WO2009105937A1 - 长春瑞滨软胶囊及其制备方法和其应用 - Google Patents

Description

长春瑞滨软胶囊及其制备方法和其应用 技术领域

本发明涉及一种胶囊制剂， 特别是涉及一种含有长春瑞滨的软胶囊， 特别是 酒石酸长春瑞滨的软胶囊。 背景技术

长春瑞滨属于长春碱类抑制细胞分裂的抗肿瘤药物， 直接作用于微管蛋白 / 微管的动态平衡， 可抑制微管蛋白的聚合， 并使分裂期微管崩解， 仅在高浓度下 影响轴突微管， 对管蛋白螺旋化的作用低于长春新碱， 通过阻断 G2与 M期细胞的 有丝分裂， 导致进入间期或分裂后期的细胞死亡。 临床主要用于治疗非小细胞肺 癌和转移性乳腺癌。

目前用于临床的主要用药形式是静脉内途径。 静脉给药后药代动力学呈三室 模型， 终末相平均半衰期为 40 小时， 血浆清除率较高， 约为 800 mL/kg体重 /小 时， 组织摄入率高且持久， 因胆道排除率高， 故主要经粪便排泄。 血浆蛋白结合 水平高达 50— 80%。 但在用药过程中， 有 19. 1%— 40. 5%的患者穿刺部位发生静脉 炎， 影响进一步用药， 这已引起了临床医师的关注。

为克服静脉内途径给药的缺点， 业界已经研究了含有长春瑞滨的口服剂型。 公开号为 CN 1638745 A (公开日为 2005年 7月 13日） 的 PCT发明专利申请中公 开了一种适于作为用于软胶囊剂型的液体填充组合物， 包括： 长春瑞滨或其医药 可接受的盐， 乙醇， 水， 甘油及聚乙二醇。 在该液体填充组合物中， 乙醇与聚乙 二醇作为共溶剂存在， 对长春瑞滨的稳定性和溶解性以及胶囊壳的稳定性起重要 作用， 但必须同时含有适当比例的水和一定重量比率的水醇比， 否则软胶囊在储 存过程中会出现 "凹痕"效应。 经过这一改进， 活性成份长春瑞滨在此组合物中 具有改良的溶解性和稳定性， 并具有有效的摄入后生物利用度。

但该组合物的处方比较复杂，而且还存在不令人满意而需进一步改进的地方， 如活性成份的稳定性， 辅料对药物服用后不良反应的负面促进作用等。 发明内容

本发明要解决的一个技术问题是，提供一种处方简单的长春瑞滨软胶囊液体填 充组合物。

本发明要解决的另一个技术问题是，提供一种处方稳定性得到进一步提高的长 春瑞滨软胶囊液体填充组合物。

本发明要解决的再一个技术问题是，提供一种不因处方中的辅料进一步加重药 物服用后不良反应的长春瑞滨软胶囊液体填充组合物。

发明人研究药物处方中各个原辅料组份对制剂的治疗效果等影响发现：甘油本 身具有润肠作用， 尽管甘油一般作为软胶囊的常用溶剂填充物， 但本领域技术人 员并不刻意避免在软胶囊中对其加以使用。 然而， 发明人意外发现： 甘油做为辅 料添加到长春瑞滨软胶囊中， 会加重肿瘤患者的腹泻， 因此， 长春瑞滨软胶囊中 含有辅料甘油肿瘤患者的潜在危险。 因此， 研究过程中， 在保证制剂活性成份的 溶解性和胶囊稳定性的前提下， 调整其他辅料的选择和用量比例以达到减少或避 免使用甘油的目的。 在调整各组成成分的用量比例过程中， 进一步发现当删除处 方中的水时， 更有利于提高制剂的稳定性。 而 CN 1638745 A中强调处方中水对制 剂稳定性的重要性， 而本发明人发现删除处方中的甘油和水后， 即使排除掉处方 中的水， 也不会影响软胶囊的稳定性， 而且更意外的是排除水后， 本发明特定组 成和比例的液体填充组合物的稳定性得到了进一步提高。 这一结果是出乎本领域 技术人员所预料的。 因此， 本发明的目的在于提供一种长春瑞滨软胶囊液体填充 组合物， 其包括长春瑞滨或其盐， 乙醇和聚乙二醇， 不含有水和甘油， 以解决上 述技术问题。

本发明的处方一是克服了 CN 1638745 A制剂中甘油对肿瘤患者的腹泻影响， 还简化了处方和工艺， 并获得更好稳定性的制剂。 此外， 由于处方的成分简单， 辅料和原料之间的相互影响更小， 乙醇和聚乙二醇的重量配比可在维持药物在胶 囊内容物中的溶解性和制剂稳定性的需要进行调整。 优选本发明的软胶囊液体填 充组合物中乙醇和聚乙二醇的重量比为 1 : 20- 1： 10， 优选 1 : 18- 1： 11， 还优 选 1 : 16- 1： 12, 更优选 1 : 15- 1： 13， 最优选为 1 : 14。

本发明所提供的长春瑞滨软胶囊以液体填充组合物中含有的长春瑞滨或其盐、 乙醇和聚乙二醇三者的总重量为 100 %计算， 当长春瑞滨或其盐为 1-10 %、 乙醇 为 2-30 %、 聚乙二醇为 60-95 %时各项指标较好； 较好的长春瑞滨或其盐为 3-7 %、 乙醇为 3-10 %、 聚乙二醇为 85-95 % ; 最优选长春瑞滨或其盐为约 4 %、 乙醇 为约 6 %、 聚乙二醇为约 90 %。 组合物中优选长春瑞滨是其酒石酸盐，以酒石酸长春瑞滨计其用量根据其在乙 醇和聚乙二醇形成的混合物中的溶解量， 以及单位给药量来确定， 一般长春瑞滨 或其盐以其原形药物长春瑞滨计含量为 5— lOOmg/胶囊， 优选 10— 80mg/胶囊， 还 优选 20— 70mg/胶囊， 更优选 25— 50mg/胶囊， 最优选 20 mg_30 mg/胶囊。 当选用 的长春瑞滨或其盐是酒石酸长春瑞滨时，相应的酒石酸长春瑞滨含量为 5— 120mg/ 胶囊， 优选 10— 90mg/胶囊， 还优选 20— 80mg/胶囊， 更优选 25— 60mg/胶囊， 最 优选 27. 7 mg-41. 5mg/胶囊。

以液体填充组合物的总重量计， 长春瑞滨或其盐的含量为 2 %— 27 %， 优选 2 - 15 % , 进一步优选 3. 5 %— 4. 5 %， 最优选为约 4 %。 聚乙二醇具有 200— 600道 尔顿的平均分子量， 优选 300— 400道尔顿， 最优选为聚乙二醇 400。

本发明另一方面提供了一种制备长春瑞滨软胶囊的方法。制备本发明的软胶囊 时， 将组合物中各组份根据溶解特性， 混合溶解后封装在软胶囊材料中。 一般可 先将乙醇和聚乙二醇混合， 混合后加入长春瑞滨或其盐 （优选酒石酸长春瑞滨）， 搅拌使其溶解至澄明液体， 进行软胶囊封装。 在制备过程中可根据工艺的需要添 加其它成分， 例如抗氧剂等。 这些成分的添加可根据溶解性的不同， 选择在相应 的各溶解步骤中添加。 具体制备本发明的软胶囊时， 可称取处方量的乙醇和聚乙 二醇于洁净容器中， 边搅拌边加入处方量的酒石酸长春瑞滨原料， 搅拌使其溶解， 呈澄明液体填充组合物。 然后于软胶囊机上该将填充组合物封装在软胶囊材料中 压丸， 干燥。

本发明另一方面提供了长春瑞滨软胶囊用于制备治疗抗肿瘤药物的应用，特别 是治疗非小细胞肺癌或转移性乳腺癌的药物中的应用。 具体实施方式

以下将结合实施例具体说明本发明， 本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案， 并 非限定本发明的实质。

实施例 1 软胶囊的处方筛选

制备： 按照下列处方 A-C取处方量的各辅料于洁净容器中， 边搅拌边加入处 方量的酒石酸长春瑞滨原料， 搅拌使其溶解， 呈澄明液体。 然后于软胶囊机上该 将液体封装在由明胶组成的软胶囊材料中压丸， 干燥。 表 1 长春瑞滨软胶囊的制剂组成

关于制剂 A-C的稳定性考察试验结果参见表 2。 表 2 长春瑞滨软胶囊溶解数据及有关物质

表 2得知： 含水制剂 A和 C在室温或低温下放置 5天后， 可使长春瑞滨降解 生成相关物质增加约 0. 6- 1. 6%，而不含有水制剂 B中长春瑞滨降解降解后的相关 物质含量没有明显变化。 可见， 从处方中排除水， 不仅可提高处方的稳定性， 且 软胶囊的外观没有明显变化。

考察制剂 、 B、 C稳定性得知： 制剂中排除甘油后， 当水的用量为零时， 处 方 B 具有较好的稳定效果。 因此， 确定处方不含水和甘油， 主要使用乙醇和聚乙 二醇为溶剂。 实施例 2 软胶囊液体填充组合物处方 (按 1000粒计）：

酒石酸长春瑞滨 27. 7 g

乙醇 70 g

聚乙二醇 400 707. 3 g 实施例 3 软胶囊液体填充组合物处方 (按 1000粒计）

酒石酸长春瑞滨 41. 5 g

乙醇 65 g

聚乙二醇 400 707. 5g 实施例 4 软胶囊液体填充组合物处方 (按 1000粒计)

酒石酸长春瑞滨 27. 7 g

乙醇 42. 3 g

聚乙二醇 400 620 g 试验例 软胶囊制剂稳定性的考察

根据软胶囊可能产生的不利变化， 考察软胶囊在放置过程中的外观、 内容物颜 色、 含量和相关物质。

试验方法： 用药用聚氯乙烯 （PVC)硬片及药品包装用铝箔为包装材料， 热合 密封包装， 在低温 （2〜8°C ) 条件下长期放置 12个月， 测定结果见表 3。

考察项目： 1 ) 软胶囊外观： 采用目测； 2) 内容物颜色： 通过用水稀释浓度为 每 ml含长春瑞滨 10mg,于波长 420nm处用紫外吸收测定吸光度，判断颜色变化状态; 3)含量测定和相关物质检测均采用高效液相色谱法 (HPLC) 测定。

表 3 2-8 °C低温留样试验结果

从表 3看出： 2— 8°C条件下 3个月、 6个月、 9个月、 12个月考核， 内容物颜色 指标未有明显改变： 含量测定指标与考核前相比无明显差异，相关物质在测定时间内 显示出极低的杂质百分数值， 说明本发明的长春瑞滨软胶囊较稳定，排除水和甘油后 的处方既没有明显影响软胶囊的外观， 并保持了处方的稳定性。 本发明人改进获得的酒石酸长春瑞滨软胶囊， 既解决了静脉内途径给药存在的静 脉炎问题， 方便患者使用； 又简化了软胶囊填充组合物的处方， 利于工业制造， 并进 一步改善了制剂的稳定性，减少了辅料对药物不良作用的负面作用， 具有较好的社会 效益和经济效益。

Claims

权利要求书：

1、 一种长春瑞滨软胶囊， 其特征在于， 软胶囊液体填充组合物含有长春瑞滨或其 盐、 乙醇和聚乙二醇， 不含水和甘油。

2、 如权利要求 1所述的长春瑞滨软胶囊， 其特征在于， 所述长春瑞滨或其盐为酒 石酸长春瑞滨。

3、 如权利要求 1或 2所述的长春瑞滨软胶囊， 其特征在于， 所述聚乙二醇的平均 分子量为 200— 600道尔顿， 优选 300— 400道尔顿， 最优选为聚乙二醇 400。

4、 如权利要求 1或 2所述的长春瑞滨软胶囊， 其特征在于， 液体填充组合物中液 体填充组合物中乙醇和聚乙二醇的重量比为 1: 20-1： 10， 优选 1: 18-1： 11， 还优选 1: 16-1： 12， 更优选 1: 15-1： 13， 最优选为 1: 14。

5、 如权利要求 1或 2所述的长春瑞滨软胶囊， 其特征在于以液体填充组合物中含 有的长春瑞滨或其盐、 乙醇和聚乙二醇三者的总重量为 100%计算， 长春瑞滨 或其盐为 1-10%、 乙醇为 2-30%、 聚乙二醇为 60-95%。

6、 如权利要求 5所述的长春瑞滨软胶囊， 其特征在于长春瑞滨或其盐为 3-7%、 乙醇为 3-10%、 聚乙二醇为 85-95%。

7、 如权利要求 6所述的长春瑞滨软胶囊， 其特征在于长春瑞滨或其盐为约 4%、 乙醇为约 6%、 聚乙二醇为约 90%。

8、 如权利要求 2所述的长春瑞滨软胶囊， 其特征在于， 以液体填充组合物的总重 量计， 酒石酸长春瑞滨的含量为 2%— 27%, 优选 2— 15%， 进一步优选 3.5 -4.5%, 最优选为约 4%。

9、 如权利要求 1所述的长春瑞滨软胶囊， 其特征在于， 长春瑞滨或其盐以其原形 药物长春瑞滨计含量为 5— lOOmg/胶囊，优选 10— 80mg/胶囊，还优选 20— 70mg/ 胶囊， 更优选 25— 50mg/胶囊， 最优选 20 mg-30 mg/胶囊。

10、 如权利要求 9所述的长春瑞滨软胶囊， 其特征在于， 长春瑞滨或其盐是酒石 酸长春瑞滨， 酒石酸长春瑞滨含量为 5— 120mg/胶囊， 优选 10— 90mg/胶囊， 还优选 20— 80mg/胶囊， 更优选 25— 60mg/胶囊， 最优选 27.7 mg-41.5mg/胶

11、 如权利要求 2所述的长春瑞滨软胶囊， 其特征在于， 每 1000粒软胶囊计， 其 中液体填充组合物的组成是： 酒石酸长春瑞滨约 27.7 g， 乙醇约 70 g， 聚乙 二醇 400约 707.3 g; 或者酒石酸长春瑞滨约 41.5g， 乙醇约 65 g， 聚乙二醇 400 约 707. 5 g; 或者酒石酸长春瑞滨约 27. 7g， 乙醇约 42. 3 g， 聚乙二醇 400约 620 go

12. 权利要求 1-11任意一项所述长春瑞滨软胶囊的制备方法， 其特征在于将组合 物中各组份混合溶解后封装在软将囊材料中。

13. 如权利要求 12所述的制备方法， 其特征在于先将乙醇和聚乙二醇混合， 混合 后加入长春瑞滨或其盐， 搅拌使其溶解至澄明液体， 进行软胶囊封装， 任选 在其中各步骤根据溶解性的不同添加其它所需辅料； 优选长春瑞滨或其盐是 酒石酸长春瑞滨。

14. 权利要求 1-11任意一项所述长春瑞滨软胶囊用于制备治疗抗肿瘤药物的用 途， 优选所述肿瘤药物是治疗非小细胞肺癌或转移性乳腺癌的药物。