25 vægtprocent * af fyldstoffet.

DK 170209 B1 5

En foretrukken fyldematrix ifølge opfindelsen omfatter rani-tidinhydrochlorid, Miglyol 812 og Gelucire 33/01.

De ydre skaller, der omgiver fyldstoffet, er af den konventionelle type, der anvendes til fremstilling af gelatine-5 kapsler. Bløde gelatinekapsler indeholder ud over gelatine og vand også en blødgører (fx glycerin og/eller sorbitol). Yderligere bestanddele såsom farvegivende midler og klarings-midler kan også indføjes.

Præparaterne ifølge opfindelsen er beregnet til human eller 10 veterinær brug. De kan administreres fx 1 til 4 gange daglig, fortrinsvis 1 eller 2 gange. Det er klart, at det kan være nødvendigt at foretage rutineændringer i doseringen afhængig af patientens alder og vægt samt arten og sværhedsgraden af den tilstand, der skal behandles.

15 Præparatet ifølge opfindelsen kan, om ønsket, tilpasses således, at langsom afgift af ranitidin tillades.

Præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ifølge konventionelle teknikker, der er kendte i den farmaceutiske industri til fremstilling af gelatinekapsler.

20 Således kan fx fyldematrixen fremstilles ved tilsætning af ranitidinet eller ranitidinsaltet til en blødgjort homogen blanding af fedtsyreglycerid(er) og/eller mineralolie(r) eller paraffin(er) og om nødvendigt overfladeaktivt middel, efterfulgt af grundig blanding og formaling. Yderligere 25 bestanddele såsom konserveringsmidler, aroma- og/eller sødemidler kan om nødvendigt indføjes. Fremstilling af gelatinemassen til skallerne og den efterfølgende indkapsling kan opnås ved standardteknikker.

De efterfølgende eksempler illustrerer bløde gelatinekapsler 30 ifølge opfindelsen, hvor den aktive bestanddel er ranitidin-hydrochlorid. Fri ranitidinbase eller andre fysiologisk acceptable salte deraf kan formuleres på tilsvarende måde.

6 DK 170209 B1 EKSEMPEL 1 mg pr. kapsel

For 150 mg kapsel For 300 mg kapsel _ . _________ ______ _ __ ______ l· 5 Ranitidinhydrochlorid 168,0* 336,0**

Miglyol 812 125,0 250,0

Gelucire 33/01 57,0 114,0 Påfyldningsvægt pr. kapsel 350,0 mg 700,0 mg 10 * svarer til 150 mg fri ranitidinbase ** svarer til 300 mg fri ranitidinbase

De nødvendige mængder Miglyol 812 og Gelucire 33/01 blev tilsat en opvarmet beholder, og indholdet blev omrørt, indtil Geluciren var smeltet, og blandingen var klar. Blandingen 15 blev derefter overført til en blandebeholder, og ranitidin-hydrochloridet blev tilsat. En "high-speed"-blander blev sænket ned i beholderen, og indholdet blev blandet i ca. 15 min. Den resulterende blanding blev formalet under anvendelse af et egnet formalingsapparat for at sikre, at pulveret var 20 passende fugtet, og at der ikke var aggregater tilbage.

Fyldstoffet blev derefter indkapslet med en passende gelatinemasse, hvilket gav bløde gelatinekapsler indeholdende 150 mg eller 300 mg ranitidin pr. kapsel som ønsket.

Om ønsket kan fyldstoffet, der fremstilles som beskrevet 25 ovenfor, indkapsles i hårde gelatinekapselskaller.

it

Claims

5 Miglyol 812 435,0 Lecithin 21,0 Påfyldningsvægt pr. kapsel 1128,0 mg * svarer til 600 mg fri ranitidinbase.
10 Miglyol 812 og lecithin blev blandet, hvilket gav en homogen blanding. Medens dette blev omrørt, blev ranitidinhydrochlo-ridet langsomt tilsat. Den resulterende homogene blanding blev formalet under anvendelse af et egnet apparat og efterfølgende indkapslet med en egnet gelatinemasse, hvilket gav 15 bløde gelatinekapsler indeholdende 600 mg ranitidin pr. kapsel. Om ønsket kan fyldstoffet, der fremstilles som beskrevet ovenfor, indkapsles i hårde gelatinekapselskaller. 20 l. Farmaceutisk præparat i form af gelatinekapsler bestående af fyldstof, der som aktiv bestanddel indeholder ranitidin eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf omgivet af en gelatineskal, kendetegnet ved, at fyldstoffet er baseret på en 25 ikke-vandig matrix bestående af mindst ét fedtsyreglycerid og/eller mineralsk olie eller paraffin.
2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at matrixen indeholder mindst ét overfladeaktivt middel. DK 170209 B1
3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at matrixen består af en blanding af fedtsyreglycerider og/eller mineralske olier eller paraffiner, hvor mindst én blandingsbestanddel har overfladeaktive 5 egenskaber. *
4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 2, s kendetegnet ved, at det overfladeaktive middel er lecithin.
5. Farmaceutisk præparat i form af gelatinekapsler bestående 10 af fyldstof, der som aktiv bestanddel indeholder ranitidin eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf omgivet af en gelatineskal, kendetegnet ved, at fyldstoffet er baseret på en ikke-vandig matrix bestående af et første olieagtigt hjælpe-15 stof, som er en blanding af glycerider af fedtsyrer med middel kædelængde og et andet olieagtigt hjælpestof, som er en blanding af glycerider af langkædede fedtsyrer.
6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det første olieagtige hjælpe -20 stof er en blanding af triglycerider af C8-C10 fedtsyrer, og det andet olieagtige hjælpestof er en blanding af mono-, di-og/eller triglycerider af C12-C18 fedtsyrer.
7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet ved, at det første olieagtige hjælpe- 25 stof udgør 20-60 vægtprocent af fyldstoffet, og det andet olieagtige hjælpestof udgør 5-35 vægtprocent af fyldstoffet.
8. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, 4 kendetegnet ved, at gelatineskallen er en blød 3 0 gelatineskal. *
9. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, DK 170209 B1 kendetegnet ved, at ranitidinindholdet i fyldstoffet (i form af enten fri base eller fysiologisk acceptabelt salt) er 30-70 vægtprocent.
10. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af 5 kravene 1-9, kendetegnet ved, at ranitidin anvendes i form af ranitidinhydrochlorid.
11. Farmaceutisk præparat i form af gelatinekapsler bestående af fyldstof indeholdende ranitidinhydrochlorid som aktiv be- 10 standdel, kendetegnet ved, at ranitidinhydrochloridet udgør 45-55 vægtprocent af fyldstoffet, og at fyldstoffet er baseret på en ikke-vandig matrix bestående af et første olie-agtigt hjælpestof, som er blanding af triglycerider af C8-C10 15 fedtsyrer og udgør 30-40 vægtprocent af fyldstoffet, og et andet olieagtigt hjælpestof, som er en blanding af mono-, di-og/eller triglycerider af C12-Ci8 fedtsyrer, og udgør 10-25 vægtprocent af fyldstoffet.
12. Præparat, der er egnet til anvendelse som fyldstof i 20 gelatinekapsler, kendetegnet ved, at det omfatter ranitidin eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf og en ikke-vandig matrix bestående af mindst ét fedtsyreglycerid og/eller mineralsk olie eller paraffin.
13. Ikke-vandigt farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder ranitidin eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf og en ikke-vandig matrix bestående af mindst ét fedtsyreglycerid og/eller mineralsk olie eller paraffin sammen med et farmaceutisk accepta-30 belt ikke-vandigt vehikel.