KR19980702239A - 경피 투여용 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 경피 투여용 제제를 사용하여 무스카린 수용체 조절과 연관된 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 원하는 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 패치 제제를 제공한다.
Description
본 발명은 제약학적 활성 화합물 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 함유한 신규한 경피 투여용 제제를 제공한다.
미국 특허 제 5,260,314호('314)에 기재된 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄은 알쯔하이머 질환, 심한 통증 및 녹내장의 치료에 유용한 무스카린 활성을 갖는 화합물이다. '314 특허에 기재된 바와 같이, 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄은 경구용 고체 형태, 직장 투여용 좌약 형태 또는 비경구용 무균 주사 용액 형태로 제조될 수 있다. 전형적인 정제용 제제가 제공되지만, 이 특허는 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 패치 제제의 제조가 가능하거나 또는 바람직함을 제안하지 않았다.
본 출원인은 본 발명의 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 패치 제제가 놀라운 유익한 효과를 제공함을 발견하게 되었다. 본 발명은 전형적으로 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄과 같은 무스카린 효능제와 관련되는 부작용이 보다 적은 알쯔하이머 질환 및 심한 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 경피 투여용 제제는 활성 성분의 일관된 투여량을 제공하고, 제약학적 활성 약물의 지속적 혈장 농도를 성취하며, 환자의 순응성을 조장한다.
본 발명은 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 유효량, 아존 0.1 내지 10 중량부, 에탄올 30 내지 69.8 중량부, 물 29 내지 50 중량부, 프로필렌 글리콜 0 내지 30 중량부 및 클루셀(Klucel) HFTM1 내지 5 중량부를 함유하는 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 패치 제제를 제공한다.
추가로, 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 유효량 및 아크릴레이트 접착제 약 70 내지 99.8%를 함유하는 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 패치 제제를 제공한다. 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄이 매트릭스 내 밀착 분산된 경피 투여용 패치를 제공한다.
부가적으로, 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 유효량, 에탄올 85 내지 97 중량부 및 클루셀 HFTM2 내지 14.9 중량부를 함유하는 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 패치 제제를 제공한다.
마지막으로, 패치 제제를 사용하여 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 경피 투여하는 것을 포함하는 무스카린 수용체의 조절과 연관된 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄은 그의 유리 염기, 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 지칭할 것이다. 유리 염기가 바람직하다. 본 화합물의 유리 염기는 하기 화학식 1의 구조를 갖는다:
본 발명의 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 패치 제제는 놀라운 유익한 특성을 제공한다. 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 정제는 인간에게 투여되는 경우 바람직하지 않은 부교감신경유사 효과와 관련될 수 있다. 본 출원인은 경피 투여용 패치 제제가 제약학적 활성 약물의 보다 높은 지속적 혈장 농도를 제공하면서 위와 같은 효과를 최소화시킬 수 있음을 발견하기에 이르렀다.
본원에서 청구한 경피 투여용 패치 제제가 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄의 경피 전달에 바람직하지만, 다른 경피 투여용 제제를 사용할 수도 있다. 근래에 들어 약물학적 활성 약물을 도포된 체표 내부로 더 많이 침투시키는 비히클로 인해, 약물학적 활성 약물의 피부를 퉁한 또는 경피 전달이 매우 용이해졌다. 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 경피 투여용 패치 제제의 제조에 유용할 수 있는 약물로는 디메틸술폭시드(미국 특허 제 3,551,554호); 아존과 같은 다양한 1-치환 아자시클로알칸-2-온(미국 특허 제 4,562,075호, 4,405,616호, 4,326,893호 및 3,989,816호); 술폭시드 또는 포스핀 옥시드와 배합된 당 에스테르(미국 특허 제 4,130,667호, 4,130,643호, 4,046,886호, 3,952,099호 및 3,896,238호); 저급 알킬 아미드(미국 특허 제 3,472,931호); 특정 지방족 술폭시드(미국 특허 제 3,903,256호); 글리세롤 모노올레에이트, 에탄올 및 이소프로필 미리스테이트를 함유한 조성물(미국 특허 제 4,335,115호); 1-도데실아자시클로헵탄-2-온과 디올 또는 제 2 N-치환 아지시클로알킬-2-온으로부터 선택된 화합물과의 이성분 혼합물(미국 특허 제 4,557,934호); 및 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트(미국 특허 제 4,568,343호)를 포함하지만 이에 제한될 필요는 없다. 미국 특허 제 3,551,554호, 4,562,075호, 4,405,616호, 4,326,893호 3,989,816호, 4,130,667호, 4,130,643호, 4,046,886호, 3,952,099호 3,896,238호, 3,472,931호, 3,903,256호, 4,335,115호, 4,557,934호 및 4,568,343호는 본원에 그 전문이 참고문헌으로 인용되었다.
본 발명의 경피 투여용 패치 제제는 인간 및 동물 모두에서 사용될 수 있을 것으로, 즉, 제약학적 활성 약물의 피부를 통한 흡수를 증가시키기 위한 의학적 및 수의학적 용도를 모두 가질 것으로 기대된다. 본원에 사용된 용어 피부를 통한은 위와 같은 약물이 피부(일반적으로 손상 없이)를 관통하여 이동되는 것을 지칭한다.
본 발명의 경피 투여용 제제는 당업계에 개시된 여러 가지 기구를 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 그러한 기구에는 미국 특허 제 3,598,122호, 3,598,123호, 3,710,795호, 3,731,683호, 3,742,951호, 3,814,097호, 3,921,636호, 3,972,995호, 3,993,072호, 3,993,073호, 3,996,934호, 4,031,894호, 4,060,084호, 4,069,307호, 4,077,407호, 4,201,211호, 4,230,105호, 4,292,299호 및 4,292,303호에 기재된 것들이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다(상기 각 문헌은 본원에 그 전문이 참고문헌으로 인용됨). 본 발명의 투여 형태는 당업계에 통상적인 특정 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 상기에는 겔화제, 크림 및 연고 기재 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄은 유효량을 함유한 청구된 투여 형태로 제공될 것이다. 용어 유효량은 원하는 시간에 걸쳐 원하는 유익한 효과 또는 치료 효과를 야기할 수 있는 혈액 농도를 얻고 그를 유지하도록 계산된 양을 지칭한다. 이러한 양은 원하는 유익한 효과 또는 치료 효과를 얻는데 요구되는 약물학적 활성 약물의 양, 하나 이상의 패치를 동시에 투여할 지의 여부, 패치의 구체적인 제제, 치료할 환자의 연령 및 상태 등에 따라 변할 것이다. 숙련된 기술자에게 친숙한 통상의 투여량 적정 기술을 사용하여 임의의 특정 상황에 대해 궁극적인 제약학적 투여 형태로 제공된 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄의 양을 측정할 수 있다. 전형적으로, 유효량은 패치당 약 1㎎ 내지 약 100㎎의 화합물이다. 더 바람직하게는, 유효량은 약 1㎎ 내지 약 50㎎의 화합물이다. 유효량은 약 1㎎ 내지 약 300㎎의 화합물일 수 있다. 패치내에 실제적으로 함유되는 양은 전술된 요소 뿐만 아니라, 패치당 제공되는 치료일수에 의존할 것이다.
약물학적 활성 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄은 상기 약물을 함유한 패치 및 그를 위한 경피 투여용 제제를 체표면 상에 놓고, 상기 공급원을 약물 및 조성물 상호전달 관계로 체표면 상에 유지하는 것과 같은 공지된 기술에 의해 투여된다.
경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 패치 제제 중 하나는 에탄올, 물, 아존 및 임의로 프로필렌 글리콜을 사용하여 약물학적 활성 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄의 침투를 향상시킨다. 앞서 지적한 바와 같이, 아존은 경피 침투의 강화에 유용한 것으로 공지되어 있고, 화학적으로 1-도데실아자시클로헵탄-2-온이다. 아존은 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제 4,316,893호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
청구된 조성물의 제제화는 종래의 방법, 예를 들면, 모든 성분을 단순하게 완전히 혼합함으로써 성취될 수 있다. 기술자는 프로필렌 글리콜 이외의 디올 및 에탄올 이외의 알콜(즉, 2-프로판올)을 함유한 조성물을 제제의 구성 성분으로서 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 조성물에 사용할 수 있음을 이해할 것이다. 그러한 제제가 본 발명의 조성물의 특징을 나타내는 한, 그 제제는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 생각된다.
본 발명은 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 유효량, 아존 0.1 내지 10 중량부, 에탄올 30 내지 69.8 중량부, 물 29 내지 50 중량부, 프로필렌 글리콜 0 내지 30 중량부 및 클루셀 HF 1 내지 5 중량부를 함유하는 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 패치 제제를 제공한다. 제제에 대한 바람직한 범위는 아존 2 내지 4 중량부, 에탄올 30 내지 55 중량부, 프로필렌 글리콜 0 내지 20 중량부, 물 35 내지 45 중량부 및 클루셀 HF 2.5 내지 3.5 중량부를 포함한다. 한 바람직한 실시 태양은 제제로부터 프로필렌 글리콜을 생략한다.
유효량의 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄이 매트릭스 내에 밀착 분산된 경피 투여용 패치 제제를 제공한다. 위와 같은 바람직한 매트릭스 중 하나는 감압성 접착제이다.
추가로, 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 유효량 및 아크릴계 접착제 약 70 내지 99.9%를 함유하는 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 패치 제제를 제공한다. 아크릴계 접착제의 바람직한 범위는 약 66 내지 약 99.8 중량%의 아크릴계 접착제이다. 아크릴계 접착제의 보다 바람직한 범위는 약 70 내지 약 98 중량%의 아크릴계 접착제이다. 아크릴레이트 접착제에 대한 다른 바람직한 범위는 약 80 내지 98 중량부이다. 아크릴레이트 접착제는 상업적으로 구입가능하며 예를 들면, 내셔널 스타치 앤드 케미칼 코포레이션(National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey 08807)으로부터 목록 번호 80-1054로 구입할 수 있다. 아크릴레이트 접착제는 전형적으로 에틸 아세테이트 33 중량%/헵탄 28 중량%/이소프로판올 34 중량%/톨루엔 5 중량% 내 48% 고체를 함유한다. 아크릴레이트 접착제에 대한 바람직한 범위는 약 80 내지 98 중량%이다.
부가적으로, 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 유효량, 에탄올 85 내지 97 중량부 및 클루셀 HF 2 내지 14.9 중량부를 함유하는 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 패치 제제를 제공한다. 클루셀 HF는 상업적으로 구입가능한 겔화제이다. 예를 들면, 클루셀 HF는 아쿠알론(Aqualon)으로부터 구입할 수 있다. 다른 적당한 겔화제가 숙련된 기술자에 의해 선택될 수 있다. 제제에 대한 바람직한 범위는 에탄올 92 내지 96 중량부 및 클루셀 HF 또는 다른 적당한 겔화제 2.5 내지 3.5 중량부이다. 상기 제제에 대한 다른 바람직한 범위는 에탄올 약 93 내지 약 95 중량부 및 겔화제 약 3 내지 약 3.5 중량부를 포함한다.
3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 화합물은 본원에 그 전문이 참고문헌으로 인용된 사우어베르그(Sauerberg) 등의 미국 특허 제 5,260,314호('314)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. '314 특허에 개시된 바와 같이, 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄은 알쯔하이머 질환, 심한 통증 및 녹내장의 치료 및 포유동물의 전뇌 및 해마의 인식 기능의 자극을 위해 사용될 수 있다.
3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 캡슐제 및 경구 현탁액제를 심한 통증으로 고통받는 환자에게 투여하였다. 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄의 이러한 제제는 일군의 환자들에게 투여되는 경우 바람직하지 않은 부교감신경유사 효과와 연관될 수 있다. 놀랍게도, 본원에서 청구된 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄의 경피 투여용 제제는 약물학적 활성 약물의 일관되고 바람직한 혈장 농도를 유지하면서, 이러한 효과를 최소화시키거나 제거한다.
본 발명은 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 경피로 투여하는 것을 포함하는, 부교감신경유사 효과를 최소화시키거나 전혀 없이 무스카린 수용체의 조절과 관련된 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 무스카린 수용체의 조절과 관련된 질병의 예로는 인식 저하, 알쯔하이머 질환 및 심한 통증을 포함하지만, 어떤 방식으로도 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 경피 투여용 패치 제제는 본원에 기재된 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 유효량, 아존, 에탄올, 물, 임의로 프로필렌 글리콜 및 클루셀 HF; 매트릭스에 밀착 분산된 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 유효량; 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 유효량 및 아크릴계 접착제; 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 유효량, 에탄올 및 클루셀 HF을 함유하는 패치 제제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 보고된 바와 같이, 혈장 농도를 숙련된 기술자에게 친숙한 기체 크로마토그래피법을 사용하여 측정하였다. 기술자는 기체 크로마토그래피 분석에 적당한 조건을 설정할 수 있지만, 권장되는 조건 중 한 세트는 다음을 포함한다:
30㎝ × 0.25㎛ 모세관 칼럼(예를 들면, 제이 더블유 사이언티픽(J W Scientific)); 수소 유속 3.2 ㎖/분, 헬륨 유속 14.3 ㎖/분 및 공기 유량 115.0 ㎖/분. 구배 칼럼 온도는 90 내지 270℃인 것으로 권장되고, 검출기는 250℃로, 주입기는 250℃로 권장된다. 권장되는 검출 유형은 질소-인산이다. 기술자는 다른 조건이 또한 효과적일 것임을 이해할 것이지만, 본 조건은 기술자가 본 발명의 조건에 가장 바람직한 파라미터를 선택하는 것을 돕기 위한 지침으로 제공되었다.
다른 적합한 증강제 및 약물의 피부 유동에 유리한 물질이 본원에 청구된 제제내에 바람직하게 포함될 수 있음을 이해하여야 한다.
하기 실시예는 본원에 청구된 발명을 보다 완전하게 예시하기 위해 제공된다. 실시예는 설명의 목적으로만 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
경피 투여용 제제 유리 염기
3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 유리 염기 0.5 g 샘플을 에탄올 9.25 g(200 프루프(proof))에 용해시켰다. 아존 0.75 g 샘플 및 프로필렌 글리콜 5.0 g 분액을 에탄올 혼합물에 교반하며 첨가하였다. 물 10 g 샘플을 혼합물에 첨가하였다. 마지막으로, 클루셀 0.75 g를 혼합물에 첨가하고 클루셀이 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 24 시간 동안 방치하였다. 본원에 서술된 바와 같이 제조한 제제의 2.0 g 샘플을 주사기를 통해 저장기형 경피 투여용 접착제 시스템 내로 분배하였다. 서술된 바와 같이 제조한 패치 제제를 개의 제모된 피부에 부착시켰다. 개의 혈장에서 ng/㎖으로 측정되는 약물의 농도를 패치 부착후 0, 3, 6, 9, 12, 15, 24, 32 및 48시간에서 모니터링하였다. 개 혈장에서의 약물 농도는 경피 투여용 제제가 약물을 피부 장벽을 가로질러 유효하게 전달하는 것을 증명한다.
실시예 2
폴리에틸렌 글리콜을 포함하지 않는 경피 투여용 제제
3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 유리 염기 0.5 g 샘플을 에탄올 13.0 g(200 프루프)에 용해시켰다. 아존 0.75 g 샘플을 에탄올 혼합물에 교반하며 첨가하였다. 물 11.25 g 샘플을 혼합물에 첨가하였다. 마지막으로, 클루셀 0.75 g를 혼합물에 첨가하고 클루셀이 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 24 시간 동안 방치하였다. 본원에 서술된 바와 같이 제조한 제제의 2.0 g 샘플을 주사기를 통해 저장기형 경피 투여용 접착제 시스템 내로 분배하였다. 서술된 바와 같이 제조한 패치 제제를 개의 제모된 피부에 부착시켰다. 피부 장벽을 가로지르는 약물의 통과는 패치 부착후 0, 3, 6, 9, 12, 15, 24, 28, 32 및 48시간에서의 개 혈장 내 약물의 농도(ng/㎖)를 모니터링함으로써 증명될 수 있다. 피부를 가로지르는 약물의 통과는 본원에 서술된 바와 같이 제조한 패치를 원숭이의 제모된 가슴에 부착시킴으로써 확정될 수 있다. 패치를 제거하고, 부가의 혈장 샘플을 취하여 약물의 농도가 시간에 따라 감소할 것을 증명할 수 있다.
실시예 3
아크릴계 접착제 내 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄
3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 유리 염기 600 ㎎ 샘플을 감압성 아크릴계 접착제(목록 번호 80-1054, 내셔널 스타치 앤드 케미칼 코포레이션(Bridgewater, New Jersey 08807)) 41.6 g에 용해시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 3개의 롤러 제분기 상에서 교반하였다. 혼합물을 20 mil 갭을 제공하는 나이프 피복기를 사용하여 3 mil 두께의 이형 라이너의 길이를 따라 코팅하였다. 20 mil 갭은 이형 라이너 상에 제제의 효과적인 20 mil 두께의 피복을 제공한다. 샘플을 24 시간 동안 공기 건조시켰다. 샘플을 폴리에스테르 백킹 상에 적층시켰다.
본원에 설명된 바와 같이 제조한 패치를 쥐에 부착하였다. 부착 후 여러 시점에서 쥐를 한 쌍으로 희생시키고, 쥐의 뇌를 제거하여 냉동시켰다. 뇌 내 무스카린 수용체에 대한 M1 길항제 리간드인3H-피렌제핀의 결합을 측정하였다. 결합이 감소하는 것은 뇌 내에 약물 또는 활성 대사물질이 존재함을 나타낸다. 경구 투여 후 약물 효과는 6시간 미만 동안 지속되었다. 대조군의 생체외 피렌제핀 결합%를 6시간, 12시간, 24시간 및 48시간에서 모니터링하였다.
추가로, 본원에 서술된 바와 같이 제조한 패치를 개의 제모된 피부에 부착하고, 개의 혈장 농도(ng/㎖)를 패치의 부착후 0, 3, 6, 9, 12, 15, 24, 28, 32 및 48시간에 모니터링하였다. 피부를 가로지르는 약물의 통과는 본원에 서술된 바와 같이 제조한 패치를 원숭이의 제모된 가슴에 부착함으로써 확정될 수 있다. 패치를 제거하고, 부가의 혈장 샘플을 취하여 시간에 따라 약물의 양이 감소할 것을 증명할 수 있다.
실시예 4
겔 내 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄
3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 유리 염기 1.0 g 샘플을 에탄올 47.5 g(200 프루프)에 용해시켰다. 이어서, 클루셀 겔화제 1.5 g 샘플을 용액에 첨가하고 분산될 때까지 교반하였다. 겔을 24 시간 동안 방치하였다. 상기와 같이 제조한 제제 2.0 g 샘플을 주사기를 통해 저장기형 경피 투여용 접착제 시스템 내로 분배하였다.
본원에 설명된 바와 같이 제조한 패치를 쥐에 부착하였다. 부착 후 여러 시점에서 쥐를 한 쌍으로 희생시키고, 쥐의 뇌를 제거하여 냉동시켰다. 뇌 내 무스카린 수용체에 대한 M1 길항제 리간드인3H-피렌제핀의 결합을 측정하였다. 결합이 감소하는 것은 뇌 내에 약물 또는 활성 대사물질이 존재함을 나타낸다. 경구 투여 후 약물 효과는 6 시간 미만 동안 지속되었다. 대조군의 생체외 피렌제핀 결합%를 6시간, 12시간, 24시간 및 48시간에서 모니터링하였다.
추가로, 본원에 서술된 바와 같이 제조한 패치를 개의 제모된 피부에 부착하고, 개의 혈장 농도(ng/㎖)를 패치의 부착후 0, 3, 6, 9, 12, 15, 24, 28, 32 및 48시간에 모니터링하였다. 피부를 가로지르는 약물의 통과는 본원에 서술된 바와 같이 제조한 패치를 원숭이의 제모된 가슴에 부착함으로써 확정될 수 있다. 패치를 제거하고, 부가의 혈장 샘플을 취하여 시간에 따라 약물의 양이 감소할 것을 증명할 수 있다.
Claims (18)
- 활성 성분으로서 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 유효량, 아존 약 0.1 내지 10 중량부, 에탄올 약 30 내지 69.8 중량부, 물 약 29 내지 50 중량부, 프로필렌 글리콜 약 0 내지 30 중량부 및 겔화제 약 1 내지 5 중량부를 함유하는 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 패치 제제.
- 제 1 항에 있어서, 0 중량부의 프로필렌 글리콜을 함유하는 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 패치 제제.
- 제 2 항에 있어서, 겔화제가 클루셀 HF인 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 패치 제제.
- 활성 성분으로서 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 유효량 및 아크릴계 접착제 약 88 내지 99.8%를 함유하는 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 패치 제제.
- 제 4 항에 있어서, 약 80 내지 98%의 아크릴계 접착제를 함유하는 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 패치 제제.
- 활성 성분으로서 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 유효량, 에탄올 약 80 내지 97 중량부 및 겔화제 약 2 내지 20 중량부를 함유하는 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 패치 제제.
- 제 6 항에 있어서, 에탄올이 약 85 내지 97 중량부이고, 겔화제가 약 2 내지 15 중량부인 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 패치 제제.
- 제 6 항 또는 7 항에 있어서, 겔화제가 클루셀 HF인 경피 투여용 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 패치 제제.
- 무스카린 수용체 조절과 관련된 질병을 치료하는데 사용하기 위한 제 1 항 내지 8 항 중 어느 한 항에 따른 패치 제제인 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 경피 투여 제제.
- 제 9 항에 있어서, 질병이 심한 통증인 제제.
- 제 9 항에 있어서, 질병이 알쯔하이머 질환인 제제.
- 활성 성분으로서 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 유효량을 함유하는 경피 투여용 패치 제제.
- 제 12 항에 있어서, 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄이 매트릭스 내 밀착 분산된 패치 제제.
- 제 12 항 또는 13 항에 있어서, 매트릭스가 감압성 접착제를 포함하는 패치 제제.
- 제 12 항 내지 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 감압성 접착제가 아크릴계 접착제를 포함하는 패치 제제.
- 제 12 항 내지 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 침투 증강제를 추가로 함유하는 경피 투여용 패치 제제.
- 제 12 항 내지 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 침투 증강제가 아존인 경피 투여용 패치 제제.
- 제 12 항 내지 17 항에 있어서, 3-[4-(부틸티오)-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄이 매트릭스의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 35%의 양으로 존재하는 경피 투여용 패치 제제.
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