TWI720366B - 經皮吸收貼片 - Google Patents

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TWI720366B TW107140732A TW107140732A TWI720366B TW I720366 B TWI720366 B TW I720366B TW 107140732 A TW107140732 A TW 107140732A TW 107140732 A TW107140732 A TW 107140732A TW I720366 B TWI720366 B TW I720366B
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Abstract

本發明提供一種經皮吸收貼片，包含：一背膜層；一含藥之黏著劑層， 包含利凡斯的明(rivastigminc)或其醫藥上可接受的鹽、及兩種皮膚滲透促進劑；以及一離型層；其中，該含藥之黏著劑層係位於該背膜層與該離型層之間；以該含藥之黏著劑層的總重為基準，該利凡斯的明或其醫藥上可接受的鹽的含量介於10wt%至30wt%之間；該黏著劑包含一壓敏黏著劑。

Description

經皮吸收貼片
本發明係關於一種經皮吸收貼片，尤指一種包含利凡斯的明(rivastigmine)之經皮吸收貼片。
阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease；AD)是老年人中最常見因神經退化導致之失智症，由於漸進性的認知功能下降和記憶力減退，在疾病治療與病人日常生活之照顧上，需花費高額的社會成本。
目前藥物治療方面，雖無法完全治癒阿茲海默氏症，但是在保留或改善認知方面已有藥物可以使用。目前美國FDA核准的藥物有兩類，一類是膽鹼酶抑制劑(cholinesterase inhibitors)，包括利凡斯的明(rivastigmine)、多奈哌齊(donepezil)與加蘭他敏(galantamine)，另一類是N-methyl-D-aspartate(NMDA)接受體拮抗劑(代表藥物是memantine)。
利凡斯的明(rivastigmine)，即(S)-3-[1-(二甲基胺基)乙基]苯基N-乙基-N-甲基胺甲酸酯((S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl N-ethyl-N-methylcarbamate)，其可同時抑制乙醯膽鹼酯酶及丁醯膽鹼酯酶。藉由抑制膽鹼酯酶介導之乙醯膽鹼分解，利凡斯的明會增進腦部乙醯膽鹼之耐久性，因此被用作為保留或改善認知方面之藥物。
雖然目前市面上已有帕金森氏症貼片，例如Exelon®，但其貼片係由一背膜層、一含藥層、一黏著劑層及一離型層所組成，其含藥層及黏著劑層是分開的，需兩次塗布工序，故其製程較繁瑣，本發明之貼片中的含藥之黏著劑層即包含黏著劑及藥，不須分別製備含藥層及黏著劑層，故製程較簡易節省製造時間及成本，利於大量製造生產，此外，本發明亦提供消費者另一種選擇。
本發明之目的為提供一種經皮吸收貼片，其無口服藥長期服用會產生耐受性(tolerance)的缺點，俾能協助治療或有效延緩疾病惡化，如阿茲海默氏症等神經退化性疾病。
本發明提供一種經皮吸收貼片，包含：一背膜層；一含藥之黏著劑層，包含利凡斯的明(rivastigmine)或其醫藥上可接受的鹽、及兩種皮膚滲透促進劑；以及一離型層；其中，該含藥之黏著劑層係位於該背膜層與該離型層之間；以該含藥之黏著劑層的總重為基準，該利凡斯的明或其醫藥上可接受的鹽的含量介於10wt%至30wt%之間；該黏著劑包含一壓敏黏著劑。
本發明之經皮吸收貼片中，以該含藥之黏著劑層的總重為基準，該利凡斯的明或其醫藥上可接受的鹽的含量可介於10wt%至30wt%之間；較佳為15wt%至25wt%之間；更佳為18wt%至22wt%之間。
本發明之經皮吸收貼片中，以該含藥之黏著劑層的總重為基準，該黏著劑之含量介於50wt%至80wt%之間；較佳為60wt%至76wt%之間。
本發明之經皮吸收貼片中，該壓敏黏著劑並無特別限制，例如但不限於：橡膠系壓敏黏著劑、丙烯酸系壓敏黏著劑、聚胺基甲酸酯系壓敏黏著 劑、矽氧系壓敏黏著劑、含有水性高分子之水凝膠、或其混合物。該壓敏黏著劑較佳為一丙烯酸系壓敏黏著劑。
本發明之經皮吸收貼片中，較佳地，該壓敏黏著劑係一丙烯酸系壓敏黏著劑。
本發明之經皮吸收貼片中，該兩種皮膚滲透促進劑係選自由二乙二醇單乙醚(diethylene glycol monoethyl ether)、甘油單油酸酯(glyceryl monooleate)、甘油、甘油酯、脂肪酸、脂肪酸鹽、氮酮(Azone)、二乙基-甲苯醯胺、丙二醇、丙二醇酯、丁二醇、異丙基酯、及脲所組成之群組。較佳地，該兩種皮膚滲透促進劑係二乙二醇單乙醚(diethylene glycol monoethyl ether)和甘油單油酸酯(glyceryl monooleate)。
本發明之經皮吸收貼片中，以該含藥之黏著劑層的總重為基準，該兩種皮膚滲透促進劑之含量介於0.1wt%至10wt%之間；較佳為1wt%至5wt%之間。
本發明之經皮吸收貼片中，該含藥之黏著劑層可更包含一增黏劑(Tacking agent)。較佳地，該增黏劑為樹脂。
此外，以該含藥之黏著劑層的總重為基準，該增黏劑之含量介於0.1wt%至15wt%之間；較佳為2wt%至10wt%之間。若增黏劑含量大於10wt%，則會減緩利凡司的明的釋放；若增黏劑含量小於0.1wt%，則含藥之黏著劑層無法成型。
本發明更提供一種經皮吸收貼片，包含：一背膜層；一含藥之黏著劑層，包含：10wt%至30wt%之利凡斯的明(rivastigmine)或其醫藥上可接受的鹽；50wt%至80wt%之丙烯酸系壓敏黏著劑；0.1wt%至10wt%之皮膚滲透促進劑；以及0.1wt%至10wt%之增黏劑；以及一離型層，其中，該含藥之黏著劑層係位於該背膜層與該離型層之間。
本發明之經皮吸收貼片中，該背膜層可選自由聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚醯胺、聚酯、尼龍、纖維素衍生物、聚胺基甲酸酯等合成樹脂之膜、片材、片狀多孔質體、片狀發泡體、織布、編布、不織布、紙、或該等之積層體所組成之群組。
本發明之經皮吸收貼片中，該離型層較佳為經矽塗覆之聚乙烯對苯二甲酸酯(silicon-coated PET liner)，但本發明不限於此。
根據本發明之一態樣，丙烯酸系壓敏黏著劑係選自於由Duro-Tak® 87-2353、Duro-Tak® 387-2353、Duro-Tak® 87-900A、Duro-Tak® 87-9301、Duro-Tak® 87-4098、Duro-Tak® 87-2510、Duro-Tak® 387-2510、Duro-Tak® 87-2287、Duro-Tak® 387-2287、Duro-Tak® 87-4287、Duro-Tak® 87-2516、Duro-Tak® 387-2516、Duro-Tak® 87-2074、Duro-Tak® 87-235A、Duro-Tak® 87-2852、Duro-Tak® 87-2051、Duro-Tak® 387-2051、Duro-Tak® 87-2052、Duro-Tak® 387-2052、Duro-Tak® 87-2054、Duro-Tak® 387-2054、Duro-Tak® 87-2194、Duro-Tak® 87-2196、及其任何組合所組成之群組。
本發明之經皮吸收貼片中，該整體組成可更包含一或多種選自由穩定劑、染料、色素、惰性填料、凝膠形成劑、及抗氧化劑所組成之群組。
本發明另提供一種利凡斯的明之用途，其係用於製備如上所述之經皮吸收貼片。
圖1是本發明一實施例之貼片(TS150917AA、TS150924AA)與市售之Exelon®在體外皮膚滲透性試驗中，於不同時間點測量利凡斯的明的累積含量。
圖2是本發明一實施例之貼片(TS150917AA、TS150917AA2、TS150924AA)與市售之Exelon®在溶離度測試中，於不同時間點測量利凡斯的明的溶離度。
以下係藉由特定的具體實施例說明本發明之實施方式，熟習此技藝之人士可由本說明書所揭示之內容輕易地了解本發明之其他優點與功效。本發明亦可藉由其他不同的具體實施例加以施行或應用，本說明書中的各項細節亦可針對不同觀點與應用，在不悖離本創作之精神下進行各種修飾與變更。
本發明將藉由實施例更具體地說明，但該等實施例並非用於限制本發明之範疇。除非特別指明，於下列實施例與比較例中用於表示成份含量以及物質量的「%」係以重量為基準。
利凡斯的明(rivastigmine)之習知化學式為C14H22N2O2，並且可由以下結構式表示：
Figure 107140732-A0305-02-0007-1
製備經皮吸收貼片
將利凡斯的明游離鹼(rivastigmine base)混合於2至4倍量的有機溶劑中，然後再加入皮膚滲透促進劑，接著加入樹脂後充分攪拌使其均勻混合至完全溶解。之後再加入丙烯酸系壓敏黏著劑，攪拌混合均勻得到一混合物。
其中，該有機溶劑可包括氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯，但並不以此為限。該皮膚滲透促進劑較佳為二乙二醇單乙醚(diethylene glycol monoethyl ether)及甘油單油酸酯(glyceryl monooleate)；該增黏劑較佳為樹脂。該丙烯酸系壓敏黏著劑可包括：Duro-Tak® 87-2353、Duro-Tak® 387-2353、Duro-Tak® 87-900A、Duro-Tak® 87-9301、Duro-Tak® 87-4098、Duro-Tak® 87-2510、Duro-Tak® 387-2510、Duro-Tak® 87-2287、Duro-Tak® 387-2287、Duro-Tak® 87-4287、Duro-Tak® 87-2516、Duro-Tak® 387-2516、Duro-Tak® 87-2074、Duro-Tak® 87-235A、Duro-Tak® 87-2852、Duro-Tak® 87-2051、Duro-Tak® 387-2051、Duro-Tak® 87-2052、Duro-Tak® 387-2052、Duro-Tak® 87-2054、Duro-Tak® 387-2054、Duro-Tak® 87-2194、或Duro-Tak® 87-2196，但並不以此為限。
為了製備經皮吸收貼片，將前述混合物塗佈於一適當之背膜層上，在90至100℃的溫度間乾燥20分鐘以去除有機溶劑，乾燥後的塗層重量約為0.004毫克/平方公分。最後批覆一層離型膜，然後將此經皮吸收貼片沖壓出所需尺寸。
製備例
為了製備經皮吸收貼片的含藥之黏著劑層，將利凡斯的明游離鹼(rivastigmine base)混合於3倍量的乙酸乙酯(ethyl acetate)中，然後，加入二乙二醇單乙醚以及甘油單油酸酯，再加入樹脂後充分攪拌使其均勻混合至完全溶解。之後再加入以及Duro-Tak 387-2516，然後攪拌混合均勻得到配製物。此外，該 含藥之黏著劑層各成份之摻混比例為20wt%的利凡斯的明游離鹼、2wt%的二乙二醇單乙醚、1wt%的甘油單油酸酯、72wt%的Duro-Tak 387-2516、及5wt%的樹脂，如下表1所示。
Figure 107140732-A0305-02-0009-2
為了製備經皮吸收貼片，將前述配製物塗佈於一適當之背膜層上，在90至100℃的溫度間乾燥20分鐘以去除有機溶劑，乾燥後的塗層重量約為0.004毫克/平方公分，塗層厚度為215μm。最後批覆一層離型膜，然後將此經皮吸收貼片沖壓得到貼片。其中，批號TS150917AA、TS150917AA2、TS150924AA為根據上述製備過程所製造之貼片，三者組成皆相同，僅批號不同。
試驗例1-體外皮膚滲透性試驗
為了測定本發明經皮吸收貼片中利凡斯的明之經皮吸收性，進行體外皮膚滲透性試驗，將SD大鼠(購自Medgaea Life Sciences Ltd.)的腹部皮膚安裝於垂直型弗郎茲擴散槽(Franz diffusion cell)，移除貼片之離型膜後貼附於該SD大鼠腹部皮膚上，將磷酸鹽緩衝液(PH4.5)注入弗郎茲槽內作為受體溶液，並將 測試溫度調節為32℃。於各取樣時間點(1小時、2小時、4小時、7小時、9小時、及12小時)，從垂直型弗郎茲擴散槽取出10毫升受體溶液，並用新的10毫升受體溶液替換。藉由高效能液相層析(high-performance liquid chromatography，HPLC)分析樣本中利凡斯的明之含量，其係使用C18管柱(管柱尺寸：250mm X 4.6mm，粒徑：5μm)，將20μl之樣本注入，並於225nm波長下偵測訊號。移動相為0.1%(v/v)磷酸溶液及甲醇，其比例為1：1。
圖1是本發明一實施例之貼片(TS150917AA、TS150924AA)與市售之Exelon®在體外皮膚滲透性試驗中，於不同時間點測量利凡斯的明的累積含量。如圖1所示，與作為對照組之Exelon®相比，本發明經皮吸收貼片具有相似甚至更佳之利凡斯的明皮膚滲透度。
試驗例2-溶離度測試
將製備例所得之貼片移除離型膜，然後將該貼片置於溶離度試驗機中進行溶離試驗，在該溶離度試驗機中採用磷酸二氫鉀(20mM，pH4.5)為溶離液，並以轉速50rpm進行試驗，試驗的溫度為32℃，從進行試驗開始，在不同時間(1小時、2小時、4小時、7小時、9小時、及12小時)進行取樣，之後以HPLC測定貼片之溶離度。
圖2是本發明一實施例之貼片(TS150917AA、TS150917AA2、TS150924AA)與市售之Exelon®在溶離度測試中，於不同時間點測量利凡斯的明的溶離度。如圖2所示，與作為對照組之Exelon®相比，本發明經皮吸收貼片具有相似甚至更佳之利凡斯的明溶離度
試驗例3-生體相等性試驗
為了確定本發明之經皮吸收貼片與市面上販售之Exelon®具有相近的生體可用率，進行生體相等性試驗。本試驗為隨機之雙向交叉設計(randomized two way crossover design)。首先將實驗中的28名健康成人被隨機地分成二個序列，其中一個序列的健康成人在第一期(3天)施用Exelon®(4.6毫克/24小時，5平方公分)，然後經過一段7天的洗刷期(washout-period)後，在第二期(3天)施用本發明之貼片(4.6毫克/24小時，5平方公分)。另一個序列的健康成人則是在第一期(3天)施用本發明之貼片，然後經過一段7天的洗刷期(washout-period)後，而在第二期(3天)施用Exelon®。每一個健康的成人皆在施用藥物後的不同時間點(1、3、6、8、10、12、14、16、18、24、26、28、32、及36小時)，重複抽血測量其血液中的藥物濃度。所得之藥物動力學參數之描述性統計如表2所示：
Figure 107140732-A0305-02-0011-3
與作為對照組之Exelon®相比，本發明經皮吸收貼片具有相近的生體可用率。
試驗例4-皮膚研究試驗
為了確定本發明之經皮吸收貼片與市面上販售之Exelon®具有相近的皮膚黏著性、皮膚刺激性、及皮膚過敏性，在進行試驗例3生體相等性試驗的過程中觀察受試者施用本發明之貼片及Exelon®之皮膚黏著性、皮膚刺激性、及皮膚過敏性。
皮膚黏著性試驗
在皮膚黏著性試驗中，28位健康的成人接受試驗並如上述試驗例3所述隨機被分為兩個序列，其中一個序列的健康成人在第一期(3天)施用Exelon®(4.6毫克/24小時，5平方公分)，然後經過一段7天的洗刷期(washout-period)後，在第二期(3天)施用本發明之貼片(4.6毫克/24小時，5平方公分)。另一個序列的健康成人則是在第一期(3天)施用本發明之貼片，然後經過一段7天的洗刷期(washout-period)後，而在第二期(3天)施用Exelon®。每一個健康的成人皆在施用藥物後的不同時間點(12及24小時)觀察藥物之黏附程度，並且依照黏附程度評分。所得之皮膚黏著性結果如下表3所示。
Figure 107140732-A0305-02-0012-4
 4=0%黏附-貼片脫落(貼片完全脫離皮膚)
如表3所示，本發明之經皮吸收貼片具有良好的黏著性，與市售之Exelon®之皮膚黏著性相近。
皮膚刺激性試驗
在皮膚刺激性試驗中，28位健康的成人接受試驗並如上述試驗例3所述隨機被分為兩個序列，其中一個序列的健康成人在第一期(3天)施用Exelon®(4.6毫克/24小時，5平方公分)，然後經過一段7天的洗刷期(washout-period)後，在第二期(3天)施用本發明之貼片(4.6毫克/24小時，5平方公分)。另一個序列的健康成人則是在第一期(3天)施用本發明之貼片，然後經過一段7天的洗刷期(washout-period)後，而在第二期(3天)施用Exelon®。每一個健康的成人皆在施用藥物後的不同時間點(0、24、28、32及36小時)觀察藥物之刺激程度，並且依照刺激程度評分。所得之皮膚刺激性結果如下表4所示。
Figure 107140732-A0305-02-0013-5
 5=嚴重的紅斑伴有小水泡或大皰反應
如表4所示，本發明之經皮吸收貼片在施用第24、28、32、36小時的表現皆比Exelon®優異，例如在第28小時僅有在19位施用本發明之經皮吸收貼片的受試者身上觀察到明確、容易看到的紅斑(或最小的腫脹或最小的丘疹反應)，然而在24位施用Exelon®的受試者身上觀察到明確、容易看到的紅斑(或最小的腫脹或最小的丘疹反應)。因此，本發明之經皮吸收貼片具有較低的皮膚刺激性。
皮膚過敏性試驗
在皮膚過敏性試驗中，28位健康的成人接受試驗並如上述試驗例3所述隨機被分為兩個序列，其中一個序列的健康成人在第一期(3天)施用Exelon®(4.6毫克/24小時，5平方公分)，然後經過一段7天的洗刷期(washout-period)後，在第二期(3天)施用本發明之貼片(4.6毫克/24小時，5平方公分)。另一個序列的健康成人則是在第一期(3天)施用本發明之貼片，然後經過一段7天的洗刷期(washout-period)後，而在第二期(3天)施用Exelon®。每一個健康的成人皆在施用藥物後的第24小時觀察藥物之過敏程度，並且依照過敏程度評分。所得之皮膚過敏性結果如下表5所示。
Figure 107140732-A0305-02-0014-6
 2=輕微刺激，想去除皮膚上的貼片3=中度刺激，不會想去除皮膚上的貼片4=中度刺激，想去除皮膚上的貼片5=嚴重刺激
如表5所示，本發明之經皮吸收貼片具有低過敏性，與市售之Exelon®之皮膚過敏性相近。
綜上所述，本發明之經皮吸收貼片具有良好的皮膚黏著性、低皮膚刺激性、及低皮膚敏感性。此外，由於Exelon®係由一背膜層、一含藥層、一黏著劑層及一離型膜層所組成，其含藥層及黏著劑層是分開的，需兩次塗布工序，故其製程較繁瑣，本發明經皮吸收貼片之含藥之黏著劑層即包含黏著劑及藥，不須分別製備含藥層及黏著劑層，故製程較簡易節省製造時間及成本，利於大量製造生產。另外，本發明與Exelon®具有相似的生體可用率，亦提供消費者另一種選擇。

Claims (9)

  1. 一種經皮吸收貼片，包含：一背膜層；一含藥之黏著劑層，包含利凡斯的明(rivastigmine)或其醫藥上可接受的鹽、一黏著劑、及兩種皮膚滲透促進劑；以及一離型層；其中，該含藥之黏著劑層係位於該背膜層與該離型層之間；以該含藥之黏著劑層的總重為基準，該利凡斯的明或其醫藥上可接受的鹽的含量介於10wt%至30wt%之間；該黏著劑包含一壓敏黏著劑；該兩種皮膚滲透促進劑係二乙二醇單乙醚(diethylene glycol monoethyl ether)和甘油單油酸酯(glyceryl monooleate)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之經皮吸收貼片，其中，以該含藥之黏著劑層的總重為基準，該黏著劑之含量介於50wt%至80wt%之間。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之經皮吸收貼片，其中，該壓敏黏著劑係一丙烯酸系壓敏黏著劑。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之經皮吸收貼片，其中，以該含藥之黏著劑層的總重為基準，該兩種皮膚滲透促進劑之含量介於0.1wt%至10wt%之間。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之經皮吸收貼片，其中，該含藥之黏著劑層更包含一增黏劑，以該含藥之黏著劑層的總重為基準，該增黏劑之含量介於0.1wt%至10wt%之間。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之經皮吸收貼片，其中，該增黏劑係樹脂。
  7. 一種經皮吸收貼片，包含：一背膜層；一含藥之黏著劑層，包含：10wt%至30wt%之利凡斯的明(rivastigmine)或其醫藥上可接受的鹽；50wt%至80wt%之丙烯酸系壓敏黏著劑；0.1wt%至10wt%之皮膚滲透促進劑，該皮膚滲透促進劑係二乙二醇單乙醚(diethylene glycol monoethyl ether)和甘油單油酸酯(glyceryl monooleate)；0.1wt%至10wt%之增黏劑；以及一離型層，其中，該含藥之黏著劑層係位於該背膜層與該離型層之間。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之經皮吸收貼片，其中，該增黏劑係樹脂。
  9. 一種利凡斯的明之用途，其係用於製備如申請專利範圍第1項及第8項中任一項之經皮吸收貼片。
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