JPH08503464A

JPH08503464A - キラール薬剤のユートマーの経皮デリバリー

Info

Publication number: JPH08503464A
Application number: JP6512267A
Authority: JP
Inventors: サントス、ジャンカルロ; ベイカー、リチャード、ダブリュ．
Original assignee: ファーメトリックスコーポレイション
Priority date: 1992-11-09
Filing date: 1993-11-09
Publication date: 1996-04-16
Also published as: EP0666737B1; US5589498A; DE69332669T2; EP0666737A4; US5883115A; EP0666737A1; ES2191678T3; WO1994010985A1; AU5551294A; DE69332669D1

Abstract

(57)【要約】ユートマーがキラール薬剤のラセミ混合物のクリアランス値より大きいクリアランス値を持つところのキラール薬剤のユートマーの医薬組成物が開示される。本発明の医薬組成物は、薬剤が慣用の注射法によりデリバリーされるときに必要とされるよりもはるかに低い投与量で、薬剤の治療的に有効なレベルのデリバリーを可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】キーラル薬剤のユートマーの経皮デリバリー発明の分野本発明は、キラール薬剤のユートマー(eutomer)の経皮デリバリーに向けられている。より詳しくは、本発明は、キラール薬剤のラセミ混合物よりもユートマーがより大きなクリアランス及び薬力学的活性を持つ場合におけるキラール薬剤のユートマーの経皮デリバリーの方法に関する。発明の背景薬剤が経静脈で又は経口で投与された場合、血液中の薬剤の当初濃度は急速に最大へと上昇する。薬剤のこの当初濃度は一般に、治療的に有効なレベルよりはるかに高い。たとえば、図１は経口投与された薬剤の当初濃度がある場合には、望ましくない副作用をもたらす有毒濃度に達しうることを示す。このことは、過剰投与として知られている。薬剤が投与され、血液中で最高レベルに上昇した後に、薬剤が分布され、代謝され、排泄され、及び分解されるにつれてレベルはゆっくりと下る。その結果、血液中の薬剤の濃度は、治療的に有効なレベルより下に下る（すなわち過少投与になる）。この時点で薬剤は、有効性を達成するために再投与される必要がある。最小治療有効レベルと有毒レベルとの間に、血液中の薬剤濃度を維持することが重要である。これを達成する一つの方法は、より少ない薬剤投与量を、より頻繁に患者に投与することである。しかし、これは多くの場合に許されない代替案である。薬剤の経皮投与は、慣用の薬剤デリバリー法の有する過剰投与及び過少投与の問題を回避する一つの手段を提供する。薬剤の経皮投与は、薬剤のデリバリー速度が環境からの薬剤のクリアランスの速度にぴったり従うように設計できる。すると、血液中の薬剤のレベルを一定に保つことができ、薬剤の無駄及び過剰投与の問題を低減できる。図１は、薬剤の経皮デリバリー及び慣用的経口デリバリーにおける血中濃度の経時変化を示す。薬剤デリバリー速度を制御できる利点に加えて、経皮薬剤デリバリーはまた、薬剤投与の気持ちのよい、簡便なかつ非攻撃的な方法を提供する。経口薬剤デリバリーにしばしば結び付く胃腸刺激及び他の副作用が除去される。しかし、患者に経皮デリバリーできる薬剤量は制限を有する。多くの薬剤は、薬剤の皮膚透過性の制限又は治療有効性のために必要な薬剤の大きな投与量の故に、経皮デリバリーに適しない。経皮デリバリーに伴う投与量の問題に対する部分的な解決法は、デリバリーされるべき薬剤がラセミ混合物であり、薬剤の生理学的活性の多く又は全てが薬剤の一つのエナンチオマーに関係している場合に採用されうる。デリバリーされるべき薬剤の投与量を低減させるために、ラセミ混合物でなくユートマーをデリバリーすることが知られている。たとえば薬剤ナプロキシン（ Naproxen）はラセミ混合物として製造され、そして分割されて、ユートマーとして患者に売られて、用いられるべき錠剤のサイズをラセミ薬剤の1000mg錠からユートマーの、より実際的な500 mg錠へと低下する。ラセミ混合物は二つのエナンチオマーの50： 50混合物なので、ユートマーを用いる場合に達成しうる投与量の最大減少は50％である。従って、ユートマーのクリアランス値がラセミ混合物のクリアランス値より大きい場合におけるキラール薬剤のユートマーの経皮デリバリーのための医薬組成物を提供することが、本発明の目的である。本発明のもう一つの目的は、Ｓ（−）ケトロラックのデリバリーのための経皮パッチを提供することである。本発明のこれら及び他の目的は、図面と結び付けて以下の詳細な記載及び添付の請求の範囲から、当業者には明らかであろう。発明の概要キラール薬剤のラセミ混合物のクリアランス値よりも大きなクリアランス値を有するキラール薬剤のユートマー（eutomer）及びユートマーの経皮デリバリーのためのビヒクルを含有する、キラール薬剤の医薬組成物が記載される。好ましい実施態様において、キラール薬剤はケトロラック（ketorolac）である。上記医薬組成物を投与する方法も開示される。発明の詳細な説明定義別記なき限り、本明細書で用いられる技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の通常の知識を有する人により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で記載されている方法及び物質と類似又は均等な任意の方法及び物質を本発明の実施又はテストにおいて用いうるが、好ましい方法及び物質が記載される。本発明の目的のために、上述の言葉を、下記で定義する。本明細書において言葉「治療的に有効なレベル」とは、治療効果を達成するために要求される薬剤の最低血中濃度を云う。本明細書において言葉「薬力学的活性」とは、薬剤の生化学的及び生理学的作用を云う。本明細書において言葉「ユートマー」（優性体）又は「活性エナンチオマー」とは、その対応する他方の立体異性体よりも大きな薬力学的活性を示すところの、キラール薬剤の立体異性体を云う。言葉「ユートマー」が用いられるとき、他のエナンチオマーの極少量をも含むことができる実質上純粋なユートマーを包含することをも意味する。本明細書において言葉「ジストマー」（distomer、劣性体）又は「不活性エナンチオマー」は、その対応する他方の立体異性体より小さな薬力学的活性を示す、キラール医薬の立体異性体を云う。本明細書において言葉「ユージス比（eudismic ratio）は、ユートマーとジストマーとの薬力学的活性の比を云う。１のユージス比は、二つのエナンチオマーが、何らかの特定の治療目的にとって同じ薬力学的活性を持つことを示す。すなわち、１より大きいユージス比は、ユートマーがジストマーより大きい薬力学的活性を持つことを示す。本明細書において言葉「クリアランス」は、体からの薬剤の除去の速度を云い、単位時間当りに除去される物質のインビボ体積当量で表わされる。クリアランスの概念は、ローランドとトザーの「臨床的薬動力学：概念及び適用」（第２版，1989）に詳細に記述されており、これを引用することにより本明細書に含められる。クリアランスは、どれだけ多くの薬剤が系から除去されるかを示すのではなく、除去を説明するために薬剤を完全に不含にされなければならない生理的液体（たとえば血液又は血漿）の体積を示す。クリアランスは、単位時間当りの体積として表わされる。除去の種々の組織によるクリアランスは、加成的である。薬剤の除去は、腎臓、肝臓及び他の組織中で起るプロセスの結果として起りうる。各組織による夫々のクリアランスが一緒に加えられるとき、それらは、合計の全身的クリアランスに等しい。本明細書において言葉「クリアランス比」は、ユートマーのクリアランス値とラセミ混合物のクリアランス値との比を云う。本明細書において言葉「半減期」は、体中の薬剤の合計濃度が50％減少するのにかかる時間量を云う。本明細書において言葉「経皮デリバリーのためのビヒクル」は、医薬の経皮デリバリーのために用いられる何らかの手段を云い、クリーム、ローション、軟こう、ゲル、ぺースト、包帯及びパッチを包含し、しかし、これらに限定されない。本明細書において言葉「注射投与量当量」は、薬剤の処方された注射投与量と同じ治療効果を達成するために、経皮デリバリーされるときに要する薬剤量を云う。本明細書において言葉「ケトロラック」（ketorolac ）は、鎮痛剤ケトロラックの任意の治療的形態を云い、その医薬的に有効な塩及びケトロラックトロメタミンを包含するが、これらに限定されない。図面の簡単な説明図１は、慣用の経口デリバリー及び経皮デリバリー後の系中の薬剤の濃度を比較する図である。図２は、24時間治療を達成するために要求される経皮デリバリーされる薬剤（制御された放出）と瞬時投与としてデリバリーされる薬剤（薬剤注射）との比を、薬剤の半減期の関数として示す図である。図３は、ヒトの皮膚を経るラセミ体ケトロラックトロメタミン及びケトロラックトロメタミンの累積放出速度を比較する図である。図４は、ヒトの皮膚を経るラセミ体ケトロラック酸と（−）ケトロラック酸の累積放出速度を比較する図である。図５は、イソプロピルミリステート中のメタドン遊離塩基の流量を示す図である。好ましい実施態様の記述ある種のキラール薬剤、たとえばケトロラックは、たとえ薬剤の分割された純粋な活性形が用いられるとしても、治療効果を達成するために要求される大きな投与量（約20〜30mg／日）の故に経皮デリバリーのための限界的又は劣る候補であると考えられる。しかし、本出願人は、薬剤がユートマーとして経皮デリバリーされるとき、治療的に有効な血中濃度を達成するために顕著により少ない薬剤が必要とされうることを見い出した。このことは、薬剤のユートマーが薬剤のラセミ混合物（ラセメート）よりも短い半減期又は大きいクリアランスを有する場合にそうであると見える。逆にかつまた予期せぬことに、ラセミ混合物のクリアランス及び知られている非経皮24時間投与量に基づき経皮デリバリーのための良い候補であると見えるいくつかの薬剤は、ユートマーの計算された経皮投与量がデリバリーされるときに、要求される治療効果を達成できない。すなわち、いくつかの薬剤のユートマー（ラセメートでなく）の投与は、予め示唆されたより多くの薬剤の投与を必要とする。この予期されない劣る結果は、薬剤のユートマーが薬剤のラセミ混合物よりも永い半減期又は低いクリアランスを有するときに起る。従って本発明の方法に従い薬剤の活性形の投与量を決定することにより、薬剤のより注意深く狙われた量が患者に経皮デリバリーされることができ、そして、過少投与又は過剰投与に関係する問題を最小化する。しばしば、経皮的にデリバリーされるときの薬剤の必要投与量は、投与の非経皮ルートたとえば経静脈又は経口投与によりデリバリーされる必要投与量の半分以下でありうる。このことは、薬剤が高いクリアランス値であるとき、特にそうである。非経皮薬剤デリバリー法では、薬剤が高いクリアランス値を持つなら、薬剤の血漿血清濃度を治療的に有効なレベルにできるだけ永く維持するために薬剤の大きな投与量を投与することが必要である。しかし、経皮デリバリーにおいては、高いクリアランス値を持つ薬剤の投与量は、薬剤が制御された速度で放出されることができ、治療的に有効なレベルよりはるかに大きいレベルで投与されるべきではない故に、より少ないことができる。薬剤の半減期は、体中の薬剤の合計レベルが50％減少するのにかかる時間量である。クリアランスは、式１によって薬剤の半減期と関連づけられる。薬剤の慣用の投与量と経皮投与される薬剤の投与量の間の関係は、薬剤の半減期が知られていれば、計算されうる。この手順は、ベーカー，Ｒ．Ｗ．の「生理学的に活性な剤の制御された放出」ジョーンワイリーアンドサンズ社，ニューヨーク（1987）（以下では、ベーカーと云う）の第５〜10頁に記載されており、その内容は引用することにより本明細書に含められる。図２は、薬剤の半減期が知られている場合における、薬剤の慣用投与量と経皮デリバリーさる薬剤の投与量の間の関係のグラフ的表現である。たとえば、図２の横軸は、問題の薬剤の半減期を示す。半減期に対応する縦軸上の点は、薬剤の経皮放出投与量と瞬時投与量の間の比（％）である。瞬時投与量は、制御された放出投与量でない投与量を云う。最も普通の瞬時投与量は、静脈内投与量である。筋肉内又は経口投与もまた、薬剤の血中濃度が、薬剤の半減期、処方の方法及び薬剤の投与のルートに依存して変る当初遅延を有するが、瞬時投与である。図２のカーブの形から判るように、薬剤の半減期が増大するにつれて、経皮デリバリーされるべき必要量は、速度制御されない投与ルートにより必要とされる量に近づく。非経皮投与と経皮投与の間の関係の例示は、表Ｉに与えられている。すなわち、もし薬剤の半減期が２４時間なら、比較的一定な速度で体に薬剤をデリバリーする経皮パッチは、各24時間毎にデリバリーされる薬剤の慣用の瞬時投与形の投与量の84.5％をデリバリーすべきである。この場合、制御された経皮デリバリーにより提供される利点は、比較的小さく、投与量の15.5％の減少のみである。しかし、もし薬剤の半減期がたとえば３時間なら、経皮デリバリーにより提供される利点は、各24時間毎の慣用デリバリーに比べてはるかに大きく、すなわち投与量における殆ど80％の減少である。高いクリアランス値及び低い半減期を持つ薬剤を経皮デリバリーする利点にも拘らず、経皮薬剤デリバリーにはなお制限がある。たとえば、薬剤を高投与量で経皮デリバリーすることは困難である。皮膚の角質層の限られた透過性の故に、典型的には20〜30mg／日が実際的な経皮薬剤デリバリーの上限である。20〜30mg ／日を越える投与では、極端に大きいパッチ又は非常に透過性の薬剤が必要である。パッチの大きさは、経皮パッチの設計及び最終的な受容における重要な因子である。種々の接触に関係する副作用がパッチに伴い、アレルギー、皮膚刺激、発疹及び毛のうの除去を含む。パッチの大きさの最小化は、これら副作用を受けるかもしれない皮膚面積を最小化する。加えて、パッチの大きさは、運動性、心地よさ及び装着性の点から患者にとって重要である。ニトログリセリンパッチの一つの調査において、どの患者もテストされたパッチを小さすぎるとは考えず、33 cm²及び57cm²のパッチは大きすぎると考えられた。レイメントら、「三つの経皮ニトログリセリンプラシーボパッチの比較受容性」Am．J．of Hospital Pharmacy(1985)42：1362及びガトリン，「二つの経皮ニトログリセリンパッチのための比較患者好み」(1985)Curr．Therapeuti c Res．38 (5)： 733。現在市販されている経皮パッチは、ガーニイら，「皮膚の及び経皮の薬剤デリバリー：新しい洞察及び見通し」医薬技術のための協会の第２回国際シンポジウムの会報(1991)，第25頁（その内容は引用することにより明細書に含められる）。ガーニイに記載されている経皮パッチは、デリバリーされる薬剤の15mg／日（ニトログリセリン）及び21mg／日（ニコチン）のオーダーの上限投与量範囲を有する。これら薬剤の両者とも、極めて透過性である。ガーニイに記載されているパッチのパッチサイズ活性面積は、40cm²での範囲であり、全パッチ面積は93cm² もの大きさに及ぶ。従って、治療有効性のために高い投与量を要求する薬剤の経皮デリバリーに対して、透過性及び患者に関係する制限がある。その結果、経皮デリバリー手段により与えられる制御された放出から利益を受ける多くの薬剤は、要求される投与量が20〜30mg／日より多い故に、用いられない。このことは、鎮痛剤ケトロラックを用いて例示される。注射によりデリバリーされるケトロラックの典型的24時間投与量は、約 200mgである。注射によりデリバリーされるときケトロラックのユートマーの約 100mgは同じ生理学的作用を達成することが示されうる。しかし、約４時間のこの薬剤の発表されている半減期に基づくケトロラックの予期される経皮投与量は、薬剤の活性形が用いられるなら約25mgであり、ラセメートが用いられるなら約50mgである。この特定の場合において、薬剤の活性形の使用は、必要な薬剤投与量を経皮デリバリーにより達成しうる上限（20〜30mg／日）となすと人は予期するであろう；しかし、必要なパッチの活性面積はまだかなり大きく（20〜50cm²のオーダ）、たぶん、より大きい。ますます注目を受けている薬剤デリバリーの分野は、薬剤作用及び素因における立体化学の係り合いである。用いられる全ての薬剤の25％はキラール分子であるが、これらの約80％はラミセ混合物として用いられている。すなわち、それらは、その分子が互いに重なり得ない鏡像である二つの立体異性体、すなわちエナンチオマーの混合物である。エナンチオマーは典型的に、（＋）及び（−）、又は（ｄ）及び（ｌ）と表示され、これはキラール中心における光学回転を示す。また、立体異性体は、（Ｄ）又は（Ｌ）又は（Ｒ）及び（Ｓ）形として表示され、これは絶対配置の表現法である。（＋）及び（−）薬剤エナンチオマーは、薬剤作用の立体選択性の故に種々の薬力学的特性を持ちうる。薬剤及び測定される特定の活性に依存して、（＋）か（−）の一方の形が薬理学的により活性な形でありうる。最近、薬剤デリバリー法を改善する努力において、これらの違いに、より大きな注意が与えられてきた。たとえば、米国特許第 4,818,541号明細書（サンダーソン）においてフェニルプロパノールアミンの個々のエナンチオマーの経皮デリバリーにおける改善された流量速度が、ラセミ混合物と比較して示されている。米国特許第 5,225,946号明細書（ローターら）においてキラール薬剤の個々のエナンチオマーの経皮デリバリーの改善された流量速度が、薬剤のラセミ混合物がエナンチオマーよりも高い融点を持つ場合に示されている。種々の文献が、キラール薬剤の個々のエナンチオマーが示しうる異なる特性を記載している。たとえば、ジャマリら、J．of Pharmaceutic al Sciences 78：695-714 (1989)及びＤ．Ｂ．キャンベル，European J. ofDrug Metabolism and Pharmacokinetics 15: 109-125(1990)を見られたい。エナンチオマーは、互いに又はラセミ混合物とは異なる治療効果を持ちうる。一つのエナンチオマーは、他のエナンチオマーより大きな薬力学的活性を持ちうる。望む目的のためのより大きな治療活性を持つエナンチオマーは、活性なエナンチオマー、又はユートマーと呼ばれ、より小さな活性を持つエナンチオマーは不活性なエナンチオマー（それはある程度の活性を持つかもしれないが）、又はジストマーと呼ばれる。ユートマーとジストマーの間の薬力学的活性の比は、ユージス比と呼ばれる。表IIは、種々のキラール薬剤のユージス比を示す。キラール薬剤のユートマーが精製される又はそのラセミ混合物から分割されるとき、治療的に有効な投与量は、定義により、何らかの特定の治療目的にとってラセミ体のそれより小さい。ラセミ体の生理学的作用は、薬剤の生理学的活性と投与量の積として定義されうる。二つのエナンチオマーが等量で存在する場合にラセミ薬剤について、生理的作用は式２により記述される。ここでＤ_Rは、投与されたラセミ体の投与量であり、ａはユートマーの活性、ｂはジストマーの活性である。単独でデリバリーされるときユートマーの生理学的作用は、Ｄ_E（ａ）として定義されることができ、ここでＤ_Eはデリバリーされるユートマーの投与量である。従って、ラセミ体の当量投与量と同じ作用を達成するために必要とされるユートマーの投与量は、式３により計算されることができる。従って、ラセミ体の投与量と同じ生理的作用を達成するのに必要なユートマーの投与量の比は、式３を解いて式４を作ることにより計算される。ここでE．R．は、ユージス比である。従って、もしユージス比が10である（すなわちユートマーがジストマーより10倍活性である）と、ラセミ体の投与量と同じ生理的作用を達成するのに必要なユートマーの投与量は、ラセミ体の投与量の僅か55％である。表IIIは、種々のユージス比を持つキラール薬剤について式３に従う計算の例を与える。表IIIから判るように、キラール薬剤のユートマーの投与は、有効な薬剤投与量における50％までの減少を結果しうる。50％より大きい減少は予期されない。なぜなら、ラセミ体は通常、二つのエナンチオマーの50：50混合物であるからである。経皮デリバリーのために可能性ある薬剤候補をスクリーンするために式４を用いる方法は、下記の通りである。24時間治療を達成されるために用いられるラセミ薬剤の投与量（好ましくは薬剤の瞬時注射投与量）及びラセミ薬剤の発表されている半減期を用いて、経皮デリバリーのために必要なラセミ薬剤の予期される投与量を計算する。このタイプの計算に必要なデータは、概説たとえばMartinda le, Extra Pharmacopeia J. E. F.レイノルド編，Pharmaceutical Press及びその中の引用文献中に見られる。計算手順は、ベーカー（前出）の第５〜10頁に記載されており、図２及び表Ｉに例示されている。ユートマー形の薬剤の使用により予期される利点は次に、式４を用いて決定される。表III中のデータは、ユートマーを用いる最大利益は50％であると予期されることを示す。しかし、本出願人は、ある場合には、経皮デリバリーされるときキラール薬剤のユートマーの必要投与量がラセミ混合物の予期される投与量の50％より実際には少ないことを見い出した。いくつかの例において、必要な経皮投与量は30％さえより少ないことがある。このことは、キラール薬剤のユートマーがラセミ混合物より大きいクリアランス値を持つ場合にそうであることが見い出された。すなわち、薬剤が経皮デリバリーされるなら、ユートマーの使用は表IIIに記載される利点を達成するのみでなく、予期されざることに、より少ない薬剤が必要とされる。従って、本発明は、従来の投与計算に基づいて予期されたよりも少ない投与量で薬剤の活性形の経皮デリバリーを可能にする。従って、経皮薬剤デリバリー法の使用は、薬剤のユートマーがデリバリーされるとき及びユートマーのクリアランス値がジストマー又はラセミ体のそれより大きいときに、特に有利である。表IVは、種々の薬剤のクリアランス比を示し、ここでクリアランス比は、ユートマーのクリアランスとラセミ混合物のクリアランスの比である。キラール薬剤のクリアランス値は、従来技術で入手できる。一般に、クリアランス値を決定する方法は、ローランドとトザー（前出）、及びグッドマンとギルマン、The Phar macological Basis of Therapeutics，（第８版，1990）に記載されている。表IVは、薬剤が二つの類に分類されうることを示す：ユートマーがラセミ混合物より大きなクリアランス値を有し、従って１より大きいクリアランス比を有する種類（２本線の上に掲げられている薬剤）、及びユートマーがラセミ混合物より小さいクリアランス値を有し、従って１より小さいクリアランス値を有する類（２本線の下に掲げられている薬剤）。クリアランス比に基づく２つの類への薬剤の分類は、本発明に従う必要な経皮投与量の計算において助けとなる。１より大きいクリアランス比を持つ薬剤は、可能性ある薬剤候補として示される。なぜなら、このユートマーは、ラセミ混合物よりも大きい、体からのクリアランスを有するであろうからである。式１における関係から判るように、半減期とクリアランスは関連がある。すなわち、より迅速なクリアランスを有するユートマーは、対応して短い半減期を有し、このことは、それが経皮デリバリー手段により得られる投与量低下のための良い候補でありうることを示す。本発明を、例のため更に記述する。表IVから見られるように、ケトロラックは、上記の薬剤の第一の類、すなわちより大きいクリアランス比を持つ類に入る。もしケトロラックのエナンチオマーの相対的クリアランス比が考慮されなかったなら、ラセミ混合物と同等の治療効果を達成するために必要なケトロラックの（−）エナンチオマーの投与量における減少は、下記の通りである。ラセミ混合物として市販されているけれど、ケトロラックの薬理的活性の実質上総てはＳ（−）エナンチオマーにあることが示されている(グッツマンら， J . Med. Chem.29： 598-591 (1986))。（−）及び（＋）エナンチオマーの薬力学的研究は、（−）エナンチオマーのクリアランス値が（＋）エナンチオマーのそれより大きいことを示していた。ムロスチャクら、Clin. Pharmacology & Thera peutics 49： 126 (1991)。ケトロラックの慣用の１日１回の注射投与量は、約 200mg／日である。この薬剤の半減期は、約４時間である。薬剤の経皮デリバリーは、投与量が減少されうることを意味する。治療効果を達成するために必要なラセミ体ケトロラックの通常の経皮投与量は、図２及び表Ｉからの計算に基づいて50mg／日と予期される。すなわち、上記のように式４に従って、（−）形の僅か50.2％又は25.2 mg／日が同じ効果を達成するために必要とされるであろう。この投与量は、効率的な経皮薬剤デリバリーのためには多すぎる量に近い。本出願人は、驚くべきことに、同じ治療効果を達成されるのに必要なケトロラックの（−）形の投与量は、表IVに示されるエナンチオマークリアランス比（これは1.75であると示されている）の故に、約1.75のファクターだけ更に低下されうることを見い出した。数学的言葉で云えば、生理的効果を達成するのに必要な薬剤の投与量に対する、表IVに示されるクリアランス比の作用は、式５により示されるような式４の修飾により表現されることができる。ここでC．R．は、ラセミ体に対するユートマーのクリアランス比である。従って、慣用の注射法によりデリバリーされるラセミ混合物の 200mg／日に等しい治療効果を達成するために必要なケトロラック（−）エナンチオマーの経皮投与量は、僅か約14.3mg／日である。すなわち、式５を用いて、本発明に従う（−）ケトロラックの必要な経皮投与量は、下記のように決定されることができる。云い換えれば、ラセミ体ケトロラックの 200mg／日の注射投与当量は、ユートマーとして経皮デリバリーされるときの約14.3mg／日である。この薬剤投与量は、経皮的に効率的に投与されうる範囲内にある。すなわち、ケトロラックのユートマーの高いクリアランス値は、血中濃度が治療的に有効なレベルより上に十分な期間留るように薬剤の高い投与量が慣用の薬剤デリバリー法によってデリバリーされることを要求する。経皮デリバリー法の使用は、薬剤の無駄及び毒性の問題を避ける利点のために行われうる。すなわち、ケトロラックは、ジストマーより大きなクリアランス値を有する、キラール薬剤のユートマーの経皮デリバリーのために、比較的低い投与量が必要とされることを例示する。本出願人がケトロラックについて発見した、経皮投与における約40％の減少（すなわち25.2mg／日から14.3mg／日へ）は、経皮デリバリーシステムの設計者にとってかなり重要である。低減された投与量は、生理的効果を達成するために必要なパッチの大きさが40％減少されうることを意味する。このことは、パッチを患者にとってはるかにより受け入れやすくする。また、いくつかの薬剤では、薬剤による皮膚の刺激は、パッチからの薬剤の面積当り流量に比例する。これらの場合に、同じ大きさのパッチが用いられ、しかし、パッチからの薬剤の面積当り流量は低減される。このことは、次に、経皮薬剤デリバリーに伴われうる皮膚刺激の副作用を低減するであろう。本発明の投与量計算の別の例を、下記の表Ｖに示す。表Ｖの最初の行は、特定の薬剤についての典型的な毎日（24時間）瞬時投与量を与える。たとえば、メタドンは、50mg／日で経口投与され、一方、ケトロラックは 200mg／日で静脈内投与される。第二及び第三の行は、夫々、ラセミ混合物の半減期、及びユージス比を与える。毎日瞬時投与量及びユージス比に基づいて、同じ効果を達成するのに必要なユートマーの毎日瞬時投与量が、明細書の上記ページの式３に従い計算され、第４行に示されている。たとえば、メタドンについてはそして、ａ＝30，ｂ＝１，Ｄ_R＝50mgが与えられると、Ｄ_E＝25.8mg。ラセミ体の静脈内又は経口投与量に対応するラセミ体の経皮投与量は、ベーカーらにより記述されかつ本明細書の表Ｉ及び図２に例示したように、薬剤の半減期に基づいて計算される。これらデータを、表Ｖの第５行に示す。薬剤のユートマーの経皮投与量は、第６行に示され、これは式４を用いて導き出される。たとえば、メタドンについてここでＤ_R＝25，E．R．＝30であり、従ってＤ_E＝12.9mg。同様に、フルルビプロフェンについて、Ｄ_R＝52，E．R．＝20であり、従ってＤ_E＝13.1mg。各薬剤のクリアランス比は、表Ｖの第７行に示されている。式５に示したように、ユートマーの経皮投与量の計算にクリアランス比を入れることにより、本発明に従う経皮投与量が第８行に与えられている。たとえばケトロラック（これは 1.75のクリアランス比を持つ）について、本発明に従う計算されたユートマー経皮投与量は、式４から得られる25.2mgではなくて、14.3mgである。同様に、メタドンは 1.5のクリアランス比を有し、このことはラセミ体がユートマーよりも遅く体から除去されることを示す。従って、メタドンのユートマーの必要投与量は、式４に基づいて計算される12.9mgではなくて、8.6mgである。１より小さいクリアランス比を持つ薬剤、たとえばフルルビプロフェン及びニルバジピンは、式４に従い計算されるよりも多いユートマー投与量を必要とする。たとえば、ニルバジピンは 100のユージス比、及び 0.5のクリアランス比を有する。従来の計算に従うニルバジピンのユートマーの経皮投与量は、 3.5mgと予想される（第６行）。しかし、ユートマーのクリアランス比を考慮に入れると、投与のための必要な投与量は6.8mgである。これは、経皮的にデリバリーされるラセミ体の投与量に対応する。従って、ニルバジピンは当初、ユートマー形の経皮デリバリーのための良い候補であると見える（その高いユージス比に部分的に基づいて）が、本発明に従うクリアランス比の考慮は、ラセミ体でなくてユートマーの経皮投与により投与量の利益が得られないことを示す。フルルビプロフェンは同様に、クリアランス比が考慮されるとき、ユートマーの増大された投与量を必要とする。本発明の方法からもたらされる投与量の減少及び対応すケトロラックについては、14.3mgの投与量は、クリアランス比が考慮されないときの活性形の経皮投与量の57％であり、従って投与量における43％の減少が本発明により達成される。さらに、本発明に従うケトロラックの投与量は、活性形の１日１回投与量（第４行）の14％、そしてラセミ体の１日１回投与量（第１行）の７％である。同様に、メタドンは、クリアランス比が考慮されないときの経皮投与量についての計算値からの33％投与量減少を示す。他方、フルルビプロフェン及びニルバジピンは、クリアランス比が考慮されるときに、増大された投与量（夫々、11％と100 ％）を必要とする。すなわち、これら薬剤のための投与有効性を維持するために、薬剤の活性形の、従来考えられたよりも多くを投与しなければならない。従って、キラール薬剤のユートマーの経皮デリバリーのための投与量は、ユージス比及びクリアランス比が考慮されるときに経済的かつ治療的に最適化されることができ、このことは、いくつかの薬剤が他の薬剤よりも経皮デリバリーのための明らかにより良い候補であることを示す。本発明の方法により得られうる投与量の減少に加えて、対応するパッチ大きさの減少がもたらされる。たとえば、メタドンは17μｇ／cm²／時の皮膚透過性を有し、これは0.408mg／cm²／日に相当する。従って、本発明に従うメタドンのユートマーの8.6mgの投与は、約20cm² の活性面積を有するパッチ大きさを必要とするであろう。もしクリアランス比が考慮されないなら、メタドンユートマー12.9mgをデリバリーするために31cm²パッチが必要とされる。多くの患者は、これは許容されない大きなパッチサイズであると考える。任意の特定のユートマーのための絶対的パッチ大きさは、パッチ構成及び設計、及び薬剤の透過性に依存する。しかし、相対的パッチ大きさは、デリバリーされるべき薬剤の量に関係する。従って、表９中の投与量における減少％は、パッチ大きさの減少％に対応する。すなわち、本出願人は、もしユートマーの経皮デリバリーが経皮パッチの予想される大きさを減少させる方法として考慮されるべきであるなら、薬剤のユージス比及びクリアランス比が考慮されるべきであることを見い出した。最良の結果、すなわち、薬剤のより少ない投与量及び対応してより小さいパッチ大きさは、ユージス比及びクリアランス比の両者が１より大きいときに得られる。好ましくは、ユージス比は２より大きく、より好ましくは10より大きい。最も好ましくは、クリアランス比は1.2より大きく、かつユージス比が10より大きい。ラセミ混合物からキラール薬剤のユートマーを分離する好ましい方法は、意図する薬剤に依存するであろう。光学分割のための種々の方法論が従来技術において利用できる（カーク・オスマーエンサイクロペディアオブケミカルテクノロジー第３版第 325-327頁（1982）を参照されたい。これは引用することにより本明細書に含まれる。）。光学分割は、ラセミ混合物の直接的な結晶化により得られるが、しかし一般的に分割は光学的に活性な分割剤を用いるジアステレオマー誘導体の形成を含む。エナンチオマーと違って、ジアステレオマーは、異なる物理的特性を有し、種々の方法たとえば分別結晶化、気液クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、及び液体クロマトグラフィにより分離されうる。エナンチオマーの直接分割は、光学活性な充填物を用いる液体クロマトグラフィ法により達成されうる。対応するジストマーより大きいクリアランス値を有する望むユートマーが得られると、経皮デリバリーの方法が選択される。薬剤は、薬剤技術で知られている薬剤デリバリーのための任意のビヒクル、たとえばクリーム、ローション、軟こう、ゲル又はペーストを用いて皮膚に直接に適用されうる。これらの実施態様において、皮膚は、薬剤デリバリーのための速度制御膜として働く。あるいは、薬剤デリバリーのためのビヒクルは、薬剤／エンハンサー貯留部を有し、かつ好ましくはパッチからのエンハンサー及び／又は薬剤の面積当り流量を制御する手段を有する包帯又は皮膚パッチであることができる。経皮薬剤デリバリーは、患者の皮膚を薬剤が透過することを含む。角質層、すなわち密な高度にケラチン化された細胞の薄層が、薬剤透過の主な障害である。角質層の透過性を増大させるために、透過エンハンサーがしばしば用いられる。すなわち、本発明の医薬組成物は、キラール薬剤のユートマーを含有し、かつ、１以上の皮膚透過エンハンサーを含有してもよい。皮膚の透過性を向上するために種々の化合物が従来知られている。たとえば米国特許第 4,006,218号，第3,551,554号及び第3,472,931号明細書は夫々、角質層を通る医薬的に活性な剤の吸収を高めるために、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の使用を記載している。皮膚透過性を向上するために用いられた他の化合物は、デシルメチルスルホキシド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコールモノラウレート（米国特許第 4,568,343号）、グリセロールモノラウレート（米国特許第 4,746,515号）、エタノール（米国特許第 4 ,379,454号）、ユーカリプトール（米国特許第 4,440,777号）、及びレシチン（米国特許第4,783,450号）を包含する。ビヒクルの一つのタイプは、米国特許第4,379,454号明細書（引用することにより本明細書に含める）に教示されているように、貯留部タイプの経皮パッチである。本発明の医薬組成物の別の実施態様は、不透過性の裏層、及びユートマーならびにエンハンサーを含むマトリックス層を含む皮膚パッチである。マトリックス層は、エンハンサー溶剤及び溶解されたユートマーを含浸された微孔性物質であることができる。微孔性マトリックスとして用いうる種々のポリマーが、従来知られている。典型的には、微孔性ポリプロピレン、たとえばセラニーズ社（ノースカロライナ州シャルロッテ）から得られる Celgardを用いることができる。あるいは、非孔性のマトリックスが、溶解されたエンハンサー及びユートマーにより膨潤されているところの一体的系を用いることができる。一体的キャリアの選択は、エンハンサー物質に依存する。使用しうる物質は、たとえばアクリレート及びメタクリレートコポリマーである。薬剤とエンハンサーの混合物中に溶解されたこれら物質のモノマー、たとえばヒドロキシエチルメタクリレートは、適当なフリーラジカル重合反応により重合されることができて、薬剤及びエンハンサーを含む架橋されたゲルを与える。架橋剤の濃度又はモノマーの種類と濃度を変えることにより、ゲルの密度が増大される。高濃度のモノマー及び高濃度の架橋剤から作られた密なゲルは、密でないゲルよりもゆっくりとエンハンサーを放出する。使用しうるこれら反応の化学、モノマー及び架橋剤は、ベーカー（前出）の第179-184 頁に議論されている。上記の実施態様のパッチは、種々の方法、たとえば全体的又は部分的に接着剤をコートされた孔のある又は無いかぶせ物、又はパッチと皮膚の間の接着剤層、又はパッチ周辺の接着剤の周辺帯によって皮膚との接触を保たれることができる。経皮パッチのために用いられる代表的接着剤は下記のものを含む。３Ｍ及びアベリーを含む多くの会社で作られている、アクリルに基づく感圧接着剤、低分子量ポリマーと高分子量ポリマーの配合物を有するポリイソブチレン（エクソン、Vistanex）、及びダウコーニングにより作られているシリコーンに基づく接着剤（355及びBio PSA）。たとえば良好な皮膚接触又は閉塞環境を保つことを助けるために、上記の基本的形態内での種々の変化もまた、本発明の範囲内で意図される。例示的であって、限定的ではない実施例１〜14によって本発明を更に説明する。キラール薬剤の分割実施例１５−ベンゾイル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピローロ−〔１，２−ａ〕−ピローレ−１−カルボン酸（ケトロラック酸）の分割（ａ）ケトロラックの（−）−シンコニジニウムの調製 800 mlの熱エタノール中の 48.08g （0.16モル）のシンコニジンの溶液を、 2 00mlの酢酸エチル中の（＋／−）−ケトロラックの 48.85g （0.16モル）の溶液に加えた。得た溶液を還流温度に 0.5時間加熱し、溶剤を減圧除去し、そして残渣を1600mlの酢酸エチルと 650mlのエタノールの混合物から再結晶した。沸騰する混合物から不溶物 12.5gを濾過により分離後に、溶液を室温に冷却した。結晶化した塩を再濾過により集め、45〜50℃で風乾して、20.9g （47％）の標記化合物を得た。融点204〜206℃，〔α〕_D＝−227゜（ｃｌ，ＭｅＯＨ）（ｂ）（−）ケトロラックの調製 106 mlの２Ｎ硫酸を、2121mlの水中の上記シンコニジニウム塩19.8 g（0.036 モル）の撹拌された懸濁物に加えた。混合物を酢酸エチル（400ml）で抽出し、抽出物を水で洗い、無水ＣａＣｌ_２で乾燥し、そして減圧気化させた。 140mlの酢酸エチルと80mｌのヘキサンの混合物から粗製酸を再結晶して、7.77g（86％）の純粋な（−）−ケトロラックを得た。融点172〜174℃，〔α〕_D＝−175゜（ｃｌ，ＭｅＯＨ）実施例２ラセミ体ケトロラックトロメタミンの透過性 33重量％のイソプロピルアルコール、33重量％の水、1.2重量％のイソプロピルミリステート中のラセミ体ケトロラックトロメタミンの32％溶液を調製した。混合物を、0.4重量％ヒドロキシプロピル−セルロースでゲル化した。 32℃に維持された、流通（flow-through）拡散槽（ＬＧＡ）を用いて、インビトロヒト皮膚透過速度を測定した。受容体液（等張性食塩水）をぜん動ポンプにより、槽中に及び槽を通過して流した。自動化画分コレクター中に配置されたガラスビン中に試験を集めた。角質層を供与体室に向けてヒト皮膚を拡散槽の下半分に置いた。テスト溶液を角質層の上に置き、そして皮膚を透過したラセミ体ケトロラックトロメタミンの量（μｇ／cm²）を、ＨＰＬＣにより集められた試料をアッセイすることにより測定した。ラセミ体ケトロラックトロメタミンの累積放出量対時間のグラフを図３に示す。実施例３Ｓ（−）ケトロラックトロメタミンの透過性実施例２に従って溶液を調製し、テストしたが、但し薬剤はケトロラックトロメタミンのＳ（−）エナンチオマーであった。Ｓ（−）ケトロラックトロメタミンの累積放出量対時間のグラフを図３に示す。実施例４ラセミ体ケトロラックの透過性 44重量％のイソプロピルアルコール、48重量％の水、1.4重量％のイソプロピルミリステート中のラセミ体ケトロラックの 6.3重量％溶液を調製した。混合物を、0.45重量％のヒドロキシプロピル−セルロースによりゲル化した。ヒト皮膚を通過するラセミ体ケトロラック酸の放出量を、実施例２に示されるように測定し、図４に示す。実施例５Ｓ（−）ケトロラックの透過性 49重量％のイソプロピルアルコール、41重量％の水、1.9重量％のイソプロピルミリステート中の（−）ケトロラック酸の 7.2重量％溶液を調製した。混合物を、0.45重量％のヒドロキシプロピル−セルロースでゲル化した。ヒト皮膚を通過するＳ（−）ケトロラック酸の放出量を上記のように測定し、図４に示す。ケトロラックのユートマーの皮膚透過性は、62〜83μｇ／cm²／hr（1.5〜2.0m g／cm²／日に相当する）においてラセミ形とほぼ同じであることを実施例２〜５は示す。上で開示した計算に基づき、ユートマーの使用は、約10cm²の面積を有するパッチが、１日１回デリバリーされる 200mgの注射と治療時に同じ効果のケトロラックのレベルをデリバリーできることを意味する。実施例６ラセミ体メタドン遊離塩基の透過性メタドン遊離塩基が塩酸塩から調製された。既知量のメタドン塩酸塩を、最小体積の蒸留水に溶解した。等モル量の 0.5Ｎ水酸化ナトリウムを滴下した。小過剰の塩基が存在するまで水酸化ナトリウムを加えることにより、溶液をｐＨ７〜８に調節した。溶液を分離ロートに移し、遊離塩基を石油エーテル中に抽出した。次に、水性相を除去し、石油エーテル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。遊離塩基を取扱うときに、光及び空気への露出を最小にした。溶液を濾過し、真空吸引又はおだやかな沸騰によりエーテルを除去して、白色結晶を得た。結晶の純度を融点測定によりチェックした。このプロセスを多数回繰返して、80〜90％の平均メタドン遊離塩基収率が得られた。冷凍死体から皮膚サンプルを得て、ダーマトームを用いて 250ミクロンの厚さに切除し、30℃（皮膚を機能させる温度）でメタドン遊離塩基／エンハンサー透過性についてテストした。サンプルをテフロン（商標）流通拡散槽に取付けた。受取り相のサンプルを任意の所望間隔で採ることを可能にする時間プログラムされた画分コレクター中に、透過物を集めた。受取り相側のテフロン（商標）槽内に存在する空気泡は全体膜面積を減小させることができ、従ってこれを避けるために泡トラップを系中に組込んだ。受取り相として働くために、等張食塩水を拡散槽に通過させた。この相は、角質層の反対側で皮膚サンプルと接触した。皮膚の露出された面積は0.32 cm²であった。皮膚透過性は、受取り相中への薬剤の透過の速度により測定された。このテスト手順を用いて、イソプロピルミリステート中のメタドン遊離塩基の飽和溶液は、図５に示すように17μg／cm²hrの流量を結果した。実施例７ラセミ体Ｒ（−）メタドン遊離塩基の透過性従来公知の手順を用いて、メタドンのＲ（−）エナンチオマーが分離される。メタドンのＲ（−）エナンチオマーが用いられることを除いて、実施例４に従って、Ｒ（−）メタドン遊離塩基が調製される。皮膚透過性が実施例４の手順を用いてテストされ、ラセミ混合物のそれと実質上同等であると示される。実施例８ラセミ体ケトロラックトロメタミン経皮パッチ経皮系は下記のようにして構成された。シリコーン塗布した（siliconized）ポリエチレンテレフタレート（３Ｍ＃1033）上にアクリル系接着剤溶液を 750ミクロンナイフを用いてキャストすることにより、感圧接着剤を調製した。95℃の強制空気循環濾中で数分間、溶剤を気化させた。75ミクロン厚さの得たフィルムを別のポリエステルフィルム（３Ｍ Cotran 9710）に積層した。この三層集合体は、アルミニウムを張った（aluminized）ポリエステル裏張り（３Ｍ Scotchpak 1006）に、周囲を熱シールされて、17cm²の活性放出面積を有するデリバリーデバイスを形成した。33重量％のイソプロピルアルコール、 33重量％の水、1.2重量％のイソプロピルミリステート中のラセミ体ケトロラックトロメタミンの32％溶液を調製した。溶液を 0.4重量％のヒドロキシプロピルーセルロースでゲル化した。熱シールにおいて残された小さな開口を通してパッチの貯留部に、ゲル化したラセミ体ケトロラックトロメタミン溶液を充填した。充填後にこの開口をシールして閉じた。薬剤の抗炎症及び鎮痛活性は、カラギーナンラット足浮腫及びマウスフェニルキノン身もだえ評価法を用いて測定される。実施例９Ｓ（−）ケトロラック経皮パッチ薬剤がケトロラックトロメタミンのＳ（−）エナンチオマーであり、パッチの活性放出面積が11cm²であることを除いて、実施例５に記載した手順に従ってパッチが調製される。薬剤の抗炎症及び鎮痛活性は、カラギーナンラット足浮腫及びマウスフェニルキノン身もだえ評価法を用いて測定される。実施例１０ラセミ体及びＲ（−）メタドン遊離塩基経皮パッチ用いられた薬剤が夫々メタドン遊離塩基及びＲ（−）メタドン遊離塩基であることを除いて、実施例８に記載した手順に従ってラセミ体及びＲ（−）メタドン経皮系が構成される。ラセミ体メタドンの通常の経口投与量は50mg／日である。 25mg／日のラセミメタドンが、経皮デリバリーされて有効である。メタドンのユージス比に基づいて、式４に従うＲ（−）形の計算される経皮投与量は、下記の通りである。しかし、本発明の教示に従ってクリアランス比が考慮に入れられると、経皮デリバリーされるべきＲ（−）メタドンの量は式５に従って下記のように計算される。すなわち、メタドンのラセミ形の50mg／日の慣用投与量と同じ生理的効果のために必要なＲ（−）メタドンの経皮投与量は、8.6mg／日である。この投与量は、Ｒ（−）メタドンについて21.5cm²パッチ大きさに相当する。実施例１１ケトロラックマトリックスパッチの調製マトリックスを作るために、0.5gのポリエチレングリコール200、0.25gのプロピレングリコール及び0.05gのポリソルベート80中に0.2gの（−）ケトロラック酸を溶解し、溶液を形成する。この溶液を、10gのポリマー溶液（モンサントＧＥＬＶＡＲ（商標）737）に加え、そして20〜30分間混合する。混合後に、混合物を約20分間静置して、空気泡を除去し、そして裏張り物質（３Ｍ Scotchpak（商標）1006又は1021）上にキャストする。キャストした混合物を45℃で30分間乾燥する。３層マトリックスを作るために、先の層が置かれそして乾燥された後に、第２及び第３の層を次々と先の層上にキャストする。そして、この構成物を適当なパッチ大きさに切る。実施例１２ケトロラック一体型パッチの調製ケトロラックの一体型パッチを下記のようにして作る。Pellethaneペレットをテトラヒドロフラン中に混合し、10％（−）ケトロラックを加え、そしてビンローラー上で撹拌することにより、（−）ケトラロック酸を与えられたPellethane 2363-80A E の溶液を作る。材料グレード３Ｍ−1005裏張りの層をペトリ皿中で広げ、マトリックス混合物で覆う。ペトリ皿をカバーし、マトリックスを室温で放置して溶媒を気化させる。出来上ったマトリックスからパンチを用いて、3.88 cm²の面積を持つパッチを切り出す。30℃で磁気撹拌機により一定撹拌下に等張食塩水溶液中のワイヤーカゴ中にテストデバイスを垂れ下げることにより、デバイスの放出速度測定を行う。Novapak 8 C 150× 4.6mm５μを用いるＨＰＬＣ分析のために、食塩水サンプルを定期的に採取する。実施例１３ケトロラックの基体／膜混合パッチの調製 50％のケトロラックを含む基体を、実施例３に記載されるのと同じ一般的な手順により作る。いくつかの異なる構成を作ることができる。Ａ．100μｍ厚さのSclairfilm（商標）ＨＤ−２−ＰＡの膜を基体上にキャストする。Ｂ．コンソリデーテッドサーモプラスチックスから得られるポリエチレングレードＨＤ−106の38μｍ厚さの膜を基体上にキャストする。Ｃ．例Ａ及びＢの膜に、BIO P S AグレードＸ７−2920の25μｍ厚さの膜をコートする。Ｄ．基体に、ポリエチレン両面医用接着剤テープグレード３Ｍ−1509をコートする。Ｅ．基体に、ポリエチレン両面医用接着剤テープグレード３Ｍ−1512をコートする。実施例１４ケトロラック貯留部の調製微孔性ポリエチレンフィルム（３Ｍ Cotran 9710）を、ポリエステル裏張り層（３Ｍ Scotchpak 1009）に熱シールする。アクリレート接着剤中に10％のＩＰＭを含む接着剤の層を、このポリエチレンフィルム上にキャストし、剥離ライナーで覆う。ポリエステルフィルムとポリエチレンフィルムの間に形成された小袋に、（−）ケトロラックトロメタミンのゲル化された溶液を充填する。ゲル化された溶液の例は、下記のものである。熱シール後に、パッチを切って、25cm²の活性面積を持つようにする。パッチを Barexポーチ中に包装する。実施例１５ケトロラックカーボマーゲルの調製（−）ケトロラックトロメタミンを精製水（調製されるベき全量の約１／５）中に溶解する。ＮａＯＨ10％（重量／重量）溶液又はトロルアミン（trolamine ）を用いて、ｐＨを 7.3±0.1に調節する。アルコールを、水の全量の２／３と混合し、そしてカーボマー（carbomer）を撹拌下に加える。一定撹拌下に50℃で１時間、カーボマーを十分に膨脹させる。残りのＮａＯＨ又はトロルアミンを加え、15分間撹拌する。ケトロラック溶液を、減圧下でカーボマーゲルと一緒にし、よく撹拌する。もし必要なら、ＮａＯＨ10％（重量／重量）溶液又はトロルアミンを用いて、ｐＨを7.3 〜7.5 の間に調節する。残る精製水を加え、15分間撹拌する。ゲルを適当な容量に集め、管に入れる。ゲルは下記の組成を有する。実施例１６ケトロラックヒドロキシエチルセルロースゲルの調製（−）ケトロラックトロメタミンを、精製水（調製されるべき全量の約１／５）に溶解する。１ＮＮａＯＨを用いてｐＨを 7.3±0.1 に調節する。アルコールを水の全量の２／３と混合し、次にヒドロキシエチルセルロースを撹拌下に加える。一定撹拌下で50℃で１時間、ヒドロキシエチルセルロールを十分に膨脹させる。残るＮａＯＨを加え、15分間撹拌する。ケトロラック溶液を、減圧下でヒドロキシエチルセルロースゲルと一緒にし、よく撹拌する。もし必要なら、ＮａＯＨによりｐＨを 7.3〜7.5 の間に調節する。残る精製水を加え、15分間撹拌する。ゲルを適当な容器に集め、管に入れる。存在する場合、ナトリウムエディテート（edetate）がケトロラックと一緒に可溶化された。ゲルは下記の組成を有する。本発明の好ましい実施態様の上記の記載は、例示及び説明のために示された。それらは、総てであること又は開示されたそのままの形に発明を限定することを意図するものでなく、上記教示に照らして多くの修飾及び変更が可能である。本明細書中の総ての刊行物及び特許出願は、あたかもそれらの個々の夫々が詳細にかつ個々に引用することにより明細書に含められると示されているかの如くと同じ程度に、引用することにより明細書に含められる。当業者に明らかなそのような修飾及び変更は、本発明の範囲内であると意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/40 9454−4Ｃ 31/405 9454−4Ｃ 31/445 9454−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．ユートマーの治療的に有効な経皮投与量Ｄ_E、ここでクリアランス比（C．R ．）は１より大きく、ユートマーの投与量は下記の式をほぼ満たす：ここでＤ_Rはキラール薬剤のラセミ体の計算された経皮投与量である；及びユートマーの経皮デリバリーのためのビヒクルを含む、キラール薬剤のユートマーの経皮デリバリーのための医薬組成物。２．キラール薬剤が10より大きいユージス比を有する請求項１の医薬組成物。３．クリアランス比が 1.2より大きい請求項１の医薬組成物。４．クリアランス比が 1.2より大きい請求項２の医薬組成物。５．クリアランス比が 1.5より大きい請求項２の医薬組成物。６．経皮デリバリーのためのビヒクルがパッチである請求項１の医薬組成物。７．キラール薬剤が、ワルファリン、トカイニド、べラパミル、ディソピラミド、ピンドロール、メタドン及びケトロラックより成る群から選択される請求項１の医薬組成物。８．キラール薬剤がケトロラックである請求項１の医薬組成物。９．ラセミ体ケトロラックの約 200mg／日の注射しうる投与量に等価な量を経皮デリバリーする方法において、ケトロラックのジストマーを実質上含まないケトロラックのユートマーの約15mg／日未満の経皮投与量を含む経皮パッチと患者の皮膚を接触させることを含む方法。 10．ユートマーの治療的に有効な投与量（Ｄ_E）と患者の皮膚を接触させることを含む、キラール薬剤のユートマーの投与のための方法であって、ここでキラール薬剤のクリアランス比（C．R．）は１より大きく、ユートマーは経皮デリバリーのためのビヒクルを伴い、ユートマーの投与量は下記の式をほぼ満たす：ここでＤ_Rはキラール薬剤のラセミ体の計算された経皮投与量である。 11．キラール薬剤が10より大きいユージス比を有する請求項10の方法。 12．クリアランス比が 1.2より大きい請求項10の方法。 13．クリアランス比が 1.2より大きい請求項11の方法。 14．経皮デリバリーのためのビヒクルがパッチである請求項10の方法。 15．キラール薬剤が、ワルファリン、トカイニド、べラパミル、ディソピラミド、ピンドロール、メタドン及びケトロラックより成る群から選択される請求項10の方法。 16．キラール薬剤がケトロラックである請求項10の方法。