KR20210153667A - 경피 치료 시스템 - Google Patents

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KR20210153667A
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KR1020217037247A
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플로리안 하메스
토비아스 클로이겐
안야 토멜레리
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에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게
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Abstract

본 발명은, 활성 성분에 대해 투과성이 아닌 지지 층, 및 지지 층의 한 면 상의 매트릭스 층을 포함하되, 이때 매트릭스 층은 하나 이상의 감압성 접착제 및 케타민 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 함유하고, 하나 이상의 감압성 접착제가 유리 히드록실기를 갖는 것인, 경피 치료 시스템, 뿐만 아니라 특히 우울증 및 통증의 치료를 위한 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

경피 치료 시스템
본 발명은 케타민(ketamine)을 활성 성분으로 포함하는 경피 치료 시스템(TTS)에 관한 것이다. 본 발명은, 그러한 시스템의, 특히 우울증 및/또는 통증의 치료에 사용하는데 사용하기 위한, 약물로서의 용도에 관한 것이다.
지난 몇 년 동안 경피 치료 시스템은, 일반적인 투여 형태에 비해 장점이 있기 때문에, 수많은 질병을 치료하기 위한 투여 형태로서 점점 더 중요해지고 있다. 이들 장점은, 예를 들어, 혈장 내 활성 성분의 일정한 농도에 필요한 정확하고 일정한 약물 방출이다. 또한, 환자가 정기적으로 정제를 복용할 필요가 없기 때문에, 1차 통과 효과(first pass effect)를 피할 수 있고 순응도(compliance)를 높일 수 있다. 연고나 크림과 같은 다른 국소 적용 시스템에 비교되는 경피 치료 시스템의 장점은, 이것은 정확한 부위에 적용할 수 있고 따라서 정확한 투여량을 할 수 있고, 다른 부위의 오염으로 연고를 닦아내어야 할 우발적 위험이 없다는 것이다. 또한, 연고 또는 정제는 정기적으로 투여되어야 하는데, 그 이유는 그렇지 않으면 일반적으로 활성 성분의 지속적인 방출이 달성될 수 없기 때문이다.
몇 년 전만 해도, 경피 치료 시스템에서 활성 성분을 구현하는 것은 쉽게 달성할 수 있어 이 응용 프로그램이 많은 활성 성분에 이용될 수 있을 것이라고 믿었다. 그러나, 피부를 통한 성분의 분자 이동이 제한 요인이 되기 때문에 이것이 옳지만은 않은 것으로 밝혀졌다. 따라서, 새로운 활성 성분의 투여를 위한 경피 치료 시스템을 제공하기 위해 집중적인 연구가 항상 필요하다.
활성 성분인 케타민은 오랫동안 통증 치료용으로 알려져 있다. 최근에는 케타민이 심리적 장애, 특히 우울증의 치료에 적합하다는 것도 발견되었다.
경피 치료 시스템은 케타민 투여에 대한 매력적인 옵션을 제공한다.
케타민의 투여를 위한 경피 치료 시스템은 선행 기술로부터 공지되어 있다.
예를 들어, WO 2017/003935 A1 및 WO 2018/195318 A1은, 유리 카르복실기 및 결정화 억제제를 포함하는 감압성(pressure sensitive) 접착제를 사용하는, 케타민 투여를 위한 TTS를 개시한다.
그러나, 선행 기술에 알려진 케타민 투여를 위한 TTS는, 활성 성분의 플럭스 및 매트릭스 층에 함유된 활성 성분의 이용률과 관련하여 최적화가 필요하다. 또한, 결정화 억제제를 사용하지 않고 케타민이 안정한 형태로 존재하는 제형을 제공하는 것이 유리하다.
따라서, 본 발명의 목적은, 특히 적용 후 처음 2 내지 12시간 내에, 최적의 (즉, 가능한 한 높은) 활성 성분의 플럭스를 갖고, 매트릭스 층에 함유된 케타민이 최적의 방식으로 이용되는, 케타민 투여용 TTS를 제공하는 것이다. 또한, TTS에 포함된 케타민은 가능한 한 화학적 및 물리적으로 안정적인 조건에서 존재해야 한다. 또한, TTS는 설계가 간단하고 생산이 경제적이어야 한다.
이 과제는 놀랍게도 본원 청구항 1에 따른 경피 치료 시스템에 의해 해결되었다.
바람직한 실시양태들는 청구범위의 종속항들에 주어져 있다.
본 개시에서, "포함하는" 또는 "함유하는"이라는 표현은 또한 "~로 이루어진"을 의미할 수도 있다.
본 발명은, 활성 성분에 대해 투과성이 아닌 지지 층(backing layer), 및 상기 지지 층의 한쪽 면 상의 하나 이상의 매트릭스 층을 포함하는 경피 치료 시스템에 관한 것으로, 이때 상기 매트릭스 층은 하나 이상의 감압성 접착제 및 케타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 함유하고, 상기 하나 이상의 감압성 접착제는 유리 히드록실기를 포함하는 것을 특징으로 한다.
일반적으로, 당업자는 여러 유형의 경피 치료 시스템을 알고 있다. DIR(저장소내 약물(Drug-in-reservoir)) 시스템이 있으며, 이는, 지지 층, 저장소 층, 접착제 층 및 탈착가능한(detachable) 보호 층을 포함한다. 이 시스템에서, 약학적 활성 성분은 저장소 층에만 존재할 뿐 하나 이상의 접착성 중합체를 함유하는 접착제 층에는 존재하지 않는다.
또한, 저장소 층이 생략되고 약학적 활성 성분이 접착제 층(매트릭스층이라고도 함)(이는 하나 이상의 접착성 중합체를 함유함)에 직접 존재하는 DIA(접착제내 약물)-시스템이 알려져 있다.
DIR-시스템에 비해 DIA-시스템이 갖는 장점은 무엇보다도 생산 공정이 더 간단하고 남용 위험이 낮다는 것이다. 더 낮은 남용 위험은 특히 활성 성분 케타민과 매우 관련이 있다.
따라서, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 바람직하게는 DIA-시스템이다. 즉, 활성 성분인 케타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 바람직하게는 하나의 동일한 층 내에서 하나 이상의 감압성 접착제와 함께 존재한다.
이러한 TTS는 비교적 단순한 설계 및 이에 따른 경제적으로 유리한 생산을 특징으로 한다. 또한, 본 발명에 따른 이러한 TTS는, 유리 히드록실기를 포함하지 않는 감압성 접착제를 포함하는 공지된 TTS에 비해 더 높은 활성 성분 플럭스를 갖는다. 또한, 매트릭스층에 함유된 케타민을 최적의 방식으로 이용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 TTS는 높은 피부 내성(skin tolerance)을 갖는다.
"최적의 방식으로 이용된다"는 표현은, 환자의 피부에 TTS를 적용하는 동안 매트릭스 층에 포함된 케타민이 매트릭스 층으로부터 환자의 피부로 가능한 한 넓게 확산되어 적용 후 매트릭스 층에 "이용되지 않은" 활성 성분이 가능한 한 거의 남아 있지 않음을 의미한다.
"활성 성분에 대해 투과성이 아닌 지지 층"이라는 표현은, 지지 층이 본질적으로, 바람직하게는 완전히, 활성 성분 케타민에 대해 불투과성임을 의미한다.
지지 층에 적합한 물질은 폴리에스테르 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 나프탈레이트, 폴리올레핀 예를 들어 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌, 에틸렌-비닐 아세테이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리아미드(나일론) 및/또는 폴리우레탄와 같은 물질을 포함한다. 지지 층은 또한 복합 물질로 구성될 수 있고, 바람직하게는 알루미늄 코팅된 필름 및 상기 주어진 물질 중 하나를 포함한다.
감압성 접착제는, DIN EN 923:2016-03에 정의된 대로 자체적으로 감압성 접착제 역할을 하는 중합체이다.
일반적으로 알려진 바와 같이 히드록실기 및 히드록시기는 각각 -OH기이다.
케타민은 (S)-(+)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥산-1-온((S)-케타민), (R)-(-)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥산-1-온((R)-케타민) 및 라세미체 (RS)-(±)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥산-1-온이다. 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물도 또한 포함된다. 이들 화합물의 혼합물이 추가로 포함된다. 특히 바람직한 염은 케타민·HCl이다.
보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템에서 하나 이상의 약학적 활성 성분은 (S)-케타민 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 (S)-케타민·HCl을 포함한다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 바람직하게는, 하나 이상의 감압성 접착제가, 유리 히드록실기를 포함하는 아크릴 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 바람직하게는, 하나 이상의 감압성 접착제가, 유리 히드록실기를 포함하는 2-에틸헥실 아크릴 아세테이트, 비닐 아세테이트 및 2-히드록시에틸 아크릴레이트로부터 선택된 아크릴 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 바람직하게는, 하나 이상의 감압성 접착제가, 출발 단량체로서 60 내지 80 중량%의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 1 내지 10 중량%의 2-히드록시에틸 아크릴레이트 및 20 내지 30 중량%의 비닐아세테이트, 바람직하게는 65 내지 70 중량%의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 3 내지 7 중량%의 2-히드록시에틸 아크릴레이트 및 25 내지 30 중량%의 비닐아세테이트, 가장 바람직하게는 68 중량%의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 5 중량%의 2-히드록시에틸 아크릴레이트 및 27 중량%의 비닐아세테이트로부터 수득되는 것을 특징으로 한다.
중합은 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량%, 바람직하게는 0.3 중량%(단량체에 대한 중량%)의 아조디이소부티로니트릴에 의해 개시된다.
또한, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 바람직하게는, 하나 이상의 감압성 접착제가 60 내지 80 중량%의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 1 내지 10 중량%의 2-히드록시에틸 아크릴레이트 및 20 내지 30 중량%의 비닐아세테이트, 바람직하게는 65 내지 70 중량%의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 3 내지 7 중량%의 2-히드록시에틸 아크릴레이트 및 25 내지 30 중량%의 비닐아세테이트, 가장 바람직하게는 68 중량%의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 5 중량%의 2-히드록시에틸 아크릴레이트 및 27 중량%의 비닐아세테이트를 단량체로서 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 하나 이상의 감압성 접착제 내의 잔류 단량체는 바람직하게는, 0.2 중량% 미만의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 0.2 중량% 미만의 2-히드록시에틸 아크릴레이트 및 4.0 중량% 미만의 비닐아세테이트, 바람직하게는 0.1 중량% 이하의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 0.1 중량% 이하의 2-히드록시에틸 아크릴레이트 및 4.0 중량% 이하의 비닐아세테이트이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 바람직하게는, 하나 이상의 감압성 접착제가 출발 단량체로서 60 내지 80 중량%의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 1 내지 10 중량%의 2-히드록시에틸아크릴레이트 및 15 내지 30 중량% 메틸아크릴레이트, 바람직하게는 65 내지 75 중량%의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 3 내지 7 중량%의 2-히드록시에틸아크릴레이트 및 20 내지 25 중량%의 메틸아크릴레이트, 가장 바람직하게는 72 중량%의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 5 중량%의 2-히드록시에틸아크릴레이트 및 23 중량%의 메틸아크릴레이트로부터 수득되는 것을 특징으로 한다.
중합은 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량%, 바람직하게는 0.2 중량%(단량체에 대한 중량%)의 아조디이소부티로니트릴에 의해 개시된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 바람직하게는, 하나 이상의 감압성 접착제가 60 내지 80 중량%의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 1 내지 10 중량%의 2-히드록시에틸아크릴레이트 및 15 내지 30 중량%의 메틸아크릴레이트, 바람직하게는 65 내지 75 중량%의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 3 내지 7 중량%의 2-히드록시에틸아크릴레이트 및 20 내지 25 중량%의 메틸아크릴레이트, 가장 바람직하게는 72 중량%의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 5 중량%의 2-히드록시에틸아크릴레이트 및 23 중량%의 메틸아크릴레이트를 단량체로서 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 하나 이상의 감압성 접착제에서 잔류 단량체는 바람직하게는 0.2 중량% 미만의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 0.02 중량% 미만의 2-히드록시에틸아크릴레이트 및 0.1 중량% 미만의 메틸아크릴레이트, 바람직하게는 0.1 중량% 이하의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 0.01 중량% 이하의 2-히드록시에틸아크릴레이트 및 0.05 중량% 미만의 메틸아크릴레이트이다.
놀랍게도, 매트릭스 층에서의 이러한 공중합체의 사용은 활성 성분의 높은 플럭스 및 매트릭스 층에 함유된 케타민의 최적의 방식으로의 이용을 가능하게 하는 것으로 밝혀졌다.
또한, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은, 매트릭스 중합체, 특히 높은 접착성으로 유명한 카르복실기를 포함하는 아크릴레이트 중합체의 사용이 배제될지라도, 양호한 내지 충분한 접착 강도를 갖는다.
적합한 감압성 접착제는 헨켈 (독일)의 상표명 듀로-탁(DURO-TAK), 특히 듀로-탁 87-4287, 듀로-탁 87-2516, 듀로-탁 2287 또는 듀로-탁 2510으로 알려져 있다.
유리 카르복실기의 존재는 활성 성분의 플럭스 및 본 활성 성분의 이용률을 감소시킬 수 있기 때문에, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 바람직하게는, 하나 이상의 감압성 접착제가 4 중량% 미만, 바람직하게는 1 내지 3 중량%, 더욱 바람직하게는 1 중량% 미만의 유리 카르복실기을 포함하는 것을 특징으로 한다.
유리 카르복실기의 존재는 활성 성분의 플럭스 및 본 활성 성분의 이용률을 감소시킬 수 있기 때문에, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 바람직하게는 하나 이상의 감압성 접착제가 유리 카르복실기를 포함하지 않는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 바람직하게는, 유리 히드록실기를 포함하는 하나 이상의 감압성 접착제가 가교제 사용없이 수득된 것을 특징으로 한다.
가교제는, 치료 시스템의 단일 층의 더 높은 응집력 및 더 높은 견고성에 영향을 줄 수 있는 화학적 화합물이다. 이러한 가교제는 일반적으로 금속 킬레이트를 포함한다.
감압성 접착제 제조 중에 가교제를 생략하는 것이 또한 활성 성분의 플럭스를 증가시킬 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 바람직하게는, 유리 히드록실기를 포함하는 하나 이상의 감압성 접착제가 가교제를 사용하여 수득된 것을 특징으로 한다.
가교제는, 치료 시스템의 단일 층의 더 높은 응집력 및 더 높은 견고성에 영향을 줄 수 있는 화학적 화합물이다. 이러한 가교제는 일반적으로 금속 킬레이트를 포함한다.
감압성 접착제 제조 중에 가교제 또한 활성 성분의 플럭스를 증가시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 바람직하게는, 유리 히드록실기를 포함하는 하나 이상의 감압성 접착제가 전체 매트릭스 층의 중량의 60 내지 90 중량%, 바람직하게는 70 내지 85 중량%를 구성하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 바람직하게는, 매트릭스층이 하나의 침투 증강제(penetration enhancer)를 포함하는 것을 특징으로 한다.
하나 이상의 침투 증강제는, 활성 성분을 용해된 형태로 안정화시켜 피부를 통한 활성 성분의 비교적 높고 장기간에 걸쳐 안정한 흡수를 제공하는 화합물이다. 따라서, "침투 증강제"라는 용어는 "가용화제"라는 용어로 대체될 수 있다.
침투 증강제는 바람직하게는, 카르복실산, 지방산 및/또는 지방산 에스테르, 예컨대 레불린산, 발레르산, 헥산산, 카프릴산, 노난산, 데칸산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 3-메틸부탄산, 네오헵탄산, 네오난논산, 이소스테아르산, 올레산, 팔미톨레산, 리놀렌산, 박센산, 페트로셀린산, 엘라이드산, 올레산, 아라키돈산, 가돌레산, 에루스산, 메틸 프로피오네이트, 메틸 발레레이트, 디에틸 세바케이트, 메틸 라우레이트, 에틸 라우레이트, 에틸 올레에이트, 이소프로필 데카노에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 및/또는 이소프로필 올레에이트로부터 선택된다.
또한, 디에틸톨루아미드(DEET), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디이소프로필 아디페이트, 유제놀(eugenol), 트랜스큐톨(transcutol), 라우릴 락테이트 및/또는 올레일 알콜과 같은 화합물이 침투 증강제로서 적합하다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 보다 바람직하게는, 하나 이상의 침투 증강제가 레불린산 및/또는 메틸 라우레이트로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
훨씬 더 바람직하게는, 하나 이상의 침투 증강제는 레불린산과 메틸 라우레이트의 혼합물을 포함하고, 더욱 더 바람직하게는 하나 이상의 침투 증강제는 레불린산과 메틸 라우레이트의 혼합물이다.
또한, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 바람직하게는, 하나 이상의 침투 증강제가 매트릭스 층의 중량을 기준으로 1 내지 15 중량%, 바람직하게는 4 내지 10 중량%의 양으로 매트릭스 층에 존재하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템을 위한 것으로 의도되는 적용 시간은 바람직하게는 적어도 6시간, 보다 바람직하게는 적어도 12시간, 더욱 더 바람직하게는 적어도 24시간이다. 활성 성분의 양은 바람직하게는 원하는 적용 시간에 맞게 조정된다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 매트릭스 층의 중량을 기준으로 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 내지 15 중량%의 양으로 매트릭스 층에 케타민을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 추가로, 바람직하게는, 매트릭스 층이 하나 이상의 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
하나 이상의 항산화제는, 다른 물질, 특히 활성 성분의 산화를 방지하거나 감소시켜 치료 시스템의 에이징에 대항하는 화학적 화합물이다. 특히, 항산화제는 라디칼 소거제로서의 효과, 및 공기 중의 산소에 영향을 받는 민감한 분자, 특히 활성 성분의 산화 분해를 방지하는 것을 특징으로 한다. 하나 이상의 항산화제는 바람직하게는, 알파-토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트 및/또는 디부틸히드록시톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 매트릭스 층에 하나 이상의 항산화제를 매트릭스 층의 전체 중량을 기준으로 0.001 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 2 중량%의 양으로 함유한다.
상기 언급된 성분 외에도, 매트릭스 층은 통상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 기능에 따라, 이는 연화제/가소제, 점착성 부여제, 안정화제, 담체 및/또는 충전제로 분류될 수 있다. 관련되고 생리학적으로 중요하지 않은 물질은 당업자에게 공지되어 있다.
연화제/가소제는 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화된 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알콜, 트리글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택될 수 있다.
점착성 부여제는 트리글리세리드, 디프로필렌 글리콜, 수지, 수지 에스테르, 테르펜 및 이의 유도체, 에틸렌 비닐 아세테이트 접착제, 디메틸폴리실록산 및 폴리부텐으로부터 선택될 수 있다.
안정화제는 토코페롤 및 이의 에스테르 유도체 및 아스코르브산 및 이의 에스테르 유도체로부터 선택될 수 있으며, 보다 바람직하게는 지방산의 아스코르빌 에스테르 및 토코페롤부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 아스코르빌 팔미테이트 또는 α-토코페롤이다.
응집력 및 결합 강도와 같은 특정 물리적 매개변수에 원하는 방식으로 영향을 주기 위해, 상기 중합체와 함께 실리카겔, 이산화티타늄 및 산화아연과 같은 담체 및/또는 충전제가 사용될 수 있다.
또한, 남용 가능성을 예방하거나 적어도 감소시키기 위해 경피 치료 시스템에 남용 억제제가 첨가될 수 있다. 남용 억제제로서 사용될 수 있는 물질의 예는 고미제(bittering agent), 겔 형성제, 자극제, 급성 위장, 심장 또는 호흡기 영향을 유발하는 물질, 격렬한 메스꺼움 또는 구토를 유발하는 물질, 역겨운 냄새를 유발하는 물질, 수면 유도 물질, 추출 시도 시 활성 성분의 비활성화 또는 분해를 유발하는 물질이다.
추가로, 경피 치료 시스템은, 의도된 용도, 즉 경피 적용 이외의 다른 방식으로 사용될 때 활성 성분 및/또는 시스템을 비효과적으로 만드는 남용 억제 특징을 또한 포함할 수 있다.
또한, 케타민의 잠재적인 부작용을 상쇄하거나 케타민의 효과를 향상시키기 위해 추가적인 활성 성분을 경피 치료 시스템에 첨가할 수 있다. 추가적인 활성 성분은 비스테로이드성 소염제(NSAID, 예컨대 이부프로펜, 케토프로펜, 멜록시캄, 피록시캄, 인도메타신), COX-2 억제제(예를 들면, 셀레콕시브, 에토리콕시브), 오피오이드(opioid)(예를 들면, 펜타닐(fentanyl), 부프레노르핀, 모르핀, 코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 디하이드로모르핀, 페티딘), MAOI(가역적 및 비선택적, 예컨대 페넬진, 트라닐시프로민, 이소카복사지드), MAOI(MAO-A의 가역적 억제제, 예컨대 모클로베마이드), MAOI(우선적 MAO-B 억제제, 예컨대, 데프레닐), 삼환형 (및 사환형) 항우울제(예를 들면, 클로미프라민, 이미프라민, 아미트립틸린, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 마프로틸린, 아목사핀, 독세핀, 데시프라민, 트리미프라민), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(예를 들면, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 시탈로프람, 에스시탈로프람), 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제(예를 들면, 레복세틴, 아토목세틴), 노르아드레날린 및 도파민 재흡수 억제제/방출제(예를 들면, 부프로피온), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(예를 들면, 벤라팍신, 밀나시프란, 둘록세틴), 세로토닌 길항제/재흡수 억제제(예를 들면, 네파조돈, 트라조돈), 알파-2-아드레날린 수용체 길항제(예를 들면, 미르타자핀)의 군 중에서 선택될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 매트릭스 층이 30 내지 400 g/㎡, 바람직하게는 100 내지 275 g/㎡의 면적 중량을 갖는 것을 추가로 특징으로 한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 또한, 경피 치료 시스템이, 지지 층이 상부에 배열되지 않은 매트릭스 층쪽 면 상에 탈착가능한 보호층을 포함하는 것을 특징으로 한다.
매트릭스와 접촉하고 적용 전에 탈착되는 상기 탈착가능한 보호 층은, 예를 들어, 이들이 탈착가능하게 (예를 들어 실리콘 처리에 의해) 만들어지기만 한다면, 지지 층의 제조에 사용된 것과 동일한 물질을 포함한다. 다른 탈착가능한 보호 층은 폴리테트라플루오로에틸렌, 처리된 종이, 셀로판, 폴리비닐 클로라이드 등이다.
또한, 본 발명은 약제로서의 상기 기재된 바와 같은 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은, 주요 우울 장애(MDD)(간단히 우울증으로도 알려짐)의 치료에 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
특히, 상기 기재된 경피 치료 시스템은 자살 위험의 감소 및/또는 치료-저항성 우울증(TRD)의 치료에 사용될 수 있다.
주요 우울 장애(MDD)는, 전반적이고 지속적인 우울한 기분과 그에 동반되는 낮은 자존감, 및 일반적으로 즐길 수 있는 활동에 대한 흥미나 즐거움의 상실을 특징으로 하는 정신 장애이다. 주요 우울 장애는 개인의 가족, 직장 또는 학교 생활, 수면 및 식이 습관, 및 일반적인 건강에 부정적인 영향을 미치는 장애 상태이다.
치료 저항성 우울증(TRD)은, 특정 시간 내에 적절한 항우울제 치료 과정에 적절하게 반응하지 않는 주요 우울 장애(MDD)가 있는 사람들이 겪는 상태를 기술한다.
미국 정신의학회의 정신 질환 진단 및 통계 편람(American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)(DSM-5)이 인정하는 추가의 하위 유형(subtype)은 슬픈(melancholic) 우울증, 비정형 우울증, 긴장성 우울증, 불안한 고통을 동반한 우울증, 산후 발병 우울증 및 계절성 정동 장애이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는, 통증 치료에 사용하기 위한 상기 기재된 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
통증은 강렬하거나 해로운 자극으로 인해 종종 발생하는 괴로운 느낌이다. 오래 지속되는 통증을 만성 또는 지속성 통증이라 하고 빨리 사라지는 통증을 급성 통증이라 한다.
통각수용기성 통증(nociceptive pain)은, 유해한 강도에 근접하거나 초과하는 자극(통각수용기)에 반응하는 감각 신경 섬유의 자극에 의해 유발되며, 유해 자극의 방식에 따라 분류될 수 있다. 가장 일반적인 범주는 열적, 기계적 및 화학적인 것이다. 일부 통각수용기는 이러한 방식 중 하나 초과에 반응하므로 결과적으로 다중 방식형(polymodal)으로 지정된다.
통각수용기성 통증은 또한 "내장(visceral)", "심부 신체성(deep somatic)" 및 "표면 신체성" 통증으로 나눌 수 있다.
신경병증성 통증은 신체 감각과 관련된 신경계(신체 감각 시스템)의 어느 부분에 영향을 미치는 손상이나 질병으로 인해 발생된다. 신경병성 통증은 말초, 중추 또는 혼합(말초 및 중추) 신경병성 통증으로 나눌 수 있다. 말초 신경병증성 통증은 종종 "화끈거림", "저림", "전기통함", "찔림" 또는 "핀과 바늘"로 기술된다.
또한, 본 발명의 경피 치료 시스템은, 예를 들어 연속 또는 시차 투여와 같은, 상이한 투여 방식으로 사용될 수 있다.
연속 투여에서, 경피 시스템은 혈장에서 개별 활성 성분 농도를 달성하기 위해 최소 12시간 동안 지속되는 간격으로 적용된다.
반복 투여는 바람직하게는, 지연 없이 연속적으로 수행된다. 즉, 본 발명에 따른 하나 이상의 TTS가 적용 간격의 종료시 제거될 때, 다음 적용 간격을 위해 본 발명에 따른 하나 이상의 TTS가 즉시 적용된다. 바람직하게는, 신체에 적용된 모두에서 본 발명에 따른 TTS가 없을 수 있는 시간 간격은 10분 이하, 더욱 바람직하게는 5분 이하이다.
시차 투여에서, 상기 경피 시스템은 혈장에서 개별 활성 성분 농도를 달성하기 위해 최소 4시간 동안 지속되는 간격으로 적용된다.
상기 시차 투여는 바람직하게는 1일 1회, 1주 2회 또는 1주 1회 수행되며, 즉 본 발명에 따른 하나 이상의 TTS가 적용 간격의 종료시 제거되는 경우, 다음 적용 간격을 위해 본 발명에 따른 하나 이상의 TTS는 최소 18시간의 무-투여량 간격을 고려하여 적용된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 모든 TTS는 전체 기간에 걸쳐 개인의 동일한 피부 영역에 투여되며, 즉 개인의 주어진 피부 영역은 본 발명에 따른 TTS로 반복적으로 중첩되거나 덧발라진다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 모든 TTS는 전체 기간에 걸쳐 개인의 상이한 피부 영역에 매회 투여되며, 즉 개인의 주어진 피부 영역은 본 발명에 따른 TTS로 반복적으로 중첩되거나 덧발라지지 않는다.
본 발명은 비제한적인 실시예를 사용하여 하기에 추가로 설명될 것이다.
도 1은 실시예 1에서 측정된, 시간에 따른 TTS 제형의 S-케타민의 혈장 수준을 나타내고,
도 2는 실시예 1에서 측정된, 시간에 따른 TTS 제형의 피부 침투율(△ 플럭스)[μg/cm2 *h]을 나타내고,
도 3은 실시예 1에서 측정된, TTS 제형의 S-케타민의 이용률을 나타내고,
도 4 내지 7는 각각 실시예 2 내지 5에서 측정된, 시간에 따른 TTS 제형의 피부 침투율(△ 플럭스[μg/cm2 *h]을 나타낸다.
실시예:
실시예 1
실시예 1a-1c의 S-케타민-함유 코팅 조성물의 제형을 하기 표 1에 요약하였다. 상기 제형들은 또한 표 1에 기재된 중량 퍼센트를 기준으로 한다.
성분
(상품명) 		실시예 1a 실시예 1b 실시예 1c 실시예 1d
양 [g] 고형분 [%] 양 [g] 고형분 [%] 양 [g] 고형분 [%] 양 [g] 고형분 [%]
S-케타민 베이스 1.20 11.90 1.00 9.97 1.20 12.02 1.00 9.96
에틸 아세테이트 중의 아크릴계 접착제. 38.4 중량%의 고형분 함량
(듀로-탁TM 387-4287)		 21.17 80.52 19.29 73.62 - - - -
에틸 아세테이트 중의 아크릴계 접착제. 47.5 중량%의 고형분 함량
(듀로-탁TM 387-2052)		 - - - - 16.95 80.42 - -
에틸 아세테이트 중의 아크릴계 접착제. 41.9 중량%의 고형분 함량
(듀로-탁TM 387-2516)		 - - - - - - 20.32 84.78
레불린산 0.77 7.58 0.62 6.17 0.76 7.56 0.53 5.26
메틸 라우레이트 - - 1.03 10.24 - - - -
에틸 아세테이트 2.09 - 3.15 - 6.11 - 3.22 -
총량 25.23 100.00 25.09 100.00 25.02 100.00 25.07 100.00
면적 중량 [g/㎡] 136.5 132.8 130.0 122.8
S-케타민 함량 [mg/cm2] 1.624 1.324 1.562 1.222
듀로-탁 387-2516: 가교제를 사용하여 수득한, 히드록실기를 포함하는 아크릴레이트 비닐 아세테이트 공중합체를 기반으로 하는 감압성 접착제.
듀로-탁 387-4287: 가교제를 사용하지 않고 수득한, 유리 히드록실기를 포함하는 아크릴레이트 비닐 아세테이트 공중합체를 기반으로 하는 감압성 접착제.
듀로-탁 387-2052: 가교제를 사용하여 수득한, 유리 카르복실기를 포함하는 아크릴레이트 비닐 아세테이트 공중합체를 기반으로 하는 감압성 접착제.
실시예 1a 및 1b의 경우, 비이커에 S-케타민 베이스와 함께 용매(에틸 아세테이트), 및 레불린산 및 메틸 라우레이트(실시예 1b)를 넣었다. 아크릴계 감압성 접착제 중합체 듀로-탁 387-4287을 첨가한 다음, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합물을 300rpm 이하로 교반하였다 (교반 시간 약 60분).
실시예 1c의 경우는, 비이커에 S-케타민 베이스와 함께 용매(에틸 아세테이트) 및 레불린산을 넣었다. 아크릴계 감압성 접착제 중합체(듀로-탁 387-2052)를 첨가한 다음, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합물을 300rpm 이하로 교반하였다 (교반 시간 약 60분).
실시예 1d의 경우, 비이커에 S-케타민 베이스와 함께 용매(에틸 아세테이트) 및 레불린산을 넣었다. 아크릴계 감압성 접착제 중합체(듀로-탁 387-2516)를 첨가한 다음, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합물을 300rpm 이하로 교반하였다 (교반 시간 약 60분).
생성된 S-케타민 함유 코팅 조성물을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(실리콘화됨, 75㎛ 두께, 이형 라이너로 작용할 수 있음)에 코팅하고, 실온에서 약 15분, 60℃에서 15분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 각각, 136.5g/㎡(실시예 1a), 132.8g/㎡(실시예 1b), 130.0g/㎡(실시예 1c) 및 122.8g/㎡(실시예 1d)의 매트릭스 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름에 폴리에틸렌 테레프탈레이트 지지 층(두께 23㎛)을 적층하여 S-케타민 함유 자가-접착제 층 구조물을 제공하였다.
이어서, S-케타민 함유 자가-접착제 층 구조물에서 개별 시스템을 펀칭했다. 특정 실시양태에서, 전술한 바와 같은 TTS에는, 활성제가 없는 감압성 접착제 매트릭스 층을 포함하는 더 큰 표면적의 (바람직하게는 둥근 모서리를 갖는) 추가의 자가-접착제 층이 제공될 수 있다. 이것은, 물리적 특성만으로는 TTS가 피부에 충분히 부착되지 않고/않거나 S-케타민 함유 매트릭스 층이 낭비를 피할 목적으로 뚜렷한 모서리(정사각형 또는 직사각형 모양)를 갖는 경우에 유리하다. 이어서, 상기 시스템을 펀칭해내고 기본 포장재의 파우치 내에 밀봉하였다.
실시예 1a, 실시예 1b 및 실시예 1d를 사용한 국소적 내성 평가 및 S-케타민의 혈장 수준의 결정을 위한 전임상 셋업(preclinical set up)
전임상 셋업 실시예 1a 및 실시예 1d
이 실험에는 괴팅겐 미니피그가 사용되었다. 시험 제형 및 상응하는 위약 제형을 3.5일(84시간)의 패취 적용 시간으로 시험하였다. 5개의 베룸(verum) 패취 및 2개의 상응하는 위약 제형 패취를, 각 시험 제형 당 한마리의 동물에 대해 시험하였다.
TTS 크기: 10cm²
전임상 셋업 실시예 1b
이 실험에는 괴팅겐 미니피그가 사용되었다. 시험 제형 및 상응하는 위약 제형을 1일(24시간)의 패취 적용 시간으로 시험하였다. 5개의 베룸 패취 및 2개의 상응하는 위약 제형 패취를 한마리의 동물에 대해 시험했다.
TTS 크기: 10cm²
드레이즈(DRAIZE)에 따른 국소적 불내성(intolerance) 반응의 평가(즉, 부종, 홍반 또는 딱지 형성에 대한 특별한 두드러짐)시, 상기 경피 패취로 처리된 임의의 동물의 적용 부위에서 임의의 부종 또는 홍반이 나타나지 않았다.
패취 제거 후 임의의 적용 부위에서 모든 동물에 있어서 국소 불내성의 다른 징후(예를 들면, 변색 또는 팽윤)가 관찰되지 않았다.
S-케타민의 혈장 수준 측정 결과는 도 1에 나와 있다.
피부 침투율 측정
실시예 1a-1c에 따라 제조된 TTS의 침투량 및 해당 피부 침투율을, OECD 가이드라인(2004년 4월 13일 채택) 및 경피 패취의 품질에 대한 EMA 가이드라인(EMA/CHMP/QWP/608924/2014, 2014년 10월 23일 채택)에 따라 시험관내 실험에 의해 결정하였으며, 이는 7.0 ml 프란츠 확산 셀(Franz diffusion cell)을 사용하여 수행되었다. 분할 두께 인간 복부 피부(여성)를 사용했다. 더마톰(dermatome)을 사용하여, 모든 TTS에 대해 손상되지 않은 표피로, 500μm 두께의 피부를 제조했다. TTS로부터 1.152 cm2 면적의 다이컷(diecut)을 펀칭했다. 32±1℃의 온도에서 프란츠 셀의 수용체 배지(항균제로서의 0.1% 염수 아지드화물(saline azide)을 포함하는 인산염 완충액, pH 5.5)의 S-케타민 침투량을 측정하여, 해당 피부 침투율[μg/cm2 *h]을 계산하였다. 그 결과는 표 2 및 도 2에 나와 있다.
피부 침투율과 SD [μg/(cm 2 h)]
경과 시간 [h] 실시예 1a (n　= 3) 실시예 1b (n = 3) 실시예 1c (n　= 3)
침투율 SD 침투율 SD 침투율 SD
0 0 0 0 0 0 0
3 48.9 14.2 44.4 4.74 13.3 2.37
6 52.4 8.84 64.7 4.30 23.7 3.81
8 45.7 5.41 62.5 3.53 26.0 3.59
10 39.6 5.37 50.4 2.53 23.7 2.47
12 35.4 2.08 43.8 1.82 22.7 2.08
16 29.2 1.19 33.3 0.94 20.0 1.63
24 23.2 0.67 22.4 0.54 17.7 1.59
48 13.8 0.78 8.82 0.95 12.1 0.57
S-케타민의 이용률
24h 및 48h에서의 S-케타민의 이용률을, 24h 및 48h 후 TTS의 잔류 함량과 초기 S-케타민 함량을 기반으로 계산하였다. 그 결과는 표 3 및 도 3에 나와 있다.
24 h 후의 S-케타민의 이용률 [%]
실시예 1a
(n = 3)		 실시예 1b
(n = 3)		 실시예 1c
(n = 3)
52.2 88.0 30.5
48 h 후의 S-케타민의 이용률 [%]
실시예 1a
(n = 3)		 실시예 1b
(n = 3)		 실시예 1c
(n = 3)
79.9 95.7 55.1
도 1 내지 도 3에 요약된 결과는 활성 성분의 개선된 이용률 및 활성 성분의 개선된 플럭스를 나타낸다.
실시예 2
본 발명 및 종래 기술에 따른 시스템을 사용한 피부 침투의 비교
실시예 1에 기재된 바와 유사하게 실시예 2a-2c의 S-케타민-함유 코팅 조성물의 제형을 제조하였고 이들은 하기 표 4에 요약되어 있다. 상기 제형들은 또한 표 4에 나타낸 중량 퍼센트를 기준으로 한다.
성분
[중량%] 		실시예 2a 실시예 2b 실시예 2c
(참조 실시예)
S-케타민 베이스 10.02 9.98 10.07
듀로-탁 87-4287 73.97 73.832 ---
듀로-탁 87-4098 --- --- 54.54
메틸 라우레이트 10.04 10.10 ---
레불린산 5.97 6.09 5.14
유타놀(Eutanol) HD --- --- 5.18
트란스큐톨(Transcutol) --- --- 5.07
플라스토이드(Plastoid) B --- --- 20.00
면적 중량 [g/㎡] 134.1 253.7 127.8
유타놀(Eutanol) HD: 올레일 알코올(증강제)
트란스큐톨(Transcutol): 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(증강제)
플라스토이드(Plastoid) B: 부틸 메타실레이트와 메틸 메타실레이트의 공중합체
실시예 1과 유사하게 피부 침투율을 결정하였고 그 결과는 도 4에 요약되어 있다. 본 발명에 따른 실시예(실시예 2a 및 실시예 2b)의 피부 침투율이, 플럭스의 시작(처음 8시간 내의 플럭스)이 참조 실시예(실시예 2c)에 비해 상당히 더 높으므로, 유리하다.
실시예 3
다양한 코팅 중량을 가진 본 발명에 따른 시스템을 사용한 피부 침투의 비교
실시예 3a-3c의 S-케타민-함유 코팅 조성물의 제형을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 제조하였고, 하기 표 5에 요약하였다. 상기 제형들은 또한 표 5에 나타낸 중량 퍼센트를 기준으로 한다.
성분
[중량%] 		실시예 3a 실시예 3b 실시예 3c
S-케타민 베이스 10.02 10.01 10.00
듀로-탁 87-4287 73.97 74.01 73.89
메틸 라우레이트 10.04 9.98 10.10
레불린산 5.97 6.00 6.01
면적 중량 [g/㎡] 134.1 76.0 182.7
실시예 1과 유사하게 피부 침투율을 결정하였고 그 결과는 도 5에 요약되어 있다. 실시예의 피부 침투는 플럭스 시작 및 플럭스 프로파일에 대한 코팅 중량의 영향을 보여준다.
실시예 4
가교제 및 메틸 또는 에틸 라우레이트와 함께 본 발명에 따른 시스템을 사용한 피부 침투의 비교
실시예 4a-4c의 S-케타민-함유 코팅 조성물의 제형을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 제조하였고 하기 표 6에 요약하였다. 상기 제형들은 또한 표 6에 나타낸 중량 퍼센트를 기준으로 한다.
성분
[중량%] 		실시예 4a 실시예 4b 실시예 4c
S-케타민 베이스 10.02 9.96 10.03
듀로-탁 87-4287 73.97 73.78 73.62
메틸 라우레이트 10.04 --- 9.98
에틸 라우레이트 --- 10.07 ---
레불린산 5.97 6.19 6.00
알루미늄 아세틸아세토네이트 --- --- 0.37
면적 중량 [g/㎡] 134.1 130.7 128.3
실시예 1과 유사하게 피부 침투율을 결정하였고 도 6에 요약하였다. 실시예들의 피부 침투는, 가교제인 알루미늄 아세틸아세토네이트가 플럭스의 시작에 영향을 미치지 않으며 플럭스의 시작과 관련하여 메틸 라우레이트가 에틸 라우레이트보다 더 유리하다는 것을 보여준다.
실시예 5
다양한 중합체를 가진 시스템을 사용한 피부 침투 비교
실시예 5a-5f의 S-케타민-함유 코팅 조성물의 제형은 하기 표 7에 요약되어 있다. 상기 제형들은 또한 표 7에 나타낸 중량 퍼센트를 기준으로 한다.
성분
[중량%] 		실시예 5a 실시예 5b 실시예 5c 실시예 5d 실시예 5e 실시예 5f
S-케타민 베이스 5.00 5.00 5.00 5.02 5.00 5.00
듀로-탁 87-4098 95.00
듀로-탁 87-9301 95.00
듀로-탁 87-4287 95.00
듀로-탁 87-2054 94.98
플라스토이드 B 95.00
듀로-탁 87-6908 95.00
면적 중량 [g/㎡] 109.2 105.1 106.0 105.0 107.3 100.2
듀로-탁 87-4098: 가교제 없이 수득한, 작용기가 없는 아크릴레이트 비닐 아세테이트 공중합체를 기반으로 하는 감압성 접착제.
듀로-탁 87-9301: 가교제 없이 수득한, 작용기가 없는 아크릴레이트 중합체를 기반으로 하는 감압성 접착제.
듀로-탁 87-4287: 가교제를 사용하지 않고 수득한, 유리 히드록실기를 포함하는 아크릴레이트 비닐 아세테이트 공중합체를 기반으로 하는 감압성 접착제.
듀로-탁 87-2054: 가교제를 사용하여 수득한, 유리 카르복실기를 포함하는 아크릴레이트 비닐 아세테이트 공중합체를 기반으로 하는 감압성 접착제.
듀로-탁 87-6908: 가교제를 사용하지 않고 수득한, 작용기를 포함하지 않는 폴리이소부틸렌 중합체를 기반으로 하는 감압성 접착제.
플라스토이드 B: 가교제를 사용하지 않고 수득한, 작용기를 포함하지 않는 부틸 메타실레이트 및 메틸 메타실레이트 공중합체를 기반으로 하는 감압성 접착제.
실시예 5a-5d 및 5f의 경우, 비이커에 S-케타민 베이스를 부하하였다. 접착성 중합체를 첨가한 다음, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합물을 200rpm 이하로 교반하였다(교반 시간 약 90분).
생성된 S-케타민 함유 코팅 조성물을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(실리콘화됨, 75㎛ 두께, 이형 라이너로 작용할 수 있음)에 코팅하고 실온에서 약 15분, 60℃에서 15분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는, 각각 109.2g/㎡(실시예 5a), 105.1g/㎡(실시예 5b), 106.0g/㎡(실시예 5c), 105.0g/㎡(실시예 5d) 및 100.2g/㎡(실시예 5f)의 매트릭스 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름에 폴리에틸렌 테레프탈레이트 지지 층(두께 23㎛)을 적층하여 S-케타민 함유 자가-접착제 층 구조물을 제공하였다.
실시예 5e의 경우, 비이커에 S-케타민 베이스를 부하하였다. 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체 용액(50%; 플라스토이드 B)을 첨가한 다음, 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 혼합물을 200rpm 이하로 교반하였다(교반 시간 약 90분).
생성된 S-케타민 함유 코팅 조성물을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(실리콘화됨, 75㎛ 두께, 이형 라이너로 작용할 수 있음)에 코팅하고 실온에서 약 15분, 60℃에서 15분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 107.3g/㎡의 매트릭스 층의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름에 폴리에틸렌 테레프탈레이트 지지 층(두께 23㎛)을 적층하여 S-케타민 함유 자가-접착제 층 구조물을 제공하였다.
피부 침투율을 실시예 1과 유사하게 결정하였고 그 결과는 도 7에 요약되어 있다. 실시예들의 피부 침투율은, 유리 히드록실기를 포함하는 감압성 접착제가 피부 플럭스 비율과 관련하여 더 유리함을 보여준다.
실시예 6
다양한 중합체를 가진 시스템을 사용한 프로브 점착(tack) 및 접착력 비교
실시예 5a-5d 및 5f의 S-케타민-함유 코팅 조성물의 제형을 프로브 점착 및 접착력의 측정에 사용하였다.
Figure pct00001
프로브 점착의 측정:
기기: 프로브 택 테스터(Probe Tack Tester), PT 1000(켐 인스트루먼츠(Chem Instruments), 미국)
프로브 직경: 5.0mm
프로브와 매트릭스의 접촉 시간: 1초
샘플 크기: 11.3cm2
펀칭 도구를 사용하여 샘플 크기로 라미네이트 스트립을 펀칭했다. 그 후, 샘플 링을 이용하여 프로브 택 테스터에 샘플을 장착하고, 측정을 시작하였다 (n=3 측정/라미네이트). 각 측정 후, 샘플 링과 프로브를 가솔린(비점 범위 80/110)으로 세척했다.
3회 측정의 평균값을 기록했다.
접착력 측정:
기기: CRE(constant-rate-of-extension) 인장 시험기, 쯔위키-라인(zwicki-line) Z5.0(독일의 쯔윅-뢸 아게(Zwick-Roell AG))
시험 플레이트: DIN EN 1939/ASTM D3330/3330M-04에 따른 스테인리스 강판
샘플 크기: 폭 25mm; 길이 약 10cm
사전 측정 경로/측정 경로/사후 측정 경로: 5mm/50mm/5mm
시험 속도: 300mm/min
펀칭 도구를 사용하여 라미네이트를 25mm 폭의 스트립으로 펀칭했다. 그 후 다이 컷을 약 10cm 길이의 샘플로 준비하였다. 이형 라이너를 하단에서 몇 밀리미터 들어 올려, 접착제 면이 있는 연장 테이프를 개방된 매트릭스 면에 적용했다. 그 후, 이형 라이너를 완전히 제거하고, 샘플을 손으로 강판에 적용했다. 측정은 10분의 평형 시간 후에 시작하였고, 강판을 기기에 고정한 후 0으로 조정하고 연장 테이프의 자유 말단을 상부 클램프에 부착했다. 위에서 기술한 매개변수로 측정을 시작했다.
3회 측정의 평균값을 기록했다.

Claims (15)

  1. 활성 성분에 대해 투과성(permeable)이 아닌 지지 층(baking layer), 및
    상기 지지 층의 한 면 상의 하나 이상의 매트릭스 층
    을 포함하는 경피 치료 시스템(transdermal therapeutic system)으로서,
    상기 매트릭스 층이 하나 이상의 감압성 접착제(pressure sensitive adhesive) 및 케타민(ketamine) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 함유하고,
    상기 하나 이상의 감압성 접착제가 유리(free) 히드록실기를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    케타민은 (S)-케타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하나 이상의 감압성 접착제가, 유리 히드록실기를 포함하는 아크릴 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 감압성 접착제가, 유리 히드록실기를 포함하는 2-에틸헥실 아크릴 아세테이트, 비닐 아세테이트, 및 2-히드록시에틸 아크릴레이트로부터 선택되는 아크릴계 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 감압성 접착제가 4 중량% 미만, 바람직하게는 1 내지 3 중량%, 더욱 바람직하게는 1% 미만의 유리 카르복실기를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 감압성 접착제가 유리 카르복실기를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    매트릭스 층이 하나 이상의 침투 증강제(penetration enhancer)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템.
  8. 제7항에 있어서,
    하나 이상의 침투 증강제가 레불린산, 발레르산, 헥산산, 카프릴산, 노난산, 데칸산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세린산, 3-메틸부탄산, 네오헵탄산, 네오나논산, 이소스테아르산, 올레산, 팔미톨레산, 리놀렌산, 박센산, 페트로셀린산, 엘라이드산, 올레산, 아라키돈산, 가돌레산, 에루크산, 메틸 프로피오네이트, 메틸 발레레이트, 디에틸 세바케이트, 메틸 라우레이트, 에틸 라우레이트, 에틸 올레에이트, 이소프로필 데카노에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 올레에이트, 디에틸톨루아미드, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디이소프로필 아디페이트, 유제놀(eugenol), 트랜스큐톨(transcutol), 라우릴 락테이트 및/또는 올레일 알콜, 보다 바람직하게는 레불린산 및/또는 메틸 라우레이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    매트릭스 층이, 매트릭스 층의 중량을 기준으로 1 내지 15 중량%의 양으로 하나 이상의 침투 증강제(penetration enhancer)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    매트릭스 층이, 매트릭스 층의 중량을 기준으로 1 내지 25 중량%의 양으로 케타민을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    매트릭스 층이, 바람직하게는 알파-토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트 및/또는 디부틸히드록시톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된, 하나 이상의 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    매트릭스 층이 30 내지 400 g/㎡의 면적 중량(area weight)을 갖는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    경피 치료 시스템은, 지지 층이 배열되지 않은 매트릭스 층의 면 상에 탈착가능한(detachable) 보호 층을 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 경피 치료 시스템.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    우울증 및/또는 통증의 치료에 사용하기 위한 경피 치료 시스템.
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