JP5892396B2 - 経皮吸収促進剤及びこれを用いた経皮投与製剤 - Google Patents
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Description
また、本発明は、上記の経皮吸収促進剤、及び薬物を含有するマトリックス型経皮投与製剤を提供するものである。
また、本発明は、スルホコハク酸エステル又はその塩と、アルキルグリコシド又はアルキルチオグリコシドとの組み合せの、経皮吸収促進剤としての使用を提供するものである。
また、本発明は、薬物と、スルホコハク酸エステル又はその塩を、アルキルグリコシド又はアルキルチオグリコシドとを経皮投与することを特徴とする、該薬物の経皮吸収促進方法を提供するものである。
本発明の経皮吸収促進剤は広く薬物の経皮吸収性を促進するが、特に好ましくはカルボキシル基又はその生物学的等価体と、脂肪族アミノ基及び/又は芳香族アミノ基を有する化合物である薬物とともにテープ製剤に配合することで、薬物の経皮吸収性が格段に向上し、薬物本来の作用効果を十分に発揮することができる。
アルキルグリコシド又はアルキルチオグリコシド(以下、アルキルグリコシド類ともいう)は、本発明の経皮投与製剤中に、好ましくは0.01〜10.0重量%、より好ましくは0.01〜5.0重量%、特に好ましくは0.01〜2.5重量%の濃度範囲で用いる。
上記アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドパミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、エチレフリン塩酸塩、エフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、クロニジン塩酸塩、メチルドパ、グアナベンズ酢酸塩、グアンファシン塩酸塩、イソプレナリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、オルシプレナリン硫酸塩、クロルプレナリン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、サルブタモール硫酸塩、テルブタリン硫酸塩、ヘキソプレナリン硫酸塩、ツロブテロール塩酸塩、フェノテロール臭化水素酸塩、プロカテロール塩酸塩、クレンブテロール塩酸塩、マブテロール塩酸塩、イソクスプリン塩酸塩、メタンフェタミン塩酸塩、メチルフェニデート塩酸塩、ペモリン、イミプラミン塩酸塩、アメジニウムメチル硫酸塩等が挙げられる。
上記βアドレナリン受容体遮断薬としては、例えば、ビソプロロールフマル酸塩、プロプラノロール塩酸塩、チリソロール塩酸塩、ブフェトロール塩酸塩、ブプラノロール塩酸塩、アテノロール、インデノロール塩酸塩、アルプレノロール塩酸塩、オクスプレノロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、ナドロール、ピンドロール、チモロールマレイン酸塩、ニプラジロール、ブニトロロール塩酸塩、ペンブトロール硫酸塩、ボピンドロールマロン酸塩、メトプロロール酒石酸塩、ベタキソロール塩酸塩、ベバントロール塩酸塩、アセブトロール塩酸塩等が挙げられる。
上記カルシウム拮抗薬としては、例えば、ベラパミル塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ベプリジル塩酸塩、クレンチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン塩酸塩、フェロジピン、ニソルジピン、シルニジピン、アラニジピン、ベニジピン塩酸塩、マニジピン塩酸塩、ニルバジピン、ニトレンジピン、バルニジピン塩酸塩、エホニジピン塩酸塩等が挙げられる。
上記アンギオテンシンII受容体拮抗薬としては、例えば、ロサルタンカリウム、カンデサルタン シレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン メドキソミル、イルベサルタン等が挙げられる。
上記抗不整脈薬としては、例えば、キニジン硫酸塩水和物、アジマリン、プロカインアミド塩酸塩、ジソピラミド、ピルメノール塩酸塩、シベンゾリンコハク酸塩、メキシレチン塩酸塩、プロパフェノン塩酸塩、ピルジカイニド塩酸塩、ソタロール塩酸塩、アミオダロン塩酸塩等が挙げられる。
上記利尿薬としては、例えば、ベンチルヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、エタクリン酸、インダパミド、クロルタリドン、トリパミド、メチクラン、メフルシド、ピレタニド、フロセミド、ブメタニド、トラセミド、アゾセミド、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アセタゾラミド等が挙げられる。
上記高脂血症治療薬としては、例えば、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム、ピタバスタチンカルシウム、ククロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ニコモール、ニセリトロール、プロブコール、エゼチミブ等が挙げられる。
上記強心薬としては、例えば、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドC、プロスシラリジン、ドブタミン塩酸塩、ドカルパミン、デノパミン、アミノフィリン水和物、ミルリノン、ベスナリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン等が挙げられる。
上記狭心症治療薬としては、例えば、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジラセプ塩酸塩、ジピリダモール等が挙げられる。
上記冠血管拡張薬としては、例えば、エタフェノン塩酸塩、トリメタジジン塩酸塩、トラピジル、ニコランジル等が挙げられる。
上記向精神薬としては、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、ペラジンマレイン酸塩、レボメプロマジンマレイン酸塩、トリフロペラジン塩酸塩、プロクロルペラジンマレイン酸塩、ペルフェナジン、フルフェナジンマレイン酸塩、チオリダジン塩酸塩、チオチキセン、カルピプラミン塩酸塩、クロカプラミン塩酸塩水和物、モサプラミン塩酸塩、ゾテピン、ハロペリドール、スピペロン、チミペロン、ブロムペリドール、ピモジド、オキシペルチン、スルピリド、スルトプリド塩酸塩、チアプリド塩酸塩、ネモナプリド、ペロスピロン塩酸塩、クエチアピンフマル酸塩、リスペリドン、オランザピン、プロペリシアジン、クロチアゼパム、エチゾラム、アルプラゾラム、ロラゼパム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、フルジアゼパム、メキサゾラム、ロフラゼプ酸エチル、イミプラミン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩、アミトリプチリン塩酸塩、ノルトリプチリン塩酸塩、ロフェプラミン塩酸塩、アモキサピン、ドスレピン塩酸塩、マプロチリン塩酸塩、ミアンセリン塩酸塩、セチプチリンマレイン酸塩、フルボキサミンマレイン酸塩、パロキセチン塩酸塩水和物、ミルナシプラン塩酸塩、トラゾドン塩酸塩、炭酸リチウム等が挙げられる。
上記麻酔薬としては、例えば、ベンゾカイン、プロカイン塩酸塩、リドカイン塩酸塩、テトラカイン塩酸塩、クロロプロカイン、メピバカイン塩酸塩、ジブカイン塩酸塩、ブピバカイン塩酸塩、ドロペリドール、フェンタニルクエン酸塩等が挙げられる。
上記抗嘔吐薬としては、例えば、グラニセトロン塩酸塩、アザセトロン塩酸塩、オンダンセトロン塩酸塩、ラモセトロン塩酸塩、トロピセトロン塩酸塩等が挙げられる。
上記ホルモン薬としては、例えば、エストロゲン、エストラジオール、テストステロン、プロゲステロンなどのステロイドホルモン類、インスリンなどのペプチドホルモン類、プロスタグランジン等が挙げられる。
上記パーキンソン病治療薬としては、例えば、トリヘキシフェニジル塩酸塩、プロフェナミン塩酸塩、ピロヘプチン塩酸塩、マザチコール塩酸塩、メチキセン塩酸塩、ビペリデン塩酸塩、アマンタジン塩酸塩、レボドパ、カルビドパ、ベンセラシド、ドロキシドパ、ブロモクリプチンメシル酸塩、タリペキソール塩酸塩、カベルゴリン、ペルゴリドメシル酸塩、セレギリン塩酸塩等が挙げられる。
上記勃起不全治療薬としては、例えば、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩、タダラフィル等が挙げられる。
上記ビタミンとしては、例えば、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK等が挙げられる。
また、30重量%を超える量で含有させた場合は、増量による薬理効果の増大が見られないばかりか、皮膚に対する接着性も劣るようになる。但し、長時間に及ぶ持続放出性の付与や単位面積当たりの含有量を増加させての放出量の増大、製剤の小型化などの観点からは上記重量範囲にかかわらず、薬物を粘着剤層に対する飽和溶解度以上で配合してもよい。
上記(メタ)アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば(メタ)アクリル酸−2−エチルヘキシルエステル、(メタ)アクリル酸エチルエステル、(メタ)アクリル酸ブチルエステル、(メタ)アクリル酸イソブチルエステル、(メタ)アクリル酸ヘキシルエステル、(メタ)アクリル酸オクチルエステル、(メタ)アクリル酸イソオクチルエステル、(メタ)アクリル酸デシルエステル、(メタ)アクリル酸イソデシルエステル、(メタ)アクリル酸ラウリルエステル、(メタ)アクリル酸ステアリルエステル等が挙げられる。
上記共重合性モノマーとしては、例えばアクリル酸、メタアクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、フマル酸、クロトン酸、マレイン酸ブチル、2−ヒドロキシエチル(メタ)アクリレート、ジメチルアミノアクリレート、ヒドロキシプロピル(メタ)アクリレート、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド、ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミド、メチロール(メタ)アクリルアミド、N−ビニル−2−ピロリドン、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジエン等が挙げられる。
ゴム系粘着基剤としては特に限定されず、例えば、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、合成イソプレンゴム、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ウレタンゴム等のゴムを主体とする従来公知のゴム系粘着基剤が使用できる。
シリコーン系粘着基剤としては特に限定されず、例えばポリオルガノシロキサン等のシリコーンゴム等が挙げられる。
ビニルエーテル系粘着基剤としては、例えばビニルエーテル、イソブチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、エチルイソブチルエーテル等が挙げられる。
薬物の1%ミリスチン酸イソプロピル溶液を対照として、n−オクチル−β−D−チオグルコピラノシド及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウムを1%添加した場合の透過促進効果を評価した。薬物としては、ヒドララジン塩酸塩、イソクスプリン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、アメジニウムメチル硫酸塩、ウラピジル、テラゾシン塩酸塩、メトプロロール酒石酸塩、テモカプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩、シラザプリル、トランドラプリル、リシノプリル、ペリンドプリルエルブミン、イミダプリル塩酸塩、デラプリル塩酸塩、ラミプリル、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン メドキソミル、ピタバスタチンカルシウム、フルバスタチンナトリウム、ロスバスタチンカルシウム、アトルバスタチンカルシウム、ピレタニド、フロセミド、ブメタニド、トラセミド、アルガトロバン一水和物、レパグリニド、タゾバクタム、フェキソフェナジン塩酸塩、メトトレキサート、セファクロル、レボドパ、アモキシシリン三水和物、バクロフェン、ザナミビル水和物を用いた。
構成成分にメタノール、アセトン、ジクロロメタン、トルエン、ヘキサン等の有機溶媒を適宜加えて均一な溶液になるように撹拌し、得られた塗工液を、コロナ放電処理を施したポリエチレンテレフタレート製支持体上に塗工した。溶液を乾燥除去した後、テフロン(登録商標)コート処理を施したポリエチレンテレフタレート製剥離シートと張り合わせて、本発明のテープ製剤を得た。薬物としては、ループ系利尿薬のブメタニド、ベンゾジアゼピン系睡眠薬のブロチゾラム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、トリアゾラム及びアンギオテンシン変換酵素阻害薬のテモカプリル塩酸塩、エナラプリル マレイン酸塩、シラザプリルを用いた。
実施例2、比較例2及び3で得られた製剤について、ユカタンミニブタの摘出皮膚を用いて、透過試験を実施した。また、試験終了後に製剤を回収して製剤中の薬物含有量を測定し、試験開始前の薬物含有量との差から、製剤からの薬物放出量を算出した。ここで薬物含有量は、製剤中の薬物をメタノール10mLにより抽出し、HPLC法により薬物濃度を測定することにより求めた。表7に示す結果から明らかなように、本発明のスルホコハク酸エステル又はその塩とアルキルグリコシド類を成分とする経皮吸収促進剤を含有するテープ製剤(実施例2)は、比較例2及び3と比べて、製剤からの薬物放出量が同等である一方で薬物皮膚透過速度が高く、製剤から皮膚中に放出された薬物を効率的に透過させた。
(1)実施例5〜7及び比較例5のテープ製剤について、雄性ヘアレスマウスの摘出皮膚を用いて、透過試験を実施した。表8に示す結果から明らかなように、本発明のスルホコハク酸エステル又はその塩とアルキルグリコシド類を成分とする経皮吸収促進剤を含有するテープ製剤(実施例5〜7)は、本発明の促進剤を含まないテープ製剤(比較例5)と比べて、薬物皮膚透過速度が高く、24時間累積透過量も顕著に増大した。
実施例5はアクリル系粘着基剤、実施例6及び7はゴム系粘着基剤を用いており、本発明のスルホコハク酸エステル又はその塩とアルキルグリコシド類を成分とする経皮吸収促進剤は、何れの粘着基剤においてもその効果を発揮し、粘着性を妨げることはなかった。以上の結果から、テープ製剤に通常使用される種々の粘着基剤との相溶性に優れた経皮吸
収促進剤であることが明らかとなった。
実施例3、4及び14、比較例4、9及び10のテープ製剤を、ヘアレスラットの背部に24時間貼付して、経時的に採血し、液体クロマトグラフ質量分析装置にて、血漿中のブメタニド濃度を測定した。
表10及び11から明らかなように、本発明のスルホコハク酸エステル又はその塩とアルキルグリコシド類を成分とする経皮吸収促進剤を含有するテープ製剤(実施例3、4及び14)は、促進剤の組合せの異なる比較例4、9及び10と比べて、薬物皮膚透過性及び生体内移行性に優れた製剤であった。
実施例3及び4のテープ製剤を80cm2に裁断し、剪毛したビーグル犬の胸腹部に48時間貼付した。投与後48時間で製剤を剥離し、72時間まで尿量を測定した。また、経時的に採血し、液体クロマトグラフ質量分析装置にて、血漿中のブメタニド濃度を測定した。
コントロールに対する24時間尿量の比率を表12に示す。24時間毎の尿量変化において、実施例3のテープ製剤貼付群は貼付24時間後、実施例4のテープ製剤貼付群は貼付48時間後に尿量増加作用のピークが認められた。また、実施例4のテープ製剤貼付群に比べて、実施例3のテープ製剤貼付群において、貼付後早期にブメタニド血漿中濃度上昇が認められており、コントロールに対する24時間尿量の増加率と一致する結果であった。
以上の結果より、アルキルグリコシド類の中でも、実施例3に用いたn−オクチル−β−D−チオグルコピラノシドが、大動物における皮膚透過性で特に好ましいものであることが明らかとなった。
日本白色種ウサギ(雄性 体重約2kg)の背部を試験前日に電気バリカンにより注意深く除毛した。直径2.5cmの円形(4.91cm2)に裁断したテープ製剤(実施例15〜20)を24時間貼付した。24時間後にテープ製剤を除去し、剥離直後及び剥離48時間後に、下記のDraize法の評点に基づき皮膚状態を判定し、それぞれの評点から皮膚一次刺激性指数(P.I.I.)を求めた。実施例15〜20の処方と結果を表13に示す。なお、各製剤は実施例2と同様にして製造した。
紅斑及びか皮の形成
0:紅斑なし
1:非常に軽度な紅斑(かろうじて識別できる)
2:はっきりした紅斑
3:中等度から強度な紅斑
4:強度な紅斑から軽度なか皮(深部損傷)の形成まで
浮腫の形成
0:浮腫なし
1:非常に軽度な浮腫(かろうじて識別できる)
2:軽度な浮腫(はっきりとした膨隆による明確な縁が識別できる)
3:中等度な浮腫(約1mmの膨隆)
4:強度な浮腫(1mm以上の膨隆と曝露範囲を越えた広がり)
テープ製剤の剥離直後並びに剥離48時間後に、紅斑及びか皮の形成並びに浮腫の形成の2つの評価項目について、上記のDraize法の判定基準に従い判定を行い、各判定時間の紅斑及びか皮の形成のスコア並びに浮腫形成のスコアの合計を匹数で割って、判定時間ごとの平均値を算出し、それらの平均値を皮膚一次刺激性指数(P.I.I.)とした。
安全性区分 皮膚一次刺激性指数(P.I.I.)
弱い刺激物 P.I.I.≦ 2
中等度の刺激物 2 < P.I.I.≦ 5
強い刺激物 5 < P.I.I.
ただし、P.I.I.は薬物自身の皮膚刺激性を含んだ値であることから、これらの結果が、本発明のスルホコハク酸エステル又はその塩及びアルキルグリコシド類の配合量を制限するものではない。
薬物を含有せず、本発明のジオクチルスルホコハク酸ナトリウム及びn−オクチル−β−D−チオグルコピラノシドを成分とする経皮吸収促進剤を含有するテープ製剤について、モルモットを用いたAdjuvant and Patch test法により皮膚感作性試験を実施したところ、皮膚感作性の発現が疑われる所見は観察されなかった。
表14の処方に従い、実施例2と同様にしてテープ製剤を製造した。
Claims (6)
- (A)ジC6−C18アルキルスルホコハク酸エステル又はその塩、(B)C6−C18アルキルグリコシド又はC6−C18アルキルチオグリコシド、並びに(C)ヒドララジン、イソクスプリン、フェニレフリン、アメジニウム、ウラピジル、テラゾシン、メトプロロール、テモカプリル、エナラプリル、シラザプリル、トランドラプリル、リシノプリル、ペリンドプリルエルブミン、イミダプリル、デラプリル、ラミプリル、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、フルバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド、トラセミド、アルガトロバン、レパグリニド、タゾバクタム、フェキソフェナジン、メトトレキサート、セファクロル、レボドパ、アモキシシリン、バクロフェン、ザナミビル及びそれらの塩から選ばれる薬物を含有するマトリックス型経皮投与製剤。
- (A)ジC6−C18アルキルスルホコハク酸エステル又はその塩がジオクチルスルホコハク酸又はその塩である請求項1記載のマトリックス型経皮投与製剤。
- (B)C6−C18アルキルグリコシド又はC6−C18アルキルチオグリコシドがn−オクチル−β−D−グルコピラノシド、n−オクチル−β−D−チオグルコピラノシド又はn−ドデシル−β−D−グルコピラノシドである請求項1又は2記載のマトリックス型経皮投与製剤。
- テープ製剤である請求項1〜3のいずれか1項記載のマトリックス型経皮投与製剤。
- 支持シートの一面に、マトリックス材料、請求項1〜3のいずれか1項記載の成分(A)、(B)及び(C)を含有する薬物含有層が積層されていることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項記載のマトリックス型経皮投与製剤。
- マトリックス材料がアクリル系粘着基剤、ゴム系粘着基剤又はシリコーン系粘着基剤よりなる請求項5に記載のマトリックス型経皮投与製剤。
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