KR101680801B1 - 피부자극이 완화된 경피흡수제제 - Google Patents

피부자극이 완화된 경피흡수제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약학적 활성성분; 및 피부자극 완화제로서 알란토인을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다. 본 발명에 따른 경피흡수제제는, 약학적 활성성분의 피부 투과도를 변화시키지 않으면서, 피부 자극을 효과적으로 감소 또는 방지할 수 있다.

Description

피부자극이 완화된 경피흡수제제{Transdermal delivery system having alleviated skin irritation}
본 발명은 피부자극이 완화된 경피흡수제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 피부자극 완화제로서 알란토인을 포함하는 경피흡수제제에 관한 것이다.
급속한 고령화 사회를 대비한 의약품, '삶의 질' 개선을 위한 제품으로서, 치매, 고혈압, 골다공증, 비만, 당뇨, 천식치료제 등이 개발되고 있으며, 이 중 경피/경점막 경로를 이용하는 의약품 개발 및 제제화에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
이 중, 치매는 정상적으로 성숙한 뇌가 후천적인 외상이나 질병 등의 원인에 의해 손상된 것으로, 전반적인 지능, 학습, 언어 등의 인지 기능과 행동, 정신 기능의 감퇴를 초래하는 대표적인 신경정신계 질환이다. 치매는 단지 나이가 들어 발생하는 생리적인 현상이 아닌 여러 가지 질환들에 의해 나타나는 병적 증상으로 인식되고 있고, 이러한 증상을 가진 환자들이 매년 증가하고 있는 추세이다. 치매를 예방 및/또는 치료하기 위한 다양한 제형 및 유효성분을 가진 제품들의 개발이 지속적으로 이뤄지고 있다. (복지행정논총, Vol. 18 No. 2, 115 ∼ 142 (2008))
경피흡수제제의 경우, 경구제가 갖는 위장관 장애 등 소염진통제와 같은 부작용을 회피할 수 있고, 간초회통과를 회피할 수 있으며, 지속적으로 약물을 방출시켜 혈중 약물 농도를 일정하게 유지할 수 있고, 내약성을 개선시켜 환자의 복약순응도를 개선할 수 있는 장점이 있다. (J. Kor . Pharm . Sci ., Vol. 33, No. 3, 163 ∼ 169 (2003))
경피흡수제제의 개발 시 피부자극을 발생하는 경우가 빈번하다. 따라서, 피부를 통해 약학적 활성성분이 투과됨으로써 수반되는 홍반, 부종, 가려움 등의 피부 자극을 효과적으로 감소 또는 방지하는 것(예를 들어, KR 10-1998-0061493)이 당업계에 요구되고 있다.
본 발명자들은 홍반, 부종 및 가려움 등의 피부자극을 효과적으로 방지할 수 있는 경피흡수제제를 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 천연물로부터 추출되는 알란토인이, 경피흡수제제에서 약학적 활성성분의 피부 투과도를 변화시키지 않으면서, 효과적인 피부자극 완화제로서 작용할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 피부자극 완화제로서 알란토인을 포함하는, 피부자극이 완화된 경피흡수제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 약학적 활성성분; 및 피부자극 완화제로서 알란토인을 포함하는 경피흡수제제가 제공된다.
본 발명의 경피흡수제제는 패치제, 카타플라스마제, 겔제, 크림제, 또는 연고제의 제형을 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 경피흡수제제 중의 알란토인은 약학적 활성성분 100 중량부에 대하여 1 내지 20 중량부의 범위로 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 리바스티그민 유리 염기; 알란토인; 및 점착제를 포함하는 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 패치제 제형을 갖는 경피흡수제제가 제공된다.
다른 구현예에서, 리바스티그민 유리 염기; 알란토인; 젤라틴; 카르복시메틸셀룰로오스나트륨; 및 카올린을 포함하는 카타플라스마제 제형을 갖는 경피흡수제제가 제공된다.
또다른 구현예에서, 리바스티그민 유리 염기; 알란토인; 친수성 중합체; 및 에탄올 또는 에탄올 수용액을 포함하는 겔제 제형을 갖는 경피흡수제제가 제공된다.
또다른 구현예에서, 리바스티그민 유리 염기; 알란토인; 세탄올; 스테아릴알코올; 및 프로필렌글리콜을 포함하는 크림제 제형을 갖는 경피흡수제제가 제공된다.
또다른 구현예에서, 리바스티그민 유리 염기; 알란토인; 및 세탄올을 포함하는 연고제 제형을 갖는 경피흡수제제가 제공된다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 피부자극 완화제로서 알란토인을 함유함으로써, 약학적 활성성분의 피부 투과도를 변화시키지 않으면서, 피부 자극을 효과적으로 감소 또는 방지할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따라 제조된 패치 제제의 피부 투과도를 측정한 결과를 나타낸다.
본 발명은 약학적 활성성분; 및 피부자극 완화제로서 알란토인을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.
본 발명에 의해, 알란토인이 약학적 활성성분의 피부 투과도를 변화시키지 않으면서, 피부 자극을 효과적으로 감소 또는 방지할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 상기 알란토인은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로서, 밀싹, 담배종자, 컴프리 나무, 상수리나무, 사탕무 등에서 추출되는 것으로 알려져 있다.
<화학식 1>
Figure 112014063120753-pat00001
상기 알란토인은 피부자극 완화 효과를 달성하는데 필요한 양으로 경피흡수제제에 사용될 수 있으며, 예를 들어 약학적 활성성분 100 중량부에 대하여 1 내지 20 중량부의 범위, 바람직하게는 1 내지 10 중량부의 범위로 사용될 수 있다.
본 발명의 경피흡수제제에 사용되는 약학적 활성성분은 특별히 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 치매의 예방 및 치료에 사용되는 약물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 약학적 활성성분은 리바스티그민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 피소스티그민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 피리도스티그민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 메만틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로시클리딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 약학적 활성성분은 바람직하게는 리바스티그민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 리바스티그민 유리 염기일 수 있다.
상기 약학적 활성성분은 치료학적으로 유효한 함량(therapeutically effective amount)으로 사용될 수 있다. 예를 들어 패치 제형의 경우, 리바스티그민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단위 패치 당 9 ∼ 27 mg의 범위, 바람직하게는 약 18 mg을 포함할 수 있다. 예를 들어 카타플라스마제 제형의 경우, 리바스티그민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단위 카타플라스마제 당 9 ∼ 27 mg의 범위, 바람직하게는 약 12 mg을 포함할 수 있다. 예를 들어 겔제 제형의 경우, 리바스티그민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단위 겔제 당 0.45 ∼1.35 mg의 범위, 바람직하게는 약 0.9 mg을 포함할 수 있다. 예를 들어 크림제 제형의 경우, 리바스티그민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단위 크림제 당 0.45 ∼1.35 mg의 범위, 바람직하게는 약 0.9 mg을 포함할 수 있다. 예를 들어 연고제 제형의 경우, 리바스티그민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단위 연고제 당 0.45 ∼1.35 mg의 범위, 바람직하게는 약 0.9 mg을 포함할 수 있다.
본 발명의 경피흡수제제는 패치제, 카타플라스마제, 겔제, 크림제, 또는 연고제의 제형을 가질 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 경피흡수제제는 리바스티그민 유리 염기; 알란토인; 및 점착제를 포함하는 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 패치제 제형을 갖는다. 상기 패치제 제형은 지지층, 약물-함유 매트릭스층 및 박리층으로 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 패치제 제형의 경피흡수제제에 있어서, 알란토인은 리바스티그민 유리 염기 100 중량부에 대하여 1 내지 20 중량부의 범위, 바람직하게는 1 내지 10 중량부의 범위로 존재할 수 있다. 또한, 상기 점착제는 아크릴레이트(예를 들어, DURO-TAKTM 87-9088, GELVA GMS 3253, DURO-TAKTM 87-2510, DURO-TAKTM 87-235A 등, 헨켈테크놀로지사), 에틸헥실아크릴레이트와 메틸아크릴레이트와의 공중합체(예를 들어, DURO-TAKTM 87-9301, DURO-TAKTM 87-900A, DURO-TAKTM 87-901A 등, 헨켈테크놀로지사), 아크릴레이트와 비닐아세테이트와의 공중합체(예를 들어, DURO-TAKTM 87-4098, DURO-TAKTM 87-2516, DURO-TAKTM 87-2196, DURO-TAKTM 87-2287 등, 헨켈테크놀로지사), 폴리이소부틸렌(예를 들어, DURO-TAKTM 87-608A, 헨켈테크놀로지사), 폴리스티렌(예를 들어, DURO-TAKTM 87-611A, 헨켈테크놀로지사), 및 실리콘(예를 들어, Bio PSA 7-4101, Bio PSA 7-4102, 다우코닝사)으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 감압성 점착제일 수 있다. 바람직하게는 상기 점착제는 관능기를 함유하지 않는 아크릴레이트 감압성 점착제일 수 있다. 상기 점착제의 사용량은 점착성을 부여하기에 충분한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 약물(예를 들어, 리바스티그민 유리 염기) 100 중량부에 대해 500 내지 5,000 중량부의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 패치제 제형의 경피흡수제제는 약물방출 조절제로서 아세트산, 메탄술폰산, 옥살산, 인산, 및 젖산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 산을 추가로 포함할 수 있다. 상기 산은 리바스티그민 유리 염기 1 당량에 대해 0.01 ∼ 2 당량의 범위, 바람직하게는 0.01 ∼ 1 당량의 범위로 존재할 수 있다. 일 예로서, 본 발명의 패치제 제형의 경피흡수제제는 단위 패치 당 리바스티그민 유리 염기 18 mg; 알란토인 0.2 ∼ 20 mg; 아세트산 4.3 mg, 및 아크릴레이트 점착제 171.2 mg으로 구성된 약물-함유 매트릭스층을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 경피흡수제제는 리바스티그민 유리 염기; 알란토인; 젤라틴; 카르복시메틸셀룰로오스나트륨; 및 카올린을 포함하는 카타플라스마제 제형을 갖는다. 본 발명에 따른 카타플라스마제 제형의 경피흡수제제는 필요에 따라 디히드록시알루미늄아미노아세테이트 등의 가교제; 에데트산나트륨(수화물 포함)과 같은 안정화제; 타르타르산과 같은 pH 조절제; 및 폴리에틸렌글리콜, 소르비탄올레에이트 등의 유화제 및 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 경피흡수제제는 리바스티그민 유리 염기; 알란토인; 친수성 중합체; 및 에탄올 또는 에탄올 수용액을 포함하는 겔제 제형을 갖는다. 상기 친수성 중합체로는 카르복시비닐 중합체(예를 들어, 카보머 #940, 카보머 #941, 카보머 #980, 카보머 #981 등), 잔탄 검(예를 들어, Keltrol F 등) 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 에탄올 수용액은 약 94% 에탄올 수용액일 수 있다. 본 발명에 따른 겔제 제형의 경피흡수제제는 필요에 따라 트리에탄올아민, 아르기닌, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 pH 조절제 및 중화제를 추가로 포함할 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 경피흡수제제는 리바스티그민 유리 염기; 알란토인; 세탄올; 스테아릴알코올; 및 프로필렌글리콜을 포함하는 크림제 제형을 갖는다. 본 발명에 따른 크림제 제형의 경피흡수제제는 필요에 따라 카보머 등의 증점제를 추가로 포함할 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 경피흡수제제는 리바스티그민 유리 염기; 알란토인; 및 세탄올을 포함하는 연고제 제형을 갖는다. 본 발명에 따른 연고제 제형의 경피흡수제제는 필요에 따라 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트#60 등의 유화제 및 계면활성제; 농글리세린 등의 보습제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 패치제, 카타플라스마제, 겔제, 크림제, 또는 연고제 제형의 경피흡수제제는 상기에서 기술된 성분들을 사용하여, 제제학 분야에서 사용되는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
예를 들어, 패치제 제형을 갖는 본 발명의 경피흡수제제는 상기한 약물-함유 매트릭스층을 박리층 위에 형성시키고, 다시 그 위에 지지층을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 박리층은 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 이형지(release liner)나 이의 적층물을 사용할 수 있으며, 예를 들어 실리콘 수지 또는 불소 수지를 도포한 폴리에틸렌, 폴리에스테르, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 등의 필름, 종이 또는 이들의 적층물을 사용할 수 있다. 또한, 지지층(혹은 보호층(backing membrane)이라고도 칭함)도 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 약물-비흡수성이고 유연성을 갖는 물질을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리올레핀, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 알루미늄 처리된 폴리에스테르 등의 단층 필름, 또는 수분흡수 능력이 있는 부직포, 면포, 직물 등과 상기 단층 필름을 적층한 다층의 라미네이트 필름 등을 사용할 수 있다. 예를 들어, 패치제 제형을 갖는 본 발명의 경피흡수제제는 약물(예를 들어, 리바스티그민 유리 염기), 아세트산, 및 알란토인을 아크릴레이트 점착제와 함께 용해시키고, 얻어진 용액을 예를 들어 실리콘이 코팅된 이형지(release liner)에 도포하여 건조시킨 후, 지지층으로서 폴리에틸렌 비닐아세테이트 라미네이트 필름을 형성시킴으로써 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4. 패치제
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 경피흡수제제를 제조하였다. 하기 표 1의 함량은 단위 패치 당 각 성분의 함량을 의미한다. 리바스티그민 유리 염기, 아세트산, 및 알란토인을 아크릴레이트 점착제(DURO-TAKTM 87-9301, 헨켈테크놀로지사)에 가하여 교반하여 용해시켰다. 얻어진 용액 중의 기포를 제거한 다음, 실리콘이 코팅된 이형지(release liner)에 도포하고, 90 ℃에서 4 분간 건조시킨 후, 폴리에틸렌 비닐아세테이트 라미네이트 필름을 덮고 롤을 사용하여 압착하여 패치(10 ㎠)를 제조하였다.
성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
활성성분 리바스티그민 유리 염기 18.00 mg 18.00 mg 18.00 mg 18.00 mg
피부자극 완화제 알란토인 0.20 mg 0.50 mg 0.70 mg 2.00 mg
산 아세트산 4.30 mg 4.30 mg 4.30 mg 4.30 mg
점착체 아크릴레이트 점착제 171.20 mg 171.20 mg 171.20 mg 171.20 mg
약물-함유 매트릭스층 두께 85.0 ㎛ 85.3 ㎛ 85.5 ㎛ 86.8 ㎛
실시예 5. 겔제
리바스티그민 유리 염기 3.00 g, 알란토인 0.20 g, 트리에탄올아민 2.50 g, 카르복시비닐 중합체(카보머 #940) 1.70 g을 에탄올 48.0 g에 용해시킨 다음, 실온에서 방치하여 기포를 제거하여, 리바스티그민-함유 겔제를 제조하였다.
실시예 6. 연고제
리바스티그민 유리 염기 3.0 g, 알란토인 0.2 g, 경질 유동파라핀 9.5 g, 농글리세린 3.0 g, 세탄올 5.0 g, 솔비탄 모노스테아레이트 2.5 g, 파라옥시벤조산메틸 0.07 g, 폴리소르베이트#60 1.7 g를 균질하게 혼합하여 연고제를 제조하였다.
실시예 7. 카타플라스마제
정제수 50.0 g에 젤라틴 4.18 g 및 타르타르산 0.5 g을 넣고 50 ℃에서 용해시켰다. 농글리세린 35.1 g, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트 0.14 g, 산화티탄 0.15 g, 소르비탄올레에이트(Span 80) 0.84 g, 에데트산나트륨 수화물 0.28 g, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 3.76 g, 카올린 3.4 g, 파라옥시벤조산메틸 0.11 g, 폴리에틸렌글리콜 0.16 g, 피마자유 0.59 g, 박하유 0.33 g, 부틸히드록시톨루엔 0.06 g, 알란토인 2.0 g, 및 리바스티그민 유리 염기 18.0 g을 균일하게 혼합한 후, 상기에서 제조한 용액과 혼합하여 도포액을 제조하였다. 얻어진 도포액을 부직포에 1 mm의 두께로 도포하고, 이형필름으로 적층하여, 10 cm2의 크기로 절단하였다. 얻어진 카타플라스마를 실온에서 7일간 숙성하여 리바스티그민-함유 카타플라스마제를 제조하였다.
실시예 8. 크림제
리바스티그민 유리 염기 3.0 g, 알란토인 0.2 g, 미리스트산이소프로필 1.0 g, 부틸히드록시톨루엔 0.05 g, 세탄올 2.0 g, 솔비탄모 노스테아레이트 1.8 g, 스테아릴 알코올 6.8 g, 프로필렌글리콜 20.0 g, 및 폴리소르베이트#60 1.6 g을 균일하게 혼합하여 크림제를 제조하였다.
시험예 1. 피부자극시험
실시예 1, 2, 3, 4, 및 7에서 제조된 경피흡수제제에 대하여 피부자극을 평가하였다. 비교예로서 시판되고 있는 엑셀론 패치(ExelonTM Patch, Norvatis)를 사용하였다. 각각의 제제를 건강한 성인 남성 5명의 팔에 부착시킨 후, 30분 후에 피부자극을 평가하였다. 피부자극의 평가는 색차계(CHROMA METER CR400, KONICA MINOLTA)를 사용하여 부착전과 탈착후의 피부색상(홍반, a 값)을 확인하여 홍반(redness)의 정도를 분석하였다. 그 결과는 다음 표 2와 같다. 표 2의 값은 각 시험군의 평균치이다.
홍반(redness) [a 값]
비교예 5.24
실시예 1 4.09
실시예 2 4.07
실시예 3 4.27
실시예 4 3.98
실시예 7 3.50
상기 표 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 종래의 패치 제제(비교예)에 비하여 본 발명에 따른 패치 제제가 피부자극이 유의성 있게 감소하였으며(P-value < 0.05), 피부자극 감소효과는 알란토인의 함량에 비례하였다.
또한, 제형의 특성 상 실시예 5, 6, 및 8의 제제는 자극 완화정도를 확인하였으며, 유의성 있는 피부자극은 없었다.
시험예 2. 경피투과시험
비교예[엑셀론 패치(ExelonTM Patch, Norvatis)], 실시예 1, 2, 및 3에서 제조된 패치 제제의 피부 투과도를 human cadaver skin(3 × 3 ㎠)을 사용하여 평가하였다. 피부 투과도 시험은 1.77 ㎠의 확산 영역을 갖는 프란츠타입의 확산 셀(Franz type diffusion cell)을 사용하여 수행하였다. 수용실 용액의 부피는 12.5 mL이었다. 각각의 패치를 피부에 패치 제형을 맞대어 압착하고, 피부/패치 적층물은 수용실 용액에 피부면을 맞대어 프란츠 셀의 공급실과 수용실 사이를 클램프로 고정하였다. 프란츠 셀의 수용실은 인산염 완충용액 (pH 7.4)을 넣고 확산 기구의 온도는 32.0 ℃로 유지시켰다. 수용실의 완충용액은 600 rpm의 일정한 속도로 교반하였으며, 각 시점에서 수용실에서 0.2 mL의 시료를 채취하였고, 싱크 조건을 유지하기 위하여 동일한 용적의 신선한 인산 완충용액을 채워 넣었다. 피부를 통해 투과된 리바스티그민 축적량을 하기 표 3의 분석조건으로 고속액체 크로마토그래피를 이용하여 분석하였다.
분석칼럼 4.6 ㎜ X 250 ㎜, C18, 5 ㎛와 유사한 칼럼
이동상 아세토니트릴 : 완충용액 = 16 : 84 (v/v)
* 완충용액: 인산암모늄 1.15 g을 물에 녹여 1 L로 하고 트리에틸아민을 1 mL 넣고 인산을 넣어 pH 5.6으로 맞춘다.
유속 리바스티그민 유지시간을 14분이 되게 한다.
분석파장 217 ㎚
온도 40 ℃
상기와 같이 시험한 피부 투과도 측정 결과는 도 1과 같다. 도 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 알란토인 첨가에 의한 유의성 있는 피부 투과도의 변화는 나타나지 않았다.

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  5. 리바스티그민 유리 염기; 피부자극 완화제로서 알란토인; 관능기를 함유하지 않는 아크릴레이트 감압성 점착제; 및 약물방출 조절제로서 아세트산, 메탄술폰산, 옥살산, 인산, 및 젖산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 산을 포함하는 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 패치제 제형을 갖는 경피흡수제제로서,
    상기 패치제 제형이 지지층, 약물-함유 매트릭스층 및 박리층으로 구성되고, 상기 알란토인이 리바스티그민 유리 염기 100 중량부에 대하여 1 내지 20 중량부의 범위로 존재하고, 상기 산이 리바스티그민 유리 염기 1 당량에 대해 0.01 ∼ 2 당량의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
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  12. 제5항에 있어서, 단위 패치 당 리바스티그민 유리 염기 18 mg; 알란토인 0.2 ∼ 20 mg; 아세트산 4.3 mg, 및 아크릴레이트 점착제 171.2 mg으로 구성된 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
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