CN115475152A - 氟比洛芬的外用制剂及其制备方法 - Google Patents
氟比洛芬的外用制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115475152A CN115475152A CN202211394802.6A CN202211394802A CN115475152A CN 115475152 A CN115475152 A CN 115475152A CN 202211394802 A CN202211394802 A CN 202211394802A CN 115475152 A CN115475152 A CN 115475152A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- flurbiprofen
- liposome
- mixing
- gel
- external preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供一种氟比洛芬脂质体凝胶贴膏及其制备方法。所述氟比洛芬脂质体凝胶贴膏,含药膏体层包括:氟比洛芬、蛋黄卵磷脂、胆固醇、明胶、甘油、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、甘羟铝、依地酸二钠、聚丙烯酸水溶液、乳酸薄荷酯、乙醇、纯化水。本发明贴膏的膏体光滑细腻,分布均匀,生物相容性好,给药方便,毒副作用小,皮肤的透过量高,可缓慢释放的氟比洛芬脂质体凝胶贴膏,且储存稳定性好;其中制备方法为将氟比洛芬先制成脂质体溶液,然后进一步制成凝胶贴膏。
Description
技术领域
本发明隶属于医药领域,其涉及一种氟比洛芬的外用制剂及其制备方法。
背景技术
氟比洛芬(Flurbiprofen)是一类芳基丙酸型非甾体抗炎药(NSAID),相对分子量为244.26g/mol,熔点为114℃-117℃,pKa=4.2,油水分配系数为3.86,溶解度为11mg/ml,体内生物半衰期为3-5小时。氟比洛芬是非选择性环氧合酶抑制剂,主要通过抑制花生四烯酸代谢中环氧化酶的作用,抑制前列腺素的合成,具有解热、镇痛、抗炎作用,主要用于骨关节炎、肩周炎、肌腱及腱鞘炎、腱鞘周围炎、肱骨外上髁炎(网球肘)、肌肉痛、外伤所致肿胀、疼痛。动物实验证明,氟比洛芬的消炎和镇痛作用比布洛芬强,且毒性更低。氟比洛芬有较好的耐受性,阿司匹林无效或不能耐受者可选用本药,其镇痛、消炎和解热作用分别是阿司匹林的250倍和50倍。
目前,氟比洛芬在临床上主要有口服和外用两种剂型。氟比洛芬以片剂、缓释片剂口服给药时,存在着首过效应以及以胃肠道障碍为主的不良反应,而且必须有足够的量进入血液循环才能到达作用部位,致使血药浓度过高,容易引起中枢神经系统的毒副反应,头痛、头晕等,而且氟比洛芬半衰期较短,每天需给药3-4次,需长期服药的患者往往不能耐受。因此贴敷类外用制剂成为氟比洛芬的首选剂型。
氟比洛芬为难溶性药物,其在水中溶解度差影响了药物的透皮吸收。因此,对于氟比洛芬而言,如何综合现有制剂学手段,提供更好的剂型是当务之急,改善氟比洛芬的溶解度,提高稳定性,并保证贮存稳定性,是将其制成易于透皮吸收制剂,仍然是亟待解决的技术问题。
发明内容
脂质体在药物制剂中应用广泛,水难溶性药物通过制成脂质体可提高载药量,脂质体还具有缓释和长效的特性,还可提高药物稳定性。另外,凝胶贴膏作为一种新型外用贴剂,与传统橡胶膏相比,凝胶贴膏具有保湿性强,与皮肤相容性好,刺激过敏性小等优点。目前,凝胶贴膏存在的最主要的问题是提高药物的稳定性以及药物的经皮渗透性。发明人前期研究发现,现有的常规凝胶制备方式,难以与氟比洛芬脂质体组合,可能的原因是凝胶高分子骨架不够坚韧,会影响氟比洛芬脂质体的包封或直接破坏脂质体结构,导致氟比洛芬脂质体难以体现缓释、高载药量和稳定性。现状是氟比洛芬脂质体和凝胶贴膏的优点难以同时发挥,该技术问题亟待解决。本发明的目的是为了克服现有药物制剂治疗和使用中的不足之处,融合脂质体和凝胶贴膏的优点,提供一种氟比洛芬脂质体凝胶贴膏及其制备方法。本发明的凝胶贴膏载药量大,涂布均匀,具有缓控释作用,有利于药物稳定释放,延长治疗时间。同时有关物质结果比较优良,大大提高了产品的稳定性和安全性。
具体而言,本发明提供一种氟比洛芬的外用制剂,由背衬层、药物储库层和防粘保护膜组成,药物储库层包含:氟比洛芬脂质体和凝胶骨架,
所述氟比洛芬脂质体是由氟比洛芬、磷脂、甾醇类成分,以及作为可选成分的脂质体辅料及溶剂制得的脂质体,具有磷脂形成的双分子层囊泡包封氟比洛芬的结构,氟比洛芬与磷脂的比例以重量比计为1:1~18;
所述凝胶骨架由凝胶骨架材料、交联剂和可药用辅料构成。
在本发明优选的实施方式中,所述磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱;所述甾醇类成分选自胆固醇、豆甾醇、谷甾醇中的一种或多种;
所述脂质体辅料选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、大豆磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油;
所述可药用辅料选自络合剂、pH调节剂、赋形剂、增粘剂、保湿剂、香料和溶剂。
在本发明优选的实施方式中,所述氟比洛芬脂质体的粒径范围为20 nm~10000nm。
在本发明优选的实施方式中,所述氟比洛芬脂质体为由氟比洛芬、蛋黄卵磷脂、胆固醇形成的脂质体。
在本发明优选的实施方式中,所述凝胶骨架材料为选自聚丙烯酸钠、聚丙烯酸醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚异丁烯、聚丁烯酸中的任意一种或几种;
所述交联剂为选自氢氧化铝、甘羟铝、硫酸铝钾、柠檬酸铝、氯化铝中的任意一种或几种。
在本发明优选的实施方式中,凝胶骨架材料为聚丙烯酸钠和乙基纤维素的组合物,所述交联剂为甘羟铝。
在本发明优选的实施方式中,聚丙烯酸钠含量以重量比计为凝胶骨架材料的50%~70%,交联剂相对于凝胶骨架材料的添加量以重量比计为1.5%~3%。
在本发明优选的实施方式中,所述增粘剂选自羧甲基纤维素钠、聚维酮K90、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸中的任意一种或几种;
所述保湿剂选自尿素、丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨醇中的任意一种或几种;
所述赋形剂选自卡波姆、明胶、聚乙烯醇、丙烯酸接枝淀粉中的任意一种或几种;
所述pH调节剂选自酒石酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸或这些酸的钠盐或者钾盐;
所述络合剂选自依地酸二钠、海藻酸钠、葡萄糖酸钠中的任意一种或几种。
本发明还提供以上氟比洛芬的外用制剂的制备方法,其特征在于,包含以下步骤:
步骤(1):称取氟比洛芬原料药溶于乙醇中,然后加入蛋黄卵磷脂和胆固醇,搅拌条件下,快速注入到纯化水中,继续保持搅拌5~20min,然后蒸发去除乙醇,并将所得液在高速均质乳化机下进行均质,过滤,即得到氟比洛芬脂质体水溶液;
步骤(2):将适量保湿剂、适量增粘剂、络合剂置于混合容器中,低速10~15Hz混合15~30min,然后高速35~50Hz混合12~20min,得目视混合均匀混合物;
步骤(3):将赋形剂加热溶解在适量水中,制成均匀透明胶体;
步骤(4):将pH调节剂加入适量水中溶解;
步骤(5):将交联剂、适量增粘剂加入保湿剂中,搅拌分散均匀,制成油相混合物;
步骤(6):分别将赋形剂、保湿剂、凝胶骨架材料加入水中,均匀混合为水相练合膏状物;
步骤(7):将步骤(3)、步骤(4)、步骤(5)的产物加入到步骤(6)的水相练合膏状物内,低速5~12Hz混合3~10min,再提高混合速度至13~20Hz混合3~10min,然后加入步骤(2)的混合产物,低速5~12Hz混合3~10min,均匀后,再提高混合速度至13~20Hz混合3~10min,再加入步骤(1)的氟比洛芬脂质体溶液,以13~20Hz混合速度混合5~10min,再提高混合速度至21~30Hz混合5~15min,得到药物储库层的膏体;
步骤(8):将步骤(7)得到的药物储库层的膏体在室温下涂布于背衬层上,加盖防粘保护膜,
其中,步骤(2)、(5)、(6)的保湿剂总和为处方量,步骤(2)、(5)的增粘剂的总和为处方量,步骤(3)、(6)的赋形剂的总和为处方量。
与现有技术相比,本发明的氟比洛芬脂质体凝胶贴膏,采用亲水性基质,相较于传统的橡胶基质,粘性适中,亲肤性好,故可做成载药量大贴剂,单位面积涂布厚度增大,对涂布设备要求不高,较易涂布均匀,具有较好的质量均一性、稳定性。本发明的氟比洛芬脂质体凝胶贴膏,其有效成分被脂质体包封后,磷脂双分子层对药物起到保护作用,敷贴后,脂质体受人体温度、环境等影响而缓慢释药,故其具有缓控释作用,有利于药物稳定释放,延长治疗时间。同时,由于磷脂双分子层对药物的包封保护作用,有效降低了药物与辅料的反应程度,从而降低了凝胶贴膏中的杂质含量。同时通过合理配比凝胶贴膏的处方组成及比例,使得凝胶贴膏基质的骨架结构更加规律和致密,进而氟比洛芬脂质体可以在骨架内部达到缓慢释放及提升稳定性的效果,降低了凝胶贴膏中的杂质含量,有效避免了活性成分的减少,储存稳定性好,完美融合了脂质体和凝胶贴剂的优势,提供了药效和使用适性良好的氟比洛芬制剂。
具体实施方式
以下对本发明的各要素进行具体说明。
本发明提供一种氟比洛芬的外用制剂,由背衬层、药物储库层和防粘保护膜组成,药物储库层包含:氟比洛芬脂质体和凝胶骨架,所述氟比洛芬脂质体是由氟比洛芬、磷脂、甾醇类成分,以及作为可选成分的脂质体辅料及溶剂制得的脂质体,具有磷脂形成的双分子层囊泡包封氟比洛芬的结构,氟比洛芬与磷脂的比例以重量比计为1:1~18;所述凝胶骨架由凝胶骨架材料、交联剂和可药用辅料构成。
本发明的制剂中可用的磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱;所述甾醇类成分选自胆固醇、豆甾醇、谷甾醇中的一种或多种;脂质体辅料是协助调节脂质体性质的成分,并非必须,本发明中可实用选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、大豆磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油。
本发明中的背衬和防粘保护膜与现有技术并无差别,可以使用现有公知的产品。
药物储库层是一种凝胶基质内含氟比洛芬脂质体的组成。采用氟比洛芬与磷脂的比例以重量比计为1:1~18是重要的,这样的比例是指投料重量比例,这样的投料比,有利于制备在凝胶基质中能够保持完好的磷脂双分子层的氟比洛芬脂质体。氟比洛芬脂质体的制备方法并无特别限定,可以使用现有的乙醇注入法、薄膜分散法、超声波分散法、逆向蒸发法、高速匀质法等。
在本发明中,所述凝胶骨架材料为选自聚丙烯酸钠、聚丙烯酸醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚异丁烯、聚丁烯酸中的任意一种或几种;这些凝胶骨架材料形成的凝胶,交联之后的高分子结构内部的空隙适合氟比洛芬脂质体的存在,既可以保有又不至于破坏双分子层结构,需要说明的是,本发明提供的是一种,凝胶骨架材料交联之后形成的三维交联结构中富含氟比洛芬脂质体囊泡的结构,在制备方法中,需要将氟比洛芬脂质体在凝胶基质完全交联之前与凝胶骨架材料混合,凝胶骨架材料可以进行预交联,也可以不进行预交联,只要是本发明范围的的各材料的组合,即可提供性能良好的氟比洛芬脂质体凝胶贴剂。
需要说明的是,所述交联剂为选自氢氧化铝、甘羟铝、硫酸铝钾、柠檬酸铝、氯化铝中的任意一种或几种。其中优选使用甘羟铝,推测由于甘羟铝能够适当控制本发明的凝胶骨架材料的交联程度,实现特别适合束缚氟比洛芬脂质体而又不破坏氟比洛芬脂质体囊泡结构的三维交联结构。在本发明优选的实施方式中,聚丙烯酸钠含量以重量比计为凝胶骨架材料的50%~70%,交联剂相对于凝胶骨架材料的添加量以重量比计为1.5%~3%。
在本发明优选的实施方式中,凝胶骨架材料为聚丙烯酸钠和乙基纤维素的组合物,所述交联剂为甘羟铝,这样制成的凝胶基质最适合用来承载氟比洛芬脂质体。
本发明的凝胶基质中,当然可以添加可药用辅料,其包括但不限于络合剂、pH调节剂、赋形剂、增粘剂、保湿剂、香料和溶剂,还可以含有各种药学上允许的防腐剂、填充剂等。
所述增粘剂选自羧甲基纤维素钠、聚维酮K90、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸中的任意一种或几种;所述保湿剂选自尿素、丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨醇中的任意一种或几种;所述赋形剂选自卡波姆、明胶、聚乙烯醇、丙烯酸接枝淀粉中的任意一种或几种。这些成分能够调节凝胶基质层至有利于贴敷皮肤的物理状态,只要其配合不影响本发明中脂质体和凝胶基质的骨架之间的配合,可以适当使用。
所述pH调节剂选自酒石酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸或这些酸的钠盐或者钾盐;所述络合剂选自依地酸二钠、海藻酸钠、葡萄糖酸钠中的任意一种或几种,这些成分可提升制剂的稳定性。作为防腐剂,例如可以为尼泊金类、山梨酸及其盐类、苯甲酸及其盐类、苯扎氯铵中的一种或多种。填充剂是指二氧化硅、氧化钙等调控物理性质的无机或者有机粉末材料,其为惰性成分,并非必须。本发明的药物储库层中,不可避免的会残留溶解药物的试剂,例如可以为乙醇、乙醚、苯、氯仿中的一种或多种。
在本发明优选的实施方式中,所述氟比洛芬脂质体的粒径范围为20 nm~10000nm。优选的范围是50nm~1000nm,进一步优选的是50nm~500nm。以上粒径是指利用动态光散射(DLS)测试或者单颗粒光学传感技术(SPOS)等测定的脂质体粒度分布获得的中值粒径( D50)。
在本发明优选的实施方式中,所述氟比洛芬脂质体为由氟比洛芬、蛋黄卵磷脂、胆固醇形成的脂质体。蛋黄卵磷脂、胆固醇的配合能够很好的包封氟比洛芬,形成的脂质体在大小、化学性质、电荷性质方面,特别适合在本发明的凝胶骨架材料形成的基质中完好存在,因此可以带来非常良好的缓释和稳定性的技术效果。胆固醇和蛋黄卵磷脂的配合比例没有特别限制,例如,蛋黄卵磷脂:胆固醇的比例以重量比计可以为2.5~4.5:1,优选2.5~4:1,进一步优选2.8~4:1。
作为本发明一个具体细致的处方,可以举例以下的处方:
可药用辅料包含络合剂、pH调节剂、赋形剂、增粘剂、保湿剂、香料和溶剂,各组分的重量百分比如下:
组分 | 重量百分比% |
氟比洛芬 | 1-10 |
蛋黄卵磷脂 | 10-18 |
胆固醇 | 0.5-5 |
凝胶骨架材料 | 10-30 |
赋形剂 | 2-15 |
保湿剂 | 15-35 |
增粘剂 | 5-30 |
pH调节剂 | 0.5-3 |
交联剂 | 0.2-3 |
络合剂 | 0.2-3 |
乙醇 | 2-5 |
纯化水 | 20-50 |
其中,所述氟比洛芬脂质体包含氟比洛芬、蛋黄卵磷脂、胆固醇、乙醇和纯化水,
所述赋形剂选自明胶、聚乙烯醇;所述保湿剂选自丙二醇、甘油;所述增粘剂选自羧甲基纤维素钠、聚维酮K90、聚丙烯酸水溶液;所述pH调节剂选自L-酒石酸、酒石酸钠;所述络合剂选自海藻酸钠、依地酸二钠。
上述氟比洛芬的外用制剂的制备方法,可以参考包含以下步骤的方法,
步骤(1):称取氟比洛芬原料药溶于乙醇中,然后加入蛋黄卵磷脂和胆固醇,搅拌条件下,快速注入到纯化水中,继续保持搅拌5~20min,然后蒸发去除乙醇,并将所得液在高速均质乳化机下进行均质,过滤,即得到氟比洛芬脂质体水溶液;
步骤(2):将适量保湿剂、适量增粘剂、络合剂置于混合容器中,低速10~15Hz混合15~30min,然后高速35~50Hz混合12~20min,得目视混合均匀混合物;
步骤(3):将赋形剂加热溶解在适量水中,制成均匀透明胶体;
步骤(4):将pH调节剂加入适量水中溶解;
步骤(5):将交联剂、适量增粘剂加入保湿剂中,搅拌分散均匀,制成油相混合物;
步骤(6):分别将赋形剂、保湿剂、凝胶骨架材料加入水中,均匀混合为水相练合膏状物;
步骤(7):将步骤(3)、步骤(4)、步骤(5)的产物加入到步骤(6)的水相练合膏状物内,低速5~12Hz混合3~10min,再提高混合速度至13~20Hz混合3~10min,然后加入步骤(2)的混合产物,低速5~12Hz混合3~10min,均匀后,再提高混合速度至13~20Hz混合3~10min,再加入步骤(1)的氟比洛芬脂质体溶液,以13~20Hz混合速度混合5~10min,再提高混合速度至21~30Hz混合5~15min,得到药物储库层的膏体;
步骤(8):将步骤(7)得到的药物储库层的膏体在室温下涂布于背衬层上,加盖防粘保护膜,
其中,步骤(2)、(5)、(6)的保湿剂总和为处方量,步骤(2)、(5)的增粘剂的总和为处方量,步骤(3)、(6)的赋形剂的总和为处方量。
实施例
为了进一步说明本发明各要素,以下结合实施例进行说明,然而本发明的保护范围,并非限定于以下实施例。
实施例1-4制备方法:
称取处方量氟比洛芬溶于乙醇中,然后加入蛋黄卵磷脂和胆固醇,在磁力搅拌条件下,快速注入到纯化水中,继续保持搅拌10min。然后旋转蒸发去除有机溶剂,将所得液进行均质,用微孔滤膜过滤,即得氟比洛芬脂质体溶液。
将保湿剂、增粘剂、络合剂置于练合锅内,先以低速进行练合(10~15Hz,15~30min),然后再提高练合速度(35~50Hz,12~20min),以目视混合均匀为练合终点。将处方量赋形剂加热溶解在纯化水中,搅拌均匀制成透明胶体,备用。将处方量pH调节剂加入适量纯化水中,搅拌溶解,备用。分别将处方量赋形剂、保湿剂、骨架材料加入剩余量的纯化水,于练合锅内恒速练合均匀(10~30Hz,15~30min),作为水相练合膏体。分别将处方量交联剂、增粘剂加入另一部分保湿剂中,搅拌分散均匀,作为油相混合物。将上述得到的赋形剂胶体溶液、pH调节剂溶液、油相混合物加入到水相练合膏体内,先以低速搅拌练合均匀(10Hz,5min),再提高练合速度进一步练合均匀(15Hz,5min)。然后加入步骤(2)的练合产物练合(10Hz,5min)均匀后,再提高练合速度进一步练合均匀(15Hz,5min)。再加入氟比洛芬脂质体溶液练合(15 Hz,8min),再提高练合速度进一步练合均匀(25Hz,10min),即得含药膏体。将得到的含药膏体,在室温下涂布于背衬层无纺布上,加盖防粘保护膜,即得氟比洛芬脂质体凝胶贴膏。
实施例1~4各组分的重量百分比见下表1:
表1:实施例1~4处方组成表
根据实施例1~4和对比例所列出的处方,进行效果评价,具体如下:
基本性质测定:
将表1所记载的处方,按照前述的制备方法制备成贴膏,样品尺寸标示值为13.6cm×10.0cm,含膏量14g。将实施例1~4进行理化检测,结果如表2所示。
初粘力:检测方法参考2020年版中国药典四部0952粘附力测定法项下第一法(初粘力的测定);
持粘力:检测方法参考2020年版中国药典四部0952粘附力测定法项下第二法(持粘力的测定);
酸度:采用pH计进行测定;
赋形性:检测方法参考2020年版中国药典四部0122贴膏剂项下赋形性测定方法。
表2:理化检测结果
处方 | 初粘力 | 持粘力 | 酸度 | 赋形性 |
实施例1 | 31 | 30min | 5.22 | 膏面无流淌现象 |
实施例2 | 32 | 32min | 5.38 | 膏面无流淌现象 |
实施例3 | 29 | 28min | 5.33 | 膏面无流淌现象 |
实施例4 | 28 | 33min | 5.41 | 膏面无流淌现象 |
对比例 | 26 | 29min | 5.17 | 膏面无流淌现象 |
由表2数据可知,4个实施例的理化检测结果和对比例相比,无明显差异,均满足要求。
体外释放曲线
将表1所记载的处方,按照前述的制备方法制备成贴膏,样品尺寸标示值为13.6cm×10.0cm,含膏量14g。将实施例1~4进行体外释放曲线测定,结果如表3所示。
表3:体外释放曲线对比结果(%)
处方 | 0.5h | 1h | 2h | 4h | 6h | 8h | 12h | 24h | 36h | 48h |
实施例1 | 8.92 | 22.34 | 33.57 | 42.10 | 52.59 | 63.86 | 71.90 | 82.31 | 96.20 | 99.41 |
实施例2 | 12.44 | 24.51 | 32.23 | 44.98 | 53.99 | 61.20 | 75.51 | 86.22 | 98.50 | 100.27 |
实施例3 | 18.22 | 29.56 | 50.34 | 67.20 | 79.91 | 87.22 | 90.33 | 101.20 | 101.17 | 101.39 |
实施例4 | 15.44 | 27.12 | 48.13 | 59.01 | 73.19 | 81.66 | 89.30 | 99.26 | 99.39 | 99.10 |
对比例 | 23.45 | 41.68 | 68.29 | 85.69 | 95.66 | 99.15 | 99.25 | 96.34 | 99.28 | 99.30 |
通过与对比例进行对比可知,实施例由于有效成分被脂质体包封,磷脂双分子层对药物起到保护作用,因此其具有缓慢释药的效果,具有缓释作用,药物释放更为稳定。而对比例由于其活性成分裸露在药物辅料中,使得药物在较短时间内即释放完全。
由表3数据可知,在4个实施例中,实施例1和2采用聚丙烯酸钠和乙基纤维素共同作为骨架材料,采用甘羟铝作为交联剂,其形成的交联骨架结构更加规则及致密,可有效提升本产品的缓释性能,因此实施例1和2的体外释放缓释效果最优。
体外透皮实验
采用改良Franz扩散池,将大鼠皮肤(n=6)固定在扩散池上,真皮面向接受池,角质层面向供给室,接受池内加入适量磷酸盐缓冲溶液。将实施例1~4制得的凝胶贴膏贴于大鼠离体皮肤上,开启恒温(37±1)℃水浴循环和磁力搅拌器(250r/min)在不同时间点1、2、4、6、8、12、24、36、48h取样,利用高效液相色谱法测定氟比洛芬含量,结果如表4所示。
表4:体外透皮实验对比结果
通过与对比例进行对比可知,可知实施例由于有效成分被脂质体包封,磷脂双分子层对药物起到保护作用,因此其具有缓慢释药的效果,具有缓释作用,药物透皮趋势更为稳定。而对比例由于其活性成分裸露在药物辅料中,使得药物在较短时间内即透过完全。
由表4数据可知,在4个实施例中,实施例1和2采用聚丙烯酸钠和乙基纤维素共同作为骨架材料,采用甘羟铝作为交联剂,其形成的交联骨架结构更加规则及致密,因此其体外透皮速率呈现缓释性能。经过对比可知,实施例1、2的体外透皮缓释效果最优。
体外释放和体外透皮实验的趋势完全相关,也证明本发明的贴剂不会对皮肤吸收产生负面影响,是性质良好的凝胶贴剂。
药物稳定性检测
将上述实施例1~4制备的凝胶贴膏置于铝塑包装袋中,放置于温度25℃±2℃,湿度RH60%±5%的恒温恒湿箱内,分别于3、6、9、12、24个月取样,用高效液相色谱法测定各个样品有关物质和含量,与0天比较的变化情况。具体实验结果见下表5。
表5 有关物质和含量结果统计表
通过对比上述实施例的结果可知,实施例3、4随放置时间的延长总杂增长明显,长期24月分别增长约4.4倍和3.7倍,发生显著变化。实施例1和实施例2随着放置时间的延长总杂有相应增加,但增加不明显,不是显著差异,且在标准范围之内,说明实施例1和2的稳定性良好。通过与对比例进行比对,对比例随放置时间延长,总杂增长近6倍,且含量降低约10.91%,下降趋势明显。
通过以上对比实验可知,本发明的脂质体凝胶贴膏通过合理配比凝胶贴膏的处方组成及比例,使得凝胶贴膏基质的骨架结果更加规律和致密,更适合用于本发明的特定氟比洛芬脂质体的承载,进而氟比洛芬脂质体可以在骨架内部达到缓慢释放及提升稳定性的效果,降低了凝胶贴膏中的杂质含量,有效避免了活性成分的减少,储存稳定性好。
综上,本发明实施例中制备的氟比洛芬脂质体凝胶贴膏,采用亲水性基质,相较于传统的橡胶基质,粘性适中,亲肤性好,故可做成载药量大贴剂,单位面积涂布厚度增大,对涂布设备要求不高,较易涂布均匀,具有较好的质量均一性、稳定性。本发明的氟比洛芬脂质体凝胶贴膏,其有效成分被脂质体包封后,磷脂双分子层对药物起到保护作用,敷贴后,脂质体受人体温度、环境等影响而缓慢释药,故其具有缓控释作用,有利于药物稳定释放,延长治疗时间。同时,由于磷脂双分子层对药物的包封保护作用,有效降低了药物与辅料的反应程度,从而降低了凝胶贴膏中的杂质含量。同时通过合理配比凝胶贴膏的处方组成及比例,使得凝胶贴膏基质的骨架结构更加规律和致密,进而氟比洛芬脂质体可以在骨架内部达到缓慢释放及提升稳定性的效果,降低了凝胶贴膏中的杂质含量,有效避免了活性成分的减少,储存稳定性好。另外,所述氟比洛芬脂质体是由卵磷脂和胆固醇等制得的脂质体,具有的双分子层结构与皮肤细胞膜结构相同,对皮肤有优良的保湿作用。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法,但本发明并不局限于上述详细方法,即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种氟比洛芬的外用制剂,其特征在于,由背衬层、药物储库层和防粘保护膜组成,药物储库层包含:氟比洛芬脂质体和凝胶骨架,
所述氟比洛芬脂质体是由氟比洛芬、磷脂、甾醇类成分,以及作为可选成分的脂质体辅料及溶剂制得的脂质体,具有磷脂形成的双分子层囊泡包封氟比洛芬的结构,氟比洛芬与磷脂的比例以重量比计为1:1~18;
所述凝胶骨架由凝胶骨架材料、交联剂和可药用辅料构成。
2.根据权利要求1所述的氟比洛芬的外用制剂,其中,
所述磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱;所述甾醇类成分选自胆固醇、豆甾醇、谷甾醇中的一种或多种;
所述脂质体辅料选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、大豆磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油;
所述可药用辅料选自络合剂、pH调节剂、赋形剂、增粘剂、保湿剂、香料和溶剂。
3. 根据权利要求1所述的氟比洛芬的外用制剂,其中,所述氟比洛芬脂质体的粒径范围为20 nm~10000nm。
4.根据权利要求1所述的氟比洛芬的外用制剂,其中,所述氟比洛芬脂质体为由氟比洛芬、蛋黄卵磷脂、胆固醇形成的脂质体。
5.根据权利要求1所述的氟比洛芬的外用制剂,其中,
所述凝胶骨架材料为选自聚丙烯酸钠、聚丙烯酸醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚异丁烯、聚丁烯酸中的任意一种或几种;
所述交联剂为选自氢氧化铝、甘羟铝、硫酸铝钾、柠檬酸铝、氯化铝中的任意一种或几种。
6.根据权利要求4所述的氟比洛芬的外用制剂,其中,凝胶骨架材料为聚丙烯酸钠和乙基纤维素的组合物,所述交联剂为甘羟铝。
7.根据权利要求6所述的氟比洛芬的外用制剂,其中,聚丙烯酸钠含量以重量比计为凝胶骨架材料的50%~70%,交联剂相对于凝胶骨架材料的添加量以重量比计为1.5%~3%。
8.根据权利要求2所述的氟比洛芬的外用制剂,其中,
所述增粘剂选自羧甲基纤维素钠、聚维酮K90、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸中的任意一种或几种;
所述保湿剂选自尿素、丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨醇中的任意一种或几种;
所述赋形剂选自卡波姆、明胶、聚乙烯醇、丙烯酸接枝淀粉中的任意一种或几种;
所述pH调节剂选自酒石酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸或这些酸的钠盐或者钾盐;
所述络合剂选自依地酸二钠、海藻酸钠、葡萄糖酸钠中的任意一种或几种。
9.根据权利要求7所述的氟比洛芬的外用制剂,其中,可药用辅料包含络合剂、pH调节剂、赋形剂、增粘剂、保湿剂、香料和溶剂,各组分的重量百分比如下:
其中,所述氟比洛芬脂质体包含氟比洛芬、蛋黄卵磷脂、胆固醇、乙醇和纯化水,
所述赋形剂选自明胶、聚乙烯醇;所述保湿剂选自丙二醇、甘油;所述增粘剂选自羧甲基纤维素钠、聚维酮K90、聚丙烯酸水溶液;所述pH调节剂选自L-酒石酸、酒石酸钠;所述络合剂选自海藻酸钠、依地酸二钠。
10.权利要求9所述的氟比洛芬的外用制剂的制备方法,其特征在于,包含以下步骤:
步骤(1):称取氟比洛芬原料药溶于乙醇中,然后加入蛋黄卵磷脂和胆固醇,搅拌条件下,快速注入到纯化水中,继续保持搅拌5~20min,然后蒸发去除乙醇,并将所得液在高速均质乳化机下进行均质,过滤,即得到氟比洛芬脂质体水溶液;
步骤(2):将适量保湿剂、适量增粘剂、络合剂置于混合容器中,低速10~15Hz混合15~30min,然后高速35~50Hz混合12~20min,得目视混合均匀混合物;
步骤(3):将赋形剂加热溶解在适量水中,制成均匀透明胶体;
步骤(4):将pH调节剂加入适量水中溶解;
步骤(5):将交联剂、适量增粘剂加入保湿剂中,搅拌分散均匀,制成油相混合物;
步骤(6):分别将赋形剂、保湿剂、凝胶骨架材料加入水中,均匀混合为水相练合膏状物;
步骤(7):将步骤(3)、步骤(4)、步骤(5)的产物加入到步骤(6)的水相练合膏状物内,低速5~12Hz混合3~10min,再提高混合速度至13~20Hz混合3~10min,然后加入步骤(2)的混合产物,低速5~12Hz混合3~10min,均匀后,再提高混合速度至13~20Hz混合3~10min,再加入步骤(1)的氟比洛芬脂质体溶液,以13~20Hz混合速度混合5~10min,再提高混合速度至21~30Hz混合5~15min,得到药物储库层的膏体;
步骤(8):将步骤(7)得到的药物储库层的膏体在室温下涂布于背衬层上,加盖防粘保护膜,
其中,步骤(2)、(5)、(6)的保湿剂总和为处方量,步骤(2)、(5)的增粘剂的总和为处方量,步骤(3)、(6)的赋形剂的总和为处方量。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211394802.6A CN115475152A (zh) | 2022-11-09 | 2022-11-09 | 氟比洛芬的外用制剂及其制备方法 |
CN202310130274.1A CN118001256A (zh) | 2022-11-09 | 2023-02-17 | 氟比洛芬的外用制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211394802.6A CN115475152A (zh) | 2022-11-09 | 2022-11-09 | 氟比洛芬的外用制剂及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115475152A true CN115475152A (zh) | 2022-12-16 |
Family
ID=84395940
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202211394802.6A Withdrawn CN115475152A (zh) | 2022-11-09 | 2022-11-09 | 氟比洛芬的外用制剂及其制备方法 |
CN202310130274.1A Pending CN118001256A (zh) | 2022-11-09 | 2023-02-17 | 氟比洛芬的外用制剂及其制备方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310130274.1A Pending CN118001256A (zh) | 2022-11-09 | 2023-02-17 | 氟比洛芬的外用制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (2) | CN115475152A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115969776A (zh) * | 2023-02-06 | 2023-04-18 | 湖南九典制药股份有限公司 | 氟比洛芬钠凝胶组合物及其制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5230899A (en) * | 1985-08-07 | 1993-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | Methods and compositions for making liposomes |
CN101732255A (zh) * | 2010-01-07 | 2010-06-16 | 同济大学 | 一种氟比洛芬脂质体及其制备方法 |
CN110787150A (zh) * | 2017-11-21 | 2020-02-14 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种含有氟比洛芬的皮肤外用制剂 |
CN113041236A (zh) * | 2021-03-23 | 2021-06-29 | 广州新济药业科技有限公司 | 氟比洛芬巴布剂及其制备方法 |
CN113274347A (zh) * | 2021-06-08 | 2021-08-20 | 北京逸诚医药科技有限公司 | 一种微乳化高粘性的稳定凝胶贴膏基质及制备方法 |
CN115120577A (zh) * | 2022-08-10 | 2022-09-30 | 北京羚锐伟业科技有限公司 | 一种含有双氯芬酸的凝胶贴膏及其制备方法 |
-
2022
- 2022-11-09 CN CN202211394802.6A patent/CN115475152A/zh not_active Withdrawn
-
2023
- 2023-02-17 CN CN202310130274.1A patent/CN118001256A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5230899A (en) * | 1985-08-07 | 1993-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | Methods and compositions for making liposomes |
CN101732255A (zh) * | 2010-01-07 | 2010-06-16 | 同济大学 | 一种氟比洛芬脂质体及其制备方法 |
CN110787150A (zh) * | 2017-11-21 | 2020-02-14 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种含有氟比洛芬的皮肤外用制剂 |
CN113041236A (zh) * | 2021-03-23 | 2021-06-29 | 广州新济药业科技有限公司 | 氟比洛芬巴布剂及其制备方法 |
CN113274347A (zh) * | 2021-06-08 | 2021-08-20 | 北京逸诚医药科技有限公司 | 一种微乳化高粘性的稳定凝胶贴膏基质及制备方法 |
CN115120577A (zh) * | 2022-08-10 | 2022-09-30 | 北京羚锐伟业科技有限公司 | 一种含有双氯芬酸的凝胶贴膏及其制备方法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115969776A (zh) * | 2023-02-06 | 2023-04-18 | 湖南九典制药股份有限公司 | 氟比洛芬钠凝胶组合物及其制备方法 |
CN115969776B (zh) * | 2023-02-06 | 2023-08-29 | 湖南九典制药股份有限公司 | 氟比洛芬钠凝胶组合物及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN118001256A (zh) | 2024-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2532495T3 (es) | Composiciones para la terapia transdérmica con oxibutinina | |
RU2445959C2 (ru) | Новый лейкопластырный препарат | |
EP0439344A2 (en) | Method for percutaneous delivery of ibuprofen using hydroalcoholic gel | |
JP5936544B2 (ja) | 安定なラサギリン組成物 | |
US7718188B2 (en) | Transdermal patch for external use comprising fentanyl | |
JPH08503464A (ja) | キラール薬剤のユートマーの経皮デリバリー | |
US20080254073A1 (en) | Transdermal Patch Comprising Paroxetine | |
JPH0667835B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JPH10513181A (ja) | 経皮製剤 | |
CN115475152A (zh) | 氟比洛芬的外用制剂及其制备方法 | |
WO2021098791A1 (zh) | 一种含有美金刚的透皮贴剂 | |
NZ287012A (en) | Anti-epileptic transdermal drug delivery system containing tiagabine | |
EP0535237A1 (en) | Composition for relieving skin irritation and external preparation for percutaneous adminstration containing the same | |
US20050158371A1 (en) | Novel external agent | |
US20180177800A1 (en) | Composition for percutaneous absorption | |
JP7262618B2 (ja) | 高含量のドネペジル又はその塩を含む経皮吸収製剤 | |
US20180360769A1 (en) | Systems and methods for transdermal drug delivery | |
CN104367566A (zh) | 一种吲哚美辛巴布剂及其组合物 | |
WO2011039675A2 (en) | Latrepirdine transdermal therapeutic dosage forms | |
CN112057436A (zh) | 含有脂质的药物制剂、药物透皮贴剂及其制备方法 | |
KR101680801B1 (ko) | 피부자극이 완화된 경피흡수제제 | |
WO1999007355A1 (fr) | Preparation contenant de l'idebenone pour administration par voie percutanee | |
JP4410431B2 (ja) | フェルビナク含有貼付剤 | |
CN117797125A (zh) | 含有秋水仙碱的贴剂及其制备方法和应用 | |
JP2008231081A (ja) | ケトプロフェン含有外用剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20221216 |
|
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |