CN116036055A - 一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂及其制备方法，通过甲磺酸雷沙吉兰与交联聚维酮、结晶抑制剂共同作用形成氢键络合，使其以无定形状态存在于载药剂中，避免以游离碱的不稳定形式存在，在不使用控释膜，能精准、稳定、持久地释放、递送药物，同时避免引入高比例高分子结晶抑制剂带来的粘腻感、粘合剂残留的问题，具有极佳的使用体验。

Description

一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂透皮给药领域，尤其涉及一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂及其制备方法。
背景技术
雷沙吉兰(ransagiline)是一种不可逆的选择性单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂，用于治疗中枢神经系统退行性帕金森氏疾病(PD)，该药物口服制剂已在欧洲上市，规格为0.5mg/d和1mg/d两种。雷沙吉兰属于不可逆单胺氧化酶抑制剂，自身药效很强，同时安全性也很高，口服20mg/d，2周未发现严重不良反应。因帕金森患者存在开关效应，当处于关期时，帕金森病人运动受限，且患者本身行动不便，造成口服给药困难。采用经皮给药后，可大幅提高患者的依从性。同时口服制剂生物利用度较低，仅为36％，经皮给药直接进入血液循环，可大幅提高药物的生物利用度。目前在帕金森疾病治疗上，已有罗替高汀透皮贴剂上市，罗替高汀透皮贴剂与口服药物相比，具有提高患者依从性的临床优势。雷沙吉兰透皮贴剂的开发，可方便帕金森患者的给药，提高患者依从性和药物的生物利用度。有资料表明，雷沙吉兰游离碱在弱碱性条件下，无论是载于聚丙烯酸压敏胶、硅酮压敏胶中，或是载于聚乙烯醇中，主药含量下降非常快甚至全部降解，非常不稳定。而作为雷沙吉兰的甲磺酸盐型药物，甲磺酸雷沙吉兰无论是载于聚丙烯酸压敏胶、硅酮压敏胶中，或是载于聚乙烯醇中，主药含量没有变化，因此甲磺酸雷沙吉兰非常适合透皮贴剂的剂型。
经皮给药系统(Transdermal Drug Delivery Systems，TDDS)或称经皮治疗系统(Transdermal Therapeutic System，TTS)，是药物通过皮肤吸收的一种方法，药物经由皮肤吸收进入人体血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一种给药新途径。主要具有四大优势：(1)避免胃肠道刺激和对药物的分解，同时避免肝脏首过效应，提高药物的生物利用度；(2)释药平稳持久，减少峰谷波动产生的毒副作用；(3)无需频繁给药，提高患者依从性(老人、婴幼儿、危重患者)；(4)给药方便、灵活、发现毒副作用时，可及时中断给药。
综上所述，将甲磺酸雷沙吉兰制成透皮贴剂，通过皮肤给药，可具有诸多优势，可为患者提供更多的选择。
目前雷沙吉兰的经皮给药方式有以下几种：
(1)喷雾透皮吸收(US2004013620)，其特征在于使用了特征结构的皮肤渗透促进剂。但其经皮吸收效果并不理想。
(2)透皮贴片，专利CN101032474 B《一种治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法》中的方法，虽然可以获得良好的透皮渗透效果，但药物稳定性不好。该专利中pH偏高，雷沙吉兰主要以游离碱的形式存在，其仲胺基团和连接的炔基之间的R-NH-C≡CH键易断裂，从而造成降解，故雷沙吉兰在碱性基质环境中难以长期保持稳定，尤其是处于游离碱时，不稳定性更明显，药物稳定性不好，不利于长期储存。
雷沙吉兰通过经皮给药方式具有诸多优势。现有雷沙吉兰的经皮给药技术的缺陷有：(1)喷雾透皮吸收(US2004013620)其经皮吸收效果并不理想；(2)透皮贴片体系pH偏高，雷沙吉兰主要以游离碱的形式存在，而雷沙吉兰处于游离碱状态时，非常不稳定，难以实现长期储存。
发明内容
本发明首要提供了一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂，其目的是针对现有透皮贴剂吸收效果并不理想、不稳定和难以实现长期储存等问题。本发明设计了一种将甲磺酸雷沙吉兰载于非水溶性载体的技术方案，首先提供了一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂，包括背衬层、基质层和保护层，其特征在于，所述基质层包含以下质量百分比含量组分：甲磺酸雷沙吉兰0.5-8％、粘合剂40-80％、交联聚维酮3-25％、结晶抑制剂1-5％、促渗剂1-15％、增塑剂1-10％、抗氧化剂0.001-0.5％。
采用以上技术方案的有益效果为：
目前TDDS给药系统所选用的粘合剂主要为丙烯酸酯类、有机硅氧烷类、热熔胶类等粘合剂，以上几种粘合剂均为有机溶剂溶解体系，主要应用于脂溶性药物的透皮贴剂中，甲磺酸雷沙吉兰与溶剂型粘合剂存在不兼容问题。本发明创造性地使用常规用于载脂溶性或水不溶性药物的载药剂交联聚维酮，来载水溶性药物甲磺酸雷沙吉兰，甲磺酸雷沙吉兰与载药剂、结晶抑制剂共同作用下形成氢键络合，使甲磺酸雷沙吉兰以无定形状态稳定地存在于载药剂中，所制备的贴剂无析晶现象，且雷沙吉兰以盐的形成存在，避免了制剂的不稳定性，此种组合形式在透皮贴剂中为首次记载。
不使用控释膜，而能精准、稳定、持久地释放、递送药物；
透皮效果理想，24h累计渗透量可达20～100ug/cm2。
极佳的使用体验，载药剂不溶于水和乙醇，在制剂里以颗粒态存在，可避免引入高比例高分子结晶抑制剂带来的粘腻感、粘合剂残留的问题，影响使用舒适性。
较佳的，所述粘合剂优选丙烯酸酯压敏胶。
较佳的，所述丙烯酸酯压敏胶选自DURO-TAK 387-2516、DURO-TAK 387-2052、DOR0-TAK 87-4098和DURO-TAK 387-2287中的一种或几种的组合。
较佳的，所述结晶抑制剂选自下列物质中的至少一种物质：聚维酮K90，聚维酮K30，聚维酮K25，聚维酮K17，聚维酮K12，共聚维酮VA 64。
较佳的，所述结晶抑制剂选自聚维酮K25，聚维酮K17，聚维酮K12和共聚维酮VA 64中的一种及几种的组合。
较佳的，所述促渗剂选自下列物质中的至少一种物质：丙二醇单辛酸酯、聚甘油脂肪酸酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、司盘80、和司盘60。
较佳的，所述促渗剂选自丙二醇单辛酸酯或聚甘油脂肪酸酯。
较佳的，所述增塑剂选自枸橼酸三乙酯、三乙酸甘油酯和邻苯二甲酸二丁酯中的一种或几种的组合。
较佳的，所述增塑剂选自优选枸橼酸三乙酯。
较佳的，所述抗氧化剂选自维生素E(生育酚)、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、生育酚烟酸酯、生育酚棕榈酸酯、生育酚亚油酸酯和生育酚磷酸酯中的一种或几种的组合。
较佳的，所述抗氧化剂选自维生素E(生育酚)。
较佳的，背衬层选自SCOTCHPAKTM9738，SCOTCHPAKTM9730，SCOTCHPAKTM1109中的一种。
较佳的，保护层选自SCOTCHPAKTM1022或SCOTCHPAKTM2504中的一种。
本发明还提供了一种甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂的制备方法，其特征在于，包括：
步骤一：制备含药粘着层，将0.5-8％的甲磺酸雷沙吉兰、1-5％的结晶抑制剂、1-15％的促渗剂、1-10％的增塑剂、0.001-0.5％的抗氧化剂，称量好后溶于溶剂中混合搅拌，直至所有固体完全溶解得到均一溶液；将3-25％的交联聚维酮加入该均一溶液，预混溶胀充分后进行均质，得到白色乳状液体；将40-80％的粘合剂加入该白色乳状液体，混合搅拌均匀得到中间体溶液；
步骤二：涂布，干燥去除溶剂，将该中间体溶液涂布在离型膜上，湿膜厚度100-500μm，然后进行烘干得到干燥的基质，干膜厚度为20-250μm；；
步骤三：层压复合和裁切，将背衬膜与上述干燥的基质进行层压和复合再裁切成贴剂。
采用以上技术方案的有益效果为：
甲磺酸雷沙吉兰与载药剂交联聚维酮、结晶抑制剂共同作用下形成氢键络合，使甲磺酸雷沙吉兰以无定形状态存在于载药剂中，所制备的贴剂无析晶现象，且雷沙吉兰以盐的形成存在，避免了制剂的不稳定性。
较佳的，步骤一种溶剂选自无水乙醇或异丙醇中的一种或两种的组合，优选无水乙醇。
较佳的，步骤一中的溶剂选自无水乙醇。
较佳的，步骤二中烘干采用3段式烘干方式，第一段20-25℃烘2-10min，第二段45-65℃烘2-10min，第三段65-85℃烘2-10min。
较佳的，甲磺酸雷沙吉兰和交联聚维酮的质量比为1：3～1：7。
较佳的，甲磺酸雷沙吉兰和结晶抑制剂的质量比为3：1～3：5。
较佳的，增塑剂和促渗剂的质量比为1：1～1：5。
较佳的，裁切后施用面积3cm2～30cm2。
附图说明
图1为本发明透皮贴剂的截面结构图。
图2为本发明中实施例3-7处方的Q-t关系曲线。
图3为本发明中实施例8-9处方的Q-t关系曲线。
具体实施方式
以下描述中的优选实施例只作为举例，本领域技术人员可以想到其他显而易见的变型。在以下描述中界定的本发明的基本原理可以应用于其他实施方案、变形方案、改进方案、等同方案以及没有背离本发明的精神和范围的其他技术方案。
下述记载中，【实施例1-2】对比了处方中含PVPP(交联聚维酮)和不含PVPP，其目的是为了说明PVPP能够载水溶性的药物甲磺酸雷沙吉兰。
【实施例3-7】筛选不含促渗剂、含HLB值1-5(HLB：Hydrophile LipophilicBalance，亲水亲油平衡值的缩写)的促渗剂的处方IVPT(IVPT：In Vitro PermeationTesting，体外渗透试验的英文缩写)，进一步说明使用促渗剂的必要性以及优选HLB值3-5的促渗剂的原因。【实施例3-7】的IVPT结果见图2所示，渗透量(Q)-时间(t)方程见表1所示。
【实施例8-9】进一步对不同HLB3-5(HLB：Hydrophile Lipophilic Balance，亲水亲油平衡值的缩写)的促渗剂和增塑剂进行了组合，通过IVRT(IVRT：In Vitro ReleaseTesting，体外释放试验的英文缩写)和IVPT(IVPT：In Vitro Permeation Testing，体外渗透试验的英文缩写)进行优化和筛选。【实施例8-9】的IVPT结果见图3所示，渗透量(Q)-时间(t)方程见表2所示。
本发明中，体外释放度测试(IVRT)的研究采用《中国药典》(2020年版)0931第四法(桨碟法)。利用溶出仪和高效液相色谱计算出在一定取样时间内的累计释放量，绘出雷沙吉兰的释放度(％)-时间(t)关系曲线。IVRT的实施方案如下：
释放介质：pH4.5醋酸盐缓冲液(称取三水乙酸钠2.99g，加水1000mL溶解，用乙酸调节pH至4.5)；pH7.4磷酸盐缓冲液(称取磷酸二氢钾6.80g，氢氧化钠1.564g加水1000mL溶解)。
介质体积/温度/转速/样品量：900mL，32±0.5℃，50r/min，3份/批；
取样时间点：0.5、1、2、4、8、12、24、26、48、60、72h(一般24h)
色谱条件为：色谱柱：Agilent Zorbax SB-C18 4.6×250mm，5μm；流动相：10mMKH2PO4:ACN＝80:20；流速：1.0ml/min；柱温：40℃；检测波长：210nm；进样体积：50μl；采集时间：6min。
体外渗透测试(IVPT)的研究利用弗兰兹扩散池(Franz cell)(体外经皮实验系统)和巴马猪皮对甲磺酸雷沙吉兰的渗透能力进行评估。接收液采用0.01％硫酸庆大霉素(pH7.4PBS)，用高效液相色谱法测定接收池中雷沙吉兰在不同取样点的含量，并计算出雷沙吉兰的累计渗透量，绘出累计渗透量(Q)-时间(t)关系曲线。
此外，为进一步说明贴片具有较好的使用性能，以【实施例9】的处方和工艺制备的透皮贴剂还测试了粘附力、剥离力。
最后，为进一步说明贴片具有良好稳定性，以【实施例9】的处方和工艺制备的透皮贴剂还测试了稳定性测试结果。结果见表3所示。
【实施例1】
Figure BDA0004129228370000051
Figure BDA0004129228370000061
步骤一：制备含药粘着层。(1)将甲磺酸雷沙吉兰、枸橼酸三乙酯、丙二醇单辛酸酯、聚甘油油酸酯、无水乙醇混合搅拌，直至所有固体完全溶解，得到透明均一溶液；(2)将DURO-TAK 387-2052加入上述液体，混合搅拌均匀得到中间体溶液。
步骤二：涂布，干燥去除溶剂。将中间体溶液涂布在SCOTCHPAKTM1022离型膜上，湿膜厚度300μm，然后进行烘干。烘干采用3段式烘干方式，20℃，烘5min，50℃，烘5min，70℃，烘10min。得到干燥的基质，厚度120μm。
步骤三：层压复合和裁切。将SCOTCHPAKTM9738背衬膜与上述干燥基质进行层压和复合。
上述处方和工艺制备得到的贴剂在室温下放置3天后，有大量晶体析出。
【实施例2】
成分 处方比例(％)
甲磺酸雷沙吉兰 1.00
DURO-TAK387-2052 82.00
交联聚维酮 10.00
枸橼酸三乙酯 2.00
丙二醇单辛酸酯 4.00
聚甘油油酸酯 1.00
总计 100.00
溶剂(无水乙醇) 25.00
步骤一：制备含药粘着层。(1)将甲磺酸雷沙吉兰、枸橼酸三乙酯、丙二醇单辛酸酯、聚甘油油酸酯、无水乙醇混合搅拌，直至所有固体完全溶解，得到透明均一溶液；(2)将交联聚维酮加入上述溶液，预混搅拌均匀后进行均质，得到白色乳状液体；(3)将DURO-TAK387-2052加入上述液体，混合搅拌均匀得到中间体溶液。
步骤二：涂布，干燥去除溶剂。将中间体溶液涂布在SCOTCHPAKTM1022离型膜上，湿膜厚度300μm，然后进行烘干。烘干采用3段式烘干方式，25℃，烘5min，55℃，烘8min，75℃，烘10min。得到干燥的基质，厚度120μm。
步骤三：层压复合和裁切。将SCOTCHPAKTM9738背衬膜与上述干燥基质进行层压和复合再裁切成10cm2的贴剂。
上述处方和工艺制备得到的贴剂在室温、高温(40℃)、冷藏(4℃)、冷冻(-18℃)4种条件下放置60天，未观察到晶体析出。由此可见，PVPP能够载水溶性的药物甲磺酸雷沙吉兰。
【实施例3-7】通过制备不含促渗剂、含HLB值1-5的促渗剂的处方，考察IVPT，进一步说明促渗剂的必要性以及选取HLB3-5的促渗剂的原因。【实施例3-7】渗透量(Q)-时间(t)方程见表1所示，IVPT曲线见图2所示。
【实施例3】不含促渗剂
成分 处方比例(％)
甲磺酸雷沙吉兰 3.00
DURO-TAK387-2052 74.90
交联聚维酮 15.00
聚维酮K25 2.00
维生素E 0.10
枸橼酸三乙酯 5.00
总计 100.00
溶剂(无水乙醇) 30.00
步骤一：制备含药粘着层。(1)将甲磺酸雷沙吉兰、维生素E、枸橼酸三乙酯、无水乙醇混合搅拌，直至所有固体完全溶解，得到透明均一溶液；(2)将交联聚维酮加入上述溶液，预混搅拌均匀后进行均质，得到白色乳状液体；(3)将DURO-TAK 387-2052加入上述液体，混合搅拌均匀得到中间体溶液。
步骤二：涂布，干燥去除溶剂。将中间体溶液涂布在SCOTCHPAKTM1022离型膜上，湿膜厚度300μm，然后进行烘干。烘干采用3段式烘干方式，20℃，烘10min，60℃，烘10min，75℃，烘10min。得到干燥的基质，厚度120μm。
步骤三：层压复合和裁切。将SCOTCHPAKTM9730背衬膜与上述干燥基质进行层压和复合再裁切成10cm2的贴剂。IVPT结果见图2。
【实施例4】促渗剂：单亚油酸甘油酯
Figure BDA0004129228370000071
Figure BDA0004129228370000081
步骤一：制备含药粘着层。(1)将甲磺酸雷沙吉兰、维生素E、枸橼酸三乙酯、单亚油酸甘油酯、无水乙醇混合搅拌，直至所有固体完全溶解，得到透明均一溶液；(2)将交联聚维酮加入上述溶液，预混搅拌均匀后进行均质，得到白色乳状液体；(3)将DURO-TAK 387-2052加入上述液体，混合搅拌均匀得到中间体溶液。
步骤二：涂布，干燥去除溶剂。将中间体溶液涂布在SCOTCHPAKTM1022离型膜上，湿膜厚度300μm，然后进行烘干。烘干采用3段式烘干方式，25℃，烘10min，50℃，烘8min，80℃，烘5min。得到干燥的基质，厚度120μm。
步骤三：层压复合和裁切。将SCOTCHPAKTM1109背衬膜与上述干燥基质进行层压和复合再裁切成10cm2的贴剂。IVPT结果见图2。
【实施例5】促渗剂：单油酸甘油酯
成分 处方比例(％)
甲磺酸雷沙吉兰 3.00
DURO-TAK387-2052 71.95
交联聚维酮 15.00
聚维酮K25 2.00
维生素E 0.05
枸橼酸三乙酯 5.00
单油酸甘油酯 3.00
总计 100.00
溶剂(无水乙醇) 28.00
步骤一：制备含药粘着层。(1)将甲磺酸雷沙吉兰、维生素E、枸橼酸三乙酯、单油酸甘油酯、无水乙醇混合搅拌，直至所有固体完全溶解，得到透明均一溶液；(2)将交联聚维酮加入上述溶液，预混搅拌均匀后进行均质，得到白色乳状液体；(3)将DURO-TAK 387-4098加入上述液体，混合搅拌均匀得到中间体溶液。
步骤二：涂布，干燥去除溶剂。将中间体溶液涂布在SCOTCHPAKTM2054离型膜上，湿膜厚度300μm，然后进行烘干。烘干采用3段式烘干方式，25℃，烘8min，55℃，烘10min，80℃，烘5min。得到干燥的基质，厚度120μm。
步骤三：层压复合和裁切。将SCOTCHPAKTM9730背衬膜与上述干燥基质进行层压和复合再裁切成10cm2的贴剂。IVPT结果见图2。
【实施例6】促渗剂：聚甘油油酸酯
成分 处方比例(％)
甲磺酸雷沙吉兰 3.00
DURO-TAK387-2052 71.95
交联聚维酮 15.00
共聚维酮VA64 2.00
维生素E 0.05
枸橼酸三乙酯 5.00
聚甘油油酸酯 3.00
总计 100.00
无水乙醇 30.00
步骤一：制备含药粘着层。(1)将甲磺酸雷沙吉兰、维生素E、枸橼酸三乙酯、聚甘油油酸酯、无水乙醇混合搅拌，直至所有固体完全溶解，得到透明均一溶液；(2)将交联聚维酮加入上述溶液，预混搅拌均匀后进行均质，得到白色乳状液体；(3)将DURO-TAK 387-2052加入上述液体，混合搅拌均匀得到中间体溶液。
步骤二：涂布，干燥去除溶剂。将中间体溶液涂布在SCOTCHPAKTM1022离型膜上，湿膜厚度300μm，然后进行烘干。烘干采用3段式烘干方式，20℃，烘10min，65℃，烘8min，75℃，烘10min。得到干燥的基质，厚度120μm。
步骤三：层压复合和裁切。将SCOTCHPAKTM9738背衬膜与上述干燥基质进行层压和复合再裁切成10cm2的贴剂。IVPT结果见图2。
【实施例7】促渗剂：丙二醇单辛酸酯
Figure BDA0004129228370000091
Figure BDA0004129228370000101
步骤一：制备含药粘着层。(1)将甲磺酸雷沙吉兰、维生素E、枸橼酸三乙酯、丙二醇单辛酸酯、无水乙醇混合搅拌，直至所有固体完全溶解，得到透明均一溶液；(2)将交联聚维酮加入上述溶液，预混搅拌均匀后进行均质，得到白色乳状液体；(3)将DURO-TAK 387-2287加入上述液体，混合搅拌均匀得到中间体溶液。
步骤二：涂布，干燥去除溶剂。将中间体溶液涂布在SCOTCHPAKTM2504离型膜上，湿膜厚度300μm，然后进行烘干。烘干采用3段式烘干方式，25℃，烘10min，60℃，烘10min，75℃，烘10min。得到干燥的基质，厚度120μm。
步骤三：层压复合和裁切。将SCOTCHPAKTM1109背衬膜与上述干燥基质进行层压和复合再裁切成10cm2的贴剂。IVPT结果见图2。
表1【实施例3-7】处方的Q-t方程
实施例 Q-t方程 J(μg/cm2/h) R2
实施例3 Y＝0.1475X-0.3184 0.1475±0.108 0.9877
实施例4 Y＝0.9944X-2.9081 0.9944±0.121 0.9944
实施例5 Y＝0.8527X-2.7615 0.8527±0.130 0.9870
实施例6 Y＝1.958X-7.613 1.9580±0.115 0.9596
实施例7 Y＝1.5849X-5.8223 1.5849±0.119 0.9973
其中J表示渗透速率。(注：R2是评估线性回归模型的拟合效果的一个参数，当该值为1时，表示模型所有数据点完全落在回归线上，该值越接近1，表示拟合效果越好，模型的拟合度越高，该值越接近0，表示拟合效果越差。模型拟合度越低。)
【实施例3-7】结果分析：
渗透速率：不含促渗剂(J＝0.1475)＜单油酸甘油酯Peceol(HLB＝1)(J＝0.8527)＜单亚油酸甘油酯MCC(HLB＝1)(J＝0.9944)＜丙二醇单辛酸酯C90(HLB＝5)(J＝1.5849)＜聚甘油油酸酯CC497(HLB＝3)(J＝1.9380)。所有添加促渗剂的处方较未添加促渗剂的处方J值均有不同程度的提高。丙二醇单辛酸酯和聚甘油脂肪酸酯较不加促渗剂的渗透速率分别增加了超10倍和13倍。故HLB在3-5之间的促渗剂在本处方中的促渗效果更好，甲磺酸雷沙吉兰贴剂优选HLB在3-5之间的促渗剂。
【实施例8-9】进一步对不同HLB在3-5的促渗剂和增塑剂枸橼酸三乙酯进行了组合，来控制递送速率。
【实施例8-9】IVRT体外释放见表2所示。IVPT见图3所示。透量(Q)-时间(t)方程见表3所示。
【实施例8】促渗剂的组合
成分 处方比例(％)
甲磺酸雷沙吉兰 3.00
DURO-TAK387-2052 69.90
交联聚维酮 15.00
聚维酮K25 2.00
维生素E 0.10
枸橼酸三乙酯 4.00
丙二醇单辛酸酯 2.00
聚甘油油酸酯 4.00
总计 100.00
溶剂(无水乙醇) 30.00
步骤一：制备含药粘着层。(1)将甲磺酸雷沙吉兰、维生素E、枸橼酸三乙酯、丙二醇单辛酸酯、聚甘油油酸酯无水乙醇混合搅拌，直至所有固体完全溶解，得到透明均一溶液；(2)将交联聚维酮加入上述溶液，预混搅拌均匀后进行均质，得到白色乳状液体；(3)将DURO-TAK 387-2052加入上述液体，混合搅拌均匀得到中间体溶液。
步骤二：涂布，干燥去除溶剂。将中间体溶液涂布在SCOTCHPAKTM1022离型膜上，湿膜厚度300μm，然后进行烘干。烘干采用3段式烘干方式，25℃，烘10min，65℃，烘8min，80℃，烘5min。得到干燥的基质，厚度120μm。
步骤三：层压复合和裁切。将SCOTCHPAKTM9738背衬膜与上述干燥基质进行层压和复合再裁切成10cm2的贴剂。
【实施例9】促渗剂的组合
Figure BDA0004129228370000111
Figure BDA0004129228370000121
步骤一：制备含药粘着层。(1)将甲磺酸雷沙吉兰、维生素E、枸橼酸三乙酯、丙二醇单辛酸酯、聚甘油油酸酯无水乙醇混合搅拌，直至所有固体完全溶解，得到透明均一溶液；(2)将交联聚维酮加入上述溶液，预混搅拌均匀后进行均质，得到白色乳状液体；(3)将DURO-TAK 387-2052加入上述液体，混合搅拌均匀得到中间体溶液。
步骤二：涂布，干燥去除溶剂。将中间体溶液涂布在SCOTCHPAKTM1022离型膜上，湿膜厚度300μm，然后进行烘干。烘干采用3段式烘干方式，20℃，烘10min，60℃，烘10min，75℃，烘10min。得到干燥的基质，厚度120μm。
步骤三：层压复合和裁切。将SCOTCHPAKTM9738背衬膜与上述干燥基质进行层压和复合再裁切成10cm2的贴剂。
表2【实施例8-9】IVRT结果
Figure BDA0004129228370000122
表3【实施例8-9】的累计渗透量(Q)-时间(t)关系
Figure BDA0004129228370000131
【实施例8-9】结果分析：
【实施例8】和【实施例9】IVRT对比发现，处方IVRT释放行为基本一致，【实施例9】较【实施例8】的释放度稍高。推测可能是低HLB值的促渗剂更有利于药物的释放。【实施例8】和【实施例9】对比可知，在促渗剂总量(6％)相同的条件下，5％增塑剂渗透速率比4％渗透速率高。结合【实施例9】较【实施例8】的释放度稍高的结论，推测可能增塑剂比例增加导致药物释放增加，在相同时间内皮肤药物浓度梯度变大，根据菲克定律，更有利于渗透的进行，因此释放量大的处方，渗透速率也相应高。
此外，为进一步说明贴片具有较好的使用性能，按【实施例9】的处方和工艺制备的透皮贴剂还测试以下参数：
粘附力：采用《中国药典》2020年版四部通则0952第三法【剥离强度的测定】项下的试验装置，采用180°剥离试验法测定。重复操作，计算6次结果平均值，为20.5N/50mm。
剥离力：采用《中国药典》2020年版四部通则0952第三法【剥离强度的测定】项下的试验装置，采用180°剥离试验法进行。重复操作，计算6次结果平均值，为1.15N/50mm。
最后，为进一步说明贴片具有良好稳定性，按【实施例9】的处方和工艺制备的透皮贴剂还测试了稳定性测试结果。结果见表4所示。
表4透皮贴剂在不同考察条件下的主药含量变化
考察条件 60℃，30天 40℃，30天
主药含量 没有变化 没有变化
本领域的技术人员应理解，上述描述所示的本发明的实施例只作为举例而并不限制本发明。本发明的目的已经完整并有效地实现。本发明的功能及结构原理已在实施例中展示和说明，在没有背离所述原理下，本发明的实施方式可以有任何变形或修改。

Claims (19)

1.一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂，包括背衬层、基质层和保护层，其特征在于，所述基质层包含以下质量百分比含量组分：甲磺酸雷沙吉兰0.5-8％、粘合剂40-80％、交联聚维酮3-25％、结晶抑制剂1-5％、促渗剂1-15％、增塑剂1-10％、抗氧化剂0.001-0.5％。
2.根据权利要求1所述一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂，其特征在于，所述粘合剂选自丙烯酸酯压敏胶。
3.根据权利要求2所述一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂，其特征在于，所述丙烯酸酯压敏胶选自DURO-TAK387-2516、DURO-TAK387-2052、DOR0-TAK87-4098和DURO-TAK387-2287中的一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂，其特征在于，所述结晶抑制剂选自下列物质中的至少一种物质：聚维酮K90，聚维酮K30，聚维酮K25，聚维酮K17，聚维酮K12，共聚维酮VA64。
5.根据权利要求4所述一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂，其特征在于，所述结晶抑制剂选自聚维酮K25，聚维酮K17，聚维酮K12和共聚维酮VA64中的一种及几种的组合。
6.根据权利要求1所述一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂，其特征在于，所述促渗剂选自下列物质中的至少一种物质：丙二醇单辛酸酯、聚甘油脂肪酸酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、司盘80、和司盘60。
7.根据权利要求6所述一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂，其特征在于，所述促渗剂选自丙二醇单辛酸酯或聚甘油脂肪酸酯。
8.根据权利要求1所述一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂，其特征在于，所述增塑剂选自枸橼酸三乙酯、三乙酸甘油酯和邻苯二甲酸二丁酯中的一种或几种的组合。
9.根据权利要求8所述一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂，其特征在于，所述增塑剂选自优选枸橼酸三乙酯。
10.根据权利要求1所述一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂，其特征在于，所述抗氧化剂选自维生素E(生育酚)、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、生育酚烟酸酯、生育酚棕榈酸酯、生育酚亚油酸酯和生育酚磷酸酯中的一种或几种的组合。
11.根据权利要求10所述一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂，其特征在于，所述抗氧化剂选自维生素E(生育酚)。
12.一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂的制备方法，其特征在于，包括：
步骤一：制备含药粘着层，将0.5-8％的甲磺酸雷沙吉兰、1-5％的结晶抑制剂、1-15％的促渗剂、1-10％的增塑剂、0.001-0.5％的抗氧化剂，称量好后溶于溶剂中混合搅拌，直至所有固体完全溶解得到均一溶液；将3-25％的交联聚维酮加入该均一溶液，预混溶胀充分后进行均质，得到白色乳状液体；将40-80％的粘合剂加入该白色乳状液体，混合搅拌均匀得到中间体溶液；
步骤二：涂布，干燥去除溶剂，将该中间体溶液涂布在离型膜上，湿膜厚度100-500μm，然后进行烘干得到干燥的基质，干膜厚度为20-250μm；；
步骤三：层压复合和裁切，将背衬膜与上述干燥的基质进行层压和复合再裁切成贴剂。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤一中的溶剂选自无水乙醇或异丙醇中的一种或两种的组合。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤一中的溶剂选自无水乙醇。
15.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤二中烘干采用3段式烘干方式，第一段20-25℃烘2-10min，第二段45-65℃烘2-10min，第三段65-85℃烘2-10min。
16.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，甲磺酸雷沙吉兰和交联聚维酮的质量比为1：3～1：7。
17.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，甲磺酸雷沙吉兰和结晶抑制剂的质量比为3：1～3：5。
18.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，增塑剂和促渗剂的质量比为1：1～1：5。
19.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，裁切后施用面积为3cm2～30cm2。
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Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101032474B (zh) * 2006-03-06 2011-02-16 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法
CN101606923B (zh) * 2008-06-20 2013-01-09 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的控释释放的雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法
KR101175925B1 (ko) * 2009-01-02 2012-08-22 대화제약 주식회사 리바스티그민의 간단한 경피흡수제
EP2451771B1 (en) * 2009-07-09 2014-06-18 Ratiopharm GmbH Salts of rasagiline and pharmaceutical preparations thereof
CN102048717B (zh) * 2009-10-29 2014-02-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的雷沙吉兰组合物
JP6050896B2 (ja) * 2012-11-02 2016-12-21 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド プロピニルアミノインダン経皮組成物
US20170189347A1 (en) * 2014-06-24 2017-07-06 KAT Transdermals LLC Transdermal delivery system
EP3784237B1 (en) * 2018-04-25 2023-11-01 Shinkei Therapeutics, Inc. Tetrabenazine transdermal delivery device
CN112915071A (zh) * 2019-11-20 2021-06-08 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有美金刚的透皮贴剂
CN116036055A (zh) * 2023-03-16 2023-05-02 上海世领制药有限公司 一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂及其制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117085003A (zh) * 2023-03-16 2023-11-21 上海世领制药有限公司 一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂及其制备方法
CN117085003B (zh) * 2023-03-16 2024-04-30 上海世领制药有限公司 一种含甲磺酸雷沙吉兰的透皮贴剂及其制备方法
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