JP6905567B2

JP6905567B2 - 経皮吸収型パッチ

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Publication number: JP6905567B2
Application number: JP2019206858A
Authority: JP
Inventors: シーピンスー
Original assignee: 得生製薬股▲ふん▼有限公司
Priority date: 2018-11-16
Filing date: 2019-11-15
Publication date: 2021-07-21
Anticipated expiration: 2039-11-15
Also published as: US20200155476A1; US11000483B2; JP2020083885A; TWI720366B; TW202019396A

Description

本発明は経皮吸収型パッチに関し、特に、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）を含有する経皮吸収型パッチに関する。本出願は、２０１８年１１月１６日に出願された台湾特許出願第１０７１４０７３２号の利益を主張するものであり、該台湾特許出願の内容は参照により本明細書に組み込まれる。

アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ；ＡＤ）は老人に最も多く見られる神経退化による認知症であり、徐々に認知能力が低下し、記憶力が減退するため、疾病の治療と患者の日常生活のケアに高額な社会コストが必要となる。

現在薬物治療面では、アルツハイマー病の完全な治癒は不可能であるが、認知能力の維持または改善の面ではすでに使用できる薬物がある。現在米国ＦＤＡが認可している薬物には２種類ある。１つはコリンエステラーゼ阻害剤（ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）で、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）が含まれる。もう１つはＮ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤（ａｃｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）（代表的薬物はメマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ））である。

リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、即ち（Ｓ）-３-[１-（ジメチルアミノ）エチル]フェニルN-エチル-N-メチルカルバミン酸（（Ｓ）-３-[１-（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ]ｐｈｅｎｙｌN-ethyl-Ｎ-ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）は、アセチルコリンエステラーゼ（ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）とブチルコリンエステラーゼ（ｂｕｔｙｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）を同時に阻害できる。コリンエステラーゼが媒介する（ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ）アセチルコリン（ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）の分解を阻害することで、リバスチグミンは脳部アセチルコリンの耐久性を増進するため、認知能力の維持または改善のための薬物として用いられている。

現在例えばＥｘｅｌｏｎ（登録商標、以下、当該記載を省略する場合がある）など、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）向けのパッチが市販されているが、これらのパッチはバッキング層（ｂａｃｋｉｎｇｌａｙｅｒ）、薬物含有層（ｄｒｕｇ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｌａｙｅｒ）、粘着剤層（ａｄｈｅｓｉｖｅｌａｙｅｒ）、剥離ライナー（ｒｅｌｅａｓｅｌｉｎｅｒ）で構成され、薬物含有層と粘着剤層が分かれており、２回の塗布工程が必要であるため、製造プロセスが複雑である。本発明のパッチ中の薬物含有粘着剤層は、粘着剤と薬物を含有し、薬物含有層と粘着剤層を分けて製造する必要がないため、プロセスが簡易で製造時間とコストを節約でき、大量生産に有利である。このほか、本発明は消費者にもう１つの選択肢を提供することもできる。

本発明の目的は、経口薬の長期服用で耐性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）が生じる欠点がなく、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）等の神経退化性疾病の治療または疾病悪化を効果的に遅らせることができる、経皮吸収型パッチを提供することにある。

本発明の経皮吸収型パッチは、バッキング層（ｂａｃｋｉｎｇｌａｙｅｒ）と、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）またはその薬学的に許容可能な塩、及び２種類の皮膚浸透促進剤（ｓｋｉｎｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒｓ）を含有する薬物含有粘着剤層（ａｄｈｅｓｉｖｅｌａｙｅｒ）と、剥離ライナー（ｒｅｌｅａｓｅｌｉｎｅｒ）を含み、そのうち、該薬物含有粘着剤層が該バッキング層と該剥離ライナーの間に配置され、該薬物含有粘着剤層の総重量を基準として、該リバスチグミンまたはその薬学的に許容可能な塩の含有量が、１０ｗｔ％〜３０ｗｔ％の間であり、該粘着剤が感圧接着剤（ｐｒｅｓｓｕｒｅｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｄｈｅｓｉｖｅ）を含む。

本発明の経皮吸収型パッチにおいて、該薬物含有粘着剤層の総重量を基準として、該リバスチグミンまたはその薬学的に許容可能な塩の含有量は１０ｗｔ％〜３０ｗｔ％の間であり、好ましくは１５ｗｔ％〜２５ｗｔ％の間、より好ましくは１８ｗｔ％〜２２ｗｔ％の間である。

本発明の経皮吸収型パッチにおいて、該薬物含有粘着剤層の総重量を基準として、該粘着剤の含有量は５０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の間であり、好ましくは６０ｗｔ％〜７６ｗｔ％の間である。

本発明の経皮吸収型パッチにおいて、該感圧接着剤に特別な制限はなく、例えば、ゴム系感圧接着剤（ｒｕｂｂｅｒ−ｂａｓｅｄｐｒｅｓｓｕｒｅｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｄｈｅｓｉｖｅ）、アクリル系感圧接着剤（acrylic-based ｐｒｅｓｓｕｒｅｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｄｈｅｓｉｖｅ）、ポリウレタン系感圧接着剤（ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ−ｂａｓｅｄｐｒｅｓｓｕｒｅｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｄｈｅｓｉｖｅ）、シリコン系感圧接着剤（ｓｉｌｉｃｏｎ−ｂａｓｅｄｐｒｅｓｓｕｒｅｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｄｈｅｓｉｖｅ）、水性高分子含有ハイドロゲル（ｈｙｄｒｏｇｅｌｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｎａｑｕｅｏｕｓｐｏｌｙｍｅｒ）、またはその混合物とすることができるが、これらに限らない。該感圧接着剤は好ましくはアクリル系感圧接着剤である。

本発明の経皮吸収型パッチにおいて、好ましくは、該感圧接着剤がアクリル系感圧接着剤である。

本発明の経皮吸収型パッチにおいて、該２種類の皮膚浸透促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌｍｏｎｏｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）、モノオレイン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、グリセリド（ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、脂肪酸（ｆａｔｔｙａｃｉｄ）、脂肪酸塩（ｆａｔｔｙａｃｉｄｓａｌｔ）、アゾン（Ａｚｏｎｅ）、ジエチルトルアミド（ｄｉｅｔｈｙｌｔｏｌｕａｍｉｄｅ）、プロパンジオール（ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｌ）、プロピレングリコールエステル（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌｅｓｔｅｒ）、ブタンジオール（ｂｕｔａｎｅｄｉｏｌ）、イソプロピルエステル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｓｔｅｒ）、尿素（ｕｒｅａ）で構成される群より選択される。好ましくは、該２種類の皮膚浸透促進剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌｍｏｎｏｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）と、モノオレイン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）である。

本発明の経皮吸収型パッチにおいて、該薬物含有粘着剤層の総重量を基準として、該２種類の皮膚浸透促進剤の含有量は０.１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の間であり、好ましくは１ｗｔ％〜５ｗｔ％の間である。

本発明の経皮吸収型パッチにおいて、該薬物含有粘着剤層はさらに増粘剤（Ｔａｃｋｉｎｇａｇｅｎｔ）を含んでもよい。好ましくは、該増粘剤が樹脂（ｒｅｓｉｎ）である。

このほか、該薬物含有粘着剤層の総重量を基準として、該増粘剤の含有量は０.１ｗｔ％〜１５ｗｔ％の間であり、好ましくは２ｗｔ％〜１０ｗｔ％の間である。増粘剤の含有量が１０ｗｔ％を超える場合、リバスチグミンの放出が緩慢になる。増粘剤の含有量が０.１ｗｔ％未満の場合、薬物含有粘着剤層は成型できなくなる。

本発明がさらに提供する経皮吸収型パッチは、バッキング層と、１０ｗｔ％〜３０ｗｔ％のリバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）またはその薬学的に許容可能な塩、５０ｗｔ％〜８０ｗｔ％のアクリル系感圧接着剤、０.１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の皮膚浸透促進剤、０.１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の増粘剤を含有する薬物含有粘着剤層と、剥離ライナーを含み、そのうち、該薬物含有粘着剤層が該バッキング層と該剥離ライナーの間に配置される。

本発明の経皮吸収型パッチにおいて、該バッキング層はポリエチレン（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）、ポリプロピレン（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）、ポリブタジエン（ｐｏｌｙｂｕｔａｄｉｅｎｅ）、エチレン酢酸ビニル共重合体（ｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｖｉｎｙｌａｃｅｔａｔｅｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）、酢酸ビニル-塩化ビニル共重合体（ｖｉｎｙｌａｃｅｔａｔｅ−ｖｉｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）、ポリ塩化ビニル（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ポリアミド（ｐｏｌｙａｍｉｄｅ）、ポリエステル（ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ）、ナイロン（ｎｙｌｏｎ）、セルロース誘導体（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、ポリウレタン（ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ）等の合成樹脂のフィルム、シート材、シート状多孔質体（ｓｈｅｅｔ−ｌｉｋｅｐｏｒｏｕｓｐｒｏｄｕｃｔ）、シート状発泡体（ｓｈｅｅｔ−ｌｉｋｅｆｏａｍｉｎｇｐｒｏｄｕｃｔ）、織布、編物、不織布、紙、またはそれらの積層体（ｌａｍｉｎａｔｅ）で構成される群より選択される。

本発明の経皮吸収型パッチにおいて、該剥離ライナーは好ましくはシリコンコーティングされたポリエチレンテレフタラート（ｓｉｌｉｃｏｎ−ｃｏａｔｅｄＰＥＴｌｉｎｅｒ）であるが、本発明はこれに限らない。

本発明の一態様によれば、アクリル系感圧接着剤は、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２３５３、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）３８７-２３５３、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-９００A、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-９３０１、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-４０９８、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２５１０、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）３８７-２５１０、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２２８７、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）３８７-２２８７、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-４２８７、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２５１６、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）３８７-２５１６、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２０７４、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２３５A、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２８５２、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２０５１、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）３８７-２０５１、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２０５２、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）３８７-２０５２、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２０５４、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）３８７-２０５４、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２１９４、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２１９６、及びその任意の組み合わせで構成される群より選択される。なお、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ右上の（Ｒ）は登録商標である旨を示している。

本発明の経皮吸収型パッチにおいて、該全体組成は、さらに安定剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）、染料（ｄｙｅ）、色素（ｐｉｇｍｅｎｔ）、不活性充填剤（ａｎｉｎｅｒｔｆｉｌｌｅｒ）、ゲル形成剤（ｇｅｌｆｏｒｍｅｒ）、抗酸化剤（ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ）で構成される群より選択された１つまたは複数を含んでもよい。

本発明はまた、リバスチグミンの上述の経皮吸収型パッチの製造における使用を提供する。

本発明の一実施例のパッチ（ＴＳ１５０９１７ＡＡ、ＴＳ１５０９２４ＡＡ）と市販のＥｘｅｌｏｎの体外皮膚浸透性試験において、異なる時間点で測定したリバスチグミンの累積含有量（ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を示すグラフである。本発明の一実施例のパッチ（ＴＳ１５０９１７ＡＡ、ＴＳ１５０９１７ＡＡ２、ＴＳ１５０９２４ＡＡ）と市販のＥｘｅｌｏｎの溶出試験において、異なる時間点で測定したリバスチグミンの溶出（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）を示すグラフである。

以下、特定の具体的な実施例を挙げて本発明の実施方法を説明する。この技術分野を熟知した者であれば本明細書に開示された内容から本発明のその他利点と効果を容易に理解できるであろう。本発明はその他の異なる具体的な実施例により施行または応用することができ、本明細書中の各細部も異なる観点と応用に対して、本発明の要旨を逸脱することなく、各種の修飾及び変更が可能である。

本発明は実施例を通じてより具体的に説明されるが、これらの実施例は本発明の範疇を限定するために用いられない。特別に記載がない限り、以下の実施例と比較例で成分含量と物質量を表すために用いる「％」は、重量を基準とする。

リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）の周知の化学式は、Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２であり、かつ以下の構造式で表すことができる。

（経皮吸収型パッチの製造）

リバスチグミン遊離塩基（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅｂａｓｅ）を２〜４倍量の有機溶剤中に混合した後、皮膚浸透促進剤（ｓｋｉｎｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒ）を加え、続いて樹脂（ｒｅｓｉｎ）を加えた後充分に撹拌し、均一に混合して完全に溶解させる。その後アクリル系感圧接着剤（ａｃｒｙｌｉｃ−ｂａｓｅｄｐｒｅｓｓｕｒｅｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｄｈｅｓｉｖｅ）を加え、撹拌して均一に混合し、混合物を得る。

そのうち、該有機溶剤は、クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）または酢酸エチル（ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）を含むことができるが、これらに限らない。該皮膚浸透促進剤は、好ましくはジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌｍｏｎｏｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）及びモノオレイン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）であり、該増粘剤（ｔａｃｋｉｎｇａｇｅｎｔ）は、好ましくは樹脂である。該アクリル系感圧接着剤は、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２３５３、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）３８７-２３５３、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-９００Ａ、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-９３０１、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-４０９８、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２５１０、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）３８７-２５１０、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２２８７、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）３８７-２２８７、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-４２８７、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２５１６、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）３８７-２５１６、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２０７４、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２３５Ａ、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２８５２、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２０５１、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）３８７-２０５１、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２０５２、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）３８７-２０５２、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２０５４、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）３８７-２０５４、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２１９４、またはＤｕｒｏ−Ｔａｋ^（Ｒ）８７-２１９６を含むことができるが、これらに限らない。なお、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ右上の（Ｒ）は登録商標である旨を示している。

経皮吸収型パッチ製造のため、前述の混合物を適切なバッキング層（ｂａｃｋｉｎｇｌａｙｅｒ）上に塗布し、９０〜１００℃の温度で２０分間乾燥させて有機溶剤を除去する。乾燥後の塗布層重量は約０.００４ｍｇ／ｃｍ^２である。最後に一層の剥離ライナー（ｒｅｌｅａｓｅｌｉｎｅｒ）で覆った後、この経皮吸収型パッチを所望の寸法に打ち抜く（ｐｕｎｃｈｅｄｏｕｔ）。

［製造例］

経皮吸収型パッチの薬物含有粘着剤層を製造するため、リバスチグミン遊離塩基（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅｂａｓｅ）を３倍量の酢酸エチル（ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）中に混合した後、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌｍｏｎｏｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）とモノオレイン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）を加え、さらに樹脂を加えた後充分に撹拌し、均一に混合して完全に溶解させる。その後さらにＤｕｒｏ−Ｔａｋ３８７-２５１６を加え、撹拌して均一に混合し、調製物を得る。このほか、該薬物含有粘着剤層の各成分の混合割合は、２０ｗｔ％のリバスチグミン遊離塩基、２ｗｔ％のジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌｍｏｎｏｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）、１ｗｔ％のモノオレイン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｏｌｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、７２ｗｔ％のＤｕｒｏ−Ｔａｋ３８７-２５１６、５ｗｔ％の樹脂であり、下表１に示す。

経皮吸収型パッチ製造のため、前述の調製物を適したバッキング層上に塗布し、９０〜１００℃の温度で２０分間乾燥させて有機溶剤を除去する。乾燥後の塗布層重量は約０.００４ｍｇ／ｃｍ^２、塗布層厚みは２１５μｍである。最後に一層の剥離ライナーで覆った後、この経皮吸収型パッチを打ち抜いてパッチを得る。そのうち、ロット番号ＴＳ１５０９１７ＡＡ、ＴＳ１５０９１７ＡＡ２、ＴＳ１５０９２４ＡＡは上述の製造プロセスに基づき製造されたパッチであり、三者の組成はいずれも同じで、ロット番号が異なるのみである。

［試験例１-体外皮膚浸透性試験（ＩｎｖｉｔｒｏＳｋｉｎＰｅｒｍｅａｔｉｏｎＴｅｓｔｉｎｇ）］

本発明の経皮吸収型パッチ中のリバスチグミンの経皮吸収性を測定するため、体外皮膚浸透性試験を実施した。ＳＤラット（ＭｅｄｇａｅａＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓＬｔｄ．より購入）の腹部皮膚を縦型フランツ拡散セル（Ｆｒａｎｚｄｉｆｆｕｓｉｏｎｃｅｌｌ）に取り付け、パッチの剥離ライナーを除去した後該SDラット腹部皮膚上に貼付し、リン酸塩緩衝液（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒ）（ＰＨ４.５）をフランツ拡散セル内に注入してレセプター溶液（ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｏｌｕｔｉｏｎ）とし、試験温度を３２℃に調節した。各サンプリング時間点（１時間、２時間、４時間、７時間、９時間、１２時間）で、縦型フランツ拡散セルから１０ｍｌのレセプター溶液を取り出し、新しい１０ｍｌのレセプター溶液を用いて置き換えた。高速液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＨＰＬＣ）により、試料中のリバスチグミンの含有量を分析した。C１８カラム（カラム寸法：２５０ｍｍ×４.６ｍｍ、粒径：５μｍ）を使用して２０μｌの試料を注入し、２２５ｎｍの波長下で信号を検出した。移動相は０.１％（v／v）リン酸溶液（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃａｃｉｄｓｏｌｕｔｉｏｎ）及びメタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）で、その割合は１：１である。

図１に本発明の一実施例のパッチ（ＴＳ１５０９１７ＡＡ、ＴＳ１５０９２４ＡＡ）と市販のＥｘｅｌｏｎの体外皮膚浸透性試験におけることなる時間点で測定したリバスチグミンの累積含有量を示す。図１に示すように、対照群のＥｘｅｌｏｎと比較して、本発明の経皮吸収型パッチは相似した、さらにはより高いリバスチグミン皮膚浸透性（ｓｋｉｎｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）を備えている。

［試験例２-溶出試験（ＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎＴｅｓｔｉｎｇ）］

製造例で得たパッチから剥離ライナーを除去した後、該パッチを溶出試験機中に置いて溶出試験を実施した。該溶出試験機ではリン酸二水素カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（２０ｍＭ、ｐＨ４.５）を溶出液として採用し、回転速度５０rpmで試験を実施した。試験の温度は３２℃で、試験開始から、異なる時間（１時間、２時間、４時間、７時間、９時間、１２時間）でサンプリングを行い、その後HPLCでパッチの溶出を測定した。

図２に本発明の一実施例のパッチ（ＴＳ１５０９１７ＡＡ、ＴＳ１５０９１７ＡＡ２、ＴＳ１５０９２４ＡＡ）と市販のＥｘｅｌｏｎの溶出試験における異なる時間点で測定したリバスチグミンの溶出を示す。図２に示すように、対照群のＥｘｅｌｏｎと比較して、本発明の経皮吸収型パッチは相似した、さらにはより高いリバスチグミン溶出性を備えている。

［試験例３-生物学的同等性試験（ＢｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅＴｒｉａｌ）］

本発明の経皮吸収型パッチと市販のＥｘｅｌｏｎが近い生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を備えていることを確認するために、生物学的同等性試験を実施した。本試験は無作為化２群クロスオーバー試験（ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｗｏｗａｙｃｒｏｓｓｏｖｅｒｄｅｓｉｇｎ）である。まず、実験中の２８名の健康な成人を無作為に２群に分け、そのうち１群の健康な成人は第一期（３日）にＥｘｅｌｏｎ（４.６ｍｇ／２４時間、５ｃｍ^２）を適用し、その後７日間のウォッシュアウト期間（ｗａｓｈｏｕｔ―ｐｅｒｉｏｄ）を経た後、第二期（３日）に本発明のパッチ（４.６ｍｇ／２４時間、５ｃｍ^２）を適用した。もう１群の健康な成人は第一期（３日）に本発明のパッチを適用し、その後７日間のウォッシュアウト期間（ｗａｓｈｏｕｔ―ｐｅｒｉｏｄ）経た後、第二期（３日）にＥｘｅｌｏｎを適用した。各健康な成人についていずれも薬物適用後の異なる時間点（１、３、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２４、２６、２８、３２、３６時間）に、繰り返し採血を実施してその血液中の薬物濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）の記述統計を表２に示す。

対照群のＥｘｅｌｏｎと比較して、本発明の経皮吸収型パッチは近い生物学的利用能を備えている。

［試験例４-皮膚試験（ＳｋｉｎＴｅｓｔｉｎｇ）］

本発明の経皮吸収型パッチと市販のＥｘｅｌｏｎは相似した皮膚粘着性（ｓｋｉｎａｄｈｅｓｉｏｎ）、皮膚刺激性（ｓｋｉｎｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）、皮膚感作性（ｓｋｉｎｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）を備えており、試験例３の生物学的同等性試験を行う過程で、被験者に本発明のパッチ及びＥｘｅｌｏｎを適用し、皮膚粘着性、皮膚刺激性、皮膚感作性を観察した。

［皮膚粘着性試験］

皮膚粘着性試験では、２８名の健康な成人が試験を受け、上述の試験例３で述べたように無作為に２群に分け、そのうち１群の健康な成人は第一期（３日）にＥｘｅｌｏｎ（４.６ｍｇ／２４時間、５ｃｍ^２）を適用し、その後７日のウォッシュアウト期間（ｗａｓｈｏｕｔ―ｐｅｒｉｏｄ）を経て、第二期（３日）に本発明のパッチ（４.６ｍｇ／２４時間、５ｃｍ^２）を適用した。もう１群の健康な成人は第一期（３日）に本発明のパッチを適用し、その後７日間のウォッシュアウト期間（ｗａｓｈｏｕｔ―ｐｅｒｉｏｄ）経た後、第二期（３日）にＥｘｅｌｏｎを適用した。各健康な成人についていずれも薬物適用後の異なる時間点（１２時間及び２４時間）で薬物の粘着程度（ａｄｈｅｓｉｏｎｌｅｖｅｌ）を観察し、かつ粘着程度に基づいて点数で評価した。得られた皮膚粘着性結果を下表３に示す。

［点数評価制度］
０＝≧９０％の粘着（基本的に皮膚から剥離していない）
１＝≧７５％〜＜９０％の粘着（パッチの一部辺縁のみ皮膚上から剥離している）
２＝≧５０％〜＜７５％の粘着（半分未満のパッチが皮膚上から剥離している）
３＝＞０％〜＜５０％の粘着、但し脱落なし（半分を超えるパッチが皮膚上から剥離しているが脱落していない）
４＝０％の粘着- パッチが脱落している（パッチが完全に皮膚から剥離している）

表３に示すように、本発明の経皮吸収型パッチは良好な粘着性を備え、市販のＥｘｅｌｏｎの皮膚粘着性に近い。

［皮膚刺激性試験］

皮膚刺激性試験では、２８名の健康な成人が試験を受け、上述の試験例３で述べたように無作為に２群に分け、そのうち１群の健康な成人は第一期（３日）にＥｘｅｌｏｎ（４.６ｍｇ／２４時間、５ｃｍ^２）を適用し、その後７日のウォッシュアウト期間（ｗａｓｈｏｕｔ―ｐｅｒｉｏｄ）を経て、第二期（３日）に本発明のパッチ（４.６ｍｇ／２４時間、５ｃｍ^２）を適用した。もう１群の健康な成人は第一期（３日）に本発明のパッチを適用し、その後７日間のウォッシュアウト期間（ｗａｓｈｏｕｔ―ｐｅｒｉｏｄ）を経た後、第二期（３日）にＥｘｅｌｏｎを適用した。各健康な成人についていずれも薬物適用後の異なる時間点（０、２４、２８、３２、３６時間）で薬物の刺激程度を観察し、かつ刺激程度に基づいて点数で評価した。得られた皮膚刺激性結果を下表４に示す。

表４に示すように、本発明の経皮吸収型パッチを２４、２８、３２、３６時間適用したときの状況はいずれもＥｘｅｌｏｎより優れており、例えば２８時間では１９名の本発明の経皮吸収型パッチを適用した被験者のみで明確な容易に見える紅斑（または最小限の腫脹あるいは最小限の丘疹反応）が見られたが、Ｅｘｅｌｏｎを適用した被験者では２４名に明確な容易に見える紅斑（または最小限の腫脹あるいは最小限の丘疹反応）が見られた。このため、本発明の経皮吸収型パッチは皮膚刺激性が比較的低い。

［皮膚感作性試験］

皮膚感作性試験では、２８名の健康な成人が試験を受け、上述の試験例３で述べたように無作為に２群に分け、そのうち１群の健康な成人は第一期（３日）にＥｘｅｌｏｎ（４.６ｍｇ／２４時間、５ｃｍ^２）を適用し、その後７日のウォッシュアウト期間（ｗａｓｈｏｕｔ―ｐｅｒｉｏｄ）を経て、第二期（３日）に本発明のパッチ（４.６ｍｇ／２４時間、５ｃｍ^２）を適用した。もう１群の健康な成人は第一期（３日）に本発明のパッチを適用し、その後７日間のウォッシュアウト期間（ｗａｓｈｏｕｔ―ｐｅｒｉｏｄ）経た後、第二期（３日）にＥｘｅｌｏｎを適用した。各健康な成人についていずれも薬物適用後２４時間で薬物の感作程度を観察し、感作程度に基づいて点数で評価した。得られた皮膚感作性の結果を下表５に示す。

表５に示すように、本発明の経皮吸収型パッチは感作性が低く、市販のＥｘｅｌｏｎの皮膚感作性に近い。

上述をまとめると、本発明の経皮吸収型パッチは良好な皮膚粘着性、低い皮膚刺激性、及び低い皮膚感作性を備えている。このほか、Ｅｘｅｌｏｎはバッキング層、薬物含有層、粘着剤層、剥離ライナー層で構成されており、その薬物含有層と粘着剤層が分かれているため、２回の塗布工程が必要であり、その製造プロセスが複雑であるが、本発明の経皮吸収型パッチの薬物含有粘着剤層は粘着剤と薬物を含んでおり、別々に薬物含有層と粘着剤層を製造する必要がないため、プロセスが比較的簡易で製造の時間とコストを節約でき、大量生産に有利である。また、本発明はＥｘｅｌｏｎと相似した生物学的利用能を備えており、消費者にもう１つの選択肢を提供することができる。

Claims

経皮吸収型パッチであって、
バッキング層と、
リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）またはその薬学的に許容可能な塩と、
粘着剤と、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌｍｏｎｏｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）と、モノオレイン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）である２種類の皮膚浸透促進剤を含む薬物含有粘着剤層と、
剥離ライナーと、
を含み、そのうち、該薬物含有粘着剤層が該バッキング層と該剥離ライナーの間に配置され、該薬物含有粘着剤層の総重量を基準として、該リバスチグミンまたはその薬学的に許容可能な塩の含有量が１０ｗｔ％〜３０ｗｔ％の間であり、該粘着剤が感圧接着剤を含むことを特徴とする、経皮吸収型パッチ。
前記薬物含有粘着剤層の総重量を基準として、該粘着剤の含有量が５０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の間であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収型パッチ。
前記感圧接着剤がアクリル系感圧接着剤であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収型パッチ。
前記該薬物含有粘着剤層の総重量を基準として、該２種類の皮膚浸透促進剤の含有量が０.１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の間である、ことを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収型パッチ。
前記薬物含有粘着剤層がさらに増粘剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収型パッチ。
前記薬物含有粘着剤層の総重量を基準として、該増粘剤の含有量が０.１ｗｔ％〜１５ｗｔ％の間であることを特徴とする、請求項５に記載の経皮吸収型パッチ。
前記増粘剤が樹脂であることを特徴とする、請求項５に記載の経皮吸収型パッチ。
経皮吸収型パッチであって、
バッキング層と、
１０ｗｔ％〜３０ｗｔ％のリバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）またはその薬学的に許容可能な塩と、
５０ｗｔ％〜８０ｗｔ％のアクリル系感圧接着剤と、
０.１ｗｔ％〜１０ｗｔ％の２種類の皮膚浸透促進剤と、
０.１ｗｔ％〜１５ｗｔ％の増粘剤を含み、前記２種類の皮膚浸透促進剤がジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌｍｏｎｏｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）と、モノオレイン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）である薬物含有粘着剤層と、
剥離ライナーと、
を含み、そのうち、該薬物含有粘着剤層が該バッキング層と、該剥離ライナーとの間に配置されることを特徴とする、経皮吸収型パッチ。
前記増粘剤が樹脂であることを特徴とする、請求項８に記載の経皮吸収型パッチ。