CN107427472B

CN107427472B - 贴附剂

Info

Publication number: CN107427472B
Application number: CN201680012491.9A
Authority: CN
Inventors: 藤原遥子; 安河内崇; 高木祐香
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2015-03-02
Filing date: 2016-02-22
Publication date: 2021-04-30
Anticipated expiration: 2036-02-22
Also published as: CN107427472A; JP6360614B2; JPWO2016140087A1; EP3266451A1; KR101942677B1; EP3266451A4; EP3266451B1; TWI664265B; US20180085323A1; WO2016140087A1; TW201638265A; KR20170120181A; US10369116B2

Abstract

本发明提供一种贴附剂，其是在支持体的至少一面上叠层粘着剂层及剥离衬垫而成的贴附剂，上述粘着剂层含有选自由丙烯酸酯系粘着剂及橡胶系粘着剂所组成的组中的至少一种作为粘着基剂，且在该粘着剂层中配合有0.3～5质量％的在25℃下的运动粘度为10～350cSt的无官能性硅油。

Description

贴附剂

技术领域

本发明涉及一种贴附剂，更详细而言，涉及一种在支持体上叠层粘着剂层与剥离衬垫而成的贴附剂。

背景技术

贴附剂通常而言在支持体的至少一面上具有粘着剂层、与用于保护粘着剂层直至使用贴附剂时的剥离衬垫，对剥离衬垫要求在剥离时容易从粘着剂层适度地剥落。即，如果剥离衬垫难以从粘着剂层剥落，则将贴附剂贴附于皮肤时变得难以使用，此外，在极端的情形时，产生如下问题，即在剥离衬垫附着于粘着剂层的状态下粘着剂层从支持体被剥落。另一方面，如果为剥离衬垫过于容易地从粘着剂层剥落的状态，则产生如下问题，即在贴附剂的制造时、保存时剥离衬垫偏离粘着剂层，而无法充分谋求利用剥离衬垫保护粘着剂层。

因此，为了使这样的剥离衬垫的剥离性变良好，一直以来使用实施过在剥离衬垫的表面层状地涂布有机硅系树脂、氟系树脂等脱模剂，并通过交联等进行固定的所谓脱模处理的剥离衬垫。

此外，在日本特开2009-274959号公报(专利文献1)中记载有如下情况：在具备含有有机硅系粘着剂作为粘着基剂的粘着剂层的贴附剂中，通过将极性硅油配合于粘着剂层中，从而经有机硅处理的剥离衬垫的剥离性提升。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2009-274959号公报

发明内容

发明所要解决的问题

然而，关于粘着剂层的组成，通常而言，与其说由与剥离衬垫的剥离性决定，倒不如说由对皮肤的附着性、其中应含有的药物的经皮吸收性(皮肤渗透性)、经时稳定性等观点决定，在基于这样的观点而决定了粘着剂层的基本组成后鉴于与衬垫的剥离性而变更基本组成时，产生新问题的风险高且变更困难。此外，剥离衬垫的剥离性容易随时间变差，因此要求不变更粘着剂层的基本组成而随时间稳定地维持适度的剥离性。

近年来，根据各种药物，而开发出具备含有丙烯酸酯系粘着剂、橡胶系粘着剂作为粘着基剂的粘着剂层的贴附剂，本发明者等人发现：如果可以不变更这些粘着剂层的基本组成，在不会给对皮肤的附着性、其中应含有的药物的经皮吸收性(皮肤渗透性)、经时稳定性造成不良影响的情况下将与剥离衬垫的剥离性调节为适度的范围，进而可随时间稳定地维持适度的剥离性，则非常有用。

本发明是鉴于这样的课题而完成的，其目的在于提供一种可不变更含有丙烯酸酯系粘着剂、橡胶系粘着剂作为粘着基剂的粘着剂层的基本组成，在不会给对皮肤的附着性、其中应含有的药物的经皮吸收性(皮肤渗透性)、经时稳定性造成不良影响的情况下将与剥离衬垫的剥离性调节为适度的范围，并且随时间稳定地维持适度的剥离性的贴附剂。

解决问题的手段

本发明者等人为了达成上述目的而反复进行深入研究，结果发现，通过在具有含有丙烯酸酯系粘着剂、橡胶系粘着剂作为粘着基剂的粘着剂层的贴附剂中含有0.3～5质量％的在25℃下的运动粘度为10～350cSt的无官能性硅油，从而可在不会给对皮肤的附着性、其中应含有的药物的经皮吸收性(皮肤渗透性)、经时稳定性造成不良影响的情况下将剥离衬垫从粘着剂层的剥离性调节为适度的范围，并且随时间稳定地维持适度的剥离性，以至完成本发明。

即，本发明的贴附剂是在支持体的至少一面上叠层粘着剂层及剥离衬垫而成的贴附剂，上述粘着剂层含有选自由丙烯酸酯系粘着剂及橡胶系粘着剂所组成的组中的至少一种作为粘着基剂，且在该粘着剂层中配合有0.3～5质量％的在25℃下的运动粘度为10～350cSt的无官能性硅油。

此外，在本发明的贴附剂中，优选为在上述粘着剂层中进而配合有药物。

进而，在本发明的贴附剂中，优选为上述无官能性硅油为选自由二甲基聚硅氧烷及甲基苯基聚硅氧烷所组成的组中的至少一种。

在本发明的贴附剂中，优选为在上述粘着剂层中进而配合有选自由液体石蜡、液状聚丁烯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯及月桂酸己酯所组成的组中的至少一种作为增塑剂。

此外，在本发明的贴附剂中，优选为在上述粘着剂层中进而配合有选自由碳原子数6～20的脂肪酸及碳原子数6～20的脂肪族醇所组成的组中的至少一种作为经皮吸收促进剂。

进而，在本发明的贴附剂中，优选为在上述粘着剂层中进而配合有选自由氢化松香的甘油酯、脂环族饱和烃树脂、脂肪族系烃树脂及萜烯树脂所组成的组中的至少一种作为增粘剂。

在本发明的贴附剂中，更优选为上述粘着基剂为丙烯酸酯系共聚物，在上述粘着剂层中进而配合有液状脂肪酸酯类及碳原子数6～20的脂肪酸。

此外，在本发明的贴附剂中，更优选为上述粘着基剂为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及聚异丁烯，在上述粘着剂层中进而配合有脂环族饱和烃树脂、石油系油、液状脂肪酸酯类及碳原子数6～20的脂肪族醇。

发明的效果

根据本发明，在支持体上叠层粘着剂层及剥离衬垫而成的贴附剂可不变更含有丙烯酸酯系粘着剂、橡胶系粘着剂作为粘着基剂的粘着剂层的基本组成，在不会给对皮肤的附着性、其中应含有的药物的经皮吸收性(皮肤渗透性)、经时稳定性造成不良影响的情况下将与剥离衬垫的剥离性调节为适度的范围，并且随时间稳定地维持适度的剥离性。

具体实施方式

以下，根据本发明的优选实施方式详细地说明本发明。

本发明的贴附剂由支持体、叠层于其至少一面上的粘着剂层、及被覆粘着剂层的与支持体相反侧的面的剥离衬垫所构成。

上述支持体只要为通常用于贴附剂的支持体，则无特别限定，但作为材质，适合使用聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯等聚酯；聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；尼龙；聚碳酸酯；铝等金属。

关于上述支持体，适合使用膜状、布帛状、箔状、多孔质片状等形态、或将它们叠层的形态的支持体。

在本发明的贴附剂中，在上述支持体的至少一面叠层有粘着剂层，本发明涉及的粘着剂层含有选自由丙烯酸酯系粘着剂及橡胶系粘着剂所组成的组中的至少一种作为粘着基剂，且配合有0.3～5质量％的在25℃下的运动粘度为10～350cSt的无官能性硅油。

作为本发明涉及的丙烯酸酯系粘着剂，只要为通常用作贴附剂的粘着基剂的丙烯酸酯系粘着剂，则无特别限定，可为1种或2种以上的(甲基)丙烯酸烷基酯的均聚物或共聚物，也可为(甲基)丙烯酸烷基酯与除此以外的共聚单体成分的共聚物。

作为上述(甲基)丙烯酸烷基酯，可例示(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸癸酯等，就粘着物性的观点而言，优选为(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸辛酯，更优选为(甲基)丙烯酸2-乙基己酯。

此外，作为上述共聚单体成分，可例示(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯、(甲基)丙烯酸、乙烯、丙烯、苯乙烯、乙酸乙烯酯、N-乙烯基-吡咯烷酮、丙烯酰胺等，就有保持粘着剂的凝聚力，药物的溶解性与皮肤渗透性变得更加良好的倾向的观点而言，优选为(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯、乙酸乙烯酯、N-乙烯基-吡咯烷酮。上述共聚单体成分可单独使用1种，或也可组合2种以上使用。

作为本发明涉及的丙烯酸酯系粘着剂，就有保持粘着剂的凝聚力，药物的溶解性与皮肤渗透性变得更加良好的倾向的观点而言，优选为丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物等丙烯酸酯系共聚物，更优选为具有醇性羟基的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。这样的丙烯酸酯系粘着剂可单独使用1种，或也可组合2种以上使用。作为丙烯酸酯系粘着剂的具体例，可例示DURO-TAK 87-2516、DURO-TAK 87-4287、DURO-TAK 87-2287(商品名，Henkel公司制造)等。

作为本发明涉及的橡胶系粘着剂，只要为通常用作贴附剂的粘着基剂的橡胶系粘着剂，则无特别限定，可例示苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、异戊二烯橡胶、聚异丁烯(PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-丁二烯橡胶(SBR)、天然橡胶等，就有橡胶系粘着剂的粘着物性与药物的溶解性变得更加良好的倾向的观点而言，优选为SIS、PIB。这样的橡胶系粘着剂可单独使用1种，或也可组合2种以上使用。作为橡胶系粘着剂的具体例，可例示：オパノールB12、B15、B50、B80、B100、B120、B150、B220(商品名，BASF公司制造)；JSRブチル065、268、365(商品名，JSR公司制造)；ビスタネックスLM-MS、MH、H、MML-80、100、120、140(商品名，エクソン·ケミカル公司制造)；HYCAR(商品名，グッドリッチ公司制造)；SIBSTAR T102(商品名，カネカ公司制造)等。

在本发明涉及的粘着剂层中，作为粘着基剂含有的选自由丙烯酸酯系粘着剂及橡胶系粘着剂所组成的组中的至少一种的配合量并无特别限定，以粘着剂层的总质量(对粘着基剂进行固体成分换算)为基准，优选为20～99质量％，更优选为30～95质量％。

在本发明涉及的含有上述粘着基剂的粘着剂层中，通过配合0.3～5质量％的在25℃下的运动粘度为10～350cSt的无官能性硅油，从而该无官能性硅油作为剥离性提升剂发挥作用，将下述的与剥离衬垫的剥离性调节为适度的范围，并且随时间稳定地维持适度的剥离性。

这样的无官能性硅油，是主链包含硅氧烷键(Si-O-Si)的油状物质，且是指聚乙二醇链、羟基等极性官能团、反应性官能团(氨基、环氧基、甲醇基、羧基、巯基等)未被导入至侧链、末端的非反应性硅油。

作为本发明中所使用的无官能性硅油，可列举二甲基聚硅氧烷、甲基乙基聚硅氧烷等烷基聚硅氧烷；甲基苯基聚硅氧烷等烷基芳基聚硅氧烷；甲基氢聚硅氧烷等烷基氢聚硅氧烷等，就有与药物的交互作用变得更少的倾向的观点而言，优选为二甲基聚硅氧烷、甲基乙基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷等，更优选为二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷等，特别优选为二甲基聚硅氧烷。这样的二甲基聚硅氧烷也称为甲基聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷(dimethicone)，是下式的结构式所表示的油状物质。

作为无官能性硅油，使用粘性小(分子量小)的至粘性高(分子量大)的，以医药、化妆用原料的形式具有各种粘性的无官能性硅油，但在本发明中，需要使用在25℃下的运动粘度为10～350cSt的范围内的无官能性硅油。如果使用在25℃下的运动粘度未达10cSt的无官能性硅油，则产生如下问题，即成为剥离衬垫过于容易地从粘着剂层剥落的状态，而在贴附剂的制造时、保存时剥离衬垫偏离粘着剂层，而无法充分谋求利用剥离衬垫保护粘着剂层。另一方面，如果使用在25℃下的运动粘度超过350cSt的无官能性硅油，则产生如下问题，即无法充分提升与剥离衬垫的剥离性，剥离性随时间变差而剥离衬垫变得难以从粘着剂层剥落，从而将贴附剂贴附于皮肤时变得难以使用。

另外，就能够将与剥离衬垫的剥离性调节为更适度的范围，并且随时间更稳定地维持适度的剥离性的观点而言，优选为使用在25℃下的运动粘度为15～300cSt的范围内的无官能性硅油，更优选为使用在25℃下的运动粘度为20～250cSt的范围内的无官能性硅油。

此外，本说明书中所谓“运动粘度”，是指在25℃下使用例如毛细管粘度计(乌式粘度计，坎农-芬斯克(Cannon-Fenske)式等)而测得的。

在本发明的贴附剂中，需要以粘着剂层的总质量(对粘着基剂进行固体成分换算)为基准，配合0.3～5质量％的上述无官能性硅油。如果上述无官能性硅油的配合量未达0.3质量％，则产生如下问题，即无法充分提升与剥离衬垫的剥离性，剥离性随时间变差而剥离衬垫变得难以从粘着剂层剥落，从而将贴附剂贴附于皮肤时变得难以使用。另一方面，如果上述无官能性硅油的配合量超过5质量％，则产生如下问题，即粘着剂层过度塑化而在粘着剂层的表面发生液体成分浸出(渗出)，而对皮肤的附着性降低。进而如果上述无官能性硅油的配合量超过5质量％，则产生如下问题，即成为剥离衬垫过于容易地从粘着剂层剥落的状态，而在贴附剂的制造时、保存时剥离衬垫偏离粘着剂层，从而无法充分谋求利用剥离衬垫保护粘着剂层。

另外，就能够更确实地防止渗出的发生同时将与剥离衬垫的剥离性调节为适度的范围，并且可随时间稳定地维持适度的剥离性的观点而言，上述无官能性硅油的配合量以粘着剂层的总质量(对粘着基剂进行固体成分换算)为基准，优选为0.3～4质量％，更优选为0.3～3质量％。

在本发明中，在25℃下的运动粘度为10～350cSt的无官能性硅油使剥离衬垫的剥离性提升的原因并不明确，但本发明者等人推测其原因在于：通过使上述运动粘度的无官能性硅油存在于粘着剂层中，从而获得如下特异性效果，即随时间稳定地减少剥离衬垫与粘着剂层之间的交界面的过度粘着力。

在本发明的贴附剂中，优选为在上述粘着剂层中进而配合有药物(生理活性成分)，也可根据所使用的药物而适当地配合用于该药物等的增溶剂。

在本发明中，作为适合配合在上述粘着剂层中的药物，只要是被经皮吸收至体内而发挥生理活性的药物即可，并无特别限定。作为这样的药物，可例示：非类固醇性消炎止痛剂(双氯芬酸、吲哚美辛、酮洛芬、联苯乙酸、氯索洛芬、布洛芬、氟比洛芬、噻洛芬、阿西美辛、舒林酸、依托度酸、托美汀、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、萘普生、阿扎丙宗(Azapropazone)、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、伐地考昔、塞来考昔、罗非考昔、氨芬酸等)、抗组胺剂(苯海拉明、氯苯那敏、美喹他嗪、高氯环嗪(ホモクロルシクロジン，Homochlorcyclizine)等)、降血压剂(地尔硫卓、尼卡地平、尼伐地平、美托洛尔、比索洛尔、群多普利等)、抗帕金森剂(培高利特、溴隐亭、罗匹尼罗、司来吉兰等)、支气管扩张剂(妥洛特罗、异丙肾上腺素(イソプレテノロール)、沙丁胺醇等)、抗过敏剂(酮替芬、氯雷他定、氮卓斯汀、特非那定、西替利嗪、阿扎司特等)、局部麻醉剂(利多卡因、辛可卡因等)、麻药系止痛剂(吗啡等)、泌尿器官用剂(奥昔布宁、坦洛新等)、精神神经用剂(丙嗪、氯丙嗪等)、类固醇激素剂(雌二醇、黄体酮、炔诺酮、可的松、氢化可的松等)、抗抑郁剂(舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰等)、抗痴呆药(多奈哌齐、利司哌酮、利斯的明、加兰他敏、艾地苯醌(Idebenone)等)、祛痰药(氨溴素等)、抗焦虑药(坦度螺酮(Tandospirone)等)、抗精神病药(奥氮平等)、中枢神经兴奋剂(哌甲酯等)、骨质疏松症治疗药(雷洛昔芬、阿仑膦酸盐(Alendronate)等)、防乳腺癌药(他莫昔芬等)、抗肥胖药(马吲哚、西布曲明等)、失眠症改善药(褪黑激素等)、抗风湿药(阿克他利等)。

上述药物可单独使用1种，或也可组合2种以上使用。此外，上述药物也可为药学上所容许的盐的形态。进而，上述药物的配合量并无特别限定，根据其目的而适当地配合，但通常而言，以粘着剂层的总质量(对粘着基剂进行固体成分换算)为基准，优选为0.1～70质量％，更优选为1～50质量％，进而优选为3～30质量％。

在本发明的贴附剂中，也可在上述粘着剂层中进而配合增粘剂、增塑剂、经皮吸收促进剂、填充剂、稳定剂等添加成分。

在本发明中，作为可配合在上述粘着剂层中的增粘剂，只要为通常用于贴附剂的增粘剂即可，并无特别限定，可例示：松香、松香的甘油酯、氢化松香、氢化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯等松香衍生物；アルコンP100(商品名，荒川化学工业)等脂环族饱和烃树脂；クイントンB170(商品名，日本ゼオン)等脂肪族系烃树脂；クリアロンP-125(商品名，ヤスハラケミカル)等萜烯树脂；顺丁烯二酸共聚树脂等。其中，优选为氢化松香的甘油酯、脂环族饱和烃树脂、脂肪族系烃树脂、萜烯树脂。

上述增粘剂可单独使用1种，或也可组合2种以上使用。通过含有这样的增粘剂，从而有所获得的粘着剂层的粘接性更为提升，可稳定地维持其他各种物性的倾向。上述增粘剂的配合量并无特别限定，通常而言，以粘着剂层的总质量(对粘着基剂进行固体成分换算)为基准，优选为70质量％以下，更优选为10～60质量％。

在本发明中，作为可配合在上述粘着剂层中的增塑剂，根据所使用的粘着基剂而适当地配合，并无特别限定，可例示：石蜡油(液体石蜡)、环烷油、芳香族油等石油系油；角鲨烷、角鲨烯等动物油；橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油、花生油等植物系油；邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；聚丁烯(液状聚丁烯)、液状异戊二烯橡胶等液状橡胶；棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯等液状脂肪酸酯类；二乙二醇；聚乙二醇；水杨酸乙二醇酯；丙二醇；二丙二醇；甘油三乙酸酯；柠檬酸三乙酯；克罗米通等。其中，优选为液体石蜡、液状聚丁烯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯，特别优选为液状聚丁烯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、液体石蜡。

上述增塑剂可单独使用1种，或也可组合2种以上使用。上述增塑剂的配合量并无特别限定，通常而言，以粘着剂层的总质量(对粘着基剂进行固体成分换算)为基准，优选为60质量％以下，更优选为0.5～50质量％，进而优选为1～40质量％，特别优选为2～30质量％。

在本发明中，作为可配合在上述粘着剂层中的经皮吸收促进剂，根据所使用的药物而适当地配合，并无特别限定。作为这样的经皮吸收促进剂，可例示：有机酸类、碳原子数6～20的脂肪酸、碳原子数6～20的脂肪族醇、碳原子数6～20的脂肪酸酯、酰胺、醚类、芳香族系有机酸、芳香族系醇、芳香族系有机酸酯及醚(以上可为饱和、不饱和中的任一种，此外，也可为环状、直链状、分支状中的任一种)、乳酸酯类、乙酸酯类、单萜系化合物、倍半萜系化合物、氮酮(Azone)、氮酮(Azone)衍生物、吡咯基硫代癸烷(Pyrrothiodecane)、甘油脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类、失水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚山梨糖醇酯类、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油类、聚氧乙烯烷基醚类、蔗糖脂肪酸酯类、植物油等。就有药物的溶解性高，更确实地防止结晶析出的倾向的观点而言，优选为碳原子数6～20的脂肪酸、碳原子数6～20的脂肪族醇，更优选为碳原子数6～20的脂肪酸。

作为这样的经皮吸收促进剂，具体而言，可例示：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、异硬脂醇、鲸蜡醇、辛基十二烷醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸鲸蜡酯、水杨酸甲酯、乙二醇水杨酸酯、柠檬酸三乙酯、乳酸鲸蜡酯、乳酸月桂酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香叶醇、百里酚、丁香酚、松油醇、l-薄荷醇、冰片(ボルネオロール)、d-柠檬烯、异丁香酚、异冰片、橙花醇、dl-樟脑、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、聚山梨糖醇酯20、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯80、吡咯基硫代癸烷(Pyrrothiodecane)、橄榄油等。

上述经皮吸收促进剂可单独使用1种，或也可组合2种以上使用。上述经皮吸收促进剂的配合量并无特别限定，通常而言，以粘着剂层的总质量(对粘着基剂进行固体成分换算)为基准，优选为30质量％以下，更优选为0.5～15质量％，进而更优选为2～10质量％。

在本发明中，作为可配合在上述粘着剂层中的稳定剂，根据所使用的药物、其他添加成分而适当地配合，并无特别限定，可例示：抗氧化剂(生育酚衍生物、抗坏血酸衍生物、异抗坏血酸衍生物、去甲二氢愈创木酸、没食子酸衍生物、二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基甲氧基苯、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等)、紫外线吸收剂(咪唑衍生物、苯并三唑衍生物、对氨基苯甲酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、肉桂酸衍生物、二苯甲酮衍生物、香豆素酸衍生物、樟脑衍生物等)等。

此外，在本发明中，作为可配合在上述粘着剂层中的填充剂，并无特别限定，可例示：碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐、纤维素衍生物(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素等)等。

另外，本发明的贴附剂中的上述粘着剂层的厚度并无特别限定，通常而言，优选为50～500μm，更优选为50～300μm。

在本发明的贴附剂中，上述粘着剂层的与支持体相反侧的面由剥离衬垫被覆。这样的剥离衬垫是用于被覆粘着剂层而加以保护的剥离膜，只要为通常用于贴附剂的剥离衬垫即可，并无特别限定。作为这样的剥离衬垫，可例示：聚酯(聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯等)、聚烯烃(聚乙烯、聚丙烯等)等树脂膜、纸、纤维素衍生物等材质，优选为将有机硅、テフロン(注册商标)等涂布于抵接于粘着剂层的面而实施过脱模处理的剥离衬垫，尤其是可适合地使用经有机硅处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜。

作为本发明的贴附剂的制造方法，除了在获得上述粘着剂层时配合上述无官能性硅油外，并无特别限定，可通过通常的贴附剂的制造方法(溶剂法、热熔法等)而获得本发明的贴附剂。例如，将上述的无官能性硅油、粘着基剂、药物(生理活性成分)、添加成分等混合于有机溶剂中而溶解，将所获得的粘着剂溶液涂布于剥离衬垫上后，将溶剂干燥去除，在所形成的粘着剂层上叠层支持体，将所获得的贴附剂片适当地剪裁，由此可获得本发明的贴附剂。

实施例

以下，基于实施例及比较例而对本发明更具体地进行说明，但本发明并不限定于以下的实施例。

(实施例1～2及比较例1～12)

使用下述的表1及表2所示的剥离性提升剂(无官能性硅油、极性硅油、聚乙烯吡咯烷酮、氧化锌、グリシナール(甘氨酸铝)、膨润土、高岭土、滑石)、粘着基剂(丙烯酸酯系共聚物)、添加成分(棕榈酸异丙酯(增塑剂)、油酸(经皮吸收促进剂))，并以成为下述的表1及表2所示的组成的方式称量各成分，进行混合而获得粘着剂溶液。继而，将所获得的粘着剂溶液涂布于剥离衬垫(通过有机硅对表面进行过脱模处理的PET膜)上，将溶剂干燥去除而形成粘着剂层(所获得的粘着剂层的厚度为100g/m²)。其次，在粘着剂层上叠层支持体(PET膜)，进行剪裁而获得贴附剂。然后，将所获得的贴附剂密封于包含铝层压膜的包装袋中并进行包装。

另外，表1及表2中的配合量是以粘着剂层的总质量为基准的配合量(质量％)，且是对粘着基剂进行固体成分换算而获得的配合量。此外，表1及表2中的空栏表示为0(零)。

[表1]

[表2]

使用所获得的各贴附剂，利用下述的方法进行“剥离衬垫的剥离性试验”及“防渗出性试验”。将所获得的结果示于表3及表4。

＜剥离衬垫的剥离性试验＞

针对密封在上述包装袋中之前的各贴附剂(初期)、及将密封在上述包装袋中的各贴附剂于60℃的腔室内保存1周后打开包装袋而取出的各贴附剂(60℃/1W)，基于以下的基准对从贴附剂去除剥离衬垫时的剥落容易性(剥落所需要的力的强度)进行评价。

1：剥离衬垫偏离粘着剂层(不合格)

2：可以以轻的力剥落，但存在剥离衬垫偏离粘着剂层的情况(不合格)

3：剥离衬垫未偏离粘着剂层，且可以以适度的力剥落(合格)

4：剥离衬垫未偏离粘着剂层，但剥落需要稍强的力(准合格)

5：剥离衬垫未偏离粘着剂层，但剥落需要非常强的力(不合格)。

＜防渗出性试验＞

针对密封在上述包装袋中之前的各贴附剂(初期)、及将密封在上述包装袋中的各贴附剂于60℃的腔室内保存1周后打开包装袋而取出的各贴附剂(60℃/1W)，从贴附剂去除剥离衬垫。基于以下的基准，对液体是否渗出至各贴附剂的表面进行评价。

A：未观察到渗出(合格)

B：观察到少许渗出(准合格)

C：观察到明显的渗出(不合格)。

[表3]

[表4]

根据表3及表4所示的结果明确可知，配合有本发明涉及的无官能性硅油的实施例1、2中所获得的贴附剂未发生渗出，且发现剥离性的提升，尤其是关于实施例1的贴附剂，确认到其具有适度的剥离衬垫的剥离性，并且随时间稳定地维持适度的剥离性。

另一方面，关于未配合有剥离性提升剂的比较例1中所获得的贴附剂，其剥离性随时间变差而剥离衬垫变得非常难以剥离，此外，关于配合有先前的剥离性提升剂的比较例2、3、5、7～9中所获得的贴附剂，剥离性随时间变差而基本上未发现剥离性的提升，进而，即便为增加了先前的剥离性提升剂的配合量的比较例4、6中所获得的贴附剂，剥离性也随时间变差而基本上未发现剥离性的提升。

此外，关于配合有运动粘度比本发明涉及的无官能性硅油高的物质的比较例10中所获得的贴附剂、或配合有具有极性官能团的硅油的比较例11、12中所获得的贴附剂，剥离性随时间变差而基本上未发现剥离性的提升。

(实施例3及比较例13)

使用下述的表5所示的剥离性提升剂(无官能性硅油)、粘着基剂(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异丁烯)、添加成分(脂环族饱和烃树脂(增粘剂)、液体石蜡(增塑剂)、棕榈酸异丙酯(增塑剂)、辛基十二烷醇(经皮吸收促进剂))，并以成为下述的表5所示的组成的方式称量各成分，溶解于溶剂(甲苯)中而获得粘着剂溶液，使用该粘着剂溶液，除此以外，以与实施例1同样的方式获得贴附剂并密封于包装袋中。另外，表5中的配合量也是以粘着剂层的总质量为基准的配合量(质量％)，且是对粘着基剂进行固体成分换算而获得的配合量。

使用所获得的各贴附剂，利用上述的方法进行“剥离衬垫的剥离性试验”及“防渗出性试验”，将所获得的结果示于表6。

[表5]

*3:二甲基聚硅氧烷

[表6]

根据表6所示的结果明确可知，配合有本发明涉及的无官能性硅油的实施例3中所获得的贴附剂未发生渗出，且发现剥离性的提升，并确认到具有适度的剥离衬垫的剥离性，并且随时间稳定地维持适度的剥离性。另一方面，未配合有剥离性提升剂的比较例13中所获得的贴附剂是剥离性随时间变差而剥离衬垫非常难以剥落的贴附剂。

(实施例4～8及比较例14～15)

使用下述的表7所示的剥离性提升剂(无官能性硅油)、粘着基剂(丙烯酸酯系共聚物)、添加成分(棕榈酸异丙酯(增塑剂)、油酸(经皮吸收促进剂))，并以成为下述的表7所示的组成的方式称量各成分，进行混合而获得粘着剂溶液，使用该粘着剂溶液，除此以外，以与实施例1同样的方式获得贴附剂并密封于包装袋中。另外，表7中的配合量也是以粘着剂层的总质量为基准的配合量(质量％)，且是对粘着基剂进行固体成分换算而获得的配合量。

使用所获得的各贴附剂，利用上述的方法进行“剥离衬垫的剥离性试验”及“防渗出性试验”，将所获得的结果示于表8。

[表7]

[表8]

根据表8所示的结果明确可知，以成为本发明所规定的配合量的方式配合有本发明涉及的无官能性硅油的实施例4～8中所获得的贴附剂未发生渗出(实施例8中所获得的贴附剂稍微发生渗出)，且发现剥离性的提升，并确认到具有适度的剥离衬垫的剥离性，并且随时间稳定地维持适度的剥离性。另一方面，关于无官能性硅油的配合量比本发明所规定的配合量少的比较例14中所获得的贴附剂，虽发现剥离性稍微提升，但剥离性随时间变差而上述效果并不充分。此外，关于无官能性硅油的配合量比本发明所规定的配合量多的比较例15中所获得的贴附剂，渗出明显发生，对皮肤的附着性差，进而存在剥离衬垫偏离粘着剂层的情况因此不合格。

(实施例9～12及比较例16)

使用下述的表9所示的剥离性提升剂(无官能性硅油)、粘着基剂(丙烯酸酯系共聚物)、添加成分(棕榈酸异丙酯(增塑剂)、油酸(经皮吸收促进剂))，并以成为下述的表9所示的组成的方式称量各成分，进行混合而获得粘着剂溶液，使用该粘着剂溶液，除此以外，以与实施例1同样的方式获得贴附剂并密封于包装袋中。另外，表9中的配合量也是以粘着剂层的总质量为基准的配合量(质量％)，且是对粘着基剂进行固体成分换算而获得的配合量。此外，表9中的空栏表示为0(零)。

使用所获得的各贴附剂，利用上述的方法进行“剥离衬垫的剥离性试验”及“防渗出性试验”，将所获得的结果示于表10。

[表9]

[表10]

根据表10所示的结果明确可知，配合有本发明涉及的无官能性硅油的实施例1、2、9～12中所获得的贴附剂未发生渗出，且发现剥离性的提升，并确认到具有适度的剥离衬垫的剥离性，并且随时间稳定地维持适度的剥离性。另一方面，关于配合有运动粘度比本发明涉及的无官能性硅油高的物质的比较例10中所获得的贴附剂，剥离性随时间变差而基本上未发现剥离性的提升。此外，关于配合有运动粘度比本发明涉及的无官能性硅油低的物质的比较例16中所获得的贴附剂，虽可以以轻的力剥落，但存在剥离衬垫偏离粘着剂层的情况因此不合格。

(实施例13～14及比较例17～18)

使用下述的表11所示的药物(加兰他敏)、剥离性提升剂(无官能性硅油)、粘着基剂(丙烯酸酯系共聚物)、添加成分(棕榈酸异丙酯(增塑剂)、油酸(经皮吸收促进剂))，并以成为下述的表11所示的组成的方式称量各成分，进行混合而获得粘着剂溶液，使用该粘着剂溶液，除此以外，与实施例1同样的方式获得贴附剂并密封于包装袋中。另外，表11中的配合量也是以粘着剂层的总质量为基准的配合量(质量％)，且是对粘着基剂进行固体成分换算而获得的配合量。

使用所获得的各贴附剂，利用上述的方法进行“剥离衬垫的剥离性试验”及“防渗出性试验”，将所获得的结果示于表12。

[表11]

[表12]

根据表12所示的结果明确可知，以成为本发明所规定的配合量的方式配合有本发明涉及的无官能性硅油的实施例13～14中所获得的贴附剂未发生渗出(实施例14中所获得的贴附剂稍微发生渗出)，且发现剥离性的提升，并确认到具有适度的剥离衬垫的剥离性，并且随时间稳定地维持适度的剥离性。另一方面，未配合无官能性硅油的比较例17中所获得的贴附剂是剥离性随时间变差而剥离衬垫非常难以剥离的贴附剂。此外，关于无官能性硅油的配合量比本发明所规定的配合量少的比较例18中所获得的贴附剂，虽发现剥离性稍微上升，但剥离性随时间变差而上述效果并不充分。

其次，使用实施例13中所获得的各贴附剂，利用以下的方法进行“皮肤附着性试验”、“经皮吸收性试验”及“药物经时稳定性试验”，结果任一试验的结果均无问题，从而确认本发明的贴附剂可在不会给对皮肤的附着性、其中所含有的药物的经皮吸收性(皮肤渗透性)及经时稳定性造成不良影响的情况下将与剥离衬垫的剥离性调节为适度的范围，并且随时间稳定地维持适度的剥离性。

＜皮肤附着性试验＞

从剥离衬垫剥离各贴附剂，对将拇指压抵于粘着剂层的表面后离开时的贴附剂的凝聚力、粘着力进行评价。此外，将各贴附剂贴于试验用的人皮肤(腹部)的角质层侧，在32±1℃下保存3小时后剥离贴附剂，对此时的剥离阻力进行评价。

＜经皮吸收性试验＞

使用从7～10周龄的无毛小鼠摘取并去除了脂肪的皮肤(体侧部)或使用从角质层侧切割(取皮机)为约500μm的厚度的试验用人皮肤(腹部)，将各贴附剂(3cm²)贴附于角质层侧，以真皮侧为受体层侧，安装于流通型扩散池。然后，对受体层侧使用pH值7.4的磷酸盐缓冲生理食盐水，并以皮肤表面温度成为32±1℃的方式使温水于外周部循环。受体液的流速设为2.5mL/小时的速度，取样每隔4小时进行，关于在各时间点所获得的受体溶液，准确地测量流量，并通过高效液相色谱法测定药物浓度，根据流量及药物浓度的测定值而算出各贴附剂的每1小时的药物透过速度。

＜药物经时稳定性试验＞

将各贴附剂剪裁为6.25cm²的尺寸，而获得用于试验的样品。将通过对在温度60℃、湿度75％的恒温恒湿槽中保存了2周及1个月的各样品进行测定而获得的药物的含量(N_i)、及初期样品的测定中所获得的药物的含量(N₀)的值代入下述式(1)：

R_i(％)＝(N_i/N₀)×100 (1)

所示的关系式中而获得值(R_i)，将该值(R_i)设为各样品中的药物在各条件下保管后的相对于初期的值(％)。

另外，药物的含量通过以下的方法求出。即，首先，从贴附剂将剥离衬垫剥落，并投入至50mL的离心管中。其次，将作为提取液的盐酸/甲醇溶液10mL添加至50mL的离心管中，振荡1小时。其次，添加内部标准物质(对羟基苯甲酸甲酯/(盐酸/甲醇溶液))，利用水/甲醇溶液将其定容为50mL，振荡30分钟。通过高效液相色谱法对所制备的各样品进行分析，而求出药物的含量。

(实施例15～32)

分别使用吲哚美辛(实施例15)、酮洛芬(实施例16)、联苯乙酸(实施例17)、水杨酸甲酯(实施例18)、水杨酸乙二醇酯(实施例19)、比索洛尔(实施例20)、培高利特(实施例21)、罗匹尼罗(实施例22)、妥洛特罗(实施例23)、酮替芬(实施例24)、利多卡因(实施例25)、奥昔布宁(实施例26)、坦洛新(实施例27)、阿塞那平(实施例28)、雌二醇(实施例29)、利司哌酮(实施例30)、利斯的明(实施例31)、哌甲酯(实施例32)作为药物，除此以外，以与实施例13同样的方式获得各贴附剂，使用所获得的各贴附剂，利用上述的方法进行“剥离衬垫的剥离性试验”及“防渗出性试验”。

其结果为，任一贴附剂均未发生渗出，且发现剥离性的提升，并确认到具有适度的剥离衬垫的剥离性，并且随时间稳定地维持适度的剥离性。

产业上的可利用性

如以上所说明地那样，根据本发明，在支持体上叠层粘着剂层及剥离衬垫而成的贴附剂可不变更含有丙烯酸酯系粘着剂、橡胶系粘着剂作为粘着基剂的粘着剂层的基本组成，在不会给对皮肤的附着性、其中应含有的药物的经皮吸收性(皮肤渗透性)、经时稳定性造成不良影响的情况下将与剥离衬垫的剥离性调节为适度的范围，并且随时间稳定地维持适度的剥离性。

因此，本发明在开发具备含有丙烯酸酯系粘着剂、橡胶系粘着剂作为粘着基剂的粘着剂层的各种贴附剂时，作为不变更这些粘着剂层的基本组成而将与剥离衬垫的剥离性调节为适度的范围并且随时间稳定地维持适度的剥离性的技术非常有用。

Claims

1.一种贴附剂，其是在支持体的至少一面上叠层粘着剂层及剥离衬垫而成的贴附剂，

所述粘着剂层含有具有醇性羟基的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、或者苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及聚异丁烯作为粘着基剂，

在所述粘着剂层中配合有选自由液体石蜡、液状聚丁烯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯及月桂酸己酯所组成的组中的至少一种作为增塑剂，

在所述粘着剂层中进而配合有选自由碳原子数6～20的脂肪酸及碳原子数6～20的脂肪族醇所组成的组中的至少一种作为经皮吸收促进剂，且

在该粘着剂层中配合有0.3～3质量％的在25℃下的运动粘度为20～250cSt的无官能性硅油，

所述无官能性硅油为选自由二甲基聚硅氧烷及甲基苯基聚硅氧烷所组成的组中的至少一种。

2.如权利要求1所述的贴附剂，在所述粘着剂层中进而配合有药物。

3.如权利要求1或2所述的贴附剂，在所述粘着剂层中进而配合有选自由氢化松香的甘油酯、脂环族饱和烃树脂、脂肪族系烃树脂及萜烯树脂所组成的组中的至少一种作为增粘剂。

4.如权利要求1或2所述的贴附剂，所述粘着基剂为具有醇性羟基的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物，在所述粘着剂层中进而配合有液状脂肪酸酯类及碳原子数6～20的脂肪酸。

5.如权利要求1或2所述的贴附剂，所述粘着基剂为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及聚异丁烯，在所述粘着剂层中进而配合有脂环族饱和烃树脂、石油系油、液状脂肪酸酯类及碳原子数6～20的脂肪族醇。