CN1287794C - 用于软胶囊的含有长春瑞滨的口服医药组合物及治疗方法 - Google Patents

用于软胶囊的含有长春瑞滨的口服医药组合物及治疗方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1287794C
CN1287794C CNB038044390A CN03804439A CN1287794C CN 1287794 C CN1287794 C CN 1287794C CN B038044390 A CNB038044390 A CN B038044390A CN 03804439 A CN03804439 A CN 03804439A CN 1287794 C CN1287794 C CN 1287794C
Authority
CN
China
Prior art keywords
weight
vinorelbine
scopes
amount
exists
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB038044390A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1638745A (zh
Inventor
乔尔·鲍格瑞特
伊利·利弗德
玛丽－玛德琳·博恩
诺伯特·海因茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RP Scherer Technologies LLC
Original Assignee
RP Scherer Technologies LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29715700&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1287794(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US10/161,454 external-priority patent/US6890558B2/en
Priority claimed from FR0206886A external-priority patent/FR2840203B1/fr
Priority claimed from CA002388431A external-priority patent/CA2388431C/en
Application filed by RP Scherer Technologies LLC filed Critical RP Scherer Technologies LLC
Publication of CN1638745A publication Critical patent/CN1638745A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1287794C publication Critical patent/CN1287794C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及适于封装在软胶囊中的含有活性成分长春瑞滨的医药组合物。此液体口服医药组合物适于用作软胶囊剂型的液体填充组合物，其包含：长春瑞滨或其医药上可接受的盐；乙醇；水；甘油以及聚乙二醇。在优选的具体实施例中，该组合物采用长春瑞滨的酒石酸盐形式。本发明还提供一种治疗癌症的方法，其包括向需要此治疗的患者经口给药包含本发明医药组合物的软胶囊。

Description

用于软胶囊的含有长春瑞滨的口服医药组合物及治疗方法
技术领域
本发明涉及用于治疗癌症的可经口给药之医药组合物的领域。更明确地说，本发明关于含有医药活性成分长春花生物碱长春瑞滨的口服剂型。
背景技术
长春瑞滨或3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-C′-正长春花碱(3′，4′-didehydro-4′-deoxy-C′-norvincaleucoblastine)是长春花生物碱衍生化合物，其通过抑制微管蛋白聚合而展示细胞抑制作用。长春瑞滨抑制在G2+M期的有丝分裂。众所周知，长春瑞滨及其医药上的盐形式(包括酒石酸盐形式)可作为抗肿瘤剂和抗有丝分裂剂，并且已经用于非小细胞肺癌和转移性乳癌的治疗。
已经通过静脉灌注或注射的非经肠道途径将长春瑞滨作为化学疗法之部分广泛投予癌症患者。尽管该药物可以通过各种途径给药，但是静脉内途径是长春瑞滨最常用的给药形式之一，因为其与提高生物利用度有关联。目前长春瑞滨酒石酸盐在法国的Gaillac的Plantes et Industrie生产。
已经研究了含有长春瑞滨的口服剂型(包括软胶囊剂型)以用于该药物的经口给药途径。软胶囊剂型对于传送液体形态的长春瑞滨以用于治疗癌症的潜在应用已经在下列文献中进行了研究：Rowinsky等，“Pharmacokinetic，Bioavailability，and Feasibility Study of OralVinorelbine in Patients with Solid Tumors，” J.Clin.Oncol.Vol.12(9)(Sept.1994)，pp.1754-63；Zhou等，“Relative Bioavaiability ofTwo Oral Formulations of Navelbine in Cancer Patients，”Biopharmaceutics & Drug Disposition，Vol.15(1994)，pp.577-86；和Jassem等，“A Multicenter Randomized Phase II Study of Oralvs.Intravenous Vinorelbine in Advanced Non-small-cell Lung CancerPatients，” Annals of Oncology，Vol.12(2001)p.1375-81。
然而，已经证明开发适用于软胶囊保存的液体填充组合物具有困难。在可与软胶囊一起使用的胶囊填充组合物中，需要该活性成分在溶剂混合物中处于已溶解状态。另外，填充组合物作为总体(一旦被封装)必须与胶囊材料化学相容并且避免该材料的降解，以及呈惰性或者减少与活性成分的不利化学相互作用。最后应该可用，必须没有显著损害活性成分的生物活性。因此，在考虑活性成分的化学本质的同时，在所有这些特征的平衡上可引起发展挑战。
在医药领域需要含有活性成分长春瑞滨的经口给药剂型。而且，还需要含有长春瑞滨的胶囊填充调配物，该调配物具有改良的溶解性和稳定性特征并且具有有效的摄入后生物利用度。
发明内容
本发明涉及一种适于封装入软胶囊中的含有活性成分长春瑞滨的医药组合物，及通过经口给药该组合物治疗癌症的方法。因此，本发明提供一种用于软胶囊剂型的液体填充组合物，该组合物包括：
a)长春瑞滨或其医药上可接受的盐；
b)乙醇；
c)水；
d)甘油；及
e)聚乙二醇。
在一优选的具体实施例中，该组合物采用长春瑞滨的酒石酸盐形式。在一更优选的具体实施例中，用于封装该填充物的软胶囊组合物包含猪明胶与牛明胶的混合物。
本发明还提供一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要此等治疗的患者经口给药医药组合物，其包括：
a)医药上有效量的长春瑞滨或其医药上可接受的盐；
b)乙醇；
c)水；
d)甘油；及
e)聚乙二醇
其中，所述组合物封装于软胶囊内。
具体实施方式
本文中术语长春瑞滨之“医药上可接受的盐”意指该活性成分长春瑞滨以其适于经口给药的盐形式存在于医药组合物中。可采用在此项技术中已知的对化合物(诸如长春瑞滨和其他长春生物碱衍生物)有用的多种盐形式。
本文中术语长春瑞滨的“医药上有效量”意指在适应患者反应的可变性的同时，活性成分长春瑞滨的剂量在提供所要的医药效果的最小量但是低于所确定的总体上超出所预期治疗的患者耐受水平的对患者有毒性的量之间。因而可根据该药物在体内展示出的抗肿瘤和抗有丝分裂活性来确定长春瑞滨的医药效能。
本发明涉及一种适于封装在软胶囊剂型内的包含长春瑞滨的经改良的经口给药医药组合物。已经发现：可以调配一种含有活性成分长春瑞滨的液体填充组合物以提供用于经口给药的提高的溶解性和生物利用度，而同时以适于封装入软胶囊材料的方式平衡各种成分的化学性质。
用于制备本发明的填充组合物的长春瑞滨及其盐形式可以通过从天然起始物质的有机合成来制备或直接从市场上获得。
可用于本发明的医药组合物的长春瑞滨的量(即，长春瑞滨或其医药可接受之盐的医药有效量)可以变化，其限制条件为：该量及浓度的活性成分可以溶解在允许全部剂量适于口服摄入的填充组合物中。本发明的医药组合物可包括以从约5毫克到约100毫克/软胶囊变动的量(优选约20毫克与约80毫克之间)存在的基础量的长春瑞滨。关于百分含量，本发明的组合物可优选包含为总填充组合物的重量的约14％到约18％范围内的医药有效量的长春瑞滨酒石酸盐。
乙醇与聚乙二醇作为共溶剂存在于本发明的填充组合物中，并且对长春瑞滨的稳定性和溶解性以及胶囊壳的稳定性起重要作用。本发明的填充组合物中的乙醇和聚乙二醇的量及比率对制备可接受的软胶囊具有决定性作用。在包含含有乙醇的组合物之胶囊的储存期间，该乙醇通常具有从液体填充组合物蒸发的趋势，该趋势导致对胶囊的“凹痕”效应。待用于本发明之填充组合物中的乙醇的量优选为相对较低。因此，乙醇以填充组合物总重量的约0.3％到约7.5％范围内的量存在。乙醇优选以总组合物重量的约1.6％到约5％范围内的量存在。
在本发明的组合物中水对乙醇的重量比率可以为从约2∶1到约3∶1。水对乙醇的重量比率优选为从约2.3∶1到约2.7∶1，更优选为2.5∶1。组合物中水(优选经纯化的水)的含量优选为填充组合物总重量的约1％到约15％。
本发明的组合物可进一步包括甘油、山梨醇和丙二醇及其混合物。所用在该组合物中的甘油、山梨醇和/或丙二醇的总量可以为该组合物总重量的约0.1％到约20％，优选为从约0.2％到约12％。在一更优选的具体实施例中，该总的甘油、山梨醇和/或丙二醇的以总填充物的约0.8％到约1.4％之间的量存在。
可用于本发明的聚乙二醇的形态为聚乙二醇的液体形态，其具有约200到约600道尔顿范围的平均分子量。在一优选具体实施例中，使用了平均分子量为约300到约400(最优选为400)的聚乙二醇。聚乙二醇可以总组合物重量的约66％到约78％范围内的量存在于本发明的组合物中。
在一优选的实施例中，本发明的医药组合物包括：
a)以5毫克到100毫克/胶囊范围内的量存在的长春瑞滨酒石酸盐；
b)以该填充组合物的总重量计0.3重量％到7.5重量％范围内的量存在的乙醇；
c)以该填充组合物的总重量计1重量％到15重量％范围内的量存在的水；
d)以该填充组合物的总重量计0.1重量％到20重量％范围内的量存在的甘油；
e)以该填充组合物的总重量计66重量％到78重量％范围内的量存在的聚乙二醇400。
在另一优选的实施例中，本发明的医药组合物包括：
a)以5毫克到100毫克/胶囊范围内的量存在的长春瑞滨酒石酸盐；
b)以该填充组合物的总重量计1.6重量％到5重量％范围内的量存在的乙醇；
c)以该填充组合物的总重量计1重量％到15重量％范围内的量存在的水；
d)以该填充组合物的总重量计0.2重量％到12重量％范围内的量存在的甘油；
e)以该填充组合物的总重量计66重量％到78重量％范围内的量存在的聚乙二醇400。
在一最优选具体实施例中，软胶囊材料包括猪明胶与牛明胶的混合物，其重量比率为从2∶1到1∶2。在下面的实例中，除非另有说明，否则所有百分比都以重量百分比计。
实例
软胶囊长春瑞滨调配物
实例1  用于软胶囊的长春瑞滨调配物
使用Becomix搅拌器或等效物将长春瑞滨酒石酸盐溶解于经纯化的水、乙醇、甘油与聚乙二醇400的赋形剂掺合物中。一种可替代方法包括首先将长春瑞滨酒石酸盐溶解于经纯化的水和乙醇中，其次慢慢添加甘油和聚乙二醇400。
下列软胶囊填充调配物为依照本发明所制备。这也是实施本发明的最优模式。
调配物1
成分：                      量
长春瑞滨酒石酸盐            15.8％
乙醇                        2.9％
经纯化的水                  7.1％
甘油                        1.1％
聚乙二醇400                 73.1％
总量                        100.0％
软胶囊壳可由适用于医药软胶囊剂型的任何聚合物或聚合物混合物组成。各种此类软胶囊材料都可以被采用，并且为熟悉此项技术者所熟知。例如，参看美国专利第6,340,473号。可采用的软壳胶囊材料包括(但不仅限于)：美国专利第6,340,473号所提出的材料。胶囊壳材料可进一步包括增塑剂，诸如甘油、山梨醇和丙二醇。在另一具体实施例中，该胶囊壳材料可进一步包括脆化抑制剂。一种此抑制剂组合物描述于欧洲专利第121,321号中，其全文以引用的方式并入本文中。当将脆化抑制剂用在壳材料中时，其他多元醇也可与山梨醇和山梨聚糖进行组合。一个可如此组合的多元醇的实例包括经氢化的多糖。在一具体实施例中，相对于该胶囊壳的总重量而言，胶囊材料包含约4重量％与约25重量％之间(优选为约9重量％与约15重量％之间)的山梨醇/山梨聚糖混合物。
当用明胶作为胶囊材料时，优选猪明胶与牛明胶的混合物。在一更优选的具体实施例中，该胶囊壳包括比例为2∶1的猪明胶和牛明胶。也可将其他的添加剂(诸如着色剂和润滑剂)用在该胶囊材料中。
可使用习知的医药组合物制造技术和设备来制备本发明的医药组合物。也可使用习知的软胶囊封装和制造技术及设备来制备含有本发明医药组合物的软胶囊。封装技术已为熟悉此项技术者所熟知。
实例2  乙醇含量的比较数据以及水含量与乙醇含量的比率
使用在填充组合物中不同量的乙醇制备了两种填充组合物。按照相同的方法制备调配物1和调配物2。首先将长春瑞滨酒石酸盐溶解在经纯化的水与乙醇的掺合物中，然后缓慢加入甘油和聚乙二醇400并进行混合直到获得均一的混合物。
所评价的填充组合物如下：
表1长春瑞滨调配物(长春瑞滨酒石酸盐/长春瑞滨碱的理论比率等于1.385)
  成分   调配物1   调配物2
  (mg)   (％)   (mg)   (％)
  长春瑞滨酒石酸盐长春瑞滨碱乙醇经纯化的水甘油聚乙二醇400总量   55.40(40.00)10.0025.004.00255.60350.00   15.82.97.11.173.1100.0   55.40(40.00)20.6012.408.80110.80208.00   26.69.96.04.253.3100.0
制备调配物使得在调配物中的乙醇浓度存在约7重量％的差异以用于比较。调配物1具有约为2.5∶1的水与乙醇含量比率，而调配物2约为0.6∶1。然后将该填充调配物封装在由包含2份猪明胶和1份牛明胶的混合物所组成的胶囊材料中。
在将包装于50毫升琥珀色玻璃中的含有调配物2的20个胶囊储存18个月后，观察到了其100％的凹痕。这种“凹痕”现象是因乙醇从填充组合物中蒸发所致。结果表明：存在于本发明的填充组合物中的乙醇含量和水对乙醇比率对保持医药组合物和胶囊材料的所想要性质具有重要作用。
实例3软胶囊长春瑞滨调配物的比较数据
制备含有长春瑞滨的5种不同的液体填充组合物，并评价其溶解性特征。制备所比较的每种被比较的调配物使其含有相同量的活性长春瑞滨酒石酸盐，而使其他成分的存在和量有所变化。对于每种调配物，使用实验室规模的盘式搅拌器并通过将药物基质合并入不同的成分中来制备50克到100克的填充物。通过视觉检查每种填充制剂的清晰度来评价溶解性。将组合物成分和各自的量总结于下表2中：
表2长春瑞滨调配物(长春瑞滨酒石酸盐/长春瑞滨碱的理论比率等于1.385)
  成分   调配物3   ％   调配物4   ％   调配物5   ％   调配物6   ％   调配物7   ％
  长春瑞滨酒石酸盐   27.70毫克   73.5   27.70毫克   19.1   27.70毫克   73.5   27.70毫克   62.7   27.70毫克   26.6
  (长春瑞滨碱)   (20.00毫克)   (20.00毫克)   (20.00毫克)   (20.00毫克)   (20.00毫克)
  乙醇   0   0   10.00毫克   26.5   10.30毫克   23.3   10.30毫克   9.9
  经纯化的水   10.00毫克   26.5   11.20毫克   7.7   0   6.20毫克   14.0   6.20毫克   6.0
  聚乙二醇400   0   104.60毫克   72.1   0   0   55.40毫克   53.3
  总量   37.70毫克   100   145.10毫克   100   37.70毫克   100   44.20毫克   100   104.00毫克   100
所述实验的结果总结于如下表3中：
表3溶解性数据
  调配物3   调配物4   调配物5   调配物6   调配物2
  观察结果   长春瑞滨未完全溶解   长春瑞滨未完全溶解   高度粘性   长春瑞滨溶解   长春瑞滨溶解
由于长春瑞滨在调配物3和4中不完全溶解，因此未将其保留以用于进一步评价。由于调配物5的高粘性亦及被抽入封装机的不可能性而将其丢弃。调配物2优于调配物6，因为该液体填充调配物应该优选包括聚乙二醇400，以便保持与胶囊材料的良好相容性。而且，调配物6中高百分比的乙醇能导致不可接受的凹痕现象。
结果表明：水和乙醇需要与聚乙二醇一起存在，以及以特定的量/比率存在，以便提供调配物中长春瑞滨的所想要的溶解性。
本发明的调配物增加所溶解的长春瑞滨的浓度，而同时使水和乙醇的存在量达到最低。正如从数据中所见，20毫克长春瑞滨未完全溶解在10毫克水中，并且使20毫克长春瑞滨溶解在10毫克乙醇中的尝试产生了粘性产物。令人惊奇的是，已经发现：在加入聚乙二醇之前，20毫克长春瑞滨可以溶解在仅由6.20毫克水与10.30毫克乙醇组成的混合液中，而没有观察到长春瑞滨的沉淀。因此本发明的调配物尤其适用于软胶囊剂型。
实例4  长春瑞滨稳定性数据
通过在储存后测量着色和杂质含量，对长春瑞滨在以下情况下的稳定性进行了评价：1)在由内面涂有环氧清漆的铝瓶组成的容器中的粉末形式(活性医药成分)，和2)溶解在用于被包装在透明塑料浮泡中的软胶囊的填充组合物中。
按照高性能液体色谱法测定杂质含量来确定在3、6、9、12、18和24月间隔期活性长春瑞滨的存在量。所用的高性能液相色谱法包括一套配备有自动注射器和设定在267纳米的可变波长紫外探测器的组合装置。色谱柱为长150毫米以及直径3.9毫米的不锈钢柱，并填充有十八烷基甲硅烷基硅胶(octadecylsilyl silica gel)-300埃-球形，5微米。流动相采用癸烷磺酸钠(1.2217克)、磷酸缓冲液0.05M(pH＝4.2)380毫升和甲醇(620毫升)，经恒温控制的柱温为+40℃并且流动相流速为1毫升/分钟。
每批样品于5℃±3℃经分析时间储存。
按照对于多批次中(长春瑞滨粉末3批，20毫克软胶囊3批，30毫克软胶囊4批，40毫克软胶囊3批，80毫克软胶囊3批)每给定分析时间结果的平均值与初始时间(t0)结果的平均值的差来计算平均偏差。
结果总结于下表：
表5相对的面积百分比杂质含量
  分析时间(月)   3   6   9   12   18   24
  长春瑞滨(粉末)：
  平均偏差(t0→分析时间)   n.p.   0.12   n.p.   0.39   0.78   1.13
  最大偏差(t0→分析时间)   n.p.   0.21   n.p.   0.44   0.85   1.32
  长春瑞滨(液体)：
  平均偏差(t0→分析时间)   0.08   0.15   0.12   0.15   0.16   0.10
  最大偏差(t0→分析时间)   0.25   0.36   0.32   0.42   0.42   0.32
n.p.＝未执行
从结果可看出，在软胶囊中含有已溶解的长春瑞滨的液体填充组合物在12、18和24个月时间段展示出的极低的杂质百分数值。结果表明：本发明的液体长春瑞滨调配物与药物的粉末形式相比具有增加的储藏寿命。
实例5比较颜色演变
也对每种样品及与实例4相应的时间间隔评价了其比较的颜色演变。在本实验中，将纯粉末形式的长春瑞滨与本发明的经软胶囊封装的长春瑞滨液体填充组合物(调配物1)进行比较。在5℃±3℃时通过10毫克/毫升(表示为长春瑞滨碱)的含水长春瑞滨在420纳米处的紫外吸收来测定着色。着色数据指示长春瑞滨降解为未经色谱分析的氧化性杂质。根据多批次中(长春瑞滨粉末3批，20毫克软胶囊3批，30毫克软胶囊4批，40毫克软胶囊3批，80毫克软胶囊3批)每次给定的分析时间结果的平均值与初始时间(t0)结果的平均值的差计算平均偏差。
结果总结于下表：
表6颜色演变数据
  分析时间(月)   3   6   9   12   18   24
  长春瑞滨(粉末)
  平均偏差(t0→分析时间)   n.p.   0.006   n.p.   0.013   0.017   0.029
  最大偏差(t0→分析时间)   n.p.   0.012   n.p.   0.015   0.025   0.041
  长春瑞滨(液体)：
  平均偏差(t0→分析时间)   0.000   0.002   0.005   0.005   0.005   0.006
  最大偏差(t0→分析时间)   0.015   0.006   0.011   0.006   0.021   0.017
n.p.＝未执行
从以上数据可以看出，当用着色作为储存稳定性的指标时，经过在6、12、18和24个月分析时间，液体长春瑞滨组合物与该药物的粉末形式相比展示出较高的纯度。
实例6胶囊材料的比较数据
制备含有相同填充组合物的两种胶囊剂型的多个样品并测试胶囊易裂性。
两种不同胶囊的组合物如下列出：
表7软胶囊组合物
  胶囊1   胶囊2
  填充成分：长春瑞滨酒石酸盐长春瑞滨碱乙醇经纯化的水甘油聚乙二醇400胶囊明胶类型：猪明胶牛明胶 55.40毫克(40.00毫克)10.00毫克25.00毫克4.00毫克255.60毫克2份1份 55.40毫克(40.00毫克)10.00毫克25.00毫克4.00毫克255.60毫克无全部
在5℃±3℃温度下储存该软胶囊两(2)年时间。使用测力钳执行使10个胶囊的每一个经受压碎试验，并从每次试验计算平均用力值。胶囊1的平均用力是160牛顿，而胶囊2的平均用力是98牛顿。因此，胶囊2展示出与胶囊1相比更大的易裂性。
从以上数据可以看出，即使在胶囊材料组合物内封装有相同的填充组合物，其自身也可影响剂型的结构整体性。含有猪明胶和牛明胶的混合物作为明胶源的胶囊1展示出与仅含有牛明胶作为明胶源的胶囊2相比增强的抗压碎力性。
使用含有长春瑞滨的软胶囊的治疗方法
可使用经口给药依据本发明所制备的包含长春瑞滨的软胶囊以通过抑制癌细胞生长来治疗对长春瑞滨有响应的癌症。已经认识到：长春瑞滨通过抑制微管蛋白聚合的抗肿瘤和抗有丝分裂作用与通过本发明所给的经口给药途径的药物基质的全身生物利用度有关。
工业适用性：
本发明可用于癌症患者的化学疗法，其中，长春瑞滨的给药及其相关的抗肿瘤和抗有丝分裂作用有益。本发明尤其适用于经口给药为所想要或者优于静脉内给药途径的情形。
本申请案中提及的每宗专利和公开案都以引用的方式并入本文，如同其全文以引用的方式单独并入。本发明在上文描述了关于各种特定的和优选的实施例和技术。但是，请了解，在没有显著偏离如由以下权利要求所界定的本发明的精神或范围的情况下，可以对此等具体实施例和技术进行合理的修改和变动。

Claims (12)

1.一种适于作为用于软胶囊剂型的液体填充组合物的液体口服医药组合物，该组合物包括：
a)长春瑞滨或其医药可接受的盐；
b)乙醇，其以填充组合物总重量的0.3重量％到7.5重量％范围内的量存在；
c)水；
d)甘油；及
e)聚乙二醇，其以填充组合物总重量的66重量％到78重量％范围内的量存在；
其中，所述组合物中的水对乙醇的重量比范围为从2∶1到3∶1。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中该软胶囊剂型为软明胶胶囊。
3.根据权利要求2所述的医药组合物，其中该明胶为猪明胶与牛明胶的混合物。
4.根据权利要求1所述的医药组合物，其中长春瑞滨的该医药可接受的盐为长春瑞滨酒石酸盐。
5.根据权利要求1所述的医药组合物，其中该聚乙二醇具有在200到600范围内的平均分子量。
6.根据权利要求5所述的医药组合物，其中该聚乙二醇为聚乙二醇400。
7.根据权利要求1所述的医药组合物，其中该组合物包括：
a)以5毫克到100毫克/胶囊范围内的量存在的长春瑞滨酒石酸盐；
b)以该填充组合物的总重量计0.3重量％到7.5重量％范围内的量存在的乙醇；
c)以该填充组合物的总重量计1重量％到15重量％范围内的量存在的水；
d)以该填充组合物的总重量计0.1重量％到20重量％范围内的量存在的甘油；
e)以该填充组合物的总重量计66重量％到78重量％范围内的量存在的聚乙二醇400。
8.根据权利要求7所述的医药组合物，其中该组合物包括：
a)以5毫克到100毫克/胶囊范围内的量存在的长春瑞滨酒石酸盐；
b)以该填充组合物的总重量计1.6重量％到5重量％范围内的量存在的乙醇；
c)以该填充组合物的总重量计1重量％到15重量％范围内的量存在的水；
d)以该填充组合物的总重量计0.2重量％到12重量％范围内的量存在的甘油；
e)以该填充组合物的总重量计66重量％到78重量％范围内的量存在的聚乙二醇400。
9.根据权利要求1所述的医药组合物，其中在该组合物中水与乙醇的重量比率在2.3∶1到2.7∶1范围内。
10.根据权利要求9所述的医药组合物，其中在该组合物中水与乙醇的重量比率为2.5∶1。
11.根据权利要求8所述的医药组合物，其中该组合物包括：
a)15.8重量％的长春瑞滨酒石酸盐；
b)2.9重量％的乙醇；
c)7.1重量％的水；
d)1.1重量％的甘油；及
e)73.1重量％的聚乙二醇400。
12.一种用于治疗癌症的医药组合物，该组合物包括：
a)医药上有效量的长春瑞滨或其医药上可接受的盐；
b)乙醇，其以填充组合物总重量的0.3重量％到7.5重量％范围内的量存在；
c)水；
d)甘油；及
e)聚乙二醇，其以填充组合物总重量的66重量％到78重量％范围内的量存在；
其中，该组合物封装于软胶囊内，且其中所述组合物中的水对乙醇的重量比范围为从2∶1到3∶1。
CNB038044390A 2002-05-31 2003-05-28 用于软胶囊的含有长春瑞滨的口服医药组合物及治疗方法 Expired - Lifetime CN1287794C (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/161,454 US6890558B2 (en) 2002-05-31 2002-05-31 Oral pharmaceutical composition for soft capsules containing vinorelbine and method of treatment
CA2,388,431 2002-05-31
US10/161,454 2002-05-31
FR0206886A FR2840203B1 (fr) 2002-05-31 2002-05-31 Composition pharmaceutique orale pour capsules molles contenant vinorelbine et methode de traitement
FR0206886 2002-05-31
CA002388431A CA2388431C (en) 2002-05-31 2002-05-31 Oral pharmaceutical composition for soft capsules containing vinorelbine and method of treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1638745A CN1638745A (zh) 2005-07-13
CN1287794C true CN1287794C (zh) 2006-12-06

Family

ID=29715700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038044390A Expired - Lifetime CN1287794C (zh) 2002-05-31 2003-05-28 用于软胶囊的含有长春瑞滨的口服医药组合物及治疗方法

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1530459B1 (zh)
JP (2) JP4718170B2 (zh)
CN (1) CN1287794C (zh)
AT (1) ATE462419T1 (zh)
AU (1) AU2003240808B2 (zh)
BR (2) BRPI0307816B8 (zh)
CY (1) CY1110184T1 (zh)
DE (1) DE60331920D1 (zh)
DK (1) DK1530459T3 (zh)
ES (1) ES2343790T3 (zh)
HK (1) HK1079421A1 (zh)
MX (1) MXPA04006054A (zh)
PT (1) PT1530459E (zh)
SI (1) SI1530459T1 (zh)
WO (1) WO2003101383A2 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005321346B2 (en) * 2004-12-30 2011-06-23 Pierre Fabre Medicament Stable solid dispersion of a derivative of vinca alkaloid and process for manufacturing it
FR2880274B1 (fr) * 2004-12-30 2007-04-13 Pierre Fabre Medicament Sa Dispersion solide stable d'un derive d'alcaloides de vinca et son procede de fabrication
CN101134026B (zh) * 2006-08-31 2011-12-07 江苏豪森药业股份有限公司 长春瑞滨软胶囊及其制备方法和其应用
FR2918566B1 (fr) 2007-07-11 2009-10-09 Pierre Fabre Medicament Sa Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinflunine.
FR2918567B1 (fr) * 2007-07-11 2012-08-03 Pf Medicament Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinorelbine.
WO2009105937A1 (zh) * 2008-02-29 2009-09-03 江苏豪森药业股份有限公司 长春瑞滨软胶囊及其制备方法和其应用
RU2730521C2 (ru) 2016-03-09 2020-08-24 Синбиас Фарма АГ Винорелбина монотартрат и его фармацевтическое применение

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4623629A (en) * 1983-10-31 1986-11-18 Daniel Kerschensteiner Solid-phase immunoassay support and method of use thereof
US5447936A (en) * 1993-12-22 1995-09-05 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof
US5641512A (en) * 1995-03-29 1997-06-24 The Procter & Gamble Company Soft gelatin capsule compositions
DE19545043A1 (de) * 1995-12-02 1997-06-05 Scherer Gmbh R P Pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1185276B1 (en) * 1999-05-24 2003-12-10 Southern Research Institute Isophosphoramide mustard analogs and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CY1110184T1 (el) 2015-01-14
ES2343790T3 (es) 2010-08-10
CN1638745A (zh) 2005-07-13
JP5334937B2 (ja) 2013-11-06
JP2010280739A (ja) 2010-12-16
WO2003101383A3 (en) 2004-09-30
ATE462419T1 (de) 2010-04-15
AU2003240808A1 (en) 2003-12-19
HK1079421A1 (en) 2006-04-07
DE60331920D1 (de) 2010-05-12
SI1530459T1 (sl) 2010-08-31
EP1530459A2 (en) 2005-05-18
JP2006516111A (ja) 2006-06-22
EP1530459B1 (en) 2010-03-31
WO2003101383A2 (en) 2003-12-11
JP4718170B2 (ja) 2011-07-06
PT1530459E (pt) 2010-05-20
AU2003240808B2 (en) 2008-05-08
BR0307816A (pt) 2005-08-02
EP1530459A4 (en) 2007-08-22
BRPI0307816B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0307816F1 (pt) 2022-02-15
MXPA04006054A (es) 2004-09-27
BRPI0307816B1 (pt) 2018-03-06
BR0307816C1 (pt) 2006-09-19
DK1530459T3 (da) 2010-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1273130C (zh) 具有增大的生物利用率的口服活性紫杉烷衍生物的药物组合物
CN1091368C (zh) 含辅酶q10的药学组合物
CN1152718C (zh) 稳定的奥沙利铂溶液制剂及其制备方法
CN1147472C (zh) 具有组蛋白脱乙酰酶抑制剂活性的苯甲酰胺制剂
CN1047305C (zh) 可注射的组合物
EP2566474B1 (en) Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same
CN1923189A (zh) 一种紫杉碱类抗癌药物的缓释注射剂
CN1273194C (zh) 水溶性差的活性物质的口服固溶体配方
JP5334937B2 (ja) ビノレルビンを含むソフトカプセルのための経口製薬組成物及び治療方法
EP2903435B1 (en) Non-aqueous taxane nanodispersion formulations and methods of using the same
CN1245976C (zh) 羟丙甲基纤维素胶囊形式的药物制剂
US7658943B2 (en) Oral pharmaceutical composition for soft capsules containing vinorelbine and method of treatment
CN1839800A (zh) 重酒石酸长春瑞滨脂质体及其冻干粉针与制备方法
CN100335050C (zh) 水飞蓟宾的药物组合物
CN1053185A (zh) 可注射溶液及其制备方法
CN107281163B (zh) 羧基化合物在促进载药纳米粒微球口服吸收方面的应用
EP2034957A2 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
CN101134026B (zh) 长春瑞滨软胶囊及其制备方法和其应用
CN1732956A (zh) 一种含有非那雄胺的药用软胶囊
CN1069520C (zh) 灯盏花素软胶囊及其生产方法
CN116350619A (zh) 一种口服紫杉烷类药物组合物
CN1923281A (zh) 一种含植物生物碱的抗癌缓释注射剂
CN105581996B (zh) 一种去水卫矛醇微囊及其制备方法
CN1391466A (zh) 血管升压素拮抗剂制剂和方法
CA2388431C (en) Oral pharmaceutical composition for soft capsules containing vinorelbine and method of treatment

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee
CP03 Change of name, title or address

Address after: Nevada

Patentee after: R.P. SCHERER TECHNOLOGIES, LLC

Address before: Nevada

Patentee before: R.P. SCHERER TECHNOLOGIES, LLC

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20061206

CX01 Expiry of patent term