NL193267C - Farmaceutisch preparaat in de vorm van een gelatinecapsule met een vulling die ranitidine-hydrochloride bevat. - Google Patents

Description

1 193267

Farmaceutisch preparaat in de vorm van een gelatinecapsule met een vulling die ranitidine· hydrochloride bevat

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat in de vorm van een gelatine-5 capsule omvattende een vulling die ranitidine-hydrochloride bevat en die is omgeven door een gelatine-mantel.

Een dergelijk preparaat is bekend uit GB 1.565.966. Deze literatuurplaats beschrijft aminoalkylfuranderi-vaten die werkzaam zijn als selectieve histamine-H2-antagonist, de bereiding van deze derivaten en hun toepassing in farmaceutische preparaten. GB 1.565.966 beschrijft ook fysiologisch aanvaardbare zouten van 10 de verbindingen, zoals het hydrochloride. Als mogelijke orale toedieningsvorm worden capsules, bijvoorbeeld harde gelatinecapsules genoemd.

Gelatinecapsules vormen een bruikbaar en voordelig middel voor het formuleren van geneeskrachtige stoffen en laten in het bijzonder opname van de actieve ingrediënt in een halfvaste, vloeibare of pastavorm toe. De buitenmantels van gelatinecapsules bevatten gelatine en water als basisingrediënten. De aanwezig-15 heid van een bepaalde hoeveelheid vocht in de mantel van de capsule vormt echter een nadeel wanneer men geneesmiddelen zoals ranitidine en sommige van zijn fysiologisch aanvaardbare zouten, meer in het bijzonder ranitidine-hydrochloride, die in een aanzienlijke mate in water oplosbaar zijn, tracht te formuleren. De oplosbaarheid in water van ranitidine leidt tot diffusie van ranitidine in de gelatinemantel en zo tot een verlies aan biologische beschikbaarheid van het werkzame bestanddeel. Migratie van water uit de 20 gelatinemantel naar de capsulevulling vormt in het geval van ranitidine eveneens een probleem omdat deze verbinding in een waterhoudend milieu aan afbraak onderhevig is.

Thans is een niet-waterige vulmatrix gevonden die het mogelijk maakt dat ranitidine-hydrochloride op een bevredigende wijze als gelatinecapsule wordt geformuleerd. De vulmatrix is in essentie hydrofoob van aard, maar is tevens voldoende hydrofiel om dispergering en oplossen van de capsulevulling in het maagdarm-25 kanaal toe te laten, zodat de geneeskrachtige stof op een bevredigende wijze in het lichaam wordt geabsorbeerd. De resulterende gelatinecapsules vormen een stabiel preparaat, en de relatief hydrofobe, niet-waterige aard van de vulmatrix beperkt diffusie van het ranitidine-hydrochloride in de capsulemantel en migratie van water uit de mantel in de matrix tot een minimum.

Aldus voorziet de uitvinding in een farmaceutisch preparaat als in de aanhef omschreven, met het 30 kenmerk, dat de vulling is gebaseerd op een niet-waterige matrix die bestaat uit een eerste olieachtig excipiëns dat een mengsel is van triglyceriden van C8-C10 vetzuren, en een tweede olieachtig excipiëns dat een mengsel van mono-, di- en/of triglyceriden van C12-C18 vetzuren is.

Als verdere stand der techniek kunnen nog JP-A 58-174308 en DE-A 2.753.526 worden genoemd.

JP-A 58-174308 beschrijft het formuleren van een H2-antagonist in een niet-waterig medium en heeft met 35 name betrekking op suppositoria in de vorm van capsules met cimetidine-hydrochloride in een vloeibare basis, bij voorkeur een plantaardig vetzuurglyceride (bijvoorbeeld Miglyol 812 neutrale olie). De volgens deze literatuurplaats toegepaste tweede olieachtige excipiëntia zijn echter andere materialen dan de tweede olieachtige excipiëntia volgens de onderhavige uitvinding.

DE-A 2.753.526 beschrijft farmaceutische preparaten, met name capsules voor rectale, vaginale en in het 40 bijzonder orale toediening, die een werkzaam bestanddeel in een zelf-emulgerende olie bevatten, welke olie bestaat uit een olie die bij voorkeur hydrofoob is (bijvoorbeeld Myglyol 812) en een oppervlakte-actieve stof. De volgens deze literatuurplaats toegepaste oppervlakte-actieve stof is een andere verbinding dan het tweede olieachtige excipiëns van de onderhavige uitvinding. Verscheidene geschikte actieve bestanddelen worden genoemd, echter geen anti-histaminen of secretie rem mende middelen.

45 De capsules volgens de uitvinding kunnen harde of meer geprefereerde, zachte gelatinecapsules zijn.

De niet-waterige vulmatrix vormt een verder aspect van de uitvinding.

De uitvinding heeft daarom tevens betrekking op een samenstelling die geschikt is voor toepassing als vulling voor gelatinecapsules omvattende ranitidine-hydrochloride en een niet-waterige matrix die bestaat uit een eerste olieachtige excipiëns dat een mengsel van triglyceriden van C8-C10 vetzuren is en een tweede 50 olieachtige excipiëns dat een mengsel van mono-, di- en/of triglyceriden van C12-C18 vetzuren is.

Het eerste olieachtige excipiëns van de vulmatrix bestaat bijvoorbeeld uit gefractioneerde C8-C10 kokosnootvetzuren. Dit bestanddeel vormt een neutraal olieachtig excipiëns en een bijzonder geschikte olie van dit type is die wel bekend staat onder het merk Miglyol 812 (verkrijgbaar bij Dynamit Nobel Co.).

Het tweede olieachtig excipiëns van de vulmatrix wordt bij voorkeur gekozen uit het scala van producten 55 dat bekend staat onder het merk Gelucire (verkrijgbaar bij Gattefosse Corporation). In het algemeen zijn dergelijke mengsels oppervlakte-actief en in het bijzonder zijn Gelucires verkrijgbaar met uiteenlopende fysische eigenschappen, en deze Gelucires worden geïdentificeerd met hun smeltpunt/HLB waarde, waarin 193267 2 de HLB (hydrofiel-lipofiel balans) waarde een maat is voor de hydrofobe of hydrofiele aard van de stof. Hoe lager het getal, hoe hydrofober het materiaal is, en Gelucires 33/01, 35/10, 37/02 vertegenwoordigen geprefereerde producten voor gebruik volgens de onderhavige uitvinding, waarvan Gelucires 33/01 bijzonder de voorkeur heeft. Naast zijn hydrofobe eigenschappen, is Gelucire 33/01 niet-polair van aard en is het 5 oppervlakte-actief.

Behalve de niet-waterige excipiëntia en eventueel een extra oppervlakte-actieve stof, kan de capsule-vulling desgewenst extra ingrediënten zoals conserveringsmiddelen, smaakstoffen en/of zoetstoffen bevatten.

De ranitidine of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan bevattende niet-waterige matrix kan ook 10 geformuleerd zijn als een niet-waterige preparaat, bijvoorbeeld een suspensie op oliebasis voor orale toediening als een vloeistof, waarbij een geschikte farmaceutisch aanvaardbare niet-waterige drager zoals kokosnootolie wordt gebruikt.

De hoeveelheid ranitidine-hydrochloride in de samenstelling volgens de uitvinding, ligt bij voorkeur in het bereik van 50-800 mg, liever 150-600 mg, per doseringseenheid, uitgedrukt als het gewicht van het vrije 15 base. De hoeveelheid ranitidine-hydrochloride kan bijvoorbeeld in het bereik van 50-500 mg liggen, en 150-300 mg per doseringseenheid (uitgedrukt als het gewicht van de vrije base) vertegenwoordigt een bijzonder geprefereerde hoeveelheid.

Het ranitidinegehalte van de vulling kan bijvoorbeeld liggen tussen 30-70 gew.%.

Wanneer een oppervlakte-actieve stof aan de matrix wordt toegevoegd, kan deze bijvoorbeeld 0,1-8% 20 (w/w) van het vetzuurglyceride uitmaken.

In een voorkeursuitvoeringsvorm bevat de capsulevulling 20 tot 60 gew.% van het eerste olieachtige excipiëns (bijvoorbeeld Miglyol 812) en 5 tot 35 gew.% van het tweede olieachtige excipiëns met oppervlakte-actieve stofeigenschappen (bijvoorbeeld Gelucine 33/01).

In een uitvoeringsvorm die daarbinnen de voorkeur heeft bevat de capsulevulling 45-55 gew.% 25 ranitidine-hydrochloride, 30 tot 40 gew.% van het eerste olieachtige excipiëns en 10 tot 25 gew.% van het tweede olieachtige excipiëns.

De buitenmantels die de vulling omringen, zijn van het conventionele, in de vervaardiging van gelatine-capsules gebruikte type. Zachte gelatinecapsules bevatten naast gelatine en water ook een weekmaker (bijvoorbeeld glycerol en/of sorbitol). Andere ingrediënten zoals kleurstoffen en opaque-makende middelen 30 kunnen eveneens worden opgenomen.

De preparaten volgens de uitvinding zijn beoogd voor humaan of veterinair gebruik. Ze kunnen bijvoorbeeld 1 tot 4 keer per dag, bij voorkeur 1 tot 2 keer per dag worden toegediend. Men zal begrijpen dat het nodig kan zijn om routinematige variaties in de dosering aan te brengen afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van de patiënt, en de aard en ernst van de behandelde conditie.

35 De preparaten volgens de uitvinding kunnen volgens conventionele, in de farmaceutische industrie voor de vervaardiging van gelatinecapsules bekende technieken worden bereid. Zo kan bijvoorbeeld de vulmatrix worden bereid door het ranitidine-hydrochloride toe te voegen aan een gesmolten homogeen mengsel van de vetzuurglyceriden en eventueel oppervlakte-actieve stof, gevolgd door grondig mengen en malen.

Verdere ingrediënten zoals conserveringsmiddelen, smaakstoffen en/of zoetstoffen kunnen naar behoefte 40 worden opgenomen. De bereiding van de gelatinemassa voor de mantels en de daaropvolgende inkapseling kunnen volgens standaardtechnieken worden uitgevoerd.

Het hiernavolgende voorbeeld illustreert zachte gelatinecapsules volgens de uitvinding.

Voorbeeld 45 --- mg per capsule

Voor 150 mg capsule Voor 300 mg capsule

Ranitidine-hydrochloride 168,0* 336,0* 50 Miglyol 812 125,0 250,0

Gelucire 33/01 57,0 114,0

Vulgewicht per capsule 350,0 mg 700,0 mg t-f. * Equivalent met 150 mg ranitidine vrije base ** Equivalent met 300 mg ranitidine vrije base

De vereiste hoeveelheden Miglyol 812 en Gelucire 33/01 werden toegevoegd aan een verwarmd vat, en de

Claims (3)

3 193267 inhoud werd geroerd totdat de Gelucire gesmolten was en het mengsel helder was. Het mengsel werd daarna overgebracht in een mengvat en het ranitidine-hydrochloride werd toegevoegd. Een menger met hoge snelheid liet men in het vat zakken en de inhoud werd gedurende ongeveer 15 minuten gemengd. Het verkregen mengsel werd gemalen onder toepassing van een geschikte maalinrichting om te verzekeren dat 5 het poeder voldoende bevochtigd werd en dat er geen aggregaten achterbleven. De vulling werd daarna ingekapseld met behulp van een geschikte gelatinemassa onder vorming van zachte gelatinecapsules die 150 mg of 300 mg ranitidine per capsule bevatten, al naar gelang verlangd werd. Desgewenst kan de op de hierboven beschreven wijze bereide vulling worden ingekapseld in harde 10 gelatine capsulemantels.

1. Farmaceutisch preparaat in de vorm van een gelatinecapsule omvattende een vulling die ranitidine-hydrochloride bevat en die is omgeven door een gelatinemantel, met het kenmerk, dat de vulling is gebaseerd op een niet-waterige matrix die bestaat uit een eerste olieachtig excipiëns dat een mengsel van triglyceriden van C8-C10 vetzuren is, en een tweede olieachtig excipiëns dat een mengsel van mono-, di-en/of triglyceriden van C12-C18 vetzuren is.

2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het eerste olieachtige excipiëns 20 tot 60 gew.% (w/w) van de vulling uitmaakt en het tweede olieachtige excipiëns 5 tot 35% (w/w) van de vulling uitmaakt,

3. Samenstelling die geschikt is voor toepassing als vulling voor gelatinecapsules omvattende ranitidine-hydrochloride en een niet-waterige matrix die bestaat uit een eerste olieachtig excipiëns dat een mengsel 25 van triglyceriden van C8-C10 vetzuren is en een tweede olieachtig excipiëns dat een mengsel van mono-, di- en/of triglyceriden van C12-C18 vetzuren is.