WO2011050728A1

WO2011050728A1 - 一种稳定的雷沙吉兰组合物

Info

Publication number: WO2011050728A1
Application number: PCT/CN2010/078189
Authority: WO
Inventors: 林佳亮; 邓杰; 陈皓; 张涛
Original assignee: 重庆医药工业研究院有限责任公司
Priority date: 2009-10-29
Filing date: 2010-10-28
Publication date: 2011-05-05
Also published as: EP2494966B2; CN102048717B; AU2010312096A1; CN102048717A; JP5936544B2; US20120214877A1; ES2504065T3; US8859624B2; EP2494966A4; AU2010312096B2; EP2494966B1; EP2494966A1; CA2777532C; JP2013509359A; CA2777532A1

Description

一种稳定的雷沙吉兰组合物技术领域本发明属药物制剂领域，具体涉及一种稳定的雷沙吉兰组合物，含有有效量的雷沙吉兰或其药物上可接受的盐和作为稳定剂的抗氧剂。该组合物用于治疗或预防精神系统疾病。背景技术雷沙吉兰是不可逆的选择性单胺氧化酶 B ( MAOB )抑制剂，可用来治疗或是预防帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、抑郁症、小儿多动症、不宁腿综合征、多发性硬化和脱瘾综合征。雷沙吉兰的分子式如下图所示：

由于雷沙吉兰药效很强，而且口服给药时，进食会使血药峰浓度下降 60 %，再加上帕金森病患者行动不便，所以把雷沙吉兰制成经皮及粘膜施药可以避开肝脏首过效应，并使吸收更加平稳。经皮及粘膜给药的剂型包括贴片、巴布剂、凝胶、软膏、乳膏、膜剂、喷雾剂和溶液剂等。这些剂型用于透皮及粘膜给药，各有特点：贴片和巴布剂能较牢固的贴附于皮肤上，使药物緩慢持久的释放吸收，而且用药方便、不污染衣服。凝胶、软膏、乳膏、喷雾剂、溶液剂制备简便。膜剂一般用于口腔粘膜吸收，吸收较快、较完全，亦可避开肝脏首过效应。在中国专利申请 CN101032474A 中公开了一种用于治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰透皮药物贴片，该贴片包含一个不会和基质成分起化学作用的惰性支持层，一个含有雷沙吉兰或其药物上可接受的盐的基质层及一个使用前须撕去的保护层，基质层是一个包含有机高分子聚合物材料和以无机或有机物材料为调节剂的载药储库，该储存库包含雷沙吉兰；基质中还含有一种或多种促进雷沙吉兰经皮吸收的物质。其实施例中贴片的 pH值保持在碱性范围（大于 7.0 )，虽然可以获得良好的透皮渗透效果，但研究发现在高温稳定性试验条件下，药物稳定性不好，可能不利于长期储存。在申请号为 CN200810069850.1 的中国专利申请（公开号为 CN101606923A )中公开了一种稳定的可控释释放的雷沙吉兰透皮贴片，包括： a ) 有效量的雷沙吉兰及其药物上可接受的盐， b )至少一种亲水性的聚合物基质， c )该贴片的 pH值在不不大于 7.0，优选该 pH值在不小于 3.0到不大于 6.5之间。该贴片虽然能保持雷沙吉兰的稳定性和良好的透皮效果，适合长期存放，且对皮肤的刺激性较小，但由于含有较多的亲水性的聚合物基质，贴在皮肤上不耐汗，易脱落，若采用与非亲水性聚合物组合基质制备贴片，制备步骤较烦瑣，基质材料选择较苛刻，生产成本高。因此，仍然需要新的雷沙吉兰组合物以满足各种需求。发明内容本发明的一个方面提供一种稳定的雷沙吉兰组合物，含有雷沙吉兰或其药物上可接受的盐和药物上可接受的抗氧剂。该组合物在高温稳定实验条件下（60°C，放置 10天），稳定性良好，若为贴片，基质选择条件不苛刻，易得，且贴用于皮肤上牢固，不宜脱落。根据本发明的组合物的一些实施方案，其中所述抗氧剂的含量基于组合物的总重量为 0.01%~1%。根据本发明的组合物的一些实施方案，其中所述雷沙吉兰或其药物上可接受的盐的含量基于组合物的总重量为 0.1%~40%。根据本发明的组合物的一些实施方案，所述雷沙吉兰的药物上可接受的盐包括盐酸盐、曱磺酸盐、乙磺酸盐或硫酸盐。根据本发明的组合物的一些实施方案，优选采用雷沙吉兰的游离碱形式。根据本发明的组合物的一些实施方案，所述抗氧剂可以是任何合适的药物上可接受的抗氧剂，例如可以选自以下物质中的一种或更多种：生育酚或其酯、棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸、丁基羟曱苯（化学名： 2,6-二叔丁基 -4-曱基苯酚， BHT )、丁基羟基苯曱醚（化学名： 3-叔丁基 -4-曱氧基苯酚， BHA )或没食子酸丙酯、枸橼酸或其盐；优选棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸、丁基羟曱苯、丁基羟基苯曱醚和丁基羟基没食子酸丙酯中的一种或更多种。根据本发明的组合物的一些实施方案，所述组合物的制剂形式为透皮制剂或粘膜给药制剂。所说的透皮制剂是透皮贴片、巴布剂、乳剂、膏剂、喷雾剂或凝胶剂，优选透皮贴片。所说的粘膜给药制剂是膜剂或喷雾剂。根据本发明的组合物的一些实施方案，所述组合物还包括以下辅料（载体）中的一种或更多种：聚丙烯酸类聚合物、硅酮类聚合物、聚乙烯醇类聚合物、聚乙烯吡咯烷酮类聚合物、乙烯醋酸乙烯类共聚物、纤维素类聚合物、聚乙二醇类聚合物、卡波姆类聚合物、聚氧乙烯类聚合物、明胶、海藻酸或其盐、西黄芪胶、阿拉伯胶、硅油、水、乙醇、丙酮、丙醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯、十六醇、十八醇、硬脂酸、石蜡、蜂蜡、羊毛脂类化合物、硅酸铝镁、高岭土、二氧化钛、氧化锌、氢氧化铝、氯化铝、枸橼酸、酒石酸、乙二胺四乙酸（ EDTA )。上述辅料的选择可根据本发明的组合物的不同制剂形式依据本领域的相应的制剂的常规技术和知识选择合适的辅料（载体）。如透皮贴片，可选择上述辅料中的聚丙烯酸类聚合物、硅酮类聚合物等聚合物或高分子材料作为基质、再选择适合的溶剂如乙酸乙酯等，这些如 CN101032474A ( 2007年 9月 12日公开，其全文在此引入本文作为参考）中所述的那些。根据本发明的组合物的一些实施方案，所述透皮制剂，除上述的抗氧剂和辅料（载体）外，还进一步包括透皮促进剂。所说透皮促进剂是氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、油酸和薄荷醇中的一种或更多种。根据本发明的组合物的一些实施方案，雷沙吉兰可存在于本领域已知的任何类型的载体中。载体的用途之一就是使药物形成贴片、巴布剂、乳膏、凝胶等给药形式，雷沙吉兰在载体中可以盐、游离碱、微晶、无定型、微乳等任何一种或多种形态存在，优选的是雷沙吉兰以游离碱的形式存在。根据本发明的组合物的一些实施方案，所述的载体中可含有一种或多种聚合物，对于贴片，优选聚丙烯酸类聚合物、硅酮类聚合物；对于凝胶剂、软膏、乳膏、膜剂、巴布剂、溶液剂，优选聚丙烯酸类聚合物、聚乙烯醇类聚合物、聚乙烯吡咯烷酮类聚合物、乙烯醋酸乙烯类共聚物、纤维素类聚合物、聚乙二醇类聚合物、卡波姆类聚合物、聚氧乙烯类聚合物、明胶、海藻酸及其盐类、西黄芪胶、阿拉伯胶、硅油等。根据本发明的组合物的一些实施方案，所述的载体中可含有一种或多种小分子化合物，如水、乙醇、丙酮、丙醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯、中链及长链脂肪族（C4 ~ 24 )如十六 /十八醇、硬脂酸、石蜡、蜂蜡、羊毛脂类化合物、硅酸铝镁、高岭土、二氧化钛、氧化锌、氢氧化铝、氯化铝、枸橼酸、酒石酸、乙二胺四乙酸（EDTA )等。根据本发明的组合物的一些实施方案，所述组合物还可含有皮肤促渗透剂，如氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、薄荷醇。本发明的组合物涉及的各种制剂的制造方法可以采用本领域相关制剂的常规的制造技术来完成，例如 CN101032474A 中所述的那些。本发明的组合物在加入抗氧剂后，显示出奇的稳定性，尤其当组合物为透皮贴片时，不但雷沙吉兰非常稳定，而且粘在皮肤上不易脱落，透皮效果好，基质选材易得，操作简便，适于工业化生产。本发明的另一方面提供根据前述任意的组合物在制备用于治疗或预防精神系统疾病的药物中的用途。本发明的稳定的雷沙吉兰药物组合物用于治疗或预防神精系统治疗，如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、抑郁症、小儿多动症、不宁腿综合征、多发性硬化和脱瘾综合征等。其用量为保证透过的血药浓度达到有效治疗量（有效血药浓度）为准，可为一日一次，或 2-3天一次，或一周一次等。具体实施方式本发明的实施例用于进一步说明或理解本发明，但不限制本发明的范围。实施例组合物中各个成分的百分比浓度均为基于组合物总重量的重量百分比（w/w )。实施例 1: 含有雷沙吉兰和抗氧剂生育酚的透皮贴片表 1: 含有雷沙吉兰和抗氧剂生育酚的透皮贴片的组合物处方

制备方法：将上表中的雷沙吉兰（游离碱）、聚合物和 /或抗氧剂加入到乙酸乙酯中并混合，得到黏稠的基质，将该基质涂布在 75ιιμιη 的透明 PET薄层（保护层）上形成 0.2mm厚的膜，在 60°C烘干 5 分钟后，覆上聚乙烯背衬层，即可转移，再将贴片冲切或剪切成最后的薄片。在应用于皮肤之前，去掉保护层。有关物质：所谓 "有关物质"，是指雷沙吉兰组合物在制备过程或储存中分解可能带来（有关）的杂质，可能对人体带来不利影响，需要控制其限量，往往不是单一杂质，也可能是主药的同系物，暂时不能或不便于或没必要确定杂质的结构，统称 "有关物质"。有关物质测定方法： ( 1 )供试品溶液的制备：按含雷沙吉兰 20mg 的量取样品适量，撕去保护层，置 50ml容量瓶中，加 0.1mol/L盐酸曱醇溶液 25ml，超声 30分钟，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，离心（4000转 /分钟） 10分钟，取上清液，作为供试品溶液；（2 )对照溶液的制备：精密量取供试品溶液 1.0ml，置 100ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；（3 )测定方法：精密量取供试品溶液与对照溶液各 20μ1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按主成分自身对照法计算有关物质。计算公式如下：有关物质的含量 = (供试品溶液总峰面积-主峰面积） X 100%/

(对照溶液主峰面积 X loo ) 其中，总峰中不包括辅料峰和溶剂峰；主峰是雷沙吉兰峰。在用于检测有关物质的高效液相色谱法中，流动相条件： ρΗ值为 2.5的高氯酸氨水溶¾7乙腈进行梯度洗脱 (梯度洗脱条件见表 1 )，流速为 1毫升 /分钟，色谱柱为 Boston Crest ODS柱，柱温为 25 。表 1: 测定有关物质的高效液相色谱法中所用的梯度洗脱条件

本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，将实施例 1的组合物 1-1至 1-4贴片在 60°C环境中存放 10天后，测量有关物质的含量，结果见表 3。结果显示加有抗氧剂的贴片的有关物质的含量在存放后仍然低于 5%，而不加抗氧剂的贴片的有关物质含量大于 5%。表 3: 实施例 1的组合物中有关物质的含量

贴片的脱落和位移： 6名成年健康男性志愿者（20岁~40岁），用 10cm²贴片贴用于胸前皮肤，连续 3天观察其脱落和位移情况，结果见表 4。实施例 1贴片和 CN101606923A贴片的脱落或位移情况贴片是否脱落是否有大于 5毫米位移的移位组合物 1-1 否否

组合物 1-2 否否

组合物 1-3 否否

CN101606923A 2个脱落 3个位移大于 5毫米

的实施例 3 CN101606923A 1个脱落 3个位移大于 5毫米的实施例 4

CN101606923A 2个脱落 2个位移大于 5毫米

的实施例 5

CN101606923A 2个脱落 2个位移大于 5毫米

的实施例 6

由表 4可见，本发明实施例 1中的贴片能够保持足够的粘附性，不脱落亦不移位，而按 CN101606923A的实施例 3、 4、 5、 6制备的贴片，贴用人体胸前皮肤 3天后，均有脱落或是移位现象发生。此外，按 CN101606923A的实施例 1和 2制备的贴片，由于雷沙吉兰与曱磺酸形成了曱磺酸盐，其在非亲水性材料中，溶解度小，载药量较小，和本发明所提供的系统相比，累积渗透量明显较低。实施例 2: 含有雷沙吉兰和抗氧剂丁基羟曱苯的透皮贴片表 5: 含有雷沙吉兰和抗氧剂丁基羟曱苯的透皮贴片的组合物处方

制备方法：将处方中的主药和聚合物和 /抗氧剂加入到溶剂乙酸乙酯中并混合，得到黏稠的基质，将该基质涂布在 75um的透明 PET 薄层（保护层）上形成 0.2mm厚的膜，在 60°C烘干 5分钟后，覆上聚乙烯背衬层，即可转移，再将贴片冲切或剪切成最后的薄片。在应用于皮肤之前，去掉保护层。本发明的组合物提供了在高温下较稳定的释药系统（贴片）。在

60°C环境中存放 10天后，测得本发明的组合物的有关物质低于 2%，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于 5%，结果见表 6。表 6: 实施例 2的组合物中有关物质的含量

该贴片 10cm²贴用于人体胸前皮肤，连续 3天仍然保持有足够的粘附性，不脱落也不移位。实施例 3: 含有雷沙吉兰和抗氧剂棕榈酸抗坏血酸酯的透皮贴片表 7: 含有雷沙吉兰和抗氧剂棕榈酸抗坏血酸酯的透皮贴片的组合物处方

制备方法：将雷沙吉兰（游离碱）和聚合物和 /或抗氧剂加入到乙酸乙酯中并混合，得到黏稠的基质，将该基质涂布在 75um的透明 PET薄层（保护层）上形成 0.2mm厚的膜，在 60°C烘干 5分钟后，覆上聚乙烯背衬层，即可转移，再将贴片冲切或剪切成最后的薄片。在应用于皮肤之前，去掉保护层。本发明的组合物提供了在高温下较稳定的释药系统。在 60°C环境中存放 10天后，测得本发明的组合物的有关物质低于 5%，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于 5%，测得有关物质低于 5%，而不加抗氧剂的系统有关物质大于 5%，结果见表 8。表 8: 实施例 3的组合物中有关物质的含量

该贴片 10cm²贴用于人体胸前皮肤，连续 3天仍然保持有足够的粘附性，不脱落也不移位。实施例 4: 含有雷沙吉兰和抗氧剂生育酚的透皮凝胶表 9: 含有雷沙吉兰和抗氧剂生育酚的透皮凝胶的组合物处方

制备方法：将雷沙吉兰和聚合物和 /或抗氧剂加入到乙醇和水中，搅拌，等到聚合物溶胀完全后即得到凝胶，灌装于软膏管中，密封即可。凝胶和贴片相比制备工艺更简单，使用时从软膏管中挤出适量凝胶，涂抹于皮肤上即可。本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，在 60°C环境中存放 10天后，测得本发明的组合物的有关物质低于 5%，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于 5%，结果见下表 10。表 10: 实施例 4的组合物中有关物质的含量

实施例 5: 含有雷沙吉兰和丁基羟曱苯的透皮凝胶表 11: 含有雷沙吉兰和丁基羟曱苯的透皮凝胶的组合物处方

制备方法：将将雷沙吉兰和聚合物和 /或抗氧剂加入到乙醇和水中，搅拌，等到聚合物溶胀完全后即得到凝胶，灌装于软膏管中，密封即可。凝胶和贴片相比制备工艺更简单，使用时从软膏管中挤出适量凝胶，涂抹于皮肤上即可。本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，在 60°C存放 10 天后，测得本发明的组合物的有关物质低于 4%，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于 5%，结果见下表 12。表 12: 实施例 5的组合物中有关物质的含量存放条件组合物 5-1 中组合物 5-2 中组合物 5-3 中组合物 5-4 中有关物质的含有关物质的含有关物质的含有关物质的含量量量量

0天 0.04% 0.04% 0.04% 0.05%

60 °C , 5天 1.52% 0.73% 0.35% 6.75%

60 °C , 10天 3.18% 2.09% 1.00% 18.93% 实施例 6: 含有雷沙吉兰和抗氧剂的透皮软膏表 13: 含有雷沙吉兰和抗氧剂的透皮软膏的组合物处方

制备方法：将雷沙吉兰和抗氧剂各成分加入到羊毛脂、液体石蜡和凡士林混合物中，碾磨至细糊状后过 100目筛，，灌装于软膏管中，密封即可。使用时从软膏管中挤出适量软膏，涂抹于皮肤上即可。本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，在 60°C环境中存放 10天后，测得本发明的组合物的有关物质低于 3%，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于 5%，测得有关物质低于 5%，而不加抗氧剂的系统有关物质大于 5%，结果见下表 14。表 14: 实施例 6的组合物中有关物质的含量

实施例 7: 含有雷沙吉兰和抗氧剂生育酚的透皮乳膏表 15: 含有雷沙吉兰和抗氧剂生育酚的透皮乳膏的组合物处方

制备方法：将抗氧剂生育酚和主药雷沙吉兰加入到油相中，加热到 80°C成液态，加入水相、乳化剂和雷沙吉兰，搅拌、均质，放冷后既成乳膏。灌装于软膏管中，密封即可。使用时从软膏管中挤出适量乳膏，涂抹于皮肤上即可。本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，在 60°C存放 10 天后，测得本发明的组合物的有关物质低于 5%，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于 5%，结果见下表 16。表 16: 实施例 7的组合物中有关物质的含量

实施例 8: 含有雷沙吉兰和抗氧剂丁基羟曱苯的透皮乳膏表 17: 含有雷沙吉兰和抗氧剂丁基羟曱苯的透皮乳膏的组合物处方

制备方法：将生育酚和雷沙吉兰加入到油相中，加热到 80°C成液态，加入水相、乳化剂，搅拌、均质，放冷后既成乳膏。灌装于软膏管中，密封即可。使用时从软膏管中挤出适量乳膏，涂抹于皮肤上即可。本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，在 60°C存放 10 天后，测得本发明的组合物的有关物质低于 5%，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于 5%，结果见下表 18。表 18: 实施例 8的组合物中有关物质的含量

实施例 9: 含有雷沙吉兰和抗氧剂生育酚的透皮巴布剂表 19: 含有雷沙吉兰和抗氧剂生育酚的透皮巴布剂的组合物处方

制备方法：将雷沙吉兰用氮酮溶解后和抗氧剂、交联剂和甘油混合，碾磨成细糊状备用（A )。高分子载体材料在部分水中溶胀后加入氧化锌（处方 9-1 )或是二氧化钛（处方 9-2; 或是高岭土和 EDTA (处方 9-3 )，碾磨成膏体状备用（B )。将 A和 B混合、碾磨，加入用剩余的水溶解了的酒石酸（处方 9-1 )和用剩余的水溶解了的枸橼 (处方 9-2、 9-3 )，碾磨成膏体状，在无纺布（背衬层）上涂布 lmm 厚，覆上硅化表面处理的纸（保护层），在室温下静置 2周交联固化，即得巴布剂，将巴布剂冲切或剪切成最后的薄片。在应用于皮肤之前，去掉保护层。本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，在 60°C存放 10 天后，测得本发明的组合物的有关物质低于 4%，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于 5%，结果见下表 20。表 20: 实施例 9的组合物中有关物质的含量

实施例 10: 含有雷沙吉兰和抗氧剂丁基羟曱苯的透皮巴布剂表 21: 含雷沙吉兰和抗氧剂丁基羟曱苯的透皮巴布剂的组合物处方

制备方法：将雷沙吉兰用氮酮溶解后和抗氧剂、交联剂和甘油混合，碾磨成细糊状备用（A )。高分子载体材料在部分水中溶胀后加入氧化锌（处方 10-1 )或是二氧化钛（处方 10-2 );或是高岭土和 EDTA (处方 10-3 )，碾磨成膏体状备用（B )。将 A和 B混合、碾磨，加入用剩余的水溶解了的酒石酸（处方 10-1 )和用剩余的水溶解了的枸橼（处方 10-2、 10-3 )，碾磨成膏体状，在无纺布（背衬层）上涂布 1mm厚，覆上硅化表面处理的纸（保护层），在室温下静置 2周交联固化，即得巴布剂，将巴布剂冲切或剪切成最后的薄片。在应用于皮肤之前，去掉保护层。本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，在 60°C存放 10 天后，测得本发明的组合物的有关物质低于 4%，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于 5%，结果见下表 22。表 22: 实施例 10的组合物中有关物质的含量

实施例 11: 含有雷沙吉兰和抗氧剂的粘膜用药膜剂表 23: 含有雷沙吉兰和抗氧剂的粘膜用药膜剂的组合物处方

制备方法：取聚乙烯醇加适量水溶胀，然后水浴加热溶解，制得聚乙烯醇胶浆，取雷沙吉兰、抗氧剂、甘油、吐温 80溶于适量水中，加入到聚乙烯醇胶浆中，混勾。加蒸馏水至规定量，混勾，除气泡，制膜，干燥即得。使用时，将一定大小的膜片贴于口腔粘膜处即可。本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，在 60°C存放 10 天后，测得本发明的组合物的有关物质低于 4%，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于 5%，结果见下表 24。表 24: 实施例 11的组合物中有关物质的含量

实施例 12: 含有雷沙吉兰和抗氧剂的透皮用药喷雾剂表 25: 含有雷沙吉兰和抗氧剂的透皮用药喷雾剂的组合物处方

制备方法：取雷沙吉兰和抗氧剂加乙醇溶解，吐温 80%在水中溶解，两者混合搅拌均匀，灌装即可。使用时，将将药液喷于皮肤表面即可。

本发明的组合物提供了在高温下较稳定的系统，在 60°C存放 10 天后，测得本发明的组合物的有关物质低于 5%，而不加抗氧剂的组合物的有关物质大于 5%，结果见下表 26。

表 26: 实施例 12的组合物中有关物质的含量

从上面的实施例及有关物质的测定结果可以看出，在添加了抗氧剂后，含雷沙吉兰的贴片、凝胶、软膏、乳膏、巴布剂、膜剂、喷雾剂获得了出乎意料的热稳定性，这对组合的储存有着很大的益处。相对于 CN101032474和 CN101606923A中描述的体系而言，稳定性较好、制备更简便，而且对于 CN101606923A,对皮肤的粘附性能更好。尤其是贴片，加入抗氧剂作为稳定剂后，对基质的选材不苛刻，材料易得，且对皮肤的粘性更好，不易脱落，且能保持较高的累积渗透量。本发明的药用组合物因选材不苛刻，材料易得，也可降低生产成本，工业操作简便。以上通过举例说明的方式描述了本发明。但是，应当理解，本发明绝不仅仅限于这些具体实施方式。普通技术人员可以对本发明进行各种修改或变动，而这些修改和变动都属于本发明的保护范围。

Claims

权利要求

1、一种稳定的雷沙吉兰组合物，含有雷沙吉兰或其药物上可接受的盐和药物上可接受的抗氧剂。

2、根据权利要求 1所述的组合物，其中所述抗氧剂的含量基于组合物的总重量为 0.01%~1%。

3、根据前述任意一项权利要求的组合物，其中所述雷沙吉兰或其药物上可接受的盐的含量基于组合物的总重量为 0.1%~40%。

4、根据前述任意一项权利要求的组合物，其中所述抗氧剂是生育酚或其酯、棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸、丁基羟曱苯、丁基羟基苯曱醚或没食子酸丙酯、枸橼酸或其盐中的一种或更多种，优选所述抗氧剂是棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸、丁基羟曱苯、丁基羟基苯曱醚和丁基羟基没食子酸丙酯中的一种或更多种。

5、根据前述任意一项权利要求的组合物，其中所述组合物是透皮制剂或粘膜给药制剂。

6、根据权利要求 5的组合物，所述透皮制剂是透皮贴片、巴布剂、乳剂、膏剂、凝胶剂或喷雾剂，优选是透皮贴片。

7、根据权利要求 5的组合物，所述粘膜给药制剂是膜剂或喷雾剂。

8、根据前述任意一项权利要求的组合物，还包括以下辅料中的一种或更多种：聚丙烯酸类聚合物、硅酮类聚合物、聚乙烯醇类聚合物、聚乙烯吡咯烷酮类聚合物、乙烯醋酸乙烯类共聚物、纤维素类聚合物、聚乙二醇类聚合物、卡波姆类聚合物、聚氧乙烯类聚合物、明胶、海藻酸或其盐、西黄芪胶、阿拉伯胶、硅油、水、乙醇、丙酮、丙醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯、十六醇、十八醇、硬脂酸、石蜡、蜂蜡、羊毛脂类化合物、硅酸铝镁、高岭土、二氧化钛、氧化锌、氢氧化铝、氯化铝、枸橼酸、酒石酸和乙二胺四乙酸。

9、根据权利要求 6的组合物，还进一步包括透皮促进剂。

10、根据权利要求 9的组合物，所述透皮促进剂是氮酮、肉豆蔻酸异丙酯、油酸和薄荷醇中的一种或更多种。

11、根据前述任意一项权利要求的组合物在制备用于治疗或预防精神系统疾病的药物中的用途。

12、根据权利要求 11的用途，其中所述精神系统疾病是帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、抑郁症、小儿多动症、不宁腿综合征和多发性硬化和脱瘾综合征中的一种或更多种。