JPH09503997A

JPH09503997A - モノリシックなマトリックス経皮送達システム

Info

Publication number: JPH09503997A
Application number: JP7504123A
Authority: JP
Inventors: ウォン，オオイ; エヌ．ヌイェン，トゥシェン
Original assignee: シグナス，インコーポレイテッド
Priority date: 1993-07-08
Filing date: 1994-07-06
Publication date: 1997-04-22
Also published as: EP0707465A1; CA2166780A1; AU7255394A; US5962013A; EP0707465A4; US5804214A; WO1995001767A1

Abstract

(57)【要約】活性薬剤の経皮投与のためのモノリシックなマトリックス処方物は、コポリマーとして、2-エチルヘキシルアクリレート、2-ヒドロキシエチルメタクリレートおよびメタクリル酸を組み合わせて含有する。活性薬剤およびビヒクルまたはビヒクル処方物と組み合わせたこのような処方物を用いて作製されるモノリシックなマトリックス(４)を有する経皮送達デバイスは、活性薬剤の経皮投与に適した皮膚フラックス速度で活性薬剤を送達し得る。

Description

【発明の詳細な説明】モノリシックなマトリックス経皮送達システム開示の背景技術分野本発明は経皮薬物送達に関する。背景技術１．モノリシックなマトリックス送達デバイス経皮送達は、処方および非処方薬物の投与としてますます受け入れられている方法であり、そして経皮薬物送達システムの開発に向けて相当な努力が費やされている。経皮送達の剤型で、最も一般には接着性パッチの剤型で、多くの薬物が市場に進出している。本質的に、経皮薬物送達の方法論では、薬物を皮膚表面上に置き、そして薬物を皮膚に透過させることを要する。経皮送達デバイスは、薬物のリザーバーとしての役割を果たし、そして薬物を拡散的伝達で皮膚表面に運搬することを提供する構造を使用する。一つの一般的なタイプにおいて、この構造は、別々のサイズおよび形状を有する三次元的に安定なマトリックス材料を含み、このような構造は「モノリシック(monolithic)なマトリックス」と称され得る。種々のモノリシックなマトリックス処方物が、経皮送達システムにおける使用のために提案されている。米国特許第5,149,538号は、アクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルのポリマーおよびコポリマー、およびアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルおよび他のエチレン性不飽和モノマーのコポリマーから調製される接着性マトリックスを用いるオピオイド類の経皮伝達について記載している。好ましいアクリル系接着剤は、ブチルアクリレート、エチルアクリレート、エチルヘキシルアクリレート、ビニルアセテート/エチレンアクリレートおよびこれらの混合物である。米国特許第4,956,171号は、ポリアクリル系ポリマーまたはビニルアセテート- ているビニルアセテート-アクリル系マルチポリマー溶液から作製される接着性マトリックス中の、ブプレノルフィンHClまたはヒドロモルフォンHCl(hydromorp hone HCl)の経皮送達における透過の増大について、スクロースココアート(sucr ose cocoate)およびメチルラウレートを使用することについて記載している。ドイツ特許公開DE 38 43 239および同DE 38 43 238は、一つの実施例において、2-エチルヘキシルアクリレート、ビニルアセテートおよびアクリル酸のアクリル系コポリマー；ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステルのメタクリル系コポリマー；およびカプリル/カプリン酸(caprinacid) のトリグリセリドから作製されるポリマーマトリックスを用いるフィゾスチグミンの経皮送達について記載している。国際出願PCT/US86/00789(WO 86/06281)は、主な構成成分としてC_4-10アルキルアルコールの疎水性モノマーであるアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルを含有し；そしてアクリル酸、メタクリル酸、C_1-3アルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレート、アクリルアミド、メタアクリルアミド、t-ブチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、ビニルエーテル、置換エチレンおよびビニルエステルから選択される補強モノマーを含有するアクリル系接着性コポリマーから作製される感圧性接着性コーティングを有する、ニトログリセリンの経皮送達のための感圧性接着性テープについて記載している。 armaから作製されるポリマー性マトリックスを有する経皮送達システムについて記載している。２．ケトロラックトロメタミンケトロラック(ketorolac)はピロリジンカルボン酸誘導体である。トロメタミン(tromethamine)と結合して、ケトロラックは塩（「ケトロラックトロメタミン」）を形成し、これはケトロラックより大きな水溶性を有する。ケトロラックおよびケトロラックトロメタミンの化学的構造を下記に示す：ケトロラックトロメタミンは、中度から重度の疼痛の短期間の治療に有用な非ステロイド系抗炎症薬物である。ケトロラックトロメタミンは経口錠剤剤型(10m g強度)および筋肉内注射剤型(30mg/ml)の処方によって利用できる。ケトロラックトロメタミンはキラル中心を有し、そしてToradolという名称で市販されているラセミ化合物として使用されている。その(-)-S異性体は(+)-R異性体よりも何倍も大きい鎮痛作用を有する(A．Guzmanら、1986)。ケトロラックトロメタミンは、灰白色の結晶性粉末であり、そして3.49のpKa値を有する。ケトロラックは、極めて親油性であり、2.72のlogPC(部分係数)値を有する(Muchow skiら、1985)。ケトロラックトロメタミンは、pH4〜8の水溶液で極めて安定であり、25℃でかなり長い貯蔵寿命を有する(L．Guら、1988a)。しかし、特に酸素存在下では光感受性であり脱カルボキシルを伴う(L．Guら、1988b)ので、ケトロラック溶液は遮光すべきである。メタノール中のケトロラックの遊離酸は、245nm および312nmでUVの吸収極大を示し、それぞれ7080および17400のモル吸光度を有する(Francoら1982)。種々のビヒクル(vehicle)システムにおけるケトロラックトロメタミンの溶解度が、Yuら(1988)によって測定されている。溶解度のいくつかを下記に示す。ケトロラックトロメタミンの鎮痛作用は、他の非ステロイド系抗炎症薬物と同様に、プロスタグランジン合成の阻害に及ぼす作用としてシクロオキシゲナーゼ阻害から生じると思われる(Buckleyら(1990))。ケトロラックトロメタミンは高い鎮痛作用および抗炎症作用を有し、経口投与した場合、ケトロラックトロメタミンの鎮痛作用はインドメタシンの約３〜６倍、ナプロキセンの約25〜50倍、そしてアスピリンの約180倍であり、そしてケトロラックトロメタミンの抗炎症作用はインドメタシンまたはナプロキセンの約２〜３倍である。 Yuら(1988)は、多くの溶液処方物を用いてアカゲザルにおけるケトロラックおよびケトロラックトロメタミンの経皮吸収について記載している。２つのビヒクルの組合せ(プロピレングリコールおよびリノール酸、ならびにプロピレングリコールおよびオレイン酸)は、ケトロラックおよびケトロラックトロメタミン両者の経皮吸収を増大することにおいて有効であることが示された。高いC_max値が８時間以内に達成された。３．モルシドミンモルシドミン(molsidomine)は、例えば狭心症の処置に有用な血管拡張薬である。モルシドミン(N-5-エトキシカルボニル-3-モルフォリノシドノニミン(N-5-eth oxycarbonyl-3-morpholinosydnonimine)は、メソイオン型芳香環を有するシドノニミン(sydononimine)誘導体である。これもまた、エステルのプロドラッグである。その化学的構造は下記の通りである：モルシドミンは、白色から無色の結晶性粉末で、特に無味、無臭である。このイミンは分子量242で、融点140℃〜141℃、そして25℃でpK_a値は3.34である。CH Cl₃中では326nmでUVの吸収極大を示す。種々の溶媒系におけるモルシドミンの溶解度（飽和）を、Yamadaら(1987)、Chem．Pharm．Bull.，Vol.35，pp.3399-406 で報告されている通り、下記に示す。モルシドミンは、CHCl₃に易溶性(freely soluble)であり;希HCl、エタノール、酢酸エチル、メタノールに可溶性(soluble)であり；水、アセトン、ベンゼンにやや溶けにくく(sparingly soluble)；エーテル、石油エーテルに極めて溶けにくい(very slightly soluble)ことが知られている(Merk Index，第10版，892 頁(1983))。これは、プロピレングリコールおよび種々の有機溶媒に可溶性である。モルシドミンの化学的安定性は、以下の示すように、Asahiら(1971)，Chem. ＆ Pharm.Bull.，Vol.19，pp.1079-88により詳細に調べられている。モルシドミンは、感光性であり、特に太陽光に感光性である。モルシドミンは、持続性の抗狭心症効果を有することが示され、そしてSIN-1 に代謝され得る。SIN-1は、容易に活性代謝産物SIN-1A（にれは遊離ニトロソ基を有する）に変換される。モルシドミンおよび他の血管拡張薬（ニトログリセリンを含む）の血管拡張作用に関するごく最近の研究により、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化し、次いで血管拡張を引き起こすのは、活性代謝産物SIN-1Aから遊離された酸化窒素であることが示されている。このことが、ニトログリセリンの血管拡張作用との主要な差異である。ニトログリセリンの冠状動脈血管拡張作用は、システインの存在に依存する。システイン欠乏症は、ニトログリセリンの使用に対して生じた耐性に関連していることがわかった。ニトログリセリンに対して長期の曝露を行った後に、冠状動脈細片(coronary strip)において生じた薬剤耐性は、システインによって拮抗され得る。しかし、モルシドミンの活性代謝産物すなわちSIN-1Aは、システインの存在下および非存在下の両方で活性である；従って、モルシドミンは、さほど顕著な耐性を生じず（Kulovetzら(1985)）、抗狭心症療法に対してより良好な代替法となる。ラットにおけるモルシドミンの経皮送達のインビボ研究において、プロピレングリコールと10％オレイン酸との組合せは、モルシドミンに対して399μg/時間- c^m2の推定フラックス(flux)を生じた（Yamadaら(1987)Chem.Pharm.Bull.，Vol.3 5(8),pp.3390-98）。モルシドミンの２mgの単回経口投与量は、冠状動脈性心臓疾患の患者において抗狭心症効果を３〜５時間生じ得る（J．Ostrowskiら(1985)Am.Heart Jour.，pp .641-43）。異なる経口投与量設定レベルは、異なる程度の冠状動脈性心臓疾患を有する患者のためになり得る。代表的には、２mgの経口投与量を１日３回、または４mgの経口投与量を１日４回が示唆される。薬物動態学的データは、２mgの経口投与量の投与の後、モルシドミンの総クリアランスおよび最大血漿濃度が、それぞれ46,000ml/時間および15mg/mlであったことを示している。経口投与量からのモルシドミンのバイオアベイラビリティ(bioavailability)は、44％である。一般に、薬物の有効血中濃度は、最大血漿濃度より低い；従って、有効血中濃度に基づいた目標フラックスの算定値は、治療応答を生じるのに必要な送達速度のより良好な指標となるはずである。ヨーロッパ特許公開EP 0 127 468 Alは、様々な量のモルシドミンおよび種々の吸収促進剤を含有する経皮処方物を記載している。発明の要旨本発明者らは、特定のモノリシックなアクリル系マトリックス処方物が、活性薬剤(active agent)の経皮送達に有効であろ得ることを見い出した。実施例によって、本発明者らは、ケトロラックトロメタミンおよびモルシドミンが、本発明によるモノリシックなアクリル系ラテックスマトリックス処方物を用いて、経皮的に有効に送達され得ることを見い出した；特に、一般に認められたインビトロのモデルを用いて、本発明者らは、治療上の使用に適した皮膚フラックス速度での、本発明のモノリシックなアクリル系ラテックスマトリックス組成物からのケトロラックトロメタミンの経皮送達およびモルシドミンの経皮送達を示した。本発明のアクリル系ラテックスマトリックス処方物は、低い皮膚刺激スコアを有する。発明の開示従って、１つの一般的な局面において、本発明は、活性薬剤の経皮投与のためのモノリシックなマトリックス処方物であって、コポリマーとして、2-エチルヘキシルアクリレート、2-ヒドロキシエチルメタクリレート、およびメタクリル酸を組み合わせて含有するモノリシックなマトリックス処方物；ならびにこのようなモノリシックなマトリックス処方物を含む経皮送達デバイスを特徴とする。本明細書中で用いられる用語の「モノリシックなマトリックス」は、送達される活性薬剤およびビヒクルまたはビヒクルの組合せ物を含有する経皮薬物送達システムにおける材料、すなわち代表的にはフィルムまたはゲルの形態であり、このマトリックスは促進剤(enhancer)を含有し得、そしてこのマトリックスから活性薬剤が通過する。本明細書中で用いられる用語の「モノリシックなマトリックス処方物」は、モノリシックなマトリックスを形成するために用いられる成分の組合せ物である。好適なこのような実施態様においては、モノリシックなマトリックス処方物は、コポリマーとして以下のものを含有する： 2-エチルヘキシルアクリレート 60〜95重量％ 2-ヒドロキシエチルメタクリレート 5〜25重量％メタクリル酸 0.5〜10重量％いくつかの実施態様においては、モノリシックなマトリックス処方物は、コポリマーとして、2-エチルヘキシルアクリレート、2-ヒドロキシエチルメタクリレート、メタクリル酸、およびアクリル酸を含有する。好適なこのような実施態様においては、モノリシックなマトリックス処方物は、以下のモノマーをコポリマーとして含有する： 2-エチルヘキシルアクリレート 60〜98重量％ 2-ヒドロキシエチルメタクリレート 0.1〜5重量％メタクリル酸 0.5〜10重量％アクリル酸 0.5〜10重量％別の一般的な局面において、本発明は、活性薬剤の経皮投与のためのモノリシックなマトリックス処方物であって、AE 2390およびAE 2616からなる群より選択される組成物を含有するモノリシックなマトリックス処方物；ならびにこのようなモノリシックなマトリックス処方物を含む経皮送達デバイスを特徴とする。別の一般的な局面において、本発明は、活性薬剤の経皮送達のためのモノリシックなマトリックスを作製する方法であって、以下の工程：この活性薬剤と、選択されたビヒクルまたはビヒクル組成物およびこのマトリックス処方物とを組み合わせる工程；このビヒクル中に均一に溶解、分散、または懸濁された活性薬剤およびマトリックス処方物を含有する、得られた材料を広げて、フィルムを形成し、そしてこのマトリックスフィルムを乾燥する工程、を含む、方法を特徴とする。ケトロラックトロメタミンの投与のためのいくつかの実施態様においては、およびモルシドミンの投与のためのいくつかの実施態様においては、ビヒクルとしては、ポリエチレングリコールモノラウレート（「PGML」）またはプロピレングリコール（「PG」）が挙げられ、あるいはより好ましくは、PGMLおよびPGの組合せ物が挙げられる。このような実施態様のためのモノリシックなマトリックスを作製する方法は、以下の工程を包含する：活性薬剤をビヒクルと混合し、そしてこの混合物を撹拌および加温する工程；モノリシックなマトリックス処方物の成分を加える工程；得られた材料を完全に撹拌および混合して、均一な懸濁液、分散液、または溶液を形成する工程；この均一な材料を剥離ライナー上に一様に広げて、フィルムを形成する工程；およびこのフィルムを乾燥する工程。本発明による経皮送達デバイスは、いくつかの実施態様においては、作製および保存中に、そしてデバイスを使用している間に、モノリシックなマトリックスフィルムを支えるのに役立つ裏打ち層；およびデバイスを使用しているときに、皮膚と接触しているデバイスのそれらの部分を保護するために保存中に役立つ除去可能な剥離ライナー、を含む。別の一般的な局面においては、本発明は、活性薬剤を被験体に投与するための方法であって、以下の工程：コポリマーとして、2-エチルヘキシルアクリレート、2-ヒドロキシエチルメタクリレート、およびメタクリル酸、ならびにいくつかの実施態様においては、さらにアクリル酸、を組み合わせて含有するモノリシックなマトリックス処方物を提供する工程；および活性薬剤を含有するモノリシックなマトリックス処方物を被験体の皮膚と接触させる工程、を包含する、方法を特徴とする。いくつかの実施態様においては、活性薬剤は、ケトロラックトロメタミンであり、そして上記方法は、有効量のケトロラックトロメタミンを含有する本発明のモノリシックなマトリックスを提供する工程を包含する；他の実施態様においては、活性薬剤は、モルシドミンであり、そして上記方法は、有効量のモルシドミンを含有する本発明のモノリシックなマトリックスを提供する工程を包含する。好適な実施態様の説明本発明の好適な実施態様をこれから説明し、まず図面の簡単な説明から始める。図面の簡単な説明図は、本発明のモノリシックなマトリックスを含む経皮送達デバイスを示すスケッチである。発明を実施する形態モノリシックなマトリックスの作製一般に、本発明によるアクリル系ラテックスマトリックス処方物は、選択されたビヒクルまたはビヒクル組成物中で活性薬剤を懸濁または溶解または分散させ、そして選択されたポリマーシステムと混合して、均一な溶液、懸濁液、または分散液を形成することによって、作製される。ビヒクル中に均一に溶解または懸濁された活性薬剤およびポリマーシステムを含有する、得られた材料は、フィルムに広げられ、そして乾燥される。次いで、得られた活性薬剤含有のモノリシックなマトリックスフィルムは、使用するまで保存される。好ましくは、材料は、剥離ライナー（代表的にはポリマー性フィルム）の裏打ち層上に拡げられ、そしてこのフィルムは、乾燥後、別の剥離ライナーで被覆され、そして水不透過性の囲い中に保存される。ここで、図を参考にすると、本発明による経皮送達デバイスが、一般に２で横断面で示される図に関して、モノリシックなマトリックスフィルムは、裏打ち層８の表面６に付加されるマトリックス層４を構成する。マトリックス層４は、送達されるべき活性薬剤を含む。デバイスが患者に使用されるとき、マトリックス層４の表面10は、患者の皮膚表面に接触し、そして活性薬剤が表面10でマトリックス層から皮膚へそして皮膚を通じて通過する；デバイスが保存されているとき、マトリックス層は、剥離可能な剥離ライナー12により保護される。上記のように、ある種の市販のポリマーシステムが、本発明によりモノリシックなマトリックスを構築する際の使用に適切であり得る。あるいは、選択されたポリマーシステムは、ポリマーの分野において周知の共重合化技術に従って、そのモノマー成分からの共重合体として構築され得る。特に、いくつかの実施態様では、コポリマーは、サブユニットを用いて始まるエマルジョン重合により形成されるランダムコポリマーである。得られるポリマーシステムは、エマルジョン形態で提供され得る。使用。本発明によるモノリシックなマトリックス処方物は、任意の種類の活性薬剤の投与のためのモノリシックなマトリックス経皮送達デバイスの構築に使用され得る。使用のために、活性薬剤を含み、そして好ましくは裏打ち層上に担持されるマトリックスが被験体の皮膚に接触する。次いで活性薬剤が、マトリックスから皮膚中および皮膚を通じて通過する。本発明のモノリシックなマトリックス処方物は、実施例として、治療用途に適した皮膚フラックス速度で、モルシドミンおよびケトロラックトロメタミンを送達し得る経皮送達マトリックスの構築および操作を示すことによりここで例示される。皮膚を容易に通過しない物質を含む他の活性薬剤が、本発明によるモノリシックなマトリックスを用いて効果的に経皮送達され得る。実施例Ａケトロラックトロメタミンの送達のためのモノリシックなマトリックス処方物実施例として、ケトロラックトロメタミンを含み、そしてアクリル系ラテックスマトリックス処方物を有する本発明によるモノリシックなマトリックスを作製し、そしてそれらの送達速度をインビトロモデル系で示した。一般に、プロトコールは以下の通りであった。選択されたビヒクル成分の組み合わせの適切量を、残留ケトロラックトロメタミンを含むバイアル中に秤量した。このバイアルを温めそして混合物を撹拌して、ビヒクル中にケトロラックトロメタミンを溶解または懸濁し、次いで選択されたポリマーシステムの成分をバイアル中に秤量した。次いで、得られる混合物を、この成分の均一な溶液または懸濁液または分散液を形成するに十分な時間、代表的には少なくとも１または２時間、ロータリーミキサーを用いて混合した。次いで均一に混合した湿潤材料を、 Gardnerナイフを用いて剥離ライナーの裏打ち層(通常ポリエチレンプラスチックシート)上に一様に広げ、適切な厚さ、代表的には、湿っているとき20ミルと50 ミルとの間の厚さを有するフィルムを作製した。混合工程で有機溶媒が使用されたとき、フィルムを所定の時間、代表的には少なくとも20分間、フード中の裏打ちシート上で乾燥させ、そして次いで、オーブン中高温で所定の時間、代表的には、約70℃で１〜３時間さらに乾燥し、裏打ちシートに張られた硬化フィルムを形成した。その後、フィルムを室温まで冷却し、剥離ライナーを、露出フィルム表面を被覆するために使用し、そしてフィルムを使用するまでプラスチックバッグ中に保存した。より詳細には、一般に認められたインビトロモデルを用いてケトロラックトロメタミン送達を原型的に示すために、以下のプロトコールを使用して、本発明によるアクリル系ラテックスマトリックス処方物を有するケトロラックトロメタミン含有モノリシックなマトリックスを作製した。１．ケトロラックの目標フラックス。ケトロラックの目標フラックスを推定するために、経口投与量と薬物速度論データの両方を組み合わせることが必要である。ケトロラック・トロメタミンの経口投与養生法には、中程度から重度の痛みの短期間処置には必要に応じて６時間毎に10mgが与えられることが推奨される。 80〜100％の高い経口バイオアベイラビリティがケトロラックトロメタミンについて測定されている。10mgのケトロラックの経口投与後、約0.8μg/mlのＣ_max が迅速に達成された。ケトロラックの総クリアランスは、1750ml/時間/70kgである。10mgのケトロラックトロメタミンの経口投与後のケトロラックの平均血漿濃度/時間プロフィールから、６時間時点で血漿濃度は約0.2〜0.3μg/mlである(Ju ngら(1988)、(Jalladら(1990)、(Mroszczak(1990))。従って、維持目標フラックスは、26〜40μg/時間/cm²の範囲内であると推定される。総クリアランスおよび分布容量(7.7 リットル/70kg)は小さいので、ケトロラックトロメタミンの配合投与量(Loading Dose)は、維持目標フラックスに到達するための問題とはなり得ない。２．材料 60mg/2mlのケトロラックトロメタミン注射薬（トラドール(Toradol)）を、地域の薬局から購入した。この注射薬は、10％のエタノールと、等張状態に調整された塩化ナトリウムとを含む。この注射薬を、HClまたはNaOHのいずれかを用いて生理学的pHに調整した。皮膚透過の研究に使用されるプロピレングリコールモノラウレート(「PGMU」)を、Gattefosse(Elmsford，NY)から得た。Morstik 607 をMorton-Thiokolから得、Silicone 2920をDow Corningから得、そしてGelva233 3をMonsantoから得た。Analtechから得たプレコート薄層クロマトグラフィー(t. l.c.)プレートは、250ミクロンの厚みを有するSilica Gel GFであった。使用した他の化学物質は、試薬グレードであった。アクリル系（acrylic）AE 2616、AE 271、AE 1201およびAE 2390を、Avery De nnison Chemical Division，Mill Hall，PAから得た。AE 2390およびAE 2616の組成は、Averyにより以下のように報告されている。 AE 2390 2-エチルヘキシルアクリレート (CAS # 103-11-7) 60 〜 98重量％ 2-ヒドロキシエチルメタクリレート(CAS # 868-77-9) 0.1 〜 5重量％メタクリル酸(CAS # 79-41-4) 0.5 〜 10重量％アクリル酸(CAS # 79-10-7) 0.5 〜 10重量％ AE 2616 2-エチルヘキシルアクリレート (CAS # 103-11-7) 60 〜 95重量％ 2-ヒドロキシエチルメタクリレート(CAS # 868-77-9) 5 〜 25重量％メタクリル酸(CAS # 79-41-4) 0.5 〜 10重量％３．モノリシックなマトリックスの作製ビヒクルの組合せ物（PGML、PG）の適切量を、残留ケトロラックトロメタミンを含むバイアルに秤量した。バイアルを加温し、そして適切なポリマーシステムをバイアルに秤量する前に、混合物を撹拌して溶液または懸濁液とした。次いで、均一な溶液または懸濁液が形成されるまで、ロータリーミキサーを用いて少なくとも１〜２時間各処方物を混合した。ポリエチレンプラスチックシートのような剥離ライナーの裏打ち層上に、この材料をガードナーナイフを用いて一様に(e venly)広げ、20〜50ミル（湿潤状態）の範囲の様々な厚みのフィルムを作製した。有機溶媒が含まれている場合には、フィルムをフード内で少なくとも20分乾燥させ、次いでオーブン中70℃で１〜３時間さらに乾燥した。硬化フィルムを冷却した後、剥離ライナーを用いてフィルムを覆い、そして使用するまでプラスチック袋内に保存した。４．皮膚フラックス試験ヒト死体の皮膚を脱イオン水中で60℃で１〜２分加温した後に、ヒト死体の表皮を皮膚科学的に完全厚の皮膚（dermatoned full thickness skin）から慎重に取り除いた。剥がした表皮を２つのポリエチレンプラスチックシートの間に配置し、そして使用するまで−20℃で冷蔵保管した。5/8インチの直径を有するディスク状の表皮を金型(die)により打ち抜き、そしてこの表皮を水に浸漬することにより漏れを試験した。次いで、この表皮をプラスチックシート上に平坦に広げ、そして１枚の実験用ティッシュを用いて、この表皮を軽く数回上から押しつけた。表皮の漏れを、上記ティッシュ上の濡れた斑点の存在により検出した。漏れのないことがわかっている表皮ディスクを、改良型Franz垂直拡散セルアセンブリのレシーバーセルの頂部に配置し、そしてドナーセルをレシーバーセルの頂部に配置した。小さなマグネティック撹拌バーをサンプリングポートを介してドナーセルコンパートメントに挿入した。複数の拡散セルアセンブリをクランプで一緒に固定し、そして（32℃に制御されている）皮膚透過試験室に移した。レシーバーセルコンパートメントを、8.0mlの等張リン酸塩緩衝液（pH7.0）で満たした。溶液処方物の試験のために、容量0.2mlの選択された液体処方物をドナーセルコンパートメントに適用し、次いでこのコンパートメントをテフロン(Teflon)プラグを用いて密封した。マトリックス処方物のために、適切なサイズにされた5/ 8インチの直径を有するマトリックスディスクを金型により打ち抜いた。剥離ライナーを取り除き、そして拡散セルアセンブリをクランプで一緒に固定する前にマトリックスを表皮上に配置した。適切なサンプリング時点において、1.0mlの試料をレセプターコンパートメントから取り出し、そして1.0mlの新しい緩衝液で置き換えた。５．皮膚フラックスデータ処理各試料のケトロラックトロメタミンの量をHPLC分析法によりアッセイした。各実験の過程において、容量1.0mlのレシーバー液を取り出し、新しいレシーバー液で置き換えた第２サンプリング時点後に、ケトロラックトロメタミンの量を補正した。各サンプリング点におけるケトロラックトロメタミンの累積量を計算し、そしてサンプリング時間に対してプロットして、皮膚透過プロフイールを得た。このプロフィールの直線部分を用いて、線形回帰分析により定常状態（steady s tate）の皮膚フラックスを算定した。回帰直線の傾き（μg/時間）を透過面積（ 0.71 cm²）で割ることにより、定常状態の皮膚フラックス（μg/時間/cm²）を得た。皮膚フラックスの受容(acceptance)は、(i)繰り返し実験（通常、n=3）の標準偏差、(ii)透過プロフィールの目視検査、および(iii)全ての繰り返し透過プロフィールの各データ点の標準偏差に基づいた。６．ケトロラック放出試験ラテックスマトリックスフィルムからのケトロラックトロメタミンの放出を試験するための手順は、皮膚を用いなかったこと以外は、皮膚フラックス実験と同様であった。試料をHPLC分析法により分析した。累積量を時間の平方根に対してプロットして、μg/時間^1/2/cm²の放出速度を得た。７．ビヒクルによる表皮の前処理この研究においては、プロピレングリコールまたはPGMLにより、表皮を別々に一晩前処理した。未処理の皮膚をコントロールとして使用した。皮膚フラックス実験において、ケトロラックトロメタミン、PGML、プロピレングリコールおよびアクリル系AE 2390から作られるマトリックスを、処理および未処理の表皮に適用した。８．溶液処方物からのインビトロ皮膚フラックスこの研究は、安全なビヒクルおよび潜在的に安全なアクリル系ラテックスマトリックス処方物を用いて、ケトロラックトロメタミンの目標インビトロ皮膚フラックスを達成することに重点を置いている。動物モデルとしてアカゲザル(Rhesu s monkey)を用いての溶液からのケトロラックトロメタミンの算定されたインビボ皮膚フラックスは、プロピレングリコールおよびオレイン酸、あるいはプロピレングリコールおよびラウリン酸の存在下では、非常に高い（Yuら、1988）。従って、ケトロラック皮膚フラックスを促進するために、いくつかの適切な溶媒ビヒクルを同定した後に、ケトロラックトロメタミンマトリックスの開発に努力が向けられた。９．モノリシックなマトリックス溶液処方物からケトロラックの非常に高い皮膚フラックスを得た後に（表１参照）、研究の焦点はモノリシックなマトリックス処方物へと変わった。ケトロラックトロメタミンマトリックスの開発に使用され得るいくつかの溶媒の組み合わせが存在する。PGMLは、活性薬剤の経皮送達のための実証済みビヒクルであり（例えば、米国特許第4、906、463号を参照のこと）、そしてPGと組み合わせて本発明のモノリシックなマトリックスにビヒクルとして使用するのが好ましい。種々のポリマーを用いたケトロラックトロメタミン送達特性の初期スクリーニングの結果を表２に示す。ケトロラックトロメタミン、PGMLおよびPGを、Morsti k 607、Gelva 2333、Adhesives Researchから得た接着剤(MA 31、BS02およびAS1 02)、ならびにFlexcryl 1625のいずれかに取り込んだ場合には、非常に低い皮膚フラックスしか得られなかった。しかし、アクリル系AE 2390を用いて作製されたマトリックスは、4.7μg/時間/cm²という適度なフラックスを与え、そしてこの値は再現性を有していた。５％〜25％のPGMLおよびPGのビヒクル配合(loading)の効果は顕著であるようであり、より高い皮膚フラックスを与える。次いで、アクリル系AE 2390ポリマーシステムに多大な努力が払われた。表３を参照のこと。ケトロラックトロメタミンおよびPGMLを共に配合することは、皮膚フラックスを促進するのに重要であることが証明された。ケトロラックの目標フラックスが高いので（26〜40μg/時間/cm2）、マトリックスからのケトロラックの枯渇は問題となり得る。20cm²のパッチに対して、24 時間の間に送達される量は、12.5〜19.2mgの範囲である。このような高い送達速度を持続するために、上記枯渇の問題は以下の２つのアプローチのいずれかにより解決され得る：すなわち、(1)マトリックスに高濃度のケトロラックトロメタミンを配合すること、または(2)より厚いマトリックスを使用すること。 10．前処理実験インビトロ皮膚フラックスの結果を表４に示す。PGMLで前処理された皮膚を用いて、透過プロフィールの初期部分において、89μg/時間/cm²という非常に高い皮膚フラックスが得られた。マトリックスデバイスからの経皮薬物送達においては、薬物分子および促進剤分子の両方の放出速度は、皮膚フラックスに影響する非常に重要な因子である。経皮吸収を促進し得るビヒクルを含む適切に設計された溶液処方物は、通常、非常に高い皮膚フラックスを提供し得る。しかし、ビヒクルおよび薬物がマトリックスシステムに取り込まれた後に、皮膚フラックスが相当に減少する場合が多い。良好な皮膚フラックスを得るためには、薬物分子および促進剤の両方の十分な放出を保証することが重要である。 4.5％のケトロラックトロメタミン、15％のPGMLおよび15％のPGを含むアクリル系AE 2390マトリックスを用いて、20μg/時間/cm²という皮膚フラックスが得られたが、ケトロラックトロメタミンマトリックスをさらに調べることが必要である。PGML放出の疑問点をなくすために、本発明者らは、コントロール皮膚およびPGまたはPGMLで前処理された皮膚上に、上記マトリックス処方物を用いて前処理実験を行った。コントロール皮膚およびPGで前処理された皮膚の両方の皮膚フラックスは類似しており、PGが促進剤として作用しなかったことを示している。しかし、PGMLで前処理された皮膚の皮膚フラックスは、透過プロフィールの初期部分において非常に高かった。10時間後の透過プロフィールが平坦域になっていることから示されるように、ケトロラックがマトリックスから枯渇した。さらに、透過プロフィールが放出プロフィールに類似し、皮膚の障壁(barrier)機能が大幅に減少したことを示していることに留意することは興味深いことである。 PGMLおよびPGを含む溶液処方物は、非常に高い皮膚フラックスを与えた。しかし、溶液においては、皮膚との直接接触により、PGMLは皮膚上で迅速に作用し得た。PGは、ケトロラックトロメタミンに対する良好な溶媒であることが知られている（Yuら、1988）。溶液処方物がマトリックスで置き換えられる場合には、PG MLが皮膚上で作用し得る前に、PGMLはまずマトリックスから放出されなければならない。このPGMLの放出は、皮膚フラックスの促進にとって非常に重要である。重要な点が、これらの前処理実験に関して述べられなければならない。高い皮膚フラックスを得るために、マトリックスデバイスは、薬剤および促進剤を共に高速で放出し得るように作製されなければならない。これはまた遅延時間（lag time）を減少させる。 11．実験の要因分析マトリックスシステムにおけるケトロラックトロメタミンおよびPGMLの配合のような変動要素(variable)は、ケトロラックの全体のインビトロ皮膚フラックスに大きく寄与する。しかし、変動要素の相互作用に由来する他の影響が起こり得、そしてこの影響は単一の変動要素デザインでは明らかにはされ得ない。実験の要因分析(factorial design of experiments)は、各変動要素の影響および変動要素の相互作用の影響を示し得る。本発明者らは、ケトロラックの皮膚フラックスを増大させる実験の要因分析を用いることを試みた。ケトロラックトロメタミン、PGML、PGおよびアクリル系AE 2390の一般的なマトリックス処方物を用いて、そしてポリマーが非変動要素であると仮定して、本発明者らは、３つの変動要素デザインを２つのレベルで調べた。結果を表５に示す。各処方物に対する皮膚フラックスを３回行った。すべての標準偏差は18％以内であった。一般に、ケトロラックトロメタミン（1.5％）、P GML（５％）およびPG（５％）の低い配合は、低い皮膚フラックス与えた。しかし、ケトロラックトロメタミン（６％）、PGML（25％）およびPG（25％）の高い配合は、38μg/時間/cm²という非常に高い皮膚フラックスを与えた。このことは、ケトロラックトロメタミン、PGMLおよびPGの効果によりさらに確証される、３つの変動要素すべてが重要であることを示している。Ｐは確率因子であり、効果の大きさに対して値が小さいほど、効果がより大きい。感嘆符（！）は、それに関連する効果が小さいことを示している。KTとPGとの間にいくらかの相互作用があるものの、KTとPGML、PGMLとPG、KT同士、PGML同士、およびPG同士の間の相互作用は小さいようであった。皮膚フラックスに対するKTとPGとの間の最後の相互作用の効果は、ケトロラックトロメタミンに対するPGの溶解度の効果によるものであり得る。これらの材料を用いる経皮治療システムの将来の設計および開発において、システムの所望の機能的特性（皮膚フラックス、耐久性、物理的試験および安定性試験）を達成するのに適切な割合の材料を使用することにより、システムの最適化がなされ得る。 12．マトリックスからのケトロラックの放出９つの異なるタイプのマトリックスからのケトロラックの放出を調べた。Sili cone 2920、Morstik 607、Gelva 788、MA 31、SBO2、およびAS102マトリックスからのケトロラックの放出速度は非常に低かった（表６）；従って、これらのタイプのマトリックスはこれ以上調べなかった。低い放出速度は、ケトロラックトロメタミンの配合が低いためであり得る。なぜなら、これらのマトリックスは脂質親和性であり、ケトロラックトロメタミンは塩であるからである。しかし、水ベースの２つのポリマー（Gelva 2333およびFlexcryl 1625）は、より高い放出速度を示した。Gelva 2333マトリックス中のPGMLまたはPG配合の増加は、放出速度を促進しなかった。調べられたすべてのマトリックスのうち、アクリル系AE 2 390マトリックスのみが、非常に高い放出速度（211μg/時間^1/2/cm²)を示した。このマトリックスはまた、高い皮膚フラックスを与えた。 13．他のアクリル系ポリマーラテックスシステムアクリル系AE 2390はケトロラックトロメタミンに対して良好に機能するので、本発明者らはアクリル系ポリマーラテックスシステムをさらにスクリーニングした。AE 2616、AE271、NA E1201およびAE 2390ラテックスを用いて、1.5％のケトロラックトロメタミン、15％のPGMLおよび15％のPGを含有するマトリックスを作製した。これらの作製されたマトリックスを、アクリル系AE 2390マトリックスをコントロールとして用いてのケトロラック放出および皮膚フラックス研究に供した。放出および皮膚フラックスの結果を表７に示す。試験されたシステム（ AE1201を除く）からのケトロラックの放出速度は、AE 2390からの放出速度とほぼ同等である。マトリックスのAE 2390およびAE 2616からのケトロラックの皮膚フラックスはほぼ同等である。ケトロラックの配合が、AE 2616に対して1.5％から６％に増加すると、フラックスもまた16.1μg/時間/cm²に増加した。これらのマトリックスから得られた放出速度および皮膚フラックス速度を調べると、一般的な傾向としては、放出速度が高いほどフラックスは高いが、両者は直接は相関し得ない。 14．一次ウサギ皮膚刺激一次ウサギ皮膚刺激研究の平均スコアを表８に示す。これらの実験が行われた春の季節中は、ウサギの皮膚の感受性が強いので、コントロール（鉱油）は1.6 という軽度の刺激スコアを示す。PGMLならびにPGMLとPGとの組合せ物は共に、鉱油の場合と同様のスコアを示す。PGMLおよびPG中のケトロラックの溶液処方物（これは、ケトロラックの非常に高い皮膚フラックスを与える）は、2.3という低いスコアを示す。より重要なことには、ケトロラックのモノリシックなマトリックスは、鉱油よりも低いスコアを与える。実施例Ｂモルシドミン送達のためのモノリシックなマトリックス処方物さらに実施例により、モルシドミンを含有し、かつ本発明のラテックスマトリックス処方物を有するモノリシックなマトリックスを作製し、そしてインビトロモデルシステムにおいて、これらの送達速度を示した。モルシドミン含有のモノリシックなマトリックスをプロトコールを用いて作製し、そして、一般的にはケトロラック含有のモノリシックなマトリックスに対する上述のように、ヒトの死体の皮膚を用いて試験した。２つの処方物および得られた皮膚フラックス速度は以下の通りである。他の実施態様他の実施態様は請求の範囲の範囲内である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．活性薬剤の経皮投与のためのモノリシックなマトリックス処方物であって、コポリマーとして、2-エチルヘキシルアクリレート、2-ヒドロキシエチルメタクリレート、およびメタクリル酸を組み合わせて含む、モノリシックなマトリックス処方物。２．前記コポリマーが、さらにアクリル酸を含む、請求項１に記載のモノリシックなマトリックス処方物。３．前記コポリマーが、60重量％と95重量％との間の2-エチルヘキシルアクリレート、5重量％と25重量％との間の2-ヒドロキシエチルメタクリレート、および0.5重量％と10重量％との間のメタクリル酸を含む、請求項１に記載のモノリシックなマトリックス処方物。４．前記コポリマーが、60重量％と98重量％との間の2-エチルヘキシルアクリレート、0.1重量％と5重量％との間の2-ヒドロキシエチルメタクリレート、0.5 重量％と10重量％との間のメタクリル酸、および0.5重量％と10重量％との間のアクリル酸を含む、請求項２に記載のモノリシックなマトリックス処方物。５．活性薬剤の経皮送達のためのモノリシックなマトリックスであって、請求項１または２に記載のモノリシックなマトリックス処方物を含み、さらに適切量の活性薬剤を含む、モノリシックなマトリックス。６．適切量のビヒクルをさらに含む、請求項５に記載のモノリシックなマトリックス。７．前記ビヒクルがPGMLを含む、請求項６に記載のモノリシックなマトリックス。８．前記ビヒクルがPGをさらに含む、請求項７に記載のモノリシックなマトリックス。９．請求項５に記載のモノリシックなマトリックスを裏打ち層上に含む経皮送達デバイス。１０．活性薬剤の経皮送達のためのモノリシックなマトリックスを作製する方法であって、以下の工程：該活性薬剤と、選択されたビヒクルまたはビヒクル組成物および請求項１に記載のマトリックス処方物とを組み合わせる工程；該ビヒクル中に均一に溶解、分散、または懸濁された活性薬剤およびマトリックス処方物を含む、得られた材料を広げて、マトリックスフィルムを形成する工程；および該マトリックスフィルムを乾燥する工程、を包含する、方法。１１．被験体に活性薬剤を投与する方法であって、請求項５に記載のモノリシックなマトリックスを提供する工程、および該活性薬剤を含むモノリシックなマトリックスを該被験体の皮膚の表面と接触させる工程、を包含する、方法。１２．前記活性薬剤が、ケトロラックトロメタミンを含む、請求項５に記載のモノリシックなマトリックス。１３．前記活性薬剤が、ケトロラックトロメタミンを含む、請求項８に記載のモノリシックなマトリックス。１４．前記活性薬剤が、モルシドミンを含む、請求項５に記載のモノリシックなマトリックス。１５．前記活性薬剤が、モルシドミンを含む、請求項８に記載のモノリシックなマトリックス。１６．活性薬剤の経皮投与のためのモノリシックなマトリックス処方物であって、AE 2390およびAE 2616からなる群より選択されるポリマー組成物を含む、モノリシックなマトリックス処方物。