KR20020039354A - 바소프레신 길항제 제형 및 방법 - Google Patents

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KR20020039354A
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윤요셉규웅
사운더즈리챠드윌리엄
포지마디바키르
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윌리암 에이취 캘넌, 에곤 이 버그
아메리칸사이아나미드컴파니
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Abstract

본 발명은 N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염용의 신규 제형 및 이의 제조방법을 제공하며, 당해 제형은 활성 성분 약 1% 내지 약 20%, 표면활성제 성분 약 15 내지 약 18%, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분 약 50% 내지 약 80%, 하나 이상의 슈크로즈 지방산 에스테르 및/또는 폴리비닐리돈의 성분 약 1% 내지 약 20% 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 방부제 또는 항산화제를 포함한다.

Description

바소프레신 길항제 제형 및 방법{Vasopressin antagonist formulation and process}
당해 분야는 액체 또는 반고체 캡슐화된 약제학적 제형을 제조하는 다수의 방법을 기술하고 있다. 문헌[참조 문헌: Bull. Tech./Gattefosse Rep.(1996), 89, 27-38; 저자: Shah et al.]에는 특히 난용성 또는 흡수성이 불량한 약물의 생이용율을 향상시키는데 사용하기 위한 경질 젤라틴 캡슐 기술이 기재되어 있다.
미국 특허 제4,620,974호(Hersh et al.)에는 끼워넣을 수 있는 2-피스 캡과 함께, 조성물과의 혼합물 중에 약 0.5 내지 약 25중량%의 농도로서 존재하는 분자량이 약 200 내지 900인 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 윤활제를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐이 교시되어 있다.
WO 96/40071(Lamberti)에는 최소 용적 캡슐을 제조하는 방법 및 장치가 기재되어 있다. WO 96/41622(Tanner et al.)에는, 특히 고체 입자의 고체 상 및 고체 상이 현탁되도록 하는 액체 상을 포함하는 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화시키는데 적합한 현탁제가 교시되어 있다.
미국 특허 제5,641,512호(Cimiluca)에는 외피가 카페인과 같은 크산틴 유도체를 함유하는 경질 젤라틴으로 캡슐화된 진통제가 교시되어 있다.
미국 특허 제4,578,391호(Kawata et al.)에는 하나 이상의 유난용성 또는 수용성 항암 약물, 하나 이상의 지방 또는 오일, 및 크라운 에테르, 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 비타민 E, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 지방산의 슈크로즈 에스테르로부터 선택되는 하나 이상의 용해 보조제를 유성 비히클속에 포함하는 항암제용 유성 조성물이 기재되어 있다.
유럽 특허 제0 815 854 A1호에는 경질 젤라틴 캡슐용의 실질적으로 투명한 반-고체 충전 물질로서, 실온에서 주사기를 사용하여 캡슐로부터 방출시킬 수 없을 정도로 충분히 점성인 반-고체 물질이 기재되어 있다.
미국 특허 제4,744,988호(Brox)에는 젤라틴 외피, 연화제 및 폴리에틸렌 글리콜과 저급 다가 알콜로 이루어진 충전제 및 하나 이상의 활성 물질을 포함하며, 외피가 4 내지 40%의 소르비탈 또는 소르비탄을 함유하고, 사용되는 폴리에틸렌 글리콜 중량의 반 이상이 평균 분자량이 600인 폴리에틸렌 글리콜이며, 캡슐 충전제가 글리세롤 및/또는 1,2-프로필렌 글리콜 20중량% 이하를 포함함을 특징으로 하는 연질 젤라틴 캡슐이 교시되어 있다.
WO 95/19579(Dhabhar)에는 폴리에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 혼합물 중의 난용성 약제를 비점도 평균 분자량이 약 5,000 내지 약 25,000인 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 용해시키는 방법이 교시되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 VPA-985로서도 공지된, 다음 화학식의 N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염용의 경구 투여가능한 제형을 제공한다:
VPA-985는 포유동물에서 필수 전해질의 배출 없이 수분 제거를 유도하는 능력을 갖는 V2 수용체 길항제(바소프레신 길항제)이다. 상기 화합물 및 이의 염의 합성은 전문이 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제5,516,774호(Albright et al.)에 기재되어 있다. VPA-985는 미국 특허 제5,516,774호의 실시예 482로서 알 수 있다. 상기 화합물은 통상의 경구적으로 허용되는 오일(예: 해바라기유 및 참기름) 및 수용성 시스템 둘다에서 매우 불용성이다. 따라서, 이의 약제학적 제형은 신규한 접근법을 요한다.
본 발명의 제형은
(a) N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 1% 내지 약 20%, 바람직하게는 이러한 활성 성분 약 1% 내지 약 16% 또는 약 5% 내지 약 16% 또는 약 5% 내지 약 18%,
(b) 표면활성제 성분 약 1% 내지 약 18%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 18% 또는 약 5% 내지 약 15%, 보다 바람직하게는 약 5% 내지 약 10%,
(c) 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 성분 약 50% 내지 약 80%, 바람직하게는 상이한 분자량 단위의 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 약 55% 내지 약 70% 및
(d) (i) 하나 이상의 슈크로즈 지방산 에스테르, (ii) K 값이 약 15 내지 90, 바람직하게는 USP/NF에서 정의된 바와 같이 약 17인 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 (iii) 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 슈크로즈 지방산 에스테르와 PVP의 배합물 성분 약 1% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 15% 및 보다 바람직하게는 약 8% 내지 약 12%를 (% w/w 단위로) 포함한다.
N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드의 약제학적으로 허용되는 적합한 염은 유기 및 무기 산, 예를 들어, 락트산, 시트르산, 아세트산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 말론산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산 및 유사하게 공지된 허용되는 산을 포함한다.
폴리에틸렌 글리콜 성분은 하나 이상의 PEG 중합체, 바람직하게는 시판중인 PEG 200 내지 PEG 4000의 PEG 중합체, 즉 평균 분자량이 약 190 내지 약 4800인 PEG 중합체로 이루어질 수 있다. 평균 분자량이 약 190 내지 약 3450인 PEG 중합체가 보다 바람직하며, 평균 분자량이 약 400 내지 1540인 PEG 중합체가 가장 바람직하다. 바람직한 PEG 중합체 중에는 평균 분자량이 약 380 내지 약 420인 PEG 400 및 평균 분자량이 약 950 및 약 1050인 PEG 1000이 있다. PEG 성분 내의 고 분자량 PEG 및 저 분자량 PEG 부류의 비는 바람직하게는 약 2.5:1 내지 약 1:2.5, 보다 바람직하게는 약 1:1이다. 예를 들어, 본 발명 내에서 PEG 중합체의 바람직한 배합물은 PEG 400과 PEG 1000의 1:1 배합물을 포함할 수 있다. 제형을 수용하도록 융점이 포유동물의 생리학적 온도이거나 이와 유사한 PGE 성분의 혼합물을 선택하는 것이 바람직할 수 있다. 약 37℃에서 약 140 내지 약 1500센티포이즈의 점도 범위를 갖는 최종 성분의 혼합물이 바람직할 수 있으며, 37℃에서 300 내지 약 800센티포이즈의 점도 범위가 보다 바람직하다.
본 제형과 함께 사용될 수 있는 표면활성제는, 폴리소르베이트 20(폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 80, 스판 80 소르비탄 올레이트(공급원: ICI Americas, Wilmington, Delaware), 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85, 폴리소르베이트 120, 문헌[참조: Martindale The Extra Pharmacopoeia Thirtieth Edition, page 1341-1342]에 의해 정의된 담즙산 및 이의 염, 예를 들어, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 데옥시타우로콜레이트, 케노데옥시콜산 및 우르소데옥시콜산 및 플루로닉 또는 폴록사머(예: 플루로닉 F68, 플루로닉 L44, 플루로닉 L101) 또는 상기한 것 중의 하나 이상의 배합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 폴리소르베이트 80 그 자체 또는 하나 이상의 기타 표면활성제와 배합된 폴리소르베이트 80이 본 발명에서 사용하기에 바람직하다.
본 발명에서 유용한 슈크로즈 지방산 에스테르는 시판중이고 당해 분야에서경구 투여되는 약제학적 조성물용으로 유용하다고 인정되며 슈크로즈의 모노에스테르, 디에스테르 및 트리에스테르 또는 이들의 혼합물 또는 배합물을 포함한다. 본 발명에서 유용한 에스테르의 구체적 예는 슈크로즈 모노라우레이트, 슈크로즈 모노미리스테이트, 슈크로즈 모노팔미네트, 슈크로즈 모노스테아레이트, 슈크로즈 디스테아레이트, 슈크로즈 트리스테아레이트, 슈크로즈 트리미리스테이트 및 슈크로즈 트리팔미테이트 또는 이들의 배합물이다.
이들 성분 이외에, 약제학적으로 허용되는 기타 증강성 또는 보호성 항산화제 또는 방부제를 조성물의 약 4중량% 이하, 보다 바람직하게는 약 3중량% 이하가 되도록 본 발명의 조성물에 첨가할 수 있다. 예로는 아소코르빌 팔미테이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 또는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT) 등이 포함될 수 있다. 본 제형 중의 이들 성분의 예는 약 0.3% 내지 약 2.5%(%w/w) 농도의 BHA 및 약 0.005% 내지 약 0.15%(%w/w)의 BHT을 포함하며, 이러한 범위 내의 BHA와 BHT의 혼합물이 바람직하다. 추가의 양태는 약 0.2%의 BHT를 포함한다.
이들 항산화제 또는 방부제 중의 하나 이상을 사용하는 본 발명의 제형은
(a) N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 1% 내지 약 20%, 바람직하게는 이러한 활성 성분 약 1% 내지 약 16% 또는 약 5% 내지 약 16% 또는 약 5% 내지 약 18%,
(b) 표면활성제 성분 약 1% 내지 약 18%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 18% 또는 약 5% 내지 약 15%, 보다 바람직하게는 약 5% 내지 약 10%,
(c) 상이한 분자량 등급의 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 성분 약 50% 내지 약 80%, 바람직하게는 약 55% 내지 약 70%,
(d) 하나 이상의 슈크로즈 지방산 에스테르 또는 USP/NF에서 정의된 바와 같이 K 값이 약 15 내지 90, 바람직하게는 약 17인 폴리비닐피롤리돈(PVP) 약 1% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 15% 및
(e) 하나 이상의 방부제 또는 항산화제 약 0.1% 내지 약 4%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 3%, 예를 들어, 약 0.3% 내지 약 2.5%(%w/w)의 BHA 및/또는 약 0.005% 내지 약 0.15%(%w/w)의 BHT를 포함한다.
본 발명의 한 가지 바람직한 양태는
(a) N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 5% 내지 약 16%,
(b) 표면활성제 성분 약 5% 내지 약 10%,
(c) 상이한 분자량 등급의 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 약 55% 내지 약70%,
(d) USP/NF에서 정의된 바와 같이 K 값이 약 15 내지 90, 바람직하게는 약 17인 폴리비닐피롤리돈(PVP) 약 5% 내지 약 15% 및
(e) 약 0.3% 내지 약 2.5%(%w/w) BHA 및 약 0.005% 내지 약 0.15%(%w/w) BHT를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 제형은 제조 후에 밀봉된 용기, 예를 들어, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐 내에 봉입된다. 본 발명의 제형은 액체 또는 반-액체 제형으로서 생성되어 캡슐내로 도입될 수 있다. 유사하게는 허용되는 범위의 성분 및/또는 온도를 사용하여, 본 제형을 캡슐화시키기 전에 겔 또는 고체로서 제조할 수도 있다.
본 출원은 N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염뿐만 아니라, 당해 제형의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 이러한 화합물의 경구 투여 제형에 관한 것이다.
본 발명은 본원에서 기술하는 제형의 제조방법을 또한 포함한다. 본 방법은
(a) PEG 및 표면활성제 성분을 바람직하게는 혼합 또는 교반하면서 배합하여 제1 담체 혼합물을 생성시키는 단계,
(b) 제1 담체 혼합물의 온도를 약 75℃ 내지 95℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 90℃의 범위로 상승시키는 단계,
(c) 활성 약리학적 제제(VPA-985) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 첨가하여 제1 약제학적 조성물 혼합물을 생성시키는 단계,
(d) 제1 약제학적 조성물 혼합물을 바람직하게는 가열하면서 제1 약제학적조성물 혼합물이 투명해질 때까지 바람직하게는 약 115℃ 내지 약 170℃, 바람직하게는 약 130℃ 내지 약 170℃, 보다 바람직하게는 약 135℃ 내지 약 150℃ 또는 약 135℃ 내지 약 145℃의 온도에서 교반하는 단계,
(e) 제1 약제학적 조성물을 경우에 따라 약 60℃ 내지 약 110℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 90℃의 온도로 냉각시키는 단계 및
(f) 소정의 슈크로즈 지방산 에스테르(류) 및/또는 포비돈을 첨가하여 최종 약제학적 조성물 혼합물을 생성시키고, 바람직하게는 최종 약제학적 조성물 혼합물이 투명해질 때까지 교반하는 단계를 포함한다.
임의 항산화제 또는 방부제, 예를 들어, BHA 또는 BHT 등를 사용하는 경우,
(a) PEG 성분(예: PEG 400 및 PEG 1000의 혼합물)과 표면활성제 성분(예: 폴리소르베이트 80)을 바람직하게는 혼합 또는 교반하면서 배합하여 제1 담체 혼합물을 생성시키는 단계,
(b) 제1 담체 혼합물의 온도를 약 75℃ 내지 약 95℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 90℃의 범위로 상승시키는 단계,
(c) 제1 담체 혼합물에 임의 항산화제 또는 방부제 성분을 첨가하여 제2 담체 혼합물을 생성시킨 다음, 제2 담체 혼합물이 투명한 용액이 될때까지 교반하거나 다르게는 혼합하는 단계,
(d) 활성 약리학적 제제 또는 약물 성분(VPA-985) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 첨가하여 제1 약제학적 조성물 혼합물을 생성시키는 단계,
(e) 제1 약제학적 조성물 혼합물을 바람직하게는 가열하면서 투명해질 때까지 바람직하게는 약 130℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 135℃ 내지 약 145℃의 온도에서 교반하는 단계,
(f) 임의로 제1 약제학적 조성물을 약 75℃ 내지 약 95℃, 바람직하게는 80℃ 내지 약 90℃의 온도로 냉각시키는 단계 및
(g) 슈크로즈 지방산 에스테르(류) 및/또는 포비돈을 첨가하여 최종 약제학적 조성물 혼합물을 생성시키고, 바람직하게는 제1 약제학적 조성물 혼합물이 투명해질 때까지 교반하는 단계를 사용할 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 최종 제형의 점도 및 형태가 공정 동안에 본 발명의 범주 내의 성분 및 온도 범위로 조정될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 유동성 또는 반-고체 조성물을 본 발명의 범주 내의 보다 유동적인 PEG, 표면활성제 및 PVP 부류를 사용하여 제조할 수 있다. 보다 겔과 유사한 점성 또는 반-고체 조성물은 보다 고 분자량의 PEG 성분과 K 값이 보다 큰 PVP 성분의 배합물을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 당해 성분은 최종 조성물의 분쇄 또는 기타 공정이 바람직한 경우에는 이의 융점 이하로 냉각시킬 수도 있다. 보다 펠렛화된 초기 조성물을 생성시키기 위해, 본 발명의 유동성 조성물을 냉각된 TeflonR-피복된 표면 상에 도포하여 소형 고체 구를 형성시킬 수 있으며, 이는 개별적으로 피복되거나 추가의 공정을 위해 수거될 수 있다.
본 발명의 범주 내의 제형의 구체적인 비제한적 예를 하기에서 기술한다.
50mg/캡슐: 10% 약물이 부하된 VPA-985 경구 제형
실시예 1의 당해 제형에서 폴리소르베이트 80 대신에, 트윈 20, 40 및 60과 같은 기타 폴리소르베이트 부류를 단독으로 또는 각각의 기타 폴리소르베이트 및/또는 폴리소르베이트 80과 배합하여 사용할 수도 있다.
(% w/w) 캡슐 당(㎎) 20,000개 캡슐 배치(g)
활성 성분: VPA-985 @ 100% 10.42 50.00 1000.00
불활성 성분
PEG 1000, NF 30.96 148.61 2,972.16
포비돈 USP K-17 10.00 48.00 960.00
폴리소르베이트 80, NF 10.00 48.00 960.00
BHT, NF 0.09 0.42 8.32
BHA, NF 0.87 4.16 83.2
PEG 400, NF2 100이 되는 적량 480.00이 되는 적량 9,600이 되는 적량
1. 폴리소르베이트 80, PEG 400 및 PEG 1000을 적합한 혼합 용기로 칭량하고 혼합기(top mounted mixer)를 사용하여 교반하고 85±5℃로 가온한다.
2. BHT 및 BHA를 덩어리 형성이 방지되도록 혼합 용기에 매우 천천히 첨가한다. 선명한 용액이 형성될 때까지 85±5℃에서 계속 교반한다.
3. 85±5℃에서 VPA-985를 덩어리 형성이 방지되도록 상기 용기에 매우 천천히 첨가한다. 온도를 125±5℃로 천천히 상승시키고 VPA-985가 완전히 용해될 때까지 교반한다.
4. 단계(4)의 용액을 60±5℃로 냉각시킨다.
5. 포비돈, USP, K-17(플라스돈 C-15, ISP)를 덩어리 형성이 방지되도록 단계 5에서 천천히 첨가한다.
용액을 85±5℃로 가온한다. 용액이 투명해질 때까지 교반한다.
6. 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐 충전제를 사용하여 (단계 10에서) 제조된 용액 480g을 38±5℃에서 크기 1 캡슐 내로 캡슐화시킨다. 캡슐화시키는 동안 캡슐체를 냉 질소를 사용하여 냉각시켜 누출을 방지한다.
7.캡슐을 젤라틴 용액으로 밴드 밀봉한다(임의).
실시예 2
50mg/캡슐: 10% 약물이 부하된 VPA-985 경구 제형
당해 제형(폴록사머 188)에서 표면활성제 대신에, 플루로닉 L44 또는 플루로닉 L101과 같은 부류의 기타 중합체를 사용할 수도 있다.
(% w/w) 캡슐 당(㎎) 20,000개 캡슐 배치(g)
활성 성분: VPA-985 @ 100% 10.42 50.00 1000.00
불활성 성분
포비돈 USP K-17(플라스돈 C-15, ISP) 10.00 48.00 960.00
폴록사머 188, NF 12.00 57.60 1152.00
BHT NF 0.09 0.42 8.32
BHA NF 0.87 4.16 83.20
PEG 400 NF 100이 되는 적량 480.00이 되는 적량 9600g이 되는 적량
당해 제형은 실시예 1의 제형(50mg/캡슐)과 동일하게 제조하나, 단 당해 제형에서는 폴리소르베이트 80 대신에 폴록사머 12%를 사용한다. 캡슐화 중량은 480mg이다.
실시예 3
50mg/캡슐
실시예 3은 2개 이상의 표면활성제의 배합물을 함유하는 제형을 제공한다.
(% w/w) 캡슐 당(㎎) 20,000개 캡슐 배치(g)
활성 성분: VPA-985 @ 100% 10.64 51.07 1021.44
불활성 성분
PEG 1000, NF 28.60 137.28 2,745.60
포비돈 USP K-17(플라스돈 C-15, ISP) 10.00 48.00 960.00
폴리소르베이트 40, NF 5.00 24.00 480.00
폴록사머 188, NF 10.00 48.00
BHT, NF 0.09 0.43 8.64
BHA, NF 0.87 4.18 83.52
PEG 400, NF 100이 되는 적량 480.00이 되는 적량 9600.00이 되는 적량
실시예 3의 제형은 실시예 1의 제형(50mg/캡슐)과 동일하게 제조하나, 단 2개의 표면활성제, 폴리소르베이트 40 및 폴록사머 188을 단계 1에서 PEG 400 및 PEG 1000과 함께 첨가한다. 캡슐화 중량은 480mg이다.
실시예 4
25mg/캡슐: 5% 약물이 부하된 VPA-985 경구 제형
(% w/w) 캡슐 당(㎎) 20,000개 캡슐 배치(g)
활성 성분: VPA-985 @ 100% 5.49 25.00 500.00
불활성 성분
PEG 1000, NF 32.66 148.61 2,972.16
포비돈, USP K-17(플라스돈 C-15, ISP) 10.55 48.00 960.00
폴리소르베이트 80, NF 10.55 48.00 960.00
BHT, NF 0.09 0.42 8.32
BHA, NF 0.91 4.16 83.2
PEG 400, NF2 100이 되는 적량 455.00이 되는 적량 9,100g이 되는 적량
실시예 4의 제형은 상기 50mg/캡슐과 동일한 방식으로 제조하나, 단 단계 3에서 VPA-985를 용해시키기 위한 가열 온도는 120±5℃ 대신에 115±5℃이다. 캡슐화 중량은 455mg이다.
실시예 5
100mg/캡슐: 15% 약물이 부하된 VPA-985 경구 제형
(% w/w) 캡슐 당(㎎) 20,000개 캡슐 배치(g)
활성 성분: VPA-985 @ 100% 15.38 100.00 2,000.00
불활성 성분
PEG 1000, NF 28.98 188.35 3,767.05
포비돈 USP K-17(플라스돈 C-15, ISP)3 10.00 65.00 1,300.00
폴리소르베이트 80, NF 9.45 61.39 1,227.91
BHT, NF 0.08 0.53 10.64
BHA, NF 0.82 5.32 106.42
PEG 400, NF 100이 되는 적량 650.00이 되는 적량 13,000.00이 되는적량
당해 제형은 상기 50mg/캡슐과 동일한 단계로 제조하나, 단 단계 3에서 VPA-985를 용해시키기 위한 가열 온도는 120±5℃ 대신에 145±5℃이다. 캡슐화 중량은 크기 0인 젤라틴 캡슐에서 650mg이다.
실시예 6
VPA-985: 크기 00인 캡슐 중의 150mg
(% w/w) 캡슐 당(㎎) 20,000개 캡슐 배치(g)
활성 성분: VPA-985 @ 100% 16.48 149.97 2,999.36
불활성 성분
PEG 1000, NF 26.3 239.33 4,786.60
포비돈 USP K-17(플라스돈 C-15, ISP) 15 136.50 2,730.00
폴리소르베이트 80, NF 9.32 84.81 1,696.24
BHT, NF 0.08 0.73 14.56
BHA, NF 0.81 7.37 147.42
PEG 400, NF 100이 되는 적량 910.00이 되는 적량 18,200.00이 되는적량
실시예 6의 당해 제형은 50mg/캡슐과 동일한 단계로 제조하나, 단 단계 3에서 VPA-985를 용해시키기 위한 가열 온도는 145±5℃ 대신에 150±5℃이다. 캡슐화 중량은 크기 00인 경질 젤라틴 캡슐에서 910mg이다.
하기 표 1에 나타낸 구체적 실시예 7 내지 11은 상기 기술한 바와 같이 제형화하여 보조 성분으로서 다양한 농도의 PEG400, PEG 1000, K 값이 각각 15 및 90인 2개의 PVP 성분 및 BHA과 BHT의 배합물을 함유하는 10% N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드(VPA-985)의 제형을 생성시킨다.
유사하게, 하기 실시예 12 내지 32는 PEG 400, PEG 1000, K 값이 17인 PVP, VPA-985, 항산화제 또는 방부제로서의 BHA 및 BHT 및 "기타"로서 기재한 추가 성분을 사용하여 본원의 방법에 의해 제형화한다.
실시예 33
크기 3 캡슐 중의 25mg/캡슐: 10% 약물 부하된 경구 제형
폴리소르베이트 80 대신에, 트윈 20, 40 및 60과 같은 폴리소르베이트 부류를 사용할 수도 있다.
(% w/w) 캡슐 당(㎎) 20,000개 캡슐 배치(g)
활성 성분: VPA-985 @ 100% 10.42 25 500.00
불활성 성분
PEG 1000, NF 30.96 74.31 1,486.08
포비돈 USP K-17 10.00 24.00 480.00
폴리소르베이트 80, NF 10.00 24.00 480.00
BHT, NF 0.09 0.21 4.16
BHA, NF 0.87 2.08 41.6
PEG 400, NF2 100이 되는 적량 240이 되는 적량 4800이 되는 적량

Claims (19)

  1. (a) N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 1% 내지 약 20%,
    (b) 표면활성제 성분 약 1% 내지 약 18%,
    (c) 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분 약 50% 내지 약 80% 및
    (d) (i) 하나 이상의 슈크로즈 지방산 에스테르, (ii) K 값이 약 15 내지 90인 폴리비닐피롤리돈 또는 (iii) 하나 이상의 슈크로즈 지방산 에스테르와 폴리비닐피롤리돈의 배합물의 성분 약 1% 내지 약 20%를 % 중량/중량 단위로 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 5% 내지 약 16%,
    (b) 표면활성제 성분 약 5% 내지 약 18%,
    (c) 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 성분 약 55% 내지 약 70% 및
    (d) (i) 하나 이상의 슈크로즈 지방산 에스테르, (ii) K 값이 약 15 내지 90인 폴리비닐피롤리돈 또는 (iii) 하나 이상의 슈크로즈 지방산 에스테르와 폴리비닐피롤리돈의 배합물의 성분 약 1% 내지 약 20%를 %중량/중량 단위로 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 표면활성제 성분이 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 80, 스판 80 소르비탄 올레이트, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85, 폴리소르베이트 120, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 데옥시타우로콜레이트, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 플루로닉 또는 폴록사머 또는 이들의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분이, 평균 분자량이 약 190 내지 약 3450인 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분이, 평균 분자량이 약 400 내지 1540인 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분이 약 2.5:1 내지 약 1:2.5 비의 PEG 400과 PEG 1000의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈 성분의 K 값이 약 17인 약제학적 조성물.
  8. (a) N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 1% 내지 약 20%,
    (b) 표면활성제 성분 약 5% 내지 약 18%,
    (c) 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분 약 50% 내지 약 80%,
    (d) 하나 이상의 슈크로즈 지방산 에스테르 또는 K 값이 약 15 내지 90인 폴리비닐피롤리돈 약 1% 내지 약 20% 및
    (e) 하나 이상의 항산화제 또는 방부제 약 0.1% 내지 약 3%를 %중량/중량 단위로 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    (a) 표면활성제 성분이 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 80, 스판 80 소르비탄 올레이트, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85, 폴리소르베이트 120, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 데옥시타우로콜레이트, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 플루로닉 또는 폴록사머 또는 이들의 배합물을 포함하고,
    (b) 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분이, 평균 분자량이 약 400 내지 1540인 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며,
    (c) 하나 이상의 항산화제 또는 방부제가 아스코르빌 팔미테이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니솔 또는 부틸화 하이드록시톨루엔 또는 이들의 배합물로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    (a) N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 5% 내지 약 16%,
    (b) 표면활성제 성분 약 5% 내지 약 18%,
    (c) 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분 약 55% 내지 약 70%,
    (d) 하나 이상의 슈크로즈 지방산 에스테르 또는 K 값이 약 15 내지 90인 폴리비닐피롤리돈 약 1% 내지 약 20% 및
    (e) BHA 약 0.3% 내지 약 2.5%(% 중량/중량) 및/또는 BHT 약 0.005% 내지 약 0.15%(% 중량/중량)을 %중량/중량 단위로 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    (a) N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 5% 내지 약 16%,
    (b) 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 80, 스판 80 소르비탄 올레이트, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85, 폴리소르베이트 120, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 데옥시타우로콜레이트, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 플루로닉 또는 폴록사머 또는 이들의 배합물을 포함하는 표면활성제 성분 약 5% 내지 약 18%,
    (c) 평균 분자량이 약 400 내지 1540인 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분 약 55% 내지 약 70%,
    (d) K 값이 약 15 내지 90인 폴리비닐피롤리돈(PVP) 약 1% 내지 약 20% 및
    (e) BHA 약 0.3% 내지 약 2.5%(% 중량/중량) 및/또는 BHT 약 0.005% 내지 약 0.15%(% 중량/중량)을 % 중량/중량 단위로 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 내에 함유되어 있는 약제학적 조성물.
  13. (a) 표면활성제 성분과 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분을 배합하여 제1 담체 혼합물을 생성시키는 단계,
    (b) 제1 담체 혼합물의 온도를 약 75℃ 내지 약 95℃의 범위로 상승시키는 단계,
    (c) N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 첨가하여 제1 약제학적 조성물 혼합물을 생성시키는 단계,
    (d) 제1 약제학적 조성물을 투명해질 때까지 교반하는 단계,
    (e) 제1 약제학적 조성물을 경우에 따라 약 75℃ 내지 약 95℃의 온도로 냉각시키는 단계 및
    (f) 소정의 하나 이상의 슈크로즈 지방산 에스테르 및/또는 포비돈을 첨가하여 최종 약제학적 조성물 혼합물을 생성시키는 단계를 포함하는, N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 1% 내지 약 20%, 표면활성제 성분 약 1% 내지 약 18%, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분 약 50% 내지 약 80% 및 하나 이상의 슈크로즈 지방산 에스테르 또는 K 값이 약 15 내지 90인 폴리비닐피롤리돈의 성분 약 1% 내지 약 20%, 또는 하나 이상의 슈크로즈 지방산 에스테르 및 폴리비닐피롤리딘의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제형화 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    (a) 표면활성제 성분과 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분을 배합하여 제1 담체 혼합물을 생성시키는 단계,
    (b) 제1 담체 혼합물의 온도를 80℃ 내지 약 90℃의 범위로 상승시키는 단계,
    (c) N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 첨가하여 제1 약제학적 조성물 혼합물을 생성시키는 단계,
    (d) 제1 약제학적 조성물을 투명해질 때까지 교반하는 단계,
    (e) 제1 약제학적 조성물을 경우에 따라 약 80℃ 내지 약 90℃의 온도로 냉각시키는 단계 및
    (f) 소정의 슈크로즈 지방산 에스테르(류) 및/또는 포비돈을 첨가하여 최종 약제학적 조성물 혼합물을 생성시키는 단계를 포함하는 방법.
  15. (a) 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분과 표면활성제 성분을 배합하여 제1 담체 혼합물을 생성시키는 단계,
    (b) 제1 담체 혼합물의 온도를 약 75℃ 내지 약 95℃의 범위로 상승시키는 단계,
    (c) 제1 담체 혼합물에 하나 이상의 항산화제 또는 방부제를 첨가하여 제2 담체 혼합물을 생성시키는 단계,
    (d) N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 첨가하여 제1 약제학적 조성물 혼합물을 생성시키는 단계,
    (e) 제1 약제학적 조성물 혼합물을 교반하는 단계,
    (f) 임의로 제1 약제학적 조성물을 약 75℃ 내지 약 95℃의 온도로 냉각시키는 단계 및
    (g) 하나 이상의 슈크로즈 지방산 에스테르 또는 K 값이 약 15 내지 90인 폴리비닐피롤리돈의 성분 약 1% 내지 약 20%을 첨가하여 최종 약제학적 조성물 혼합물을 생성시키는 단계를 포함하는, N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 1% 내지 약 20%, 표면활성제 성분 약 5% 내지 약 18%, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분 약 50% 내지 약 80%, 하나 이상의 슈크로즈 지방산 에스테르 또는 K 값이 약 15 내지 90인 폴리비닐피롤리돈의 성분 약 1% 내지 약 20% 및 하나 이상의 보조제 약 0.1% 내지 약 3%를 %중량/중량 단위로 포함하는 약제학적 조성물의 제형화 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    (a) 표면활성제 성분이 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 80, 스판 80 소르비탄 올레이트, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85, 폴리소르베이트 120, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 데옥시타우로콜레이트, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 플루로닉 또는 폴록사머 또는 이들의 배합물을 포함하고,
    (b) 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분이, 평균 분자량이 약 400 및 1540인 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며,
    (c) 하나 이상의 항산화제 또는 방부제가 아스코르브산 팔미테이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니솔 또는 부틸화 하이드록시톨루엔 또는 이들의 배합물로부터 선택되는 방법.
  17. (a) 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분과 표면활성제 성분을 바람직하게는 혼합 또는 교반하면서 배합하여 제1 담체 혼합물을 생성시키는 단계,
    (b) 제1 담체 혼합물의 온도를 약 75℃ 내지 약 95℃의 범위로 상승시키는 단계,
    (c) 제1 담체 혼합물에 항산화제 또는 방부제 성분을 첨가하여 제2 담체 혼합물을 생성시키는 단계,
    (d) N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 첨가하여 제1 약제학적 조성물 혼합물을 생성시키는 단계,
    (e) 제1 약제학적 조성물 혼합물을 투명해질 때까지 교반하거나 혼합하는 단계,
    (f) 제1 약제학적 조성물을 약 75℃ 내지 약 95℃의 온도로 되도록 하는 단계 및
    (g) 포비돈 성분 약 1% 내지 약 20%를 첨가하여 최종 약제학적 조성물 혼합물을 생성시키는 단계를 포함하는, N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 1% 내지 약 20%, 표면활성제 성분 약 5% 내지 약 18%, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분 약 50% 내지 약 80%, K 값이 약 15 내지 90인 폴리비닐피롤리돈의 성분 약 1% 내지 약 20%, 및 약 0.3% 내지 약 2.5%의 부틸화 하이드록시아니솔 및 약 0.005% 내지 약 0.15%의 부틸화 하이드록시톨루엔의 항산화제 또는 방부제 성분을 %중량/중량 단위로 포함하는 약제학적 조성물의 제형화 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    (a) 표면활성제 성분이 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 80, 스판 80 소르비탄 올레이트, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85, 폴리소르베이트 120, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 데옥시타우로콜레이트, 케녹데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 플루로닉 또는 폴록사머 또는 이들의 배합물을 포함하고,
    (b) 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분이, 평균 분자량이 약 400 내지 1540인 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 방법.
  19. (a) 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분과 표면활성제 성분을 바람직하게는 혼합하거나 교반하면서 배합하여 제1 담체 혼합물을 생성시키는 단계,
    (b) 제1 담체 혼합물의 온도를 약 80℃ 내지 약 90℃의 범위로 상승시키는 단계,
    (c) 제1 담체 혼합물에 항산화제 또는 방부제 성분을 첨가하여 제2 담체 혼합물을 생성시키는 단계,
    (d) N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 첨가하여제1 약제학적 조성물 혼합물을 생성시키는 단계,
    (e) 제1 약제학적 조성물 혼합물의 온도를 약 135℃ 내지 약 145℃로 상승시키는 단계,
    (f) 제1 약제학적 조성물 혼합물을 투명해질 때까지 교반하거나 혼합하는 단계,
    (g) 제1 약제학적 조성물을 약 80℃ 내지 약 90℃의 온도로 되도록 하는 단계 및
    (h) 포비돈 약 5% 내지 약 15%의 성분을 첨가하여 최종 약제학적 조성물 혼합물을 생성시키는 단계를 포함하는, N-[4-(5H-피롤[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(11H)일카보닐)-3-클로로페닐]-5-플루오로-2-메틸벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 5% 내지 약 16%, 표면활성제 성분 약 5% 내지 약 18%, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 성분 약 55% 내지 약 70%, K 값이 약 15 내지 90인 폴리비닐피롤리돈의 성분 약 5% 내지 약 15%, 및 약 0.3% 내지 약 2.5% 부틸화 하이드록시아니솔 및 약 0.005% 내지 약 0.15% 부틸화 하이드록시톨루엔의 항산화제 또는 방부제 성분을 % 중량/중량 단위로 포함하는 약제학적 조성물의 제형화 방법.
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