NL9000428A - Farmaceutische samenstellingen. - Google Patents

Description

Farmaceutische samenstellingen

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutische samenstelling die als actieve ingrediënt de histamine ^-antagonist ranitidine bevat, meer in het bijzonder een samenstelling voor orale toediening.

Ranitidine, N-(2-(((5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl) methyl)-thio)ethyl)-N'-methyl-2-nitro-l,1-ethenediamine, en zijn fysiologisch aanvaardbare zouten worden beschreven en geclaimd in het Britse octrooischrift 1.565.966, en een bijzondere kristallijne vorm van ranitidine hydrochloride wordt beschreven en geclaimd in de Britse octrooipublicatie 2.084.580B. In beide octrooipublicaties wordt verwezen naar een verscheidenheid van formuleringen, waaronder preparaten voor orale, topicale, parenterale of rectale toediening. Bijzondere typen waterige formuleringen voor oraal gebruik worden verder beschreven in de Britse octrooipublicaties 2.142.820A en 2.198.352A.

Orale toediening vormt een geprefereerde route voor toediening van ranitidine, en tabletten en capsules vertegenwoordigen bijzondere typenformuleringen voor oraal gebruik. Capsules bezitten gewoonlijk een buitenmantel waarvan gelatine de hoofdingrediënt is, en in het algemeen kunnen dergelijke capsules als hetzij harde hetzij zachte gelatine capsules worden gepresenteerd.

Gelatine capsules vormen een bruikbaar en voordelig middel voor het formuleren van geneeskrachtige stoffen en laten in het bijzonder opname van de actieve ingrediënt in een halfvaste, vloeibare of pastavorm toe. De buitenmantels van gelatine capsules bevatten gelatine en water als basisingrediënten. De aanwezigheid van een bepaalde hoeveelheid vocht in de mantel van de capsule vormt echter een nadeel wanneer men geneesmiddelen zoals ranitidine en sommige van zijn fysiologisch aanvaardbare zouten, meer in het bijzonder ranitidine hydrochloride, die in een aanzienlijke mate in water oplosbaar zijn, tracht te formuleren.

Thans is een niet-waterige vulmatrix gevonden die toestaat dat ranitidine op een bevredigende wijze als gelatine capsules wordt geformuleerd. De vulmatrix is in essentie hydrofoob van aard, maar is tevens voldoende hydrofiel om dispergering en oplossen van de capsule-vulling in het maagdarmkanaal toe te laten, zodat de geneeskrachtige stof op een bevredigende wijze in het lichaam wordt geabsorbeerd. De resulterende gelatine capsules vormen een stabiele formulering, en de relatief hydrofobe, niet-waterige aard van de vulmatrix beperkt diffusie van het ranitidine in de capsulemantel en migratie van water uit de mantel in de matrix tot een minimum.

Derhalve verschaft de onderhavige uitvinding in één aspect een farmaceutische samenstelling in de vorm van gelatine capsules, bestaande uit een ranitidine of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan als de actieve ingrediënt bevattende vulling, omgeven door een gelatine-mantel. De samenstelling is gekenmerkt doordat de vulling gebaseerd is op een niet-waterige matrix bestaande uit ten minste één vetzuur glyceride en/of minerale olie of paraffine.

De samenstelling bevat bij voorkeur ten minste één surfactant. Dit kan een conventioneel surfactant zijn zoals een sorbitanderivaat (bijv. polysorbaat 80) of meer in het bijzonder lecithine zijn. Anderzijds, en meer geprefereerd, kan ten minste één van de vetzuur-glyceriden surfactant eigenschappen bezitten.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding bestaat de matrix uit een mengsel van vetzuurglyceriden en/of minerale oliën, waarin ten minste één component van het mengsel (bijv. ten minste een van de vetzuurglyceriden) surfactant eigenschappen bezit.

De capsules volgens de uitvinding kunnen harde of, meer geprefereerd, zachte gelatine capsules zijn, en kauwbare zachte gelatine capsules vallen eveneens binnen de omvang van de uitvinding.

De niet-waterige vulmatrix vormt een verder aspect van de uitvinding.

In een bijzonder geprefereerde uitvoeringsvorm van de uitvinding bevat de vulmatrix twee olieachtige excipiëntia, waarvan het eerste een mengsel van glyceriden (bijv. triglyceriden) is van vetzuren met middelbare ketenlengte (bijv. cg“ciO^ bijv. gefractioneerde Cg-C^g kokosnootvetzuren). Deze component vormt een neutraal olieachtig excipiënts, en een bijzonder geschikte neutrale olie van dit type is die welke bekend staat onder het merk Miglyol 812 (verkrijgbaar bij Dynamit Nobel Co.).

Het tweede olieachtige excipiënts in de bijzonder geprefereerde vulmatrix is een mengsel van glyceriden (bijv. mono-, di- en/of triglyceriden) van vetzuren met lange ketenlengte (bijv. C^-C^g). Deze component wordt bij voorkeur gekozen uit het scala van produkten dat bekend staat onder het merk Gelucire (verkrijgbaar bij Gattefosse Corporation). In het algemeen hebben dergelijke mengsels surfactant eigenschappen en in het bijzonder zijn Gelucires verkrijgbaar met uiteenlopende fysische eigenschappen, en worden geïdentificeerd met hun smeltpunt/HLB waarde, waarin de HLB (hydrofiel-lipofiel balans) waarde een maat is voor de hydrofobe of hydrofiele aard van de stof. Hoe lager het getal, hoe hydrofober het materiaal is, en Gelucires 33/01, 35/10 en 37/02 vertegenwoordigen geprefereerde produkten voor gebruik volgens onderhavige uitvinding, waarvan Gelucires 33/01 bijzonder de voorkeur heeft. Naast zijn hydrofobe eigenschappen, is Gelucire 33/01 niet-polair van aard en bezit het surfactant eigenschappen.

Verdere voorbeelden van niet-waterige olieachtige excipiëntia die in de vulmatrix volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt, omvatten minerale oliën zoals vloeibare paraffine, vaste paraffines zoals petrolaten, en de groep van triglyceride produkten die bekend zijn onder het merk Wecobee.

Behalve de niet-waterige excipiëntia en eventueel een extra surfactant, kan de capsulevulling desgewenst extra ingrediënten zoals conserveringsmiddelen, smaakstoffen en/of zoetstoffen bevatten.

Naast zijn opname in gelatine capsules, kan de ranitidine of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan bevattende niet-waterige matrix geformuleerd zijn als een niet-waterige samenstelling, bijvoorbeeld een suspensie op oliebasis voor orale toediening als een vloeistof, waarbij een geschikte farmaceutisch aanvaardbare niet-waterige drager zoals kokosnootolie wordt gebruikt. Dergelijke niet-waterige samenstellingen vallen eveneens binnen de omvang van de uitvinding.

Ranitidine kan in de samenstelling volgens de uitvinding als de vrije base of, meer geprefereerd, in de vorm van een fysiologisch aanvaardbaar zout worden toegepast. Dergelijke zouten omvatten zouten van anorganische of organische zuren zoals hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, acetaat, maleaat, sucdnaat, fumaraat en ascorbaatzouten.

Een bijzonder geprefereerd zout voor gebruik volgens de uitvinding is het hydrochloride.

De hoeveelheid ranitidine, bij voorkeur in de vorm van een fysiologisch aanvaardbaar zout, in de samenstelling volgens de uitvinding, ligt bij voorkeur in het bereik van 5Ö-800mg, liever 150-600mg, per doseringseenheid, uitgedrukt als het gewicht van de vrije base. De hoeveelheid ranitidine, bij voorkeur in de vorm van een fysiologisch aanvaardbaar zout, kan bijvoorbeeld in het bereik van 50-500mg liggen, en 150-300mg per doseringseenheid (uitgedrukt als het gewicht van de vrije base) vertegenwoordigt een bijzonder geprefereerde hoeveelheid.

Het ranitidinegehalte van de vulling (in de vorm van de vrije base of van een fysiologisch aanvaardbaar zout) kan bijvoorbeeld in het bereik van 30-70% op een gewicht op gewicht basis (w/w), liever 45 tot 55% (w/w) bedragen.

Wanneer een surfactant aan de matrix wordt toegevoegd, kan dit bijvoorbeeld 0,1-8% (w/w) van het vetzuurglyceride en/of de minerale olie of het paraffinemengsel uitmaken.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding bevat de vulmatrix twee olieachtige excipiëntia, waarvan het eerste (bijv. Miglyol 812) bijvoorbeeld 20 tot 60% (w/w), liever 30 tot 40% (w/w) van de vulling uitmaakt. Het tweede olieachtige excipiënt (bijv. Gelucire 33/01) met surfactant eigenschappen kan bijvoorbeeld 5 tot 35% (w/w), liever 10 tot 25% (w/w) van de vulling uitmaken.

Een geprefereerde vulmatrix volgens de uitvinding omvat ranitidine hydrochloride, Miglyol 812 en Gelucire 33/01.

De buitenmantels die de vulling omringen, zijn van het conventionele, in de vervaardiging van gelatine capsules gebruikte type. Zachte gelatine capsules bevatten naast gelatine en water ook een weekmaker (bijv. glycerol en/of sorbitol). Andere ingrediënten zoals kleurstoffen en opaque-makende middelen kunnen eveneens worden opgenomen.

De samenstellingen volgens de uitvinding zijn beoogd voor humaan of veterinair gebruik. Ze kunnen bijvoorbeeld 1 tot 4 keer per dag, bij voorkeur 1 of 2 keer per dag worden toegediend. Men zal begrijpen dat het nodig kan zijn om routinematige variaties in de dosering aan te brengen afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van de patient, en de aard en ernst van de behandelde conditie.

De samenstelling volgens de uitvinding kan desgewenst worden aangepast om een langzame afgifte van het ranitidine mogelijk te maken.

De samenstellingen volgens de uitvinding kunnen volgens conventionele, in de farmaceutische industrie voor de vervaardiging van gelatine capsules bekende technieken worden bereid. Zo kan bijvoorbeeld de vulmatrix worden bereid door het ranitidine of ranitidinezout toe te voegen aan een gesmolten homogeen mengsel van het vetzuurglyceride (de vetzuurglyceriden) en/of minerale olie (oliën) of paraffine (paraffinen), en eventueel surfac- tant, gevolgd door grondig mengen en malen. Verdere ingrediënten zoals conserveringsmiddelen, smaakstoffen en/of zoetstoffen kunnen naar behoefte worden opgenomen.

De bereiding van de gelatinemassa voor de mantels en de daaropvolgende inkapseling kunnen volgens standaardtechnieken worden uitgevoerd.

De hiernavolgende voorbeelden illustreren zachte gelatine capsules volgens de uitvinding waarin de actieve ingrediënt ranitidine hydrochloride is. Ranitidine vrije base of andere fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan kunnen op een soortgelijke wijze worden geformuleerd.

Voorbeeld 1 mg per capsule

Voor 150mq capsule Voor 300mg capsule V Vtf

Ranitidine hydrochloride 168,0 336,0

Miglyol 812 125,0 250,0

Gelucire 33/01 57,0 114,0

Vulgewicht per capsule 350,Omg 700,Omg x Equivalent met 150mg ranitidine vrije base xx " " 30Omg " "

De vereiste hoeveelheden Miglyol 812 en Gelucire 33/01 werden toegevoegd aan een verwarmd vat, en de inhoud werd geroerd totdat de Gelucire gesmolten was en het mengsel helder was. Het mengsel werd daarna overgebracht in een mengvat en het ranitidine hydrochloride werd toegevoegd.

Een menger met hoge snelheid liet men in het vat zakken en de inhoud werd gedurende ongeveer 15 minuten gemengd.

Het verkregen mengsel werd gemalen onder toepassing van een geschikte maalinrichting om te verzekeren dat het poeder voldoende bevochtigd werd en dat er geen aggregaten achterbleven.

De vulling werd daarna ingekapseld met behulp van een geschikte gelatinemassa onder vorming van zachte gelatine capsules die 150mg of 300mg ranitidine per capsule bevatten, al naargelang verlangd werd.

Desgewenst kan de op de hierboven beschreven wijze bereide vulling worden ingekapseld in harde gelatine capsulemantels.

Voorbeeld 2 mg per capsule

Ranitidine hydrochloride 672,0

Miglyol 812 435,0X

Lecithine 21,0 1128,Omg x Equivalent met 600mg ranitidine vrije base.

De Myglyol 812 en lecithine werden gemengd onder vorming van een homogeen mengsel. Terwijl dit mengsel geroerd werd, werd langzaam het ranitidine hydrochloride toegevoegd. Het resulterende homogene mengsel werd gemalen onder toepassing van een geschikt apparaat, en vervolgens ingekapseld met behulp van een geschikte gelatinemassa tot zachte gelatine capsules die 600mg ranitidine per capsule bevatten.

Desgewenst kan de op de hierboven beschreven wijze bereide vulling in harde gelatine capsulemantels worden ingekapseld.

Claims (13)

1. Farmaceutische samenstelling in de vorm van gelatine capsules, bestaande uit een vulling die als actieve ingrediënt ranitidine of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan bevat, omgeven door een gelatinemantel, met het kenmerk, dat de vulling gebaseerd is op een niet-waterige matrix bestaande uit ten minste één vetzuurglyceride en/of minerale olie of paraffine.

2. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de matrix ten minste één surfactant bevat.

3. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de matrix bestaat uit een mengsel van vetzuurglyceriden en/of minerale oliën of paraffinen, waarin ten minste één component van het mengsel surfactant eigenschappen bezit. '

4. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het surfactant lecithine is.

5. Farmaceutische samenstelling in de vorm van gelatine capsules, bestaande uit een vulling die als actieve ingrediënt ranitidine of als fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan bevat, omgeven door een gelatinemantel, met het kenmerk, dat de vulling gebaseerd is op een niet-waterigè matrix bestaande uit een eerste olieachtig excipiënts dat een mengsel is van glyceriden van vetzuren met middelbare ketenlengte en een tweede ölieachtig excipiënts dat een mengsel is van glyceriden van vetzuren met lange ketenlengte.

6. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het eerste olieachtige excipiënts een mengsel is van triglyceriden van Cg-C^ vetzuren en het tweede olieachtige excipiënts een mengsel is van mono-, di-, en/of triglyceriden van C^-C^g vetzuren.

7. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 5 of 6, met het kenmerk, dat het eerste olieachtige excipiënt 20-60% (w/w) van de vulling uitmaakt en het tweede olieachtig excipiënts 5-35% (w/w) van de vulling uitmaakt.

8. Farmaceutische samenstelling volgens één van de conclusies 1-7, met het kenmerk, dat de gelatinemantel een zachte gelatinemantel is.

9. Farmaceutische samenstelling volgens éën van de conclusies 1-8, met het kenmerk, dat het ranitidinegehalte van de vulling (in de vorm van de vrije base of een fysiologisch aanvaardbaar zout) 30-70% (w/w) bedraagt.

10. Farmaceutische samenstelling volgens éën van de conclusies 1-9, met het kenmerk, dat het ranitidine gebruikt wordt in de vorm van ranitidine hydrochloride.

11. Farmaceutische samenstelling in de vorm van gelatine capsules, bestaande uit een vulling die ranitidine hydrochloride als actieve ingrediënt bevat, met het kenmerk, dat het ranitidine hydrochloride 45-55% (w/w) van de vulling uitmaakt en dat de vulling gebaseerd is op een niet-waterige matrix bestaande uit een eerste olieachtig excipiënts dat een mengsel is van triglyceriden van C8-C10 vetzuren en 30-40% (w/w) van de vulling uitmaakt, en een tweede olieachtig excipiënts dat een mengsel is van mono-, di-, en/of triglyceriden van vetzuren en 10-25% (w/w) van de vulling uitmaakt.

12. Samenstelling, geschikt voor gebruik als een vulling voor gelatine capsules, omvattende ranitidine of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan en een niet-waterige matrix, bestaande uit ten minste één vetzuurglyceride en/of minerale olie of paraffine.

13. Niet-waterige farmaceutische samenstelling, omvattende ranitidine of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan en een niet-waterige matrix die bestaat uit ten minste één vetzuurglyceride en/of minerale olie of paraffine te zamen met een farmaceutisch aanvaardbare niet-waterige drager.