CN1391466A - 血管升压素拮抗剂制剂和方法 - Google Patents

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J·K·尤恩
R·W·桑德斯
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Abstract

本发明提供N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的新制剂和制备它们的方法,所述制剂包含大约1-20%的活性成分、大约1-18%的表面活性剂成分、大约50-80%的一种或更多种聚乙二醇的成分、大约1-20%的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯和/或聚乙烯吡咯烷酮成分和任选一种或更多种药学上可接受的防腐剂或抗氧化剂。

Description

血管升压素拮抗剂制剂和方法
本申请涉及N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺和其药学上可接受的盐的新制剂,以及制备所述制剂的方法。本发明尤其涉及这些化合物的口服制剂。
本发明背景
本领域介绍了许多制备液体或半固体胶囊化药用制剂的方法。作者Shah等在Bull.Tech./Gattefosse Rep.(1996),89,27-38中介绍了硬明胶胶囊技术,尤其用于增加难溶解或难吸收药物的生物利用率。
美国专利第4,620,974号(Hersh等)提到了包括含有润滑剂的套筒式两节帽的硬明胶胶囊,所述润滑剂包括分子量大约为200-900的聚乙二醇并以大约0.5-25%重量的浓度存在于所述组成的混合物中。
WO96/40071(Lamberti)公开了制备微量胶囊的方法和装置。WO96/41622(Tanner等)提到了适合用于胶囊化在明胶胶囊中的悬浮液,尤其包括固体颗粒的固相和可以悬浮该固相的液相。
美国专利第5,641,512号(Cimiluca)提到了软明胶胶囊化的镇痛药,其中所述壳体含有黄嘌呤衍生物如咖啡因。
美国专利第4,578,391号(Kawata等)介绍了用于抗肿瘤药物的油性组合物,该组合物含有在油性溶媒中的至少一种微油溶性或水溶性抗肿瘤药物、至少一种脂肪或油和至少一种增溶辅助剂,所述溶媒选自冠醚、卵磷脂、聚乙二醇、丙二醇、维生素E、聚氧乙烯烷基醚和脂肪酸的蔗糖酯。
EP0815854A1公开了用于软明胶胶囊的大体上半透明、半固体的填料,所述半固体物是足够粘滞的,以至在室温下不能用注射器把它从胶囊中抽出。
美国专利第4,744,988号(Brox)提出了包含明胶壳体、软化剂和填充的聚乙二醇和低级多元醇以及至少一种活性物质的软明胶胶囊,其特性为所述壳体含有4-40%的山梨醇(sorbital)或脱水山梨醇,所使用的至少一半重量的聚乙二醇是具有平均分子量为600的聚乙二醇并且所述胶囊填充物含有最高可达20%重量的甘油和/或1,2-丙二醇。
WO95/19579(Dhabhar)提出了通过使用具有特定粘均分子量为大约5,000-25,000的聚乙烯吡咯烷酮,使难溶性药物溶于聚乙二醇和丙二醇的混合物中的方法。
本发明概述
本发明提供N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺,也称为VPA-985,或其药学上可接受的盐的口服制剂,该化合物具有以下结构:
Figure A0081600800101
VPA-985是V2受体拮抗剂(血管升压素拮抗剂),它具有使哺乳动物体内的水排出,而不排出必需电解质的能力。在美国专利第5,516,774号(Albright等)中公开了该化合物及其盐的合成方法,该方法结合在本文中作为参考。VPA-985可见美国专利第5,516,774号的实施例482。该化合物在常规口服可接受的油如红花油或芝麻油以及含水体系中为高度难溶的。因此,它的药用制剂需要新的手段。
本发明的制剂包含(%w/w):a)大约1-20%的N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐,优选包含大约1-16%或大约5-16%或大约5-18%的该活性成分;b)大约1-18%的表面活性剂成分,优选大约5-18%或大约5-15%的表面活性剂成分,更优选大约5-10%的表面活性剂成分;c)大约50-80%的一种或更多种聚乙二醇(PEG)的成分,优选大约55-70%的一种或更多种、不同分子量级的聚乙二醇;和d)大约1-20%,优选大约5-15%和更优选大约8%-12%的以下成分:
i)一种或更多种蔗糖脂肪酸酯;或
ii)聚乙烯吡咯烷酮(PVP),其如在USP/NF中所定义的K值约为15-90,优选K值为大约17;或
iii)一种或更多种如上所定义的蔗糖脂肪酸酯和PVP的组合物。
N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺的合适的药学上可接受的盐包括从有机和无机酸如乳酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似已知可接受的酸衍生的盐。
聚乙二醇成分可以包括一种或更多种PEG聚合物,优选可购买得到的PEG 200-PEG 4,000之间的PEG聚合物,即那些具有平均分子量在大约190-4800的PEG聚合物。更优选的PEG聚合物是平均分子量为大约190-3450,最优选为大约400-1540。优选的PEG聚合物是具有平均分子量为大约380-420的PEG 400和具有平均分子量为大约950-1050的PEG 1,000。在PEG成分中,高和低分子量PEG种类的比率优选为大约2.5∶1-1∶2.5,更优选为大约1∶1。例如,在本发明中优选的PEG聚合物的掺合物包括PEG400和PEG1000的1∶1的掺合物。优先选择具有在或接近接受所述制剂的哺乳动物生理温度的熔点的PEG成分的混合物。优选在37℃下具有的粘度范围为大约140-1500厘泊,更优选在37℃下为300到大约800厘泊范围的最终成分的混合物。
本发明制剂中可使用的表面活性剂包括但不限于聚山梨酯20(聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盘80脱水山梨糖醇油酸酯(ICI Americas产品,Wilmington,Delaware)、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、胆汁酸和它们的盐(由Martindale在The Extra Pharmacopoeia 13版第1341-1342页中所定义)如牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、鹅脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸和普流罗尼克(Pluronic)或泊洛沙姆(poloxamer)如普流罗尼克F68、普流罗尼克L44、普流罗尼克L101或以上所述一种或更多种成分的组合物。本发明优选使用单独的聚山梨酯80或其与一种或更多种其它表面活性剂组合。
本发明中使用的蔗糖脂肪酸酯包括可购买得到的和本领域已知用于制备口服药用组合物的酯包括蔗糖的单酯、二酯和三酯或其混合物或掺合物。用于本发明中的酯的特定实例是蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单肉豆蔻酸酯、蔗糖一棕榈酸酯、蔗糖一硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖三硬脂酸酯、蔗糖三肉豆蔻酸酯和蔗糖三棕榈酸酯或其组合物。
除了这些成分外,可以将其它增强或保护性的药学上可接受的抗氧化剂或防腐剂加入到本发明的组合物中,它们最多可占组合物重量的大约4%,更优选最多可占大约3%。实例可包括棕榈酸抗坏血酸酯、苄醇、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)等。在本发明制剂中这些成分的实例包括浓度为大约0.3-2.5%(%w/w)的BHA和浓度为大约0.005-0.15%(%w/w)的BHT,优选BHA和BHT在此范围内的混合物。其它实施方案包括大约0.2%的BHT。
使用的一种或更多种抗氧化剂或防腐剂的本发明制剂包含:
a)大约1-20%的N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐,优选该活性成分为大约1-16%或大约5-16%或大约5-18%;
b)大约1-18%的表面活性剂成分,优选大约5-18或大约5-15%的表面活性剂成分,更优选大约5-10%的表面活性剂成分;
c)大约50-80%的一种或更多种不同分子量的聚乙二醇(PEG)成分,优选大约55-70%的一种或更多种聚二乙醇;
d)大约1-20%,优选大约5-15%的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯或如在USP/NF中所定义的K值为大约15-90,优选K值为大约17的聚乙烯吡咯烷酮(PVP);和
e)大约0.1-4%,优选大约0.1-3%的一种或更多种防腐剂或抗氧化剂,例如大约0.3-2.5%(%w/w)的BHA和/或大约0.005-0.15%(%w/w)的BHT。
一种本发明优选的实施方案提供药用制剂,它包含:
a)大约5-16%的N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐;
b)大约5-10%的表面活性剂成分;
c)大约55-70%的一种或更多种不同分子量级的聚乙二醇成分;
d)大约5-15%的如USP/NF中所定义的K值为大约15-90,优选K值为大约17的聚乙烯吡咯烷酮(PVP);和
e)大约0.3-2.5%(%w/w)的BHA和大约0.005-0.15%(%w/w)的BHT。
优选本发明的制剂在制备后包封在密闭的外壳例如软或硬明胶胶囊中。本发明的制剂也可以制成液体或半液体制剂并装入胶囊中。同样,使用可接受范围内的成分和/或温度,所述制剂可以在胶囊化前制成凝胶或固体。本发明详述
本发明也包括制备本文中所公开的制剂的方法。该方法包括以下步骤:
a)优选采用混合或搅拌,将PEG与表面活性剂成分混合以形成第一载体混合物;
b)升高第一载体混合物的温度到大约75-95℃的范围,优选大约80-90℃;
c)加入活性药物(VPA-985)或其药学上可接受的盐以形成最初药用组合的混合物;
d)搅拌最初药用组合的混合物,优选同时加热直至该最初药用组合的混合物澄清为止,优选温度为大约115-170℃,优选大约130-170℃,更优选大约为135-150℃或大约135-145℃;
e)如果需要,将最初药用组合物冷却至大约60-110℃,优选大约80-90℃;
f)加入一定量的蔗糖脂肪酸酯和/或聚维酮以形成最终药用组合的混合物,优选同时搅拌直至最终药用组合的混合物澄清为止。
在使用任选的抗氧化剂或防腐剂如BHA、BHT等的情况下,可以采用以下步骤:
a)优选采用混合或搅拌,将PEG成分(如PEG400和PEG1000的混合物)与表面活性剂成分(如聚山梨酯80)混合以形成第一载体混合物;
b)升高第一载体混合物的温度到大约75-95℃,优选大约80-90℃;
c)向第一载体混合物中加入任选的抗氧化剂或防腐剂成分以形成第二载体混合物,然后将其搅拌或用其它方法混合直至第二载体混合物为澄清的溶液为止;
d)加入活性药物或药物成分(VPA-985)或其药学上可接受的盐以形成最初药用组合的混合物;
e)搅拌最初药用组合的混合物,优选同时加热直至最初药用组合的混合物澄清为止,优选温度为大约130-150℃,更优选温度为大约135-145℃:
f)任选将最初药用组合物冷却至温度为大约75-95℃,优选大约80-90℃;
g)加入一定量的蔗糖脂肪酸酯和/或聚维酮以形成最终药用组合的混合物,优选同时搅拌直至最终药用组合的混合物澄清为止。
本领域的技术人员可以理解,使用本发明范围内的成分和加工过程中的温度范围可以控制最终制剂的粘度和形式。例如,使用流动性更好的PEG、表面活性剂和PVP可以制备液体或半固体的组合物。采用高分子量的PEG成分和具有高K值的PVP成分可以制备更加凝胶状、粘滞或半固体的组合物。另外,如果需要研磨或其它方法加工最终组合物,可以将所述成分冷却至其熔点以下。为了形成更加颗粒化的组合物,可以将本发明的液体组合物喷涂在冷却的Teflon_-涂层表面以形成小的固体球状物,可以将其单独包衣或收集以便进一步加工。
以下提供本发明范围内的、具体的非限制性制剂实施例。
实施例150mg/胶囊:载药量为10%的VPA-985口服制剂
在实施例1的该制剂中,代替聚山梨酯80,也可以用其它聚山梨酯系列如吐温20、40和60,单独或彼此组合和/或与聚山梨酯80组合使用。
               (%w/w)    每粒胶囊     每批20,000
                            (mg)        粒胶囊(g)活性成分:VPA-985@100%       10.42      50.00         1000.00非活性成分:PEG 1000,NF        30.96      148.61        2,972.16聚维酮USP K-17      10.00      48.00         960.00聚山梨酯80,NF      10.00      48.00         960.00BHT,NF             0.09       0.42          8.32BHA,NF             0.87       4.16          83.2PEG 400,NF2       适量至100  适量至480.00  适量至9,600
1.将聚山梨酯80、PEG 400和PEG 1000称量并加入合适的混合容器中,用顶部固定的混合器搅拌并加温至85±5℃。
2.非常缓慢地加入BHT和BHA到混合容器中,以防形成胶团。在85±5℃下继续搅拌直至形成澄清的溶液。
3.在85±5℃下,非常缓慢地加入VPA-985到容器中,以防形成胶团。缓慢将温度升至125±5℃并搅拌直至VPA-985完全溶解。
4.将步骤4的溶液冷却至60±5℃。
5.将聚维酮,USP,K-17(Plasdone C-15,ISP)缓慢加入到步骤5中以防形成胶团。
使所述溶液加温至85±5℃。搅拌直至溶液变为澄清。
6.在38±5℃下,用软或硬明胶胶囊填充机将480mg成品溶液(步骤10)包封进1号胶囊中。在包封当中用冷却氮冷却胶囊体以防止漏出。
7.用明胶溶液将所述胶囊环封(任选)。实施例250mg/胶囊:载药量为10%的VPA-985口服制剂
在此制剂中代替使用表面活性剂(泊洛沙姆188),也可以使用其它聚合物系列如普流罗尼克L44、普流罗尼克L101。
                  (%w/w)   每粒胶囊      每批20,000
                              (mg)         粒胶囊(g)活性成分:
VPA-985@100%      10.42      50.00         1000.00非活性成分:聚维酮USP K-17         10.00      48.00         960.00(Plasdone C-15,ISP)泊洛沙姆188,NF        12.00      57.60         1152.00BHT,NF                0.09       0.42          8.32BHA NF                 0.87       4.16          83.20PEG 400 NF             适量至100  适量至480.00  适量9600g
除了在该制剂中用12%的泊洛沙姆代替聚山梨酯80外,该制剂用与实施例1(50mg/胶囊)制剂相同的方法制备。包封物的重量是480mg。
实施例350mg/胶囊
实施例3提供采用两种或更多种表面活性剂的组合物的制剂。
                     (%w/w)  每粒胶囊(mg)    每批20,000
                                               粒胶囊(g)活性成分:VPA-985@100%             10.64       51.07         1,021.44非活性成分:PEG 1000,NF               28.60      137.28        2,745.60聚维酮USP K-17             10.00      48.00         960.00
(Plasdone C-15,ISP)聚山梨酯40,NF             5.00       24.00         480.00泊洛沙姆188,NF            10.00      48.00BHT,NF                    0.09       0.43          8.64BHA,NF                    0.87       4.18          83.52PEG 400,NF                适量到100  适量到480.00  适量到9600.00
除了在步骤1中与PEG 400和PEG 1000一起加入两种表面活性剂聚山梨酯40和泊洛沙姆188外,用与实施例1(50mg/胶囊)相同的方法制备实施例3的制剂。包封物的重量为480mg。实施例425mg/胶囊:载药量为5%的VPA-985口服制剂
                      (%w/w)    每粒胶囊      每批20,000
                                   (mg)         粒胶囊(g)活性成分:VPA-985@100%               5.49       25.00         500.00非活性成分:PEG 1000,NF                32.66      148.61        2,972.16聚维酮,USP K-17            10.55      48.00         960.00
(Plasdone C-15,ISP)聚山梨酯80,NF              10.55      48.00         960.00BHT,NF                     0.09       0.42          8.32BHA,NF                     0.91       4.16          83.2PEG 400,NF2               适量到100  适量到455.00  适量到9,100g
除了步骤3中溶解VPA-985的加热温度为115±5℃以代替120±5℃外,实施例4的制剂采用与以上50mg/胶囊相同的方法制备。包封物的重量为455mg。实施例5100mg/胶囊:载药量为15%的VPA-985口服制剂
                  (%w/w)    每粒胶囊     每批20,000
                               (mg)        粒胶囊(g)活性成分:VPA-985@100%          15.38      100.00        2,000.00非活性成分:PEG 1000,NF           28.98      188.35        3,767.05聚维酮,USP K-17       10.00      65.00         1,300.00(Plasdone C-15,ISP)3聚山梨酯80,NF         9.45       61.39         1,227.91BHT,NF                0.08       0.53          10.64BHA,NF                0.82       5.32          106.42PEG 400,NF            适量到100  适量到650.00  适量到13,000.00
除了步骤3中溶解VPA-985的加热温度为145±5℃以代替120±5℃外,实施例5的制剂采用与以上制备50mg/胶囊相同的步骤制备。包封物的重量为650mg,为0号硬明胶胶囊。实施例6VPA-985:150mg在00号胶囊中
                 (%w/w)    每粒胶囊     每批20,000
                              (mg)        粒胶囊(g)活性成分:VPA-985@100%         16.48      149.97        2,999.36非活性成分:PEG 1000,NF          26.3       239.33        4,786.60聚维酮USP K-17        15         136.50        2,730.00(Plasdone C-15,ISP)聚山梨酯80,NF        9.32       84.81         1,696.24BHT,NF               0.08       0.73          14.56BHA,NF               0.81       7.37          147.42PEG 400,NF           适量到100  适量到910.00  适量到18,200.00
除了步骤3中溶解VPA-985的加热温度为150+5℃以代替145+5℃外,实施例6的制剂采用与以上50mg/胶囊相同的步骤制备。包封物的重量为910mg,为00号硬明胶胶囊。
如上所述可配制以下表1中列出的特定实施例7-11的制剂,以形成含有10%N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺(VPA-985)、不同浓度的PEG400、PEG 1000、两种分别具有15和90的K值的PVP成分和BHA与BHT的组合物(作为辅助剂成分)的制剂。
                                 表1实施例  PEG    PEG      PVP      PVP     BHT     BHA     NATC    VPA-号      400    1000     K15      K90                             985
    (%)   (%)     (%)     (%)    (%)    (%)    (%)    (%)7       55.40  20.00    10.00    0.00    0.20    2.00    2.40    10.008       40.40  35.00    10.00    0.00    0.20    2.00    2.40    10.009       75.40  0.00     5.00     5.00    0.20    2.00    2.40    10.0010      65.40  10.00    0.00     10.00   0.20    2.00    2.40    10.0011      40.40  35.00    5.00     5.00    0.20    2.00    2.40    10.00
同样,通过所述方法,用PEG 400、PEG 1000、具有K值17的PVP、VPA-985、作为抗氧化剂或防腐剂的BHA和BHT以及所列出的“其它”附加成分可以配制以下实施例12-32的制剂。
                                  表2实施  PEG    PEG    PVP    VPA-    BHA    BHT    其它                  其它例号  400    1000   K-17   98512    40.40  35.00  10.00  10.00   2.00   0.20   牛磺胆酸钠            -
                                             2.4013    75.40  -      5.00   10.21   2.00   0.20   牛磺胆酸钠            PVP
                                             2.40                  K-90
                                                                   5.0014    42.59  35.00  10.00  10.21   2.00   0.20   -                     -15    34.35  28.23  10.00  10.21   2.00   0.20   泊洛沙姆188           -
                                             15.0016    42.59  20.00  10.00  10.21   2.00   0.20   泊洛沙姆188           -
                                             15.0017    37.10  30.49  10.00  10.21   2.00   0.20   泊洛沙姆188           -
                                             10.0018    35.72  29.36  10.00  10.21   2.00   0.20   泊洛沙姆188           -
                                             12.5019    34.35  28.23  10.00  10.21   2.00   0.20   泊洛沙姆188           -
                                             15.0020    37.10  30.49  10.00  10.21   2.00   0.20   泊洛沙姆188           -
                                             10.0021    34.35  28.23  10.00  10.21   2.00   0.20   泊洛沙姆188           -
                                             15.0022    35.72  29.36  10.00  10.21   2.00   0.20   泊洛沙姆188           -
                                             12.5023    36.86  30.30  10.00  10.64   2.00   0.20   普流罗尼克            -
                                             L44
                                             10.0024    36.86  30.30  10.00  10.64   2.00   0.20   普流罗尼克            -
                                             L101
                                             10.0025    39.61  32.55  10.00  10.64   2.00   0.20   吐温 40               -
                                             5.0026    41.25  33.91  10.00  10.64   2.00   0.20   吐温 40                  -
                                             2.0027    39.61  32.55  10.00  10.64   2.00   0.20   吐温 20                  -
                                             5.0028    41.25  33.91  10.00  10.64   2.00   0.20   吐温 20                  -
                                             2.0029    34.12  28.04  10.00  10.64   2.00   0.20   吐温 40           泊洛沙姆
                                             5.00                   188
                                                                  10.0030    36.86  30.30  10.00  10.64   2.00   0.20   吐温 40                  -
                                             10.0031    36.86  30.30  10.00  10.64   2.00   0.20   吐温 80                  -
                                             10.0032    34.12  28.04  10.00  10.64   2.00   0.20   吐温 80           泊洛沙姆
                                             5.00                   188
                                                                  10.00
实施例3325mg/胶囊3号胶囊:载药量为10%的口服制剂
代替聚山梨酯80,也可以使用其它聚山梨酯系列如吐温20、40和60。
              (%w/w)   每粒胶囊   每批20,000
                          (mg)      粒胶囊(g)活性成分:VPA-985@100%      10.42      25         500.00非活性成分:PEG 1000,NF       30.96      74.31      1,486.08聚维酮USP K-17     10.00      24.00      480.00聚山梨酯80,NF     10.00      24.00      480.00BHT,NF            0.09       0.21       4.16BHA,NF            0.87       2.08       41.6PEG 400,NF2      适量到100  适量到240  适量到4800

Claims (19)

1.一种药用组合物,它包含(%重量/重量):a)大约1-20%的N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐;b)大约1-18%的表面活性剂成分;c)大约50-80%的一种或更多种聚乙二醇成分;和d)大约1-20%的以下成分:
i)一种或更多种蔗糖脂肪酸酯;或
ii)K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮;或
iii)一种或更多种蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的组合物。
2.一种权利要求1的药用组合物,它包含(%重量/重量):a)大约5-16%的N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐;b)大约5-18%的表面活性剂成分;c)大约55-70%的一种或更多种聚乙二醇成分;和d)大约1-20%的以下成分:
i)一种或更多种蔗糖脂肪酸酯;或
ii)K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮;或
iii)一种或更多种如上所定义的蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的组合物。
3.一种权利要求1的药用组合物,其中所述表面活性剂成分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盘80脱水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、鹅脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、普流罗尼克或泊洛沙姆或其组合物。
4.一种权利要求1的药用组合物,其中所述一种或更多种聚乙二醇的成分包括一种或更多种具有平均分子量在大约190-3450的聚乙二醇。
5.一种权利要求4的药用组合物,其中所述一种或更多种聚乙二醇的成分包括一种或更多种具有平均分子量为大约400-1540的聚乙二醇。
6.一种权利要求4的药用组合物,其中所述一种或更多种聚乙二醇的成分包括PEG400和PEG1000的比率在大约2.5∶1到1∶2.5之间的混合物。
7.一种权利要求1的药用组合物,其中所述聚乙烯吡咯烷酮成分的K值为大约17。
8.一种药用组合物,它包含(%重量/重量):a)大约1-20%的N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐;b)大约5-18%表面活性剂成分;c)大约50-80%的一种或更多种聚乙二醇成分;d)大约1-20%的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯或具有大约15-90的K值的聚乙烯吡咯烷酮;和e)大约0.1-3%的一种或更多种抗氧化剂或防腐剂。
9.一种权利要求8的药用组合物,其中:a)所述表面活性剂成分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盘80脱水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、鹅脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、普流罗尼克或泊洛沙姆或其组合物;b)所述一种或更多种聚乙二醇的成分包括一种或更多种具有平均分子量为大约400-1540的聚乙二醇;和c)所述一种或更多种抗氧化剂或防腐剂选自棕榈酸抗坏血酸酯、苄醇、丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯或其组合物。
10.一种权利要求8的药用组合物,它包含(%重量/重量):a)大约5-16%的N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐;b)大约5-18%的表面活性剂成分;c)大约55-70%的一种或更多种聚乙二醇成分;d)大约1-20%的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯或K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮;e)大约0.3-2.5%(%重量/重量)的BHA和/或大约0.005-0.15%(%重量/重量)的BHT。
11.一种权利要求8的药用组合物,它包含(%重量/重量):a)大约5-16%的N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐;b)大约5-18%的表面活性剂成分,它包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盘80脱水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、鹅脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、普流罗尼克或泊洛沙姆或其组合物;c)大约55-70%的一种或更多种具有平均分子量为大约400-1540的聚乙二醇成分;d)大约1-20%的K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮(PVP);和e)大约0.3-2.5%(%重量/重量)的BHA和大约0.005-0.15(%重量/重量)的BHT。
12.一种权利要求1的药用组合物,它包含在硬或软明胶胶囊内。
13.一种配制药用组合物的方法,所述组合物包含(%重量/重量):大约1-20%的N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐;大约1-18%表面活性剂成分;大约50-80%的一种或更多种聚乙二醇成分;及大约1-20%的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯或K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮成分;或一种或更多种蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的组合物;所述方法包括以下步骤:a)将表面活性剂成分与一种或更多种聚乙二醇的成分混合以形成第一载体混合物;b)升高第一载体混合物的温度到大约75-95℃的范围;c)加入N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以形成最初药用组合的混合物;d)搅拌最初药用组合物直至最初药用组合的混合物澄清为止;e)如果需要,冷却最初药用组合物至大约75-95℃;f)加入一定量的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯和/或聚维酮以形成最终药用组合的混合物。
14.一种权利要求13的方法,它包括以下步骤:a)将表面活性剂成分与一种或更多种聚乙二醇的成分混合以形成第一载体混合物;b)升高第一载体混合物的温度到80℃-大约90℃的范围;c)加入N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以形成最初药用组合的混合物;d)搅拌所述最初药用组合物直至最初药用组合的混合物澄清为止;e)如果需要,冷却最初药用组合物至大约80-90℃;f)加入一定量的蔗糖脂肪酸酯和/或聚维酮以形成最终药用组合的混合物。
15.一种配制药用组合物的方法,所述药用组合物包含(%重量/重量):大约1-20%的N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐;大约5-18%的表面活性剂成分;大约50-80%的一种或更多种聚乙二醇成分;大约1-20%的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯或K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮成分;和大约0.1-3%的一种或更多种辅助剂;所述方法包括以下步骤:a)将一种或更多种聚乙二醇的成分与表面活性剂成分混合以形成第一载体混合物;b)升高第一载体混合物的温度到大约75-95℃的范围;c)向第一载体混合物中加入一种或更多种抗氧化剂或防腐剂以形成第二载体混合物;d)加入N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以形成最初药用组合的混合物;e)搅拌所述最初药用组合的混合物;f)任选冷却最初药用组合物到大约75-95℃的温度;g)加入大约1-20%的一种或更多种蔗糖脂肪酸酯或K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮成分以形成最终药用组合的混合物。
16.一种权利要求15的方法,其中:a)所述表面活性剂成分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盘80脱水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、鹅脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、普流罗尼克或泊洛沙姆或其组合物;b)所述一种或更多种聚二乙醇成分包括一种或更多种具有平均分子量为大约400-1540的聚乙二醇;和c)所述一种或更多种抗氧化剂或防腐剂选自棕榈酸抗坏血酸酯、苄醇、丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯或其组合物。
17.一种配制药用组合物的方法,所述组合物包含(%重量/重量):大约1-20%的N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐;大约5-18%表面活性剂成分;大约50-80%的一种或更多种聚乙二醇成分;大约1-20%的K值为大约1 5-90的聚乙烯吡咯烷酮;和大约0.3-2.5%的丁基化羟基苯甲醚和大约0.005-0.15%的丁基化羟基甲苯的抗氧化剂或防腐剂成分;所述方法包括以下步骤:a)优选采用混合或搅拌,将一种或更多种聚乙二醇成分与表面活性剂成分混合以形成第一载体混合物;b)提高第一载体混合物的温度到大约75-95℃的范围;c)向第一载体混合物中加入抗氧化剂或防腐剂成分以形成第二载体混合物;d)加入N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以形成最初药用组合的混合物;e)搅拌或混合所述最初药用组合的混合物直至最初药用组合的混合物澄清为止;f)使最初药用组合物的温度为大约75-95℃;g)加入大约1-20%的聚维酮成分以形成最终药用组合的混合物。
18.权利要求17的方法,其中:a)所述表面活性剂成分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盘80脱水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、鹅脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、普流罗尼克或泊洛沙姆或其组合物;或
b)所述一种或更多种聚乙二醇的成分包括一种或更多种平均分子量为大约400-1540的聚乙二醇。
19.一种配制药用组合物的方法,所述药用组合物包含(%重量/重量):大约5-16%的N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐;大约5-18%的表面活性剂成分;大约55-70%的一种或更多种聚乙二醇成分;大约5-15%的K值为大约15-90的聚乙烯吡咯烷酮成分;和大约0.3-2.5%的丁基化羟基苯甲醚和大约0.005-0.15%的丁基化羟基甲苯的抗氧化剂或防腐剂成分;所述方法包括以下步骤:a)优选采用混合或搅拌,将一种或更多种聚乙二醇成分与表面活性剂成分混合以形成第一载体混合物;b)升高第一载体混合物的温度到大约80-90℃的范围;c)向第一载体混合物中加入抗氧化剂或防腐剂成分以形成第二载体混合物;d)加入N-[4-(5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂_-10(11H)基羰基)-3-氯代苯基]-5-氟代-2-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以形成最初药用组合的混合物;e)升高最初药用组合的混合物的温度到大约135-145℃;f)搅拌或混合所述最初药用组合的混合物直至最初药用组合的混合物澄清为止;g)使最初药用组合物的温度为大约80-90℃;h)加入大约5-15%的聚维酮成分以形成最终药用组合的混合物。
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